JP2023153988A - ステロイド及びそのタンパク質コンジュゲート - Google Patents

ステロイド及びそのタンパク質コンジュゲート Download PDF

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Abstract

【課題】新規のグルココルチコイド、およびグルココルチコイド投与に起因する副作用、特に、非標的細胞におけるグルココルチコイド受容体の活性化に起因する副作用を最小限に抑える新規の療法を提供する。【解決手段】グルココルチコイド化合物が、好ましくは抗体である結合剤にコンジュゲートされているタンパク質ステロイドコンジュゲートを提供する。これらは、例えば、細胞へのグルココルチコイドの標的特異的送達に有用である。【選択図】図３３

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、その各々の内容全体があらゆる目的のために本明細書中に完全に組み込まれ
る、2017年5月18日に出願された米国仮特許出願第62/508,317号、及び同じく、2016年11
月8日に出願された米国仮特許出願第62/419,365号に対する優先権、並びにこれらの恩典
を主張する。
(分野)
本明細書に提供されるのは、新規のステロイド、そのタンパク質コンジュゲート、並び
に疾患、障害、及び疾病を治療する方法であって、該ステロイド及びコンジュゲートを投
与することを含む、方法である。
(背景)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、生体活性のある低分子薬物に共有結合しており、し
たがって、抗体のターゲッティング特異性と低分子薬物の作用様式及び効力を組み合わせ
ている、抗体である。ADCの治療的有用性は癌治療において立証されており、現在進行中
の主要な研究焦点である。ADCETRIS(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン)及びKADCYLA(
登録商標)(アド-トラスツズマブエムタンシン)は、特定の癌タイプの治療に承認されたAD
Cであり、少なくとも40種のADCが、現在、臨床開発中である。
グルココルチコイド(GC)は、グルココルチコイド受容体(GR)に結合し、かつ抗炎症療法
及び免疫抑制療法において利用される低分子ステロイドである。しかしながら、多くの細
胞型におけるグルココルチコイド受容体の遍在的発現のために、グルココルチコイド治療
は、ほとんどの器官系に対する毒性によって障害される。したがって、新規のグルココル
チコイドと、グルココルチコイド投与に起因する副作用、特に、非標的細胞におけるグル
ココルチコイド受容体の活性化に起因する副作用を最小限に抑える新規の療法の両方が必
要とされている。本開示は、前述の必要性及び本開示が関係する分野における他の満たさ
れない必要性に対する解決を提供する。本開示に含まれるのは、グルココルチコイドペイ
ロードを含む抗体-薬物コンジュゲートである。
(概要)
本明細書に提供されるのは、様々な疾患、障害、又は疾病の治療に有用な化合物及び方
法である。ある態様において、該化合物は、式(A)又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、立体異性体、もしくは誘導体の構造を有する:
Figure 2023153988000002
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;
又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000003
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはN-含有ヘテロシクロ
アルキルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に独立に、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成し;
R3は、-OH、RZ-C(O)-X-、ヘテロアルキル、ピペリジニル、-NRaRb、-オキシアリール-N
RaRb又は-Z-A(RP)tであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
RZはアルキルであり;
XはO又はNRaであり;
Zは、S、S(O)、S(O)2、SO2NRa、O、C(O)NRa、C(O)、又はNRaであり;
Aは、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、-OH、又は-NRaRbであ
り;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換さ
れたアリールであり;
nは0～19の整数であり;かつ
tは1～3の整数であり;
ただし:
(1)(a)R1が-OHであるとき、又は(b)R1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000004
 (ここで、R4はC1-9アルキルもしくは
Figure 2023153988000005
 である)を形成するとき、R3は-OHではなく、かつ
(2)R3は、
Figure 2023153988000006
 ではない)。
ある態様において、該化合物は、抗原結合タンパク質、例えば、抗体及び式(A)の化合
物を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートである。
ある態様において、該化合物は、抗原結合タンパク質、例えば、抗体、式(A)の化合物
、及びシクロデキストリン部分を含む、タンパク質-薬物コンジュゲート、例えば、抗体-
薬物コンジュゲートである。
(図面の簡単な説明)
図1は、本明細書に記載される特定のステロイドを合成するための順序を示している。
図2は、ブデソニドの一級アルコール位置を修飾するための順序を示している。
図3は、フルメタゾンの一級アルコール位置を修飾するための順序を示している。
図4は、デキサメタゾンの一級アルコール位置を修飾するための順序を示している。
図5は、表1の化合物7-1Rの二次元核オーバーハウザー効果(NOE)磁気共鳴スペクトル(以後、「2D-NOESY」)を示している。
図6は、表1の化合物7-1Sの2D-NOESYを示している。
図7は、表1の11-5Rの2D-NOESYスペクトルを示している。
図8は、表1の化合物11-5Sの2D-NOESYスペクトルを示している。
図9は、特定のリンカー-ペイロードを合成するための一般的なアプローチを示している。
図10は、DIBAC-Suc-NHS(化合物(V))を合成するための順序を示している。
図11は、DIBAC-Suc-PEG4-酸/NHS(化合物(VI))を合成するための順序を示している。
図12は、BCN-PEG4-酸(化合物(VII))を合成するための順序を示している。
図13は、DIBAC-Suc-PEG4-VC-pAB-PNP(化合物(VIII))を合成するための順序を示している。
図14は、リンカー-ペイロード1(LP1)を合成するための順序を示している。
図15は、リンカー-ペイロード2(LP2)及びリンカー-ペイロード3(LP3)を合成するための順序を示している。
図16は、リンカー-ペイロード4～11(LP4～LP11)を合成するための順序を示している。
図17は、リンカー-ペイロード12(LP12)を合成するための順序を示している。
図18は、リンカー-ペイロード12(LP13)及びリンカー-ペイロード14(LP14)を作製するための順序を示している。
図19は、LP4との[2+3]クリック反応を介したADCコンジュゲーションのための一般的な合成プロセスを示している。
図20は、実施例59に記載されている、抗PRLR抗体、アジド官能化抗PRLR抗体、及び抗PRLR抗体-LP4コンジュゲートのクマシー染色されたSDS-PAGEゲルを示している。
図21は、実施例59に記載されている、抗PRLR抗体、アジド官能化抗体、及び4DAR抗PRLR-LP4コンジュゲートのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を示している。
図22は、実施例59に記載されている、抗PRLR抗体、アジド官能化抗PRLR抗体、及び抗PRLR抗体-LP4コンジュゲートのESI-MSを示している。
図23は、実施例64に記載されている、ステロイドADC及びブデソニド対照による293/PRLR/GRE-Luc細胞(図23A)及び293/MMTV-Luc細胞(図23B)における選択的GR活性化を示している。
図24は、実施例65に記載されている、293/PRLR/GRE-Luc細胞で試験されたステロイドADC及びブデソニド対照によるGR活性化に対するリンカー-ペイロードの寄与を示している。
図25は、実施例66に記載されている、24(24)、48(48)、又は72(72)時間でのブデソニド、表1の11-5、及び抗IL2Rγ ncADCによるHEK293/MMTV-luc/IL-2Rγ/IL7R細胞株におけるグルココルチコイド受容体の活性化を示している。
図26は、リンカー-ペイロード(LP7)を合成するための順序を示している。
図27は、化合物(27b)を調製するための合成プロセスを示している。
図28は、リンカー-ペイロード(LP15及びLP16)を合成するための順序を示している。
図29は、シクロデキストリン-リンカー-ペイロードとの[2+3]クリック反応を介したADCコンジュゲーションのための一般的な合成プロセスを示している。
図30は、相対発光単位(RLU)対Log10[M]のプロットにおけるシクロデキストリンリンカーあり及びなしのステロイドADCの生体活性を示している。
図31は、本明細書に記載される特定のステロイド(ペイロード1～6)を合成するための順序を示している。
図32は、特定のリンカー-ステロイド(LP101～LP116)を合成するための順序を示している。
図33は、[2+3]クリック反応を介したADCコンジュゲーションのための一般的な合成プロセスを示している。
図34は、抗PRLR Ab、抗PRLR Ab-N3、及び抗PRLR-LPのESI-MSを示している。
図35は、抗Fel d1 Ab、抗Fel d1 Ab-PEG3-N3、及び抗Fel d1 Ab-LPのESI-MSを示している。
図36は、相対発光単位(RLU)対Log10[M]のプロットにおける抗原陽性細胞(293_PRLR_PBind GR/UAS-Luc細胞、図36A)と抗原陰性細胞(293_PBind GR/UAS-Luc細胞、図36B)におけるステロイドADCの生体活性を示している。
図37Aは、化合物4b及び6-Iについて提供された平均血液濃度-時間を示している。
図37Bは、実施例120～121に記載されている、ペイロード4b及び6-Iの血液試料中のTNF-
αレベルを示している。
(詳細な説明)
(A.定義)
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を指
す。アルキルは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアル
キルであることができる。アルキルとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわ
ち、C1-20アルキル; 1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルキル; 1～8
個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルキル; 1～6個の炭素原子を有するもの、
すなわち、C1-6アルキル;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルキル
が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘ
キシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙
げられるが、これらに限定されない。「アルキレン」は、二価アルキルである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、上に定義されているようなアルキル
を指し、ここで、該アルキルは、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択される少
なくとも1つの置換基を含む。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルケニルは
任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルケニルとして
は、2～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-20アルケニル; 2～12個の炭素原子
を有するもの、すなわち、C2-12アルケニル; 2～8個の炭素原子を有するもの、すなわち
、C2-8アルケニル; 2～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-6アルケニル;及び2～
4個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-4アルケニルが挙げられるが、これらに限定
されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘ
キセニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニレン」は、二価アルケニル
である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の
炭素-炭素三重結合を含有する一価炭化水素ラジカル部分を指す。アルキニルは任意に置
換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルキニルとしては、2～2
0個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-20アルキニル; 2～12個の炭素原子を有する
もの、すなわち、C2-12アルキニル; 2～8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-8ア
ルキニル; 2～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-6アルキニル;及び2～4個の炭
素原子を有するもの、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない
。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられるが、
これらに限定されない。「アルキニレン」は、二価アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価及び飽和炭化水素ラジカル部分を
指し、ここで、該炭化水素は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは酸素原子上に
位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが該ア
ルコキシ置換基のこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アルコキシは任意に
置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシであることがで
きる。アルコキシとしては、1～20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコキ
シ; 1～12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ; 1～8個の炭素原子を
有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ; 1～6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1
-6アルコキシ;及び1～3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げら
れるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペント
キシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及
びシクロヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、上に定義されているようなアルコ
キシを指し、ここで、該アルコキシは、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択さ
れる少なくとも1つの置換基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物の
ラジカルである一価部分を指す。アリールは任意に置換されており、単環式又は多環式、
例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20
個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール; 6～15個の環炭素原子を有する
もの、すなわち、C6-15アリール、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6
-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フェ
ニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニ
ルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アルキル化合物のラジカルであ
る一価部分を指し、ここで、該アルキル化合物は芳香族置換基で置換されている、すなわ
ち、芳香族化合物はアルキル基との単結合を含み、かつ該ラジカルは該アルキル基上に位
置する。アリールアルキル基は、アルキル基を介して、図示されている化学構造に結合す
る。アリールアルキルは、構造、例えば、
Figure 2023153988000007
 (ここで、Bは、芳香族部分、例えば、フェニルである)によって表すことができる。アリ
ールアルキルは任意に置換されている、すなわち、アリール基及び/又はアルキル基は、
本明細書に開示されているように置換されることができる。アリールアルキルの例として
は、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、かつ該
環が酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す、すな
わち、該芳香族化合物は酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは該酸素原子上に位
置し、例えば、フェノキシの場合、
Figure 2023153988000008
 である。アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に結合す
る。アリールオキシは任意に置換されている。アリールオキシとしては、6～20個の環炭
素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリールオキシ; 6～15個の環炭素原子を有するも
の、すなわち、C6-15アリールオキシ、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち
、C6-10アリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシ部分の
例としては、フェノキシ、ナフトキシ、及びアントロキシが挙げられるが、これらに限定
されない。
本明細書で使用される場合、「RaRbN-アリールオキシ」は、環原子が炭素原子であり、
かつ該環がRaRbN-置換基及び酸素ラジカルと置換されている芳香族化合物のラジカルであ
る一価部分を指す、すなわち、該芳香族化合物は、RaRbN-置換基との単結合及び酸素原子
との単結合を含み、かつ該ラジカルは該酸素原子上に位置し、例えば、
Figure 2023153988000009
 である。RaRbN-アリールオキシ置換基は、それがこの酸素原子を介して置換する化合物に
結合する。RaRbN-アリールオキシは任意に置換されている。RaRbN-アリールオキシとして
は、6～20個の環炭素原子、6～15個の環炭素原子;及び6～10個の環炭素原子を有するもの
が挙げられるが、これらに限定されない。RaRbN-アリールオキシ部分の例としては、4-(
ジメチル-アミノ)-フェノキシ、
Figure 2023153988000010
 が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化
合物の二価部分を指す。アリーレンは任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば
、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6～20個の環
炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン; 6～15個の環炭素原子を有するもの
、すなわち、C6-15アリーレン、及び6～10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-1
0アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に
置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、
1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用され
る場合、「ヘテロアルキニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアル
ケニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、
これらに限定されない。ヘテロアルキルは任意に置換されている。ヘテロアルキル部分の
例としては、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルフィニルアルキルが挙げられる
が、これらに限定されない。ヘテロアルキル部分の例としては、メチルアミノ、メチルス
ルホニル、及びメチルスルフィニルも挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも
1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価部
分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、5～20個の環原子; 5～15個の環原子;及び5
～10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは
任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1以上の炭素環原子が
酸素、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されているアリーレンを指す。ヘテロアリーレン
は任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ
原子に置換されているシクロアルキルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、
及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは任意に置
換されている。ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、
テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリ
ジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサニル、又はチアニルが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「N-含有ヘテロシクロアルキル」は、1以上の炭素原子が
ヘテロ原子に置換されており、かつ少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子であるシクロ
アルキルを指す。窒素の他に好適なヘテロ原子としては、酸素及び硫黄原子が挙げられる
が、これらに限定されない。N-含有ヘテロシクロアルキルは任意に置換されている。N-含
有ヘテロシクロアルキル部分の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、又はチアゾリジニルが挙げられるが、これらに
限定されない。
本明細書で使用される場合、ラジカル部分を説明するために使用されるときの「任意に
置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が任意に1以上の
置換基に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、
ニトロ、ハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置
換されたヘテロシクロアルキル、
Figure 2023153988000011
 (ここで、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合して
いる原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、ここで、該環は任意に置換され
ており、かつ1以上の環原子はヘテロ原子と任意に置換されている)が挙げられるが、これ
らに限定されない。ある実施態様において、ラジカル部分が、任意に置換されたヘテロア
リール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不
飽和炭素環で任意に置換されているとき、該任意に置換されたヘテロアリール、任意に置
換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された飽和もしくは不飽和炭素環上の置
換基は、それらが置換されている場合、さらなる置換基でさらに任意に置換されている置
換基で置換されていない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される基が任意
に置換されているとき、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、置換され
ていない。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナーと特異性を伴って結
合することができる任意の分子を指す。いくつかの実施態様において、結合剤は、抗体又
はその抗原結合断片である。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を本明細書に記載されるステロイ
ドに共有結合させる二価部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カル
ボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を促進するために
好適な反応条件を指す。いくつかの例において、「アミド合成条件」は、カルボン酸とア
ミンの間のアミド結合の形成を促進するために好適な反応条件を指す。これらの例のいく
つかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カ
ルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な
条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピ
ルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾー
ル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブ
ロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU
)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリ
ジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2-エトキシ-1-エトキシカルボ
ニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP
)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾール(
CDI)を含む、カルボン酸とアミンの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げられ
るが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸は、まず、活性化カル
ボン酸エステルに変換され、その後、アミンと反応して、アミド結合を形成する。ある実
施態様において、カルボン酸を試薬と反応させる。試薬は、カルボン酸を脱プロトン化し
、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロトン化された試薬への求核攻撃の結
果として、脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複合体を形成させることにより、カ
ルボン酸を活性化させる。特定のカルボン酸について、この活性化エステルは、カルボン
酸が活性化エステルに変換される前よりも、アミンによる求核攻撃の後に感受性が高い。
この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボン酸は、活性化されたと
記載されている。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理
における患者への治療的利益を提供するのに又は疾患もしくは障害と関連する1以上の症
状を遅延もしくは最小化させるのに十分である(化合物の)量を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る誘導体」は、患者に投与されたと
きに該化合物を提供する、化合物の任意の形態、例えば、エステル又はプロドラッグを指
す。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る塩」は、患者への投与に好適な任
意の塩を指す。好適な塩としては、引用により本明細書中に組み込まれるBergeらの文献
、「医薬塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci., 1977, 66:1に開示されているも
のが挙げられるが、これらに限定されない。塩の例としては、酸誘導塩、塩基誘導塩、有
機塩、無機塩、アミン塩、及びアルカリ又はアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら
に限定されず、これらには、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、及びサリチル酸の塩などが含まれるが、これらに限定されない。
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子
を示すために、結合(単数)もしくは結合(複数)を交差するか又はそれに蓋をする波線で示
されている。例えば、以下のように示されるプロピル基:
Figure 2023153988000012
 と置換されるフェニル基は、以下の構造:
Figure 2023153988000013
 を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環状基(例えば、芳香族
、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和もしくは不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアル
キル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環状基が、本明細書に記
載されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環状基中の任意の環位
置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基と置換され得ることを示すことが意図さ
れる。例えば、下付き文字qが0～4の整数であり、かつ置換基R1の位置が一般的に記載さ
れている、すなわち、結合線構造の任意の頂点、すなわち、特定の環炭素原子に直接結合
していない基
Figure 2023153988000014
 は、置換基R1が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な例の基を含む:
Figure 2023153988000015
 。また、例えば、
下付き文字nが0～19の整数であり、かつ置換基R5の位置が一般的に記載されている、すな
わち、結合線構造の任意の頂点に結合していないように描かれている基
Figure 2023153988000016
 は、置換基R5が特定の環炭素原子に結合している以下の非限定的な例の基を含む:
Figure 2023153988000017
 。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句、又は「RL」という略語は
、
Figure 2023153988000018
 (ここで、RGは反応基であり、Lは連結基である)として示される、反応基及び連結基を含
む一価基を指す。連結基は、反応基をペイロードに架橋する任意の二価部分である。反応
性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載される抗体
ステロイドコンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペ
イロード」)を含む。反応性リンカーは、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片の
反応性部分と反応する官能基又は官能部分である反応基(「RG」)を含有する。反応基と、
抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片と、連結基との反応によって生じる部分は、
本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分を含む。ある実
施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基
と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はNHSエステル)である。ある実施
態様において、「反応基」は、クリック化学反応を受けることができる官能基又は官能部
分である。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、反応基は、アジドとの1,
3付加環化反応を受けることができるアルキンである。そのような好適な反応基としては
、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シク
ロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でア
ジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンが挙げられるが、これらに限定
されない。好適なアルキンとしては、DIBAC、DIBO、BARAC、DIFO、置換アルキン、例えば
、フッ化アルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体も挙げられるが、こ
れらに限定されない。そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能
化されている抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能化抗体には、ア
ジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において
、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Q295(EU付番
)を含む抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、式H2N-LL-N3(式中、LLは二価
ポリエチレングリコール基である)による化合物と反応させることにより得られる。
いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000019
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000020
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2023153988000021
 その位置異性体、又はこれらの混合物を形成することができる。いくつかの例において、
反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000022
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000023
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2023153988000024
 を形成することができる。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000025
 であり、これは、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000026
 と反応して、クリック化学反応生成物、例えば、
Figure 2023153988000027
 その位置異性体、又はこれらの混合物を形成することができる。いくつかの例において、
反応基は、官能基、例えば、
Figure 2023153988000028
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それに対す
る結合、例えば、
Figure 2023153988000029
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を指し、Sは、それを介して該官能基が該Abに
結合するシステイン残基上のS原子を指す)を形成する。いくつかの例において、反応基は
、官能基、例えば、
Figure 2023153988000030
 であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それに対する結
合、例えば、
Figure 2023153988000031
 (ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を指し、Nは、それを介して該官能基が該Abに
結合するリジン残基上のN原子を指す)を形成する。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」又は「BL」という語句は、結合剤(例
えば、抗体又はその抗原結合断片)を本明細書に記載されるペイロード化合物(例えば、ス
テロイド)と連結させ、接続させ、又は結合させる任意の二価基又は二価部分を指す。通
常、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのための好適な結合剤リンカーは、抗体の
循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内
在化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断性又
は非切断性であることができる。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝、例えば、加
水分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーである。非切断性リ
ンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリ
ンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカ
ー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカ
ーが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、グルクロニド、ス
クシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、ヒドラゾン、マル-カ
プロイル単位、ジスルフィド単位(例えば、-S-S-、-S-C(R1R2)-(ここで、R1及びR2は、独
立に、水素又はヒドロカルビルである))、カルバメート単位、パラ-アミノ-ベンジル単位
(PAB)、ホスフェート単位、例えば、モノ-、ビス-、又はトリス-ホスフェート単位、並び
にペプチド単位、例えば、限定されないが、バリン-シトルリン及び単位を含む、2つ、3
つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、もしくはそれより多くのアミノ酸を含有するペプチド単
位であるか、又はこれらを含むものも挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの
実施態様において、結合剤リンカー(BL)は、反応性リンカー(RL)の反応基(RG)と結合剤、
例えば、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片の反応部分の反応によって形成され
る部分を含む。
いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2023153988000032
 その位置異性体、又はこれらの混合物を含み、ここで、
Figure 2023153988000033
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2023153988000034
 その位置異性体、又はこれらの混合物を含み、ここで、
Figure 2023153988000035
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2023153988000036
 その位置異性体、又はこれらの混合物を含み、ここで、
Figure 2023153988000037
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2023153988000038
 その位置異性体、又はこれらの混合物を含み、ここで、
Figure 2023153988000039
 は、結合剤との結合である。いくつかの例において、BLは、以下の部分:
Figure 2023153988000040
 を含み、ここで、
Figure 2023153988000041
 は、抗体又はその抗原結合断片のシステインとの結合である。いくつかの例において、BL
は、以下の部分:
Figure 2023153988000042
 を含み、ここで、
Figure 2023153988000043
 は、抗体又はその抗原結合断片のリジンとの結合である。これらの例において、結合剤と
の結合は、直接的なもの又はリンカーを介するものである。特定の実施態様において、結
合剤は、BLとの連結を促進するように、アジドで修飾される。例は、以下に記載されてい
る。
(B.ステロイド)
本明細書に提供されるのは、式(A)の構造を有する化合物又はその医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 2023153988000044
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキレン-C(O)-O-、-OH、もしくはハロである
か;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000045
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に独立に、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成し;
R3は、-OH、RZ-C(O)-X-、ヘテロアルキル、ピペリジニル、-NRaRb、-オキシアリール-N
RaRb、又は-Z-A(RP)tであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
RZはアルキルであり;
XはO又はNRaであり;
Zは、S、S(O)、S(O)2、SO2NRa、O、C(O)NRa、C(O)、又はNRaであり;
Aはアリール又はヘテロアリールであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、-OH、又は-NRaRbであ
り;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又は任意に置換されたアルキルであり;
nは0～19の整数であり;かつ
tは1～3の整数であり;
ただし、(1)(a)R1が-OHであるとき、又は(b)R1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000046
 (ここで、R4は、C1-9アルキル又は
Figure 2023153988000047
 である)を形成するとき、R3は-OHではなく、かつ(2)R3は、
Figure 2023153988000048
 ではない)。
いくつかの実施態様において、式(A)の化合物は、式(A1)の構造を有する:
Figure 2023153988000049
 (式中、R1～R3は、上で定義されている通りであり、R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又
は水素原子である)。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R5A及びR5Bは水素原子である。式(A1)
の化合物のいくつかの実施態様において、R5A及びR5Bはフルオロである。式(A1)の化合物
のいくつかの実施態様において、R5Aは水素原子であり、R5Bはフルオロである。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R1は、アルキレン-C(O)-O-又は-OHで
あり、R2はアルキルである。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000050
 (ここで、R4は、アリール、アリールアルキル、又はアルキルであり、ここで、該アリー
ル、アリールアルキル、及びアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)を形成する。
いくつかの実施態様において、R4は-アリール-NRaRbである。いくつかの実施態様におい
て、R4は-フェニル-NRaRbである。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000051
 (ここで、R4は、
Figure 2023153988000052
 である)を形成する。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R3は、-OH、-NRaRb、RZ-C(O)-X-、又
は
Figure 2023153988000053
 (ここで、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、RaはHであり、RbはH又はアルキルであ
り、XはO又はNHであり、かつRZはアルキルである)である。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R3は、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2
、
Figure 2023153988000054
 である。
式(A1)の化合物のいくつかの実施態様において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000055
 (ここで、R4は、アリール、アリールアルキル、又はアルキルであり、ここで、該アリー
ル、アリールアルキル、及びアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)を形成し; R3
は、-OH、-NRaRb、RZ-C(O)-X-、又は
Figure 2023153988000056
 (ここで、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、RaはHであり、RbはH又はアルキルであ
り、XはO又はNHであり、かつRZはアルキルである)であり;かつR5は、出現する毎に独立に
、フルオロ又は水素原子である)。
また、記載されているのは、式(A2)の化合物である:
Figure 2023153988000057
 (式中、nは0～4の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
る)。ある実施態様において、nは0又は1である。
また、記載されているのは、式(A3)の化合物である:
Figure 2023153988000058
 (式中、nは1～4の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
る)。ある実施態様において、nは2である。
また、記載されているのは、式(A4)の化合物である:
Figure 2023153988000059
 (式中、R3は-NRaRbであり、R4はアルキルであり、ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水
素原子もしくはアルキルであるか、又はRa及びRbは一緒になって、3～7員環を形成する)
。ある実施態様において、R4はC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R4は
プロピルである。ある実施態様において、R3は、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2である。
また、記載されているのは、式(A5)の化合物である:
Figure 2023153988000060
 (式中、R4はアルキルであり、RP1はハロ又は水素原子であり、RP2は-NRaRb又は-OHであり
、ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素原子又はアルキルである)。いくつかの実施態
様において、R4はC1-4アルキルであり、RP2は-NH2である。
また、記載されているのは、式(A6)の化合物である:
Figure 2023153988000061
 (式中、R3は、
Figure 2023153988000062
 、又はNRaRbであり、ここで、XはO又はNRaであり、
Figure 2023153988000063
 はアリール又はヘテロアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びR
bは、各々独立に、水素原子又はアルキルであり、RZはアルキルであり、RQはアルコキシ
であり、R4はアルキルである)。いくつかの実施態様において、R3は、
Figure 2023153988000064
 である。
本明細書に記載されるのは、式(A7)の化合物である
Figure 2023153988000065
 (式中、R3は、
Figure 2023153988000066
 であり、ここで、XはO又はNRaであり、
Figure 2023153988000067
 はアリール又はヘテロアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びR
bは、各々独立に、水素原子又はアルキルであり、R5Aは、水素原子又はフルオロであり、
R5Bはフルオロである)。いくつかの実施態様において、R3は、
Figure 2023153988000068
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の構造を有する化合物又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘導体である:
Figure 2023153988000069
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;
又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000070
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に独立に、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成し;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、-NRaRb-アリールオキシ、又
はRaRbN-アリールオキシ-であり、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaR
b、及びRaRbN-アリールオキシ-は、ハロで任意に置換されており;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアルキルであり;かつ
nは0～19の整数であり;
ただし、(a)又は(b):(a)R1は-OHである、又は(b)R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000071
 を形成し、かつR4はC1-9アルキルもしくは
Figure 2023153988000072
 である
のいずれかであるとき、R3は-OHではない。
これらの例のいくつかにおいて、R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-
O-、-OH、及びハロから選択される。いくつかの他の例において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000073
 を形成する。ある例において、R1は-Hである。ある他の例において、R1はアルキルである
。いくつかの例において、R1はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの他の例において、R1
は-OHである。ある例において、R1はハロである。ある他の例において、R1は-Fである。
いくつかの例において、R1は-Clである。いくつかの他の例において、R1は-Brである。あ
る例において、R1は-Iである。ある他の例において、R2は-OHである。いくつかの例にお
いて、R2はハロである。いくつかの他の例において、R2は-Fである。ある例において、R2
は-Clである。ある他の例において、R2は-Brである。いくつかの例において、R2は-Iであ
る。
いくつかの例において、式(I)中、R5は-OHである。いくつかの例において、R5は、ハロ
、例えば、限定されないが、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。いくつかの例において、R5は
-Fである。いくつかの例において、R5は-Clである。いくつかの例において、R5は-Brであ
る。いくつかの例において、R5は-Iである。いくつかの例において、R5は、アルキル、例
えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、又はノニルである。いくつかの例において、R5はベンジルである。
いくつかの例において、式(I)中、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、及びRaRbN-アリール
オキシから選択される。これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-ア
リールオキシは、ハロで任意に置換されている。いくつかの例において、R3は-OHである
。いくつかの例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3はRa
RbN-アリールオキシである。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000074
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000075
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000076
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000077
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000078
 である。
式(I)のいくつかの例において、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRa
Rb、又はRaRbN-アリールオキシであり、ここで、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-N
RaRb、又はRaRbN-アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。Ra及びRbは、各々の
場合に独立に、-H又はアルキルである。
いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシであり、ここで、Ra及びRbは、各々
の場合に独立に、-H又はアルキルである。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000079
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000080
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000081
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000082
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000083
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000084
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000085
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000086
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000087
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000088
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000089
 である。
いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシであり、ここで、Ra及びRbは、各々
の場合に独立に、-H又はアルキルである。
いくつかの例において、式(I)中、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及
びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。これらの例のいくつかにおい
て、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRa
Rbで任意に置換されている。いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定され
ないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、又はノニルである。いくつかの例において、R4はメチルである。いくつかの例において
、R4はエチルである。いくつかの例において、R4はn-プロピルである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピルである。いくつかの例において、R4はn-ブチルである。いくつかの
例において、R4はi-ブチルである。いくつかの例において、R4はt-ブチルである。いくつ
かの例において、R4はsec-ブチルである。いくつかの例において、R4はペンチルである。
いくつかの例において、R4はヘキシルである。いくつかの例において、R4はヘプチルであ
る。いくつかの例において、R4はオクチル又はノニルである。いくつかの例において、R4
は、アリール、例えば、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例に
おいて、R4はフェニルである。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつかの
例において、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。いく
つかの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピペ
リジニルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの例
において、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000090
 (ここで、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアルキルである)である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000091
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000092
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000093
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000094
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000095
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000096
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000097
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000098
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000099
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000100
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000101
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000102
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000103
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000104
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000105
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000106
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000107
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000108
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000109
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000110
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000111
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000112
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000113
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000114
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000115
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000116
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000117
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000118
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000119
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000120
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000121
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000122
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000123
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000124
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000125
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000126
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000127
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000128
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000129
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000130
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000131
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000132
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000133
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000134
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000135
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000136
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000137
 である。
いくつかの例において、R4は、アミノで置換されたアルキル、例えば、限定されないが
、メチル-アミノ、エチル-アミノ、プロピル-アミノ、ブチル-アミノ、ペンチル-アミノ
、ヘキシル-アミノ、ヘプチル-アミノ、オクチル-アミノ、又はノニル-アミノである。い
くつかの例において、R4はメチル-アミノである。いくつかの例において、R4はエチル-ア
ミノである。いくつかの例において、R4はn-プロピル-アミノである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピル-アミノである。いくつかの例において、R4はn-ブチル-アミノであ
る。いくつかの例において、R4はi-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はt
-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はペンチル-アミノである。いくつか
の例において、R4はヘキシル-アミノである。いくつかの例において、R4はヘプチル-アミ
ノである。いくつかの例において、R4はオクチル-アミノである。いくつかの例において
、R4はノニル-アミノである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000138
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000139
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000140
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000141
 である。
本明細書中のいくつかの例において、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H及びアルキ
ルから選択される。いくつかの例において、RaとRbは両方ともHである。いくつかの例に
おいて、RaとRbは両方ともメチルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともエチ
ルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともプロピルである。いくつかの例にお
いて、Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はアルキルである。いくつかの例において、
Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はメチルである。いくつかの例において、Ra又はRb
の一方は-Hであり、もう一方はエチルである。いくつかの例において、Ra又はRbの一方は
-Hであり、もう一方はプロピルである。
いくつかの例において、nは0～19の整数である。いくつかの例において、nは0である。
いくつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。いくつかの他の
例において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例において、nは5で
ある。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7である。いくつか
の他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの例において、
nは10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、nは12である
。いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である。いくつかの
例において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある例において、
nは17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、nは19である
。
いくつかの例において、式(I)中、R1が-OHであるとき、R3は-OHではない。
いくつかの例において、式(I)中、R1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000142
 (ここで、R4は、C1-9アルキル又は4-(ジメチル-アミノ)-フェニルである)を形成するとき
、R3は-OHではない。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000143
 を形成する。これらの例のいくつかにおいて、R4は、アルキル、アリール、アリールアル
キル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルである。ある例において、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意
に置換されている。これらの例のいくつかにおいて、R4はアルキルである。これらの例の
いくつかにおいて、R4はアリールである。これらの例のいくつかにおいて、R4は、アリー
ルアルキルである。これらの例のいくつかにおいて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルで
ある。いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。
いくつかの例において、R4はメチルである。いくつかの例において、R4はエチルである。
いくつかの例において、R4はn-プロピルである。いくつかの例において、R4はi-プロピル
である。いくつかの例において、R4はn-ブチルである。いくつかの例において、R4はi-ブ
チルである。いくつかの例において、R4はt-ブチルである。いくつかの例において、R4は
sec-ブチルである。いくつかの例において、R4はペンチルである。いくつかの例において
、R4はヘキシルである。いくつかの例において、R4はヘプチルである。いくつかの例にお
いて、R4はオクチル又はノニルである。いくつかの例において、R4は、アリール、例えば
、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例において、R4はフェニル
である。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつかの例において、R4は、ヘ
テロアリール－例えば、限定されないが、チオフェン又はフェノールである。いくつかの
例において、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。いく
つかの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピペ
リジニルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの例
において、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000144
 を形成し、ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシ
クロアルキルからなる群から選択され;かつアルキル、アリール、アリールアルキル、又
はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されており;かつ*によって示され
る炭素の立体化学は、R配置である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000145
 を形成し、ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシ
クロアルキルからなる群から選択され;かつアルキル、アリール、アリールアルキル、又
はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されており;かつ*によって示され
る炭素の立体化学は、S配置である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PIa)の構造を有する:
Figure 2023153988000146
 。これらの例のいくつかにおいて、R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-
O-、-OH、及びハロから選択される。いくつかの他の例において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000147
 を形成する。ある例において、R1は-Hである。ある他の例において、R1はアルキルである
。いくつかの例において、R1はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの他の例において、R1
は-OHである。ある例において、R1はハロである。ある他の例において、R1は-Fである。
いくつかの例において、R1は-Clである。いくつかの他の例において、R1は-Brである。あ
る例において、R1は-Iである。ある他の例において、R2は-OHである。いくつかの例にお
いて、R2はハロである。いくつかの他の例において、R2は-Fである。ある例において、R2
は-Clである。ある他の例において、R2は-Brである。いくつかの例において、R2は-Iであ
る。
いくつかの例において、式(PIa)中、R5は-OHである。いくつかの例において、R5は、ハ
ロ、例えば、限定されないが、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。いくつかの例において、R5
は-Fである。いくつかの例において、R5は-Clである。いくつかの例において、R5は-Brで
ある。いくつかの例において、R5は-Iである。いくつかの例において、R5は、アルキル、
例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、又はノニルである。
いくつかの例において、式(PIa)中、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、及びRaRbN-アリー
ルオキシから選択される。これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-
アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。いくつかの例において、R3は-OHであ
る。いくつかの例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3は
RaRbN-アリールオキシ-である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000148
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000149
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000150
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000151
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000152
 である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-である。いくつかの例にお
いて、R3は-NRaRb-アリールオキシである。
いくつかの例において、式(PIa)中、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。これらの例のいくつかにお
いて、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-N
RaRbで任意に置換されている。いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定さ
れないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、又はノニルである。いくつかの例において、R4はメチルである。いくつかの例におい
て、R4はエチルである。いくつかの例において、R4はn-プロピルである。いくつかの例に
おいて、R4はi-プロピルである。いくつかの例において、R4はn-ブチルである。いくつか
の例において、R4はi-ブチルである。いくつかの例において、R4はt-ブチルである。いく
つかの例において、R4はペンチルである。いくつかの例において、R4はヘキシルである。
いくつかの例において、R4はヘプチルである。いくつかの例において、R4はオクチル又は
ノニルである。いくつかの例において、R4は、アリール、例えば、限定されないが、フェ
ニル又はナフチルである。いくつかの例において、R4はフェニルである。いくつかの例に
おいて、R4はナフチルである。いくつかの例において、R4は、アリールアルキル－例えば
、限定されないが、ベンジルである。いくつかの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロ
アルキル、例えば、限定されないが、ピペリジニルである。いくつかの例において、R4は
4-アミノ-フェニルである。いくつかの例において、R4は、ハロで任意に置換された4-ア
ミノフェニルである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000153
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000154
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000155
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000156
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000157
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000158
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000159
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000160
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000161
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000162
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000163
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000164
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000165
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000166
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000167
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000168
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000169
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000170
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000171
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000172
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000173
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000174
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000175
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000176
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000177
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000178
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000179
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000180
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000181
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000182
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000183
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000184
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000185
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000186
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000187
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000188
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000189
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000190
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000191
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000192
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000193
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000194
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000195
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000196
 である。
いくつかの例において、R4は、アミノで置換されたアルキル、例えば、限定されないが
、メチル-アミノ、エチル-アミノ、プロピル-アミノ、ブチル-アミノ、ペンチル-アミノ
、ヘキシル-アミノ、ヘプチル-アミノ、オクチル-アミノ、又はノニル-アミノである。い
くつかの例において、R4はメチル-アミノである。いくつかの例において、R4はエチル-ア
ミノである。いくつかの例において、R4はn-プロピル-アミノである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピル-アミノである。いくつかの例において、R4はn-ブチル-アミノであ
る。いくつかの例において、R4はi-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はt
-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はペンチル-アミノである。いくつか
の例において、R4はヘキシル-アミノである。いくつかの例において、R4はヘプチル-アミ
ノである。いくつかの例において、R4はオクチル-アミノである。いくつかの例において
、R4はノニル-アミノである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000197
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000198
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000199
 である。
本明細書中のいくつかの例において、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキ
ルから選択される。いくつかの例において、RaとRbは両方とも-Hである。いくつかの例に
おいて、RaとRbは両方ともメチルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともエチ
ルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともプロピルである。いくつかの例にお
いて、Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はアルキルである。いくつかの例において、
Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はメチルである。いくつかの例において、Ra又はRb
の一方は-Hであり、もう一方はエチルである。いくつかの例において、Ra又はRbの一方は
-Hであり、もう一方はプロピルである。
いくつかの例において、式(PIa)中、nは0～19の整数である。いくつかの例において、n
は0である。いくつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。い
くつかの他の例において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例にお
いて、nは5である。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7であ
る。いくつかの他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの
例において、nは10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、
nは12である。いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である
。いくつかの例において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある
例において、nは17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、
nは19である。
いくつかの例において、式(PIa)中、R1が-OHであるとき、R3は-OHではない。
いくつかの例において、式(PIa)中、R1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000200
 (ここで、R4は、C1-9アルキル又は4-(ジメチル-アミノ)-フェニルである)を形成するとき
、R3は-OHではない。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000201
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000202
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PIb-1)又は(PIb-2)の構造を有する:
Figure 2023153988000203
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PIc-1)又は(PIc-2)の構造を有する:
Figure 2023153988000204
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PId-1)又は(PId-2)の構造を有する:
Figure 2023153988000205
 。いくつかの例において、nは0である。いくつかの例において、nは1である。いくつかの
例において、nは2である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PIe-1)又は(PIe-2)の構造を有する:
Figure 2023153988000206
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシ-から選択され;ここで、アルキル-C(O)-O-
又はRaRbN-アリールオキシ-は、ハロで任意に置換されている。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、ハロで任意に置換されたアルキル-C(O)-O-である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、
Figure 2023153988000207
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、ハロで任意に置換されたRaRbN-アリールオキシ-である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、
Figure 2023153988000208
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、
Figure 2023153988000209
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、-OH、アルキル-C(O)-O-、及びRaRbN-アリールオキシ-から選択される。これらの例のい
くつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシ-は、ハロで任意に置換さ
れている。いくつかの例において、R3は-OHである。いくつかの例において、R3はアルキ
ル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-である。いくつ
かの例において、R3は、
Figure 2023153988000210
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000211
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000212
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000213
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000214
 である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-である。いくつかの例にお
いて、R3は-NRaRb-アリールオキシである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R3は
、RaRbN-アリールオキシ-であり、ここで、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアル
キルである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R4は
、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群
から選択される。これらの例のいくつかにおいて、アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている。いくつかの例
において、R4は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。いくつかの例におい
て、R4はメチルである。いくつかの例において、R4はエチルである。いくつかの例におい
て、R4はn-プロピルである。いくつかの例において、R4はi-プロピルである。いくつかの
例において、R4はn-ブチルである。いくつかの例において、R4はi-ブチルである。いくつ
かの例において、R4はt-ブチルである。いくつかの例において、R4はペンチルである。い
くつかの例において、R4はヘキシルである。いくつかの例において、R4はヘプチルである
。いくつかの例において、R4はオクチル又はノニルである。いくつかの例において、R4は
、アリール、例えば、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例にお
いて、R4はフェニルである。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつかの例
において、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。いくつ
かの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピペリ
ジニルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの例に
おいて、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000215
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000216
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000217
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000218
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000219
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000220
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000221
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000222
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000223
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000224
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000225
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000226
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000227
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000228
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000229
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000230
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000231
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000232
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000233
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000234
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000235
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000236
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000237
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000238
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000239
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000240
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000241
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000242
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000243
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000244
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000245
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000246
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000247
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000248
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000249
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000250
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000251
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000252
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000253
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000254
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000255
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000256
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000257
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000258
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PI
c-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、又は(PIe-2)の化合物であり、式中、R4は
、アミノで置換されたアルキル、例えば、限定されないが、メチル-アミノ、エチル-アミ
ノ、プロピル-アミノ、ブチル-アミノ、ペンチル-アミノ、ヘキシル-アミノ、ヘプチル-
アミノ、オクチル-アミノ、又はノニル-アミノである。いくつかの例において、R4はメチ
ル-アミノである。いくつかの例において、R4はエチル-アミノである。いくつかの例にお
いて、R4はn-プロピル-アミノである。いくつかの例において、R4はi-プロピル-アミノで
ある。いくつかの例において、R4はn-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4
はi-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はt-ブチル-アミノである。いくつ
かの例において、R4はペンチル-アミノである。いくつかの例において、R4はヘキシル-ア
ミノである。いくつかの例において、R4はヘプチル-アミノである。いくつかの例におい
て、R4はオクチル-アミノである。いくつかの例において、R4はノニル-アミノである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000259
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000260
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000261
 である。
式(I)の化合物は、以下のどの化合物でもない:
Figure 2023153988000262
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PII)の構造を有する:
Figure 2023153988000263
 。
式(PII)中、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、又はRaRbN-アリールオキシから選択される
。これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシは、ハロ
で任意に置換されている。いくつかの例において、R3は-OHである。いくつかの例におい
て、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-
である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000264
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000265
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000266
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000267
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000268
 である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-である。
いくつかの例において、式(PII)中、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。これらの例のいくつかにお
いて、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-N
RaRbで任意に置換されている。いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定さ
れないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、又はノニルである。いくつかの例において、R4はメチルである。いくつかの例におい
て、R4はエチルである。いくつかの例において、R4はn-プロピルである。いくつかの例に
おいて、R4はi-プロピルである。いくつかの例において、R4はn-ブチルである。いくつか
の例において、R4はi-ブチルである。いくつかの例において、R4はt-ブチルである。いく
つかの例において、R4はsec-ブチルである。いくつかの例において、R4はペンチルである
。いくつかの例において、R4はヘキシルである。いくつかの例において、R4はヘプチルで
ある。いくつかの例において、R4はオクチル又はノニルである。いくつかの例において、
R4は、アリール、例えば、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例
において、R4はフェニルである。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつか
の例において、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。い
くつかの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピ
ペリジニルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの
例において、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000269
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000270
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000271
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000272
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000273
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000274
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000275
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000276
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000277
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000278
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000279
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000280
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000281
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000282
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000283
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000284
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000285
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000286
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000287
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000288
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000289
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000290
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000291
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000292
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000293
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000294
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000295
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000296
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000297
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000298
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000299
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000300
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000301
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000302
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000303
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000304
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000305
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000306
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000307
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000308
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000309
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000310
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000311
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000312
 である。
いくつかの例において、R4は、アミノで置換されたアルキル、例えば、限定されないが
、メチル-アミノ、エチル-アミノ、プロピル-アミノ、ブチル-アミノ、ペンチル-アミノ
、ヘキシル-アミノ、ヘプチル-アミノ、オクチル-アミノ、又はノニル-アミノである。い
くつかの例において、R4はメチル-アミノである。いくつかの例において、R4はエチル-ア
ミノである。いくつかの例において、R4はn-プロピル-アミノである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピル-アミノである。いくつかの例において、R4はn-ブチル-アミノであ
る。いくつかの例において、R4はi-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はt
-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はペンチル-アミノである。いくつか
の例において、R4はヘキシル-アミノである。いくつかの例において、R4はヘプチル-アミ
ノである。いくつかの例において、R4はオクチル-アミノである。いくつかの例において
、R4はノニル-アミノである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000313
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000314
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000315
 である。
本明細書中のいくつかの例において、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアルキ
ルから選択される。いくつかの例において、RaとRbは両方とも-Hである。いくつかの例に
おいて、RaとRbは両方ともメチルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともエチ
ルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともプロピルである。いくつかの例にお
いて、Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はアルキルである。いくつかの例において、
Ra又はRbの一方は-Hであり、もう一方はメチルである。いくつかの例において、Ra又はRb
の一方は-Hであり、もう一方はエチルである。いくつかの例において、Ra又はRbの一方は
-Hであり、もう一方はプロピルである。
いくつかの例において、式(PII)中、nは0～19の整数である。いくつかの例において、n
は0である。いくつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。い
くつかの他の例において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例にお
いて、nは5である。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7であ
る。いくつかの他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの
例において、nは10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、
nは12である。いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である
。いくつかの例において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある
例において、nは17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、
nは19である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PIIa)又は(PIIb)の構造を有する:
Figure 2023153988000316
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、R4は、4-アミノ-フェニル、4-アミノ-1-メチル-フェニル、2-アミノ-エチル、
ピペリジニル、又はプロピルから選択される。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フ
ェニルである。いくつかの例において、R4は、4-アミノ-1-メチル-フェニルである。いく
つかの例において、R4は2-アミノ-エチルである。いくつかの例において、R4はピペリジ
ニルである。いくつかの例において、R4はプロピルである。いくつかの例において、R4は
n-プロピルである。いくつかの例において、R4はi-プロピルである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、R3は、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシから選択され;ここで、ア
ルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、R3は、
Figure 2023153988000317
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、R3は、
Figure 2023153988000318
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、R3は、
Figure 2023153988000319
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PIIa)又は(PIIb)の化合物であ
り、式中、該化合物は、式(PIII)の構造を有する:
Figure 2023153988000320
 。
式(PIII)中、R9は、H又は-NRaRbから選択される。いくつかの例において、R9はHである
。いくつかの他の例において、R9は-NRaRbであり、R4、R4、及び下付き文字nは、式Iと同
様に、上記の通りに定義される。
式(PIII)中、R10及びR11は、各々の場合に独立に、H、F、又は-NRaRbから各々選択され
る。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(III)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PIIIa)又は(PIIIb)の構造を有する:
Figure 2023153988000321
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PIV)の構造を有する:
Figure 2023153988000322
 。式(PIV)中、-NRaRb、R4、R5、及び下付き文字nは、式Iと同様に、上記の通りに定義さ
れる。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PV)の構造を有する:
Figure 2023153988000323
 。式(PV)中、R4、R4、及び下付き文字nは、式Iと同様に、上記の通りに定義される。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PV)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PVa)又は(PVb)の構造を有する:
Figure 2023153988000324
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PVI)の構造を有する:
Figure 2023153988000325
 。式(PVI)中、R3は、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシから選択され、ここで
、アルキル-C(O)-O-又は-NRaRb-アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。
いくつかの例において、式(PVI)中、R4は、-H、-OH、ハロ、又はアルキルから選択され
る。いくつかの例において、R4は、ハロ、例えば、限定されないが、-F、-Cl、-Br、又は
-Iである。いくつかの例において、R4は-Fである。いくつかの例において、R4 is- Cl.
いくつかの例において、R4は-Brである。いくつかの例において、R4は-Iである。いくつ
かの例において、R4は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。下付き文字n
は0～19の整数である。いくつかの例において、nは0である。いくつかの他の例において
、nは1である。ある例において、nは2である。いくつかの他の例において、nは3である。
ある例において、nは4である。いくつかの例において、nは5である。いくつかの他の例に
おいて、nは6である。ある例において、nは7である。いくつかの他の例において、nは8で
ある。ある例において、nは9である。いくつかの例において、nは10である。いくつかの
他の例において、nは11である。ある例において、nは12である。いくつかの他の例におい
て、nは13である。ある例において、nは14である。いくつかの例において、nは15である
。いくつかの他の例において、nは16である。ある例において、nは17である。いくつかの
他の例において、nは18である。ある例において、nは19である。
いくつかの例において、式(PVI)中、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、-NRaRb、又はNRaR
b-アリールオキシから選択される。これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又
はRaRbN-アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。いくつかの例において、R3は
-OHである。いくつかの例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例におい
て、R3はRaRbN-アリールオキシである。
いくつかの例において、R3は-NRaRbである。いくつかの例において、R3は-NH2-である
。いくつかの例において、R3は-NH(CH3)である。
いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシである。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000326
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000327
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000328
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000329
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000330
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000331
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000332
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000333
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000334
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000335
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000336
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PVII)の構造を有する:
Figure 2023153988000337
 。式(PVII)中、R3は、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシから選択され、ここで
、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリールオキシは、ハロで任意に置換されている。
いくつかの例において、式(PVII)中、R4は、-H、-OH、ハロ、又はアルキルから選択さ
れる。いくつかの例において、R4は、ハロ、例えば、限定されないが、-F、-Cl、-Br、又
は-Iである。いくつかの例において、R4は-Fである。いくつかの例において、R4は-Clで
ある。いくつかの例において、R4は-Brである。いくつかの例において、R4は-Iである。
いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。下付き
文字nは0～19の整数である。いくつかの例において、nは0である。いくつかの他の例にお
いて、nは1である。ある例において、nは2である。いくつかの他の例において、nは3であ
る。ある例において、nは4である。いくつかの例において、nは5である。いくつかの他の
例において、nは6である。ある例において、nは7である。いくつかの他の例において、n
は8である。ある例において、nは9である。いくつかの例において、nは10である。いくつ
かの他の例において、nは11である。ある例において、nは12である。いくつかの他の例に
おいて、nは13である。ある例において、nは14である。いくつかの例において、nは15で
ある。いくつかの他の例において、nは16である。ある例において、nは17である。いくつ
かの他の例において、nは18である。ある例において、nは19である。いくつかの例におい
て、式(PVII)中、R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、-NRaRb、又はRaRbN-アリールオキシか
ら選択される。これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又はNRaRb-アリールオ
キシは、ハロで任意に置換されている。いくつかの例において、R3は-OHである。いくつ
かの例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリ
ールオキシである。
いくつかの例において、R3は-NRaRbである。いくつかの例において、R3は-NH2-である
。いくつかの例において、R3は-NH(CH3)である。
いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシ-である。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000338
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000339
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000340
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000341
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000342
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000343
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000344
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000345
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000346
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000347
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000348
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PVIIa)の構造を有する:
Figure 2023153988000349
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PVIIb)の構造を有する:
Figure 2023153988000350
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)、(PVIIa)、又は(PVIIb)
の化合物であり、式中、R3は、ハロで任意に置換された
Figure 2023153988000351
 又はRaRbN-アリールオキシ-である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)、(PVIIa)、又は(PVIIb)
の化合物であり、式中、R3は、
Figure 2023153988000352
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)、(PVIIa)、又は(PVIIb)
の化合物であり、式中、R3は、
Figure 2023153988000353
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)の化合物であり、式中、
該化合物は、式(PVIIb-1)又は(PVIIb-2)の構造を有する:
Figure 2023153988000354
 。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(PVII)、(PVIIa)、(PVIIb)、(P
VIIb-1)、又は(PVIIb-2)の化合物であり、式中、R3は、アルキル-C(O)-O-又はRaRbN-アリ
ールオキシである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式(PVIII)の構造を有する:
Figure 2023153988000355
 。
式(PI)、(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、(PIc-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、
(PIe-2)、(PII)、(PIIa)、(PIIb)、(PIIIa)、(PIIIb)、(PIV)、(PV)、(PVa)、(PVb)、(PV
I)、(PVII)、(PVIIa)、(PVIIb)、(PVIIb-1)、又は(PVIIb-2)のいずれかのいくつかの例に
おいて、式中、ハロは、存在する場合、フルオロである。
式(I)の化合物のいくつかの例において、R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキ
ル-C(O)-O-、-OH、又はハロから選択される。いくつかの他の例において、R1及びR2は一
緒に、
Figure 2023153988000356
 を形成する。ある例において、R1は-Hである。ある他の例において、R1はアルキルである
。いくつかの例において、R1はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの他の例において、R1
は-OHである。ある例において、R1はハロである。ある他の例において、R1は-Fである。
いくつかの例において、R1は-Clである。いくつかの他の例において、R1は-Brである。あ
る例において、R1は-Iである。ある他の例において、R2は-OHである。いくつかの例にお
いて、R2はハロである。いくつかの他の例において、R2は-Fである。ある例において、R2
は-Clである。ある他の例において、R2は-Brである。いくつかの例において、R2は-Iであ
る。
いくつかの例において、式(I)中、R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、
又はアリールアルキルから選択される。いくつかの例において、R5は-OHである。いくつ
かの例において、R5は、ハロ、例えば、限定されないが、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
いくつかの例において、R5は-Fである。いくつかの例において、R5は-Clである。いくつ
かの例において、R5は-Brである。いくつかの例において、R5は-Iである。いくつかの例
において、R5は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。いくつかの例におい
て、R5はベンジルである。
いくつかの例において、式(I)中、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及
びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。これらの例のいくつかにおい
て、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRa
Rbで任意に置換されている。いくつかの例において、R4は、アルキル、例えば、限定され
ないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、又はノニルである。いくつかの例において、R4はメチルである。いくつかの例において
、R4はエチルである。いくつかの例において、R4はn-プロピルである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピルである。いくつかの例において、R4はn-ブチルである。いくつかの
例において、R4はi-ブチルである。いくつかの例において、R4はt-ブチルである。いくつ
かの例において、R4はsec-ブチルである。いくつかの例において、R4はペンチルである。
いくつかの例において、R4はヘキシルである。いくつかの例において、R4はヘプチルであ
る。いくつかの例において、R4はオクチル又はノニルである。いくつかの例において、R4
は、アリール、例えば、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例に
おいて、R4はフェニルである。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつかの
例において、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。いく
つかの例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピペ
リジニルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの例
において、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000357
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000358
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000359
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000360
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000361
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000362
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000363
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000364
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000365
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000366
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000367
 である。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000368
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000369
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000370
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000371
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000372
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000373
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000374
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000375
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000376
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000377
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000378
 である。
いくつかの例において、R4は、アミノで置換されたアルキル、例えば、限定されないが
、メチル-アミノ、エチル-アミノ、プロピル-アミノ、ブチル-アミノ、ペンチル-アミノ
、ヘキシル-アミノ、ヘプチル-アミノ、オクチル-アミノ、又はノニル-アミノである。い
くつかの例において、R4はメチル-アミノである。いくつかの例において、R4はエチル-ア
ミノである。いくつかの例において、R4はn-プロピル-アミノである。いくつかの例にお
いて、R4はi-プロピル-アミノである。いくつかの例において、R4はn-ブチル-アミノであ
る。いくつかの例において、R4はi-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はt
-ブチル-アミノである。いくつかの例において、R4はsec-ブチルである。いくつかの例に
おいて、R4はペンチル-アミノである。いくつかの例において、R4はヘキシル-アミノであ
る。いくつかの例において、R4はヘプチル-アミノである。いくつかの例において、R4は
オクチル-アミノである。いくつかの例において、R4はノニル-アミノである。
いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000379
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000380
 である。いくつかの例において、R4は、
Figure 2023153988000381
 である。
本明細書中のいくつかの例において、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアルキ
ルから選択される。いくつかの例において、RaとRbは両方ともHである。いくつかの例に
おいて、RaとRbは両方ともメチルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともエチ
ルである。いくつかの例において、RaとRbは両方ともプロピルである。いくつかの例にお
いて、Ra又はRbの一方はHであり、もう一方はアルキルである。いくつかの例において、R
a又はRbの一方はHであり、もう一方はメチルである。いくつかの例において、Ra又はRbの
一方はHであり、もう一方はエチルである。いくつかの例において、Ra又はRbの一方はHで
あり、もう一方はプロピルである。
いくつかの例において、式(I)中、nは0～19の整数である。いくつかの例において、nは
0である。いくつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。いく
つかの他の例において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例におい
て、nは5である。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7である
。いくつかの他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの例
において、nは10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、n
は12である。いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である。
いくつかの例において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある例
において、nは17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、n
は19である。
いくつかの例において、式(I)中、R1が-OHであるとき、R3は-OHではない。
いくつかの例において、式(I)中、R1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000382
 (ここで、R4は、C1-9アルキル又は4-(ジメチル-アミノ)-フェニルである)を形成するとき
、R3は-OHではない。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000383
 を形成する。これらの例のいくつかにおいて、R4は、アルキル、アリール、アリールアル
キル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルである。ある例において、アルキル、アリール、
アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている
。これらの例のいくつかにおいて、R4はアルキルである。これらの例のいくつかにおいて
、R4はアリールである。これらの例のいくつかにおいて、R4は、アリールアルキルである
。これらの例のいくつかにおいて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。いくつかの
例において、R4は、アルキル、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又はノニルである。いくつかの例にお
いて、R4はメチルである。いくつかの例において、R4はエチルである。いくつかの例にお
いて、R4はn-プロピルである。いくつかの例において、R4はi-プロピルである。いくつか
の例において、R4はn-ブチルである。いくつかの例において、R4はi-ブチルである。いく
つかの例において、R4はt-ブチルである。いくつかの例において、R4はsec-ブチルである
。いくつかの例において、R4はペンチルである。いくつかの例において、R4はヘキシルで
ある。いくつかの例において、R4はヘプチルである。いくつかの例において、R4はオクチ
ルである。いくつかの例において、R4はノニルである。いくつかの例において、R4は、ア
リール、例えば、限定されないが、フェニル又はナフチルである。いくつかの例において
、R4はフェニルである。いくつかの例において、R4はナフチルである。いくつかの例にお
いて、R4は、アリールアルキル－例えば、限定されないが、ベンジルである。いくつかの
例において、R4は、N-含有ヘテロシクロアルキル、例えば、限定されないが、ピペリジニ
ルである。いくつかの例において、R4は4-アミノ-フェニルである。いくつかの例におい
て、R4は、ハロで任意に置換された4-アミノフェニルである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000384
 を形成し、ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシ
クロアルキルからなる群から選択され;かつアルキル、アリール、アリールアルキル、又
はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されており;かつ*によって示され
る炭素の立体化学はRである。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R1
及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000385
 を形成し、ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシ
クロアルキルからなる群から選択され;かつアルキル、アリール、アリールアルキル、又
はN-含有ヘテロシクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されており;かつ*によって示され
る炭素の立体化学はSである。
式(I)中、R1が-OHであるとき又はR1及びR2が一緒に、
Figure 2023153988000386
 (ここで、R4は、C1-9アルキル又は4-(ジメチル-アミノ)-フェニルである)を形成するとき
、R3は-OHではない。
いくつかの例において、本明細書に記載されるペイロードは、ブデソニド又はジフロラ
ゾンの誘導体又は類似体である。ある例において、該誘導体は、構造がブデソニド又はジ
フロラゾンと関連する分子を含有するアミン又はアニリンである。本明細書に記載されて
いるように、本明細書に記載されるペイロード及び他のステロイドは、本明細書に記載さ
れる方法に基づいて、抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートすることができる。本
明細書に記載されているように、本明細書に記載されるペイロード及び他のステロイドは
、本明細書に記載される方法に基づいて、抗体又はその抗原結合断片に、及び同じくシク
ロデキストリン部分にコンジュゲートすることができる。本明細書で教示されているよう
に、安定なリンカー-ペイロードをこれらのコンジュゲーション方法とともに用いて、抗
体-ステロイド-コンジュゲートを産生することができる。いくつかの例において、抗体-
ステロイドコンジュゲートは、シクロデキストリン部分も含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I1)の化合物又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、又は誘導体である:
Figure 2023153988000387
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;
又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000388
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に独立に、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成し;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、又は-X-アリール-NRaRbであり、ここで、Xは、S、S(O)
、S(O)2、SO2NRa、CONRa、C(O)、又はNRaから選択され、ここで、該アルキル-C(O)-O-及
び-X-アリール-NRaRbは、ハロ又はプロドラッグで任意に置換されており、
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H又はアルキル、アリールであり;
Rcは-H又はアルキルであり;かつ
nは0～19の整数であり;
ただし、(a)又は(b):(a)R1は-OHである、又は(b)R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000389
 を形成し、かつR4はC1-9アルキルもしくは
Figure 2023153988000390
 である
のいずれかであるとき、R3は-OHではない。
これらの例のいくつかにおいて、アルキル-C(O)-O-又は-X-アリール-NRaRbは、ハロで
任意に置換されている。いくつかの例において、R3は-OHである。いくつかの例において
、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3はRaRbN-アリールオキシであ
る。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000391
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000392
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000393
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000394
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000395
 である。
いくつかの例において、R3は-X-アリール-NRaRbである。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000396
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000397
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000398
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000399
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000400
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000401
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000402
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000403
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000404
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000405
 である。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000406
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000407
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000408
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000409
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000410
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000411
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000412
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000413
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000414
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000415
 である。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000416
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000417
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000418
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000419
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000420
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000421
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000422
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000423
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000424
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000425
 である。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000426
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000427
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000428
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000429
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000430
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000431
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000432
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000433
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000434
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000435
 である。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000436
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000437
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000438
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000439
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000440
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000441
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000442
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000443
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000444
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000445
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R3
は、以下の構造のうちの1つから選択される構造を有する:
Figure 2023153988000446
 。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000447
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000448
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000449
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000450
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000451
 である。これらの例において、qは0～5の整数である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R3
は、以下の構造のうちの1つから選択される構造を有する:
Figure 2023153988000452
 。
いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000453
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000454
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000455
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000456
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000457
 である。これらの例において、qは0～5の整数である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、R3
は、以下の構造のうちの1つから選択される構造を有する:
Figure 2023153988000458
 。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000459
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000460
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000461
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000462
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000463
 である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(I)の化合物であり、式中、該
化合物は、式1000又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の構
造を有する:
Figure 2023153988000464
 。式1000中、R1及びR2は、独立に、-H、-OH、アルキル、-O-C(O)-アルキル、及びハロか
らなる群から選択されるか;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000465
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である)を形成する。R3は、-OH、-O-C
(O)-アルキル、-O-アリール、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-
ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である
。R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、及びアルキルからなる群における置換基から
選択され; nは0～19の整数であり;かつ各々のR5は任意の環原子上に位置する。Ra及びRb
は、各々の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びRbは
環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環原子を有す
るシクロヘテロアルキルを形成する。Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-OH、-PO4H、NH
2、-C(O)OH、及び-C(O)CH3からなる群から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置
換されている。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式1000による化合物であり、式中
、R3は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-であり;かつR4は、アルキル、アリー
ル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、-アルキレン-NRaRb、-X-ア
リーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルか
らなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは
非存在又は-CH2-である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式1000による化合物であり、式中
、R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-O-アリール、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-アリー
レン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからな
る群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存
在又は-CH2-であり;かつR4は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロ
アリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで
、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式1000による化合物であり、式中
、R3は-NRaRbであり;かつR4はアルキルである。ある実施態様において、R3は-NH2である
。ある実施態様において、R4はn-プロピルである。ある実施態様において、R3は-NH2であ
り、R4はn-プロピルである。
ある実施態様において、式1000の化合物は、式1010、1020、1030、もしくは1040による
もの又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である:
Figure 2023153988000466
 。
ある実施態様において、式1000の化合物は、式1110、1120、1130、もしくは1140による
もの又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である:
Figure 2023153988000467
 。
式1000～1140のいずれかによるある実施態様において、R3は、-OH又は-O-C(O)-アルキ
ルであり;かつR4は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-N
RaRb、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;ここで、Xは非存在又は-CH2-である。あ
る実施態様において、R4は、-アルキレン-NH2、-C6H5-NH2、又は-CH2-C6H5-NH2である。
式1000～1140のいずれかによるある実施態様において、R3は、-O-アリール、-NRaRb、-
アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、又はN-含有
ヘテロシクロアルキルであり;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで
、Yは非存在又は-CH2-であり;かつR4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、又は
アリールアルキルである。ある実施態様において、R3は、-O-アリーレン-NRaRb、-O-ヘテ
ロアリーレン-NRaRbであり;ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、重水素
、ヒドロキシル、又はメトキシルで任意に置換されている。ある実施態様において、R3が
、-O-フェニル-NRaRb、-O-ヘテロアリーレン-NRaRbであり;ここで、フェニル又はヘテロ
アリールは、ハロゲン又は重水素で任意に置換されている。この段落によるある実施態様
において、R4はn-プロピルである。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式1000～1140のいずれかによる化
合物であり、式中、R3は-NRaRbであり;かつR4はアルキルである。ある実施態様において
、R3は-NH2である。ある実施態様において、R4はn-プロピルである。ある実施態様におい
て、R3は-NH2であり、R4はn-プロピルである。
式1000～1140のいずれかにおいて、R3は、上に提供されている任意の特定のR3であるこ
とができる。特定の実施態様において、R3は、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、又は
Figure 2023153988000468
 である。特定の実施態様において、R3は、
Figure 2023153988000469
 である。特定の実施態様において、R3は、
Figure 2023153988000470
 である。特定の実施態様において、R3は、
Figure 2023153988000471
 である。
式1000～1140のいずれかにおいて、R4は、上に提供されている任意の特定のR4であるこ
とができる。特定の実施態様において、R4は、-CH2-CH2-NH2、
Figure 2023153988000472
 から選択される。特定の実施態様において、R4はn-プロピルである。
また、本明細書に記載されるのは、以下の構造を有する化合物又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である:
Figure 2023153988000473
Figure 2023153988000474
Figure 2023153988000475
。
本開示の範囲内に含まれるのは、本明細書に記載されるステロイドペイロードの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、結晶形態、非晶質形態、多形形態、位置異性体、立体異性
体、プロドラッグ、例えば、ホスファターゼ-プロドラッグ、グルコース-プロドラッグ、
エステルプロドラッグなど、代謝物、及び生理学的付加物であり、これには、式(I)、(II
)、及び(A1)～(A7)のものが含まれる。
(C.タンパク質ステロイドコンジュゲート)
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるステロイドのタンパク質コンジュゲ
ートである。そのようなコンジュゲートとしては、例えば、本明細書に記載される結合剤
リンカーを介して、上の第B節に記載されている化合物、例えば、式(A)、(A1)、(A2)、(A
3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(I)、(I1)、(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、PIc-1)、(PIc-2)
、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、(PIe-2)、(PII)、(PIIa)、(PIIb)、(PIII)、(PIIIa)、(P
IIIb)、(PIV)、(PV)、(PVa)、(PVb)、(PVI)、(PVII)、(PVIIa)、(PVIIb)、(PVIIb-1)、(P
VIIb-2)、(PVIII)、及び(1000)～(1140)の化合物に共有結合しているタンパク質、例えば
、抗体又はその抗原結合断片が挙げられる。
結合剤リンカーを、例えば、アミド、エーテル、エステル、カルバメート、又はアミン
などを介して、ステロイドの任意の好適な部分又は位置で、本明細書に記載されるステロ
イドに連結させることができる。例えば、結合剤リンカーを、式(A1):
Figure 2023153988000476
 に示されているR1、R3、もしくはR4、又はヒドロキシル基を介して、化合物に結合させる
ことができる。ある実施態様において、本明細書に記載されるステロイドを、該ステロイ
ドのアミノ又はヒドロキシル基を結合剤リンカー上に存在する好適な反応基と反応させる
ことにより、該リンカーに結合させる。いくつかの実施態様において、結合剤リンカーは
シクロデキストリン部分も含む。例えば、シクロデキストリン部分を結合剤リンカーの化
学骨格構造に結合させることができる。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、構造:
BA-(L-PAY)x
(ここで、BAは、本明細書に記載される結合剤であり; Lは、本明細書に記載される任意の
リンカーであり; PAYは、本明細書に記載されるステロイド化合物であり;かつxは1～30の
整数である)を有する化合物である。特定の実施態様において、各々のPAYは、原子、例え
ば、水素原子を、式(A)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(I)、(I1)、(PIa
)、(PIb-1)、(PIb-2)、PIc-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PId-2)、(PIe-1)、(PIe-2)、(PII)
、(PIIa)、(PIIb)、(PIII)、(PIIIa)、(PIIIb)、(PIV)、(PV)、(PVa)、(PVb)、(PVI)、(P
VII)、(PVIIa)、(PVIIb)、(PVIIb-1)、(PVIIb-2)、(PVIII)、及び(1000)～(1140)からな
る群から選択される式による化合物から除去することにより得られるラジカルである。そ
のような化合物の例は、以下で詳細に記載されている。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000477
 (式中、(a)又は(b):
(a)R3は、-BL-、-BL-X-、もしくは
Figure 2023153988000478
 であり;
R1及びR2は、各々独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであ
るか;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000479
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシク
ロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)を形成する;或いは
(b)R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、又はアリールオキシであ
り、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb、-N
RaRb-アリールオキシ、又はハロで任意に置換されており、かつR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000480
 (ここで、R4は、-BL-、
Figure 2023153988000481
 又は-BL-Yであり、ここで、YはN-含有二価ヘテロ環である)を形成する
のいずれかであり;
-BL-は二価結合剤リンカーであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロであり;
BAは-BL-に結合した結合剤であり;
Xは、各々の場合に独立に、NRa又はOであり;
Figure 2023153988000482
 はアリール又はヘテロアリールであり;
tは0～2の整数であり;
xは1～30の整数であり;かつ
nは0～19の整数である)。
いくつかの例において、下付き文字xは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12
、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30であ
る。いくつかの例において、下付き文字xは0である。いくつかの例において、下付き文字
xは1である。いくつかの例において、下付き文字xは2である。いくつかの例において、下
付き文字xは3である。いくつかの例において、下付き文字xは4である。いくつかの例にお
いて、下付き文字xは5である。いくつかの例において、下付き文字xは6である。いくつか
の例において、下付き文字xは7である。いくつかの例において、下付き文字xは8である。
いくつかの例において、下付き文字xは9である。いくつかの例において、下付き文字xは1
0である。いくつかの例において、下付き文字xは11である。いくつかの例において、下付
き文字xは12である。いくつかの例において、下付き文字xは13である。いくつかの例にお
いて、下付き文字xは14である。いくつかの例において、下付き文字xは15である。いくつ
かの例において、下付き文字xは16である。いくつかの例において、下付き文字xは17であ
る。いくつかの例において、下付き文字xは18である。いくつかの例において、下付き文
字xは19である。いくつかの例において、下付き文字xは20である。いくつかの例において
、下付き文字xは21である。いくつかの例において、下付き文字xは22である。いくつかの
例において、下付き文字xは23である。いくつかの例において、下付き文字xは24である。
いくつかの例において、下付き文字xは25である。いくつかの例において、下付き文字xは
26である。いくつかの例において、下付き文字xは27である。いくつかの例において、下
付き文字xは28である。いくつかの例において、下付き文字xは29である。いくつかの例に
おいて、下付き文字xは30である。
式(III)のいくつかの例において、R1及びR2は、各々独立に、-H、アルキル、又は-OHで
ある。式(III)のいくつかの例において、R1又はR2のうちの一方は、-H、アルキル、又は-
OHである。式(III)のいくつかの例において、R1とR2は両方とも、-H、アルキル、又は-OH
のいずれかである。
式(III)のいくつかの例において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000483
 を形成する。いくつかの例において、R4は-RLである。いくつかの例において、R4はRL-NR
a-アリールである。いくつかの他の例において、R4はアルキルである。ある例において、
R4はアリールアルキルである。いくつかの例において、R4はアリールである。他の例にお
いて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。これらの例のいくつかにおいて、該アル
キル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは任意に置換され
ている。
式(III)のいくつかの例において、R5は-H又はハロである。式(II)のいくつかの例にお
いて、R5は-H又はフルオロである。式(III)のいくつかの例において、R5のうちの一方は-
H又はハロである。式(III)のいくつかの例において、R5は-H又はハロであり、かつnは2で
ある。式(III)のいくつかの例において、R5は-Fであり、かつnは1である。式(II)のいく
つかの例において、R5は-Fであり、かつnは2である。
式(III)のいくつかの例において、R3はBLである。式(III)のいくつかの例において、R3
はRL-NRa-アリールオキシ-である。式(III)のいくつかの他の例において、R3は-OHである
。式(III)のいくつかの他の例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。式(III)のいくつ
かの他の例において、R3はヘテロアルキルである。式(III)のいくつかの他の例において
、R3は-N-RaRbである。式(III)のいくつかの他の例において、R3はアリールである。式(I
II)のいくつかの他の例において、R3はアリールオキシである。式(III)のいくつかの他の
例において、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb又はハ
ロで任意に置換されている。
式(II)のいくつかの例において、R3は-OHである。式(III)のいくつかの例において、R3は
アルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000484
 である。式(III)のいくつかの例において、R3はヘテロアルキルである。いくつかの例に
おいて、R3は、
Figure 2023153988000485
 である。式(III)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000486
 である。式(III)のいくつかの例において、R3は-NRaRbである。いくつかの例において、R
3は-NRaRb-アリールオキシである。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000487
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000488
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000489
 である。いくつかの例において、R3はアリールオキシである。いくつかの例において、R3
は、
Figure 2023153988000490
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000491
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000492
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000493
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000494
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000495
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000496
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000497
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000498
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000499
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000500
 である。
式(III)中、下付き文字nは0～19の整数である。いくつかの例において、nは0である。
いくつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。いくつかの他の
例において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例において、nは5で
ある。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7である。いくつか
の他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの例において、
nは10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、nは12である
。いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である。いくつかの
例において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある例において、
nは17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、nは19である
。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIIa)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000501
 (式中:
BAは結合剤であり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、-NRaRb-アリールオキシ、又
はアリールオキシから選択され、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はア
リールオキシは、-NRaRb又はハロで任意に置換されており;
BLは結合剤リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、及びアルキル-C(O)から選択され;
nは0～19の整数であり;かつ
xは1～30の整数である)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIIa2)の構造を有する化合物
である:
Figure 2023153988000502
 (式中:
BAは結合剤であり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、-NRaRb-アリールオキシ、又
はアリールオキシであり、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリール
オキシは、-NRaRb又はハロで任意に置換されており;
BLは結合剤リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、又はアルキル-C(O)から選択され;
nは0～19の整数であり;かつ
xは0～30の整数である)。
式(IIIa2)のいくつかの例において、R3は-OHである。式(IIIa2)のいくつかの例において
、R3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000503
 である。式(IIIa2)のいくつかの例において、R3はヘテロアルキルである。いくつかの例
において、R3は、
Figure 2023153988000504
 である。式(IIIa2)のいくつかの例において、R3は-NRaRbである。いくつかの例において
、R3は、
Figure 2023153988000505
 である。いくつかの例において、R3はアリールオキシである。いくつかの例において、R3
は、
Figure 2023153988000506
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000507
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000508
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000509
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000510
 である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000511
 である。
いくつかの例において、式(IIIa2)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000512
 (式中:
BAは結合剤であり;
R3は-OH又はアルキル-C(O)-O-であり;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;
BLは結合剤リンカーであり;かつ
xは1～30の整数である)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIIb)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000513
 (式中、
BAは結合剤であり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルから
選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロ
アルキルは、-NRaRbで任意に置換されており;
RLは結合剤リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、及びアルキル-C(O)から選択され;
nは0～19の整数であり;かつ
xは0～30の整数である)。
式(IIIb)のいくつかの例において、R5は-H又はハロである。式(IIIb)のいくつかの例に
おいて、R5はフルオロである。式(IIIb)のいくつかの例において、nは少なくとも2であり
、かつR5のうちの2つはハロである。式(IIIb)のいくつかの例において、R5は-Fであり、
かつnは1である。式(IIIb)のいくつかの例において、R5は-Fである。
式(IIIb)のいくつかの例において、R4はアルキルである。式(IIb)のいくつかの例にお
いて、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル
、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、又はシクロヘキシルである。式(IIIb)のいくつかの例において、R4はn-プロピルで
ある。
いくつかの例において、式(IIIb)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000514
 (式中:
BAは結合剤であり;
R4はアルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;
BLは結合剤リンカーであり;かつ
xは1～30の整数である)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIIc)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000515
 (式中、
BAは結合剤であり;
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、又はハロであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルから選択され;
BLは結合剤リンカーであり;
nは0～19の整数であり;かつ
xは1～30の整数である)。
式(IIIc)のいくつかの例において、R5はハロである。式(IIIc)のいくつかの例において
、R5はフルオロである。式(IIIc)のいくつかの例において、R5のうちの1つはハロである
。式(IIIc)のいくつかの例において、R5のうちの2つはハロである。式(IIIc)のいくつか
の例において、R5は-Fであり、かつnは2である。
式(IIIc)のいくつかの例において、R1はCH3である。
式(IIIc)の他の例において、R1はOHである。
式(IIIc)のいくつかの他の例において、R1はHである。
式(IIIc)のいくつかの例において、R2はCH3である。
式(IIIc)の他の例において、R2はOHである。
式(IIIc)のいくつかの他の例において、R2はHである。
式(IIIc)のいくつかの例において、R1はCH3であり、かつR2はCH3である。
式(IIIc)の他の例において、R1はCH3であり、かつR2はOHである。
式(IIIc)のいくつかの例において、R1はCH3であり、かつR2はHである。
式(IIIc)のいくつかの他の例において、R1はOHであり、かつR2はCH3である。
式(IIIc)の他の例において、R1はOHであり、かつR2はOHである。
式(IIIc)のいくつかの例において、R1はHであり、かつR2はHである。
式(IIIc)のいくつかの他の例において、R1はHであり、かつR2はOHである。
式(IIIc)の他の例において、R1はHであり、かつR2はHである。
いくつかの実施態様において、式(IIIc)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000516
 (式中:
BAは結合剤であり;
R2はメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;
BLは結合剤リンカーであり;かつ
xは0～30の整数である)。
いくつかの実施態様において、式(IIIc)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000517
 BAは結合剤であり;
RGは反応基残基であり;
CDはシクロデキストリンであり;
SP1はスペーサー基であり;
AA4はアミノ酸残基であり;
AA5はジペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
mは0～4の整数であり;
xは0～30の整数であり;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであ
り;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキ
ルは、-NRaRbで任意に置換されており;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルであり;
BAは-BL-に結合した結合剤であり;
SP1及びSP2は、各々の場合に独立に、非存在又はスペーサー基残基であり、かつSP1は
三価リンカーを含み; AA4はアミノ酸残基を含む三価リンカーであり; AA5はジペプチド残
基であり; PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
Figure 2023153988000518
 は、表示された化学基が式中の隣接基に結合している原子を示し、CDは、各々の場合に独
立に、非存在又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDは存在し
ており、下付き文字mは0～5の整数である;これらの例において、下付き文字mは、0、1、2
、3、4、又は5である。いくつかの例において、下付き文字mは0である。いくつかの例に
おいて、下付き文字mは1である。いくつかの例において、下付き文字mは2である。いくつ
かの例において、下付き文字mは3である。いくつかの例において、下付き文字mは4である
。いくつかの例において、下付き文字mは5である。いくつかの例において、AA4又はAA5の
いずれか1つは、各々の場合に独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メ
チオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システ
イン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、
アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体
又は組合せを含む。ある実施態様において、AA4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、又はシトルリンから選択されるアミノ
酸、これらの誘導体又は組合せである。ある実施態様において、AA4はリジンである。あ
る実施態様において、AA4はリジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、A
A5はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA5はシトルリン-バリン
である。いくつかの実施態様において、AA5はバリン-アラニンである。いくつかの実施態
様において、AA5はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA5はバリン-
グリシンである。いくつかの実施態様において、AA5はグリシン-バリンである。いくつか
の実施態様において、AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態
様において、AA5はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において
、AA5はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA5はリジン-バ
リン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA5はグルタミン酸-バリン-シト
ルリンである。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-
NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-
、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字
eは0～4の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数
である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-
C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)
-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字eは0～4
の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数である。
また、記載されているのは、式(B2)の化合物である:
Figure 2023153988000519
 (式中、nは0～4の整数であり、R3は、-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルで
あり、BLは結合剤リンカーであり、BAは結合剤であり、かつxは1～30の整数である)。あ
る実施態様において、nは0又は1であり、かつxは1～6の整数である。ある実施態様におい
て、xは4である。
また、記載されているのは、式(B3)の化合物である:
Figure 2023153988000520
 (式中、nは1～4の整数であり、R3は、-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルで
あり、BLは結合剤リンカーであり、BAは結合剤であり、かつxは1～30の整数である)。あ
る実施態様において、nは2であり、かつxは1～6の整数である。ある実施態様において、x
は4である。
また、記載されているのは、式(B4)の化合物である:
Figure 2023153988000521
 (式中、R4はアルキルであり、ここで、Raは水素原子又はアルキルであり、BLは結合剤リ
ンカーであり、かつBAは結合剤である)。ある実施態様において、R4はC1-4アルキルであ
る。いくつかの実施態様において、R4はプロピルである。ある実施態様において、R3は、
-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2である。ある実施態様において、xは1～6の整数である。あ
る実施態様において、xは4である。
また、記載されているのは、式(B5)の化合物である:
Figure 2023153988000522
 (式中、R4はアルキルであり、RP1はハロ又は水素原子であり、かつXは、NRa又はOであり
、ここで、Raは水素原子又はアルキルであり、BLは結合剤リンカーであり、BAは結合剤で
あり、かつxは1～30の整数である)。いくつかの実施態様において、R4はC1-4アルキルで
あり、XはNHであり、かつxは1～6の整数である。ある実施態様において、xは4である。
また、記載されているのは、式(B6A)の化合物である:
Figure 2023153988000523
 (式中、XはO又はNRaであり、
Figure 2023153988000524
 はアリール又はヘテロアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Raは水
素原子又はアルキルであり、BLは結合剤リンカーであり、BAは結合剤であり、かつxは1～
30の整数であり、かつR4はアルキルである。いくつかの実施態様において、XはOであり、
R4はアルキルであり、かつxは1～6の整数である。ある実施態様において、xは4である。
本明細書に記載されるのは、式(B6B)の化合物である
Figure 2023153988000525
 (式中、Raは水素原子又はアルキルであり、BLは結合剤リンカーであり、BAは結合剤であ
り、かつxは1～30の整数である)。いくつかの実施態様において、xは1～6の整数である。
いくつかの実施態様において、xは4である。
本明細書で使用される場合、「結合剤リンカー」又は「BL」という語句は、結合剤(例
えば、抗体又はその抗原結合断片)を本明細書に記載されるペイロード化合物(例えば、ス
テロイド)と連結させ、接続させ、又は結合させる任意の二価基又は二価部分を指す。通
常、本明細書に記載される抗体コンジュゲートのための好適な結合剤リンカーは、抗体の
循環半減期を利用するのに十分に安定であり、同時に、該コンジュゲートの抗原媒介性内
在化の後に、そのペイロードを放出することができるものである。リンカーは、切断性又
は非切断性であることができる。切断性リンカーは、内在化後の細胞内代謝、例えば、加
水分解、還元、又は酵素反応による切断によって切断されるリンカーである。非切断性リ
ンカーは、結合したペイロードを、内在化後の抗体のリソソーム分解によって放出するリ
ンカーである。好適なリンカーとしては、酸不安定性リンカー、加水分解不安定性リンカ
ー、酵素切断性リンカー、還元不安定性リンカー、自壊性リンカー、及び非切断性リンカ
ーが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーとしては、グルクロニド、ス
クシンイミド-チオエーテル、ポリエチレングリコール(PEG)単位、カルバメート、ヒドラ
ゾン、マル-カプロイル単位、ジスルフィド単位(例えば、-S-S-、-S-S-C(R1)(R2)-(ここ
で、R1及びR2は、独立に、水素又はヒドロカルビルである))、パラ-アミノ-ベンジル(PAB
)単位、ホスフェート単位、例えば、モノ-、ビス-、及びトリス-ホスフェート単位、ペプ
チド、例えば、限定されないが、バリン-シトルリン単位、バリン-アラニン単位、バリン
-アルギニン単位、バリン-リジン単位、-リジン-バリン-シトルリン単位、及び-リジン-
バリン-アラニン単位を含む、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、もしくはそれより多
くのアミノ酸を含有するペプチド単位であるか、又はこれらを含むものも挙げられるが、
これらに限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲ
ートの結合剤リンカー基は、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードの「反応性リン
カー」基と抗体の反応性部分との反応から得られる。反応性リンカー基(RL)は、
Figure 2023153988000526
 (ここで、RGは反応基であり、Lは連結基であり、かつ波線はペイロードとの結合を表す)
として示される、反応基及び連結基を含む一価基を指す。連結基は、反応基をペイロード
に架橋する任意の二価部分である。連結基は、反応基をペイロード及びシクロデキストリ
ン部分に架橋する任意の三価部分でもあり得る。いくつかの例において、連結基は三価で
あり、連結基中の三価基(例えば、リジン残基)に結合したシクロデキストリン部分を含む
。反応性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載され
る抗体ステロイドコンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リン
カー-ペイロード」)を含む。反応性リンカーは、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合
断片の反応性部分と反応する官能基又は官能部分である反応基(「RG」)を含有する。反応
基(RG)と、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片と、連結基(L)との反応によって
生じる部分は、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分
を含む。したがって、いくつかの実施態様において、BLは、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000527
 (ここで、
Figure 2023153988000528
 は、結合剤との結合であり、RGNは、リンカー-ペイロードの反応基と結合剤の反応性部分
との反応によって生じる部分であり、Lは連結基であり、かつ
Figure 2023153988000529
 は、ペイロードとの結合である)。
ある実施態様において、RGNは、RGと抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジ
ン残基との反応から得られる。ある実施態様において、RGNは、クリック化学反応から得
られる。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、RGNは、アルキンとアジド
の間の1,3付加環化反応から得られる。そのようなRGNの非限定的な例としては、歪みアル
キンから得られるもの、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に好適なもの
、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触媒の非存在
下でアジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンが挙げられる。好適なRGN
としては、DIBAC、DIBO、BARAC、置換アルキン、例えば、フッ化アルキン、アザ-シクロ
アルキン、BCN、及びこれらの誘導体から得られるものも挙げることができるが、これら
に限定されない。そのようなRGN基を含有するコンジュゲートは、アジド基で官能化され
ている抗体から得ることができる。そのような官能化抗体には、アジド-ポリエチレング
リコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化抗
体は、少なくとも1つのグルタミン残基を含む抗体を、式H2N-LL-N3(式中、LLは二価ポリ
エチレングリコール基である)による化合物と、酵素トランスグルタミナーゼ、例えば、
微生物トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより得られる。抗体の好適な
グルタミン残基は、Q295、又は挿入もしくは突然変異によって得られるもの、例えば、N2
97Q突然変異を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュゲートのBAは、抗体又は
その抗原結合断片である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるコンジュ
ゲートは、アジド官能化抗体から得られる。ある実施態様において、本明細書に記載され
るコンジュゲートのBAは:
Figure 2023153988000530
 (ここで、Abは抗体又はその抗原結合断片であり、nは1～10の整数であり、wはリンカーペ
イロード部分の数であり、かつ
Figure 2023153988000531
 は、単一の結合剤リンカー(BL)との結合、例えば、アルキンとアジドの間の1,3-付加環化
反応から得られる部分との結合である)である。ある実施態様において、wは3である。あ
る実施態様において、wは2又は4である、すなわち、該コンジュゲートは、2つ又は4つの
リンカーペイロード部分を含む。
いくつかの実施態様において、BLは、式(BLA)の二価部分である;
-RGN-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-( SP2)w-
(BLA);
(式中、RGNは、本明細書に定義されている通りであり;
Aはアミノ酸又はペプチドであり;
RaはH又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリー
ル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意
に置換されており;
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;かつq、z、s、t、u、v、及びwは、各々の
場合に独立に、0又は1である)。
いくつかの他の実施態様において、BLは、式(BLB)の三価部分である;
-RGN-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-( SP2)w-
(BLB);
(式中、RGNは、本明細書に定義されている通りであり;
Aはトリペプチドであり、ここで、該トリペプチド中のアミノ酸の少なくとも1つは、シ
クロデキストリン部分に直接的に又は間接的に結合しており;
RaはH又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリー
ル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意
に置換されており;
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;かつq、z、s、t、u、v、及びwは、各々の
場合に独立に、0又は1である)。
いくつかの例において、シクロデキストリン(CD)は、アミノ酸残基、例えば、リジンア
ミノ酸残基に直接結合している。これは、CDがリジンアミノ酸共有結合性リンカーから離
れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合
性リンカーは、ペイロード部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが
、限定されないが、本明細書に記載されるステロイドペイロードなどのペイロードから離
れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合
性リンカーは、CD部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細
書に記載されるCDなどのCDから離れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例
のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
いくつかの例において、CDは、連結基(例えば、BL)中の共有結合性リンカーに間接的に
結合している。これは、CDが該共有結合性リンカーから離れた複数の結合位置であること
を意味する。これは、CDが別の部分を通して該共有結合性リンカーに結合していることも
意味する。例えば、CDは、該共有結合性リンカーに結合しているポリエチレングリコール
基に結合しているマレイミド基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、
該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結
合性リンカーが、限定されないが、本明細書に記載されるステロイドペイロードなどのペ
イロードから離れた複数の結合位置であることを意味する。これは、該共有結合性リンカ
ーが別の部分を通してペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性
リンカーは、ジペプチド、例えば、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citに結合していて
もよく、これは、パラ-アミノベンゾイルに結合していてもよく、これは、ペイロードに
結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、シクロ
デキストリン部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定さ
れないが、本明細書に記載されるシクロデキストリンなどのシクロデキストリンから離れ
た複数の結合位置であることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を通
してシクロデキストリンに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカー
は、ポリエチレングリコール基に結合していてもよく、これは、反応基に結合していても
よく、これは、シクロデキストリンに結合していてもよい。これらの例のいくつかにおい
て、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
いくつかの実施態様において、BLは、-RGN-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様
において、BLは、-RGN-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、BLは、式(BL
A1)の部分である
Figure 2023153988000532
 (式中、RAA1及びRAA2は、各々独立に、アミノ酸側鎖である)。式RLA1のいくつかの例にお
いて、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、かつRGNは、アルキンとアジドの間の
反応の1,3-付加環化反応付加物である。
いくつかの実施態様において、BLは、-RGN-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様
において、BLは、-RGN-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、BLは、式(BL
B1)の部分である
Figure 2023153988000533
 。
式中、RAA1及びRAA2は、各々独立に、アミノ酸側鎖である。RAA3は、シクロデキストリ
ン部分に直接的に又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。RLB1のいくつかの例に
おいて、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、かつRGNは、アルキンとアジドの間
の反応の1,3-付加環化反応付加物である。
いくつかの実施態様において、BLは、以下の構造を有する:
-RGN-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
(ここで:
RGN、SP1は、本明細書に定義されている通りであり;
qは0又は1であり;
Z1はポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2はジペプチド又はトリペプチドであり;かつ
Z3はPAB基である)。
ある実施態様において、RGNはクリック化学反応基に由来し、かつZ1はポリエチレングリ
コール基である。ある実施態様において、RGN-(SP1)q-Z1-は:
Figure 2023153988000534
 である。いくつかの実施態様において、ジペプチドは、バリン-シトルリン又はバリンア
ラニンである。
いくつかの実施態様において、BLは、三級アミンを介してペイロードに結合している。
例えば、ステロイドが、以下の化合物
Figure 2023153988000535
 である場合、RLは、次のように三級アミンに結合することができる:
Figure 2023153988000536
 。
いくつかの例において、記載されるのは、次のような化合物である:
Figure 2023153988000537
 (ここで:
BLは、上で定義されているような結合剤リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルである)。
本明細書中のいくつかの例において、RGNは、クリック化学反応基に由来する。いくつ
かの例において、RGNは:
Figure 2023153988000538
 であり;ここで、
Figure 2023153988000539
 は、結合剤との結合である。
本明細書中のいくつかの他の例において、RGNは、抗体又はその抗原結合断片上のシス
テイン又はリジン残基と反応する基から選択される。いくつかの例において、RGNは、
Figure 2023153988000540
 であり;ここで、
Figure 2023153988000541
 は、結合剤、例えば、抗体のシステインとの結合である。いくつかの例において、RGNは
、
Figure 2023153988000542
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は:
Figure 2023153988000543
 から選択される。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000544
 である。いくつかの他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000545
 である。他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000546
 である。さらに他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000547
 である。いくつかの他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000548
 である。上記の例のいずれかにおいて、下付き文字a、b、及びcは、各々の例において独
立に、1～20の整数である。
いくつかの実施態様において、RAA3は、
Figure 2023153988000549
 から選択され、ここで、CDはシクロデキストリン部分である。いくつかの実施態様におい
て、RAA3は、
Figure 2023153988000550
 から選択される。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のうちのいずれかにおいて、SP1は:
Figure 2023153988000551
 から選択される。
いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000552
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000553
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000554
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000555
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000556
 である。
いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000557
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000558
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000559
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000560
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000561
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000562
 である。
いくつかの実施態様において、BL-SP1は:
Figure 2023153988000563
 である。これらの例のいくつかにおいて、下付き文字b、c、及びdは、各々の場合に独立
に、1～20の整数である。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のうちのいずれかにおいて、BL-SP1は:
Figure 2023153988000564
 から選択される。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-
フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バ
リン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、ア
スパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン
、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アス
パラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン
酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギ
ン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択されるペ
プチドである。
いくつかの例において、Aは、バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの例において、Aは、バリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの例において、Aは、リジン-バリン-アラニン又はアラニン-バリン-リジンで
ある。
いくつかの例において、Aは、リジン-バリン-シトルリン又はシトルリン-バリン-リジ
ンである。
いくつかの例において、Aは、バリンである。
いくつかの例において、Aは、アラニンである。
いくつかの例において、Aは、シトルリンである。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000565
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、かつRAA2はアミノ
酸側鎖である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000566
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側
鎖であり、かつRAA3は、シクロデキストリン部分に直接的に又は間接的に結合しているア
ミノ酸側鎖である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000567
 である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000568
 である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000569
 であり、ここで、
Figure 2023153988000570
 は、シクロデキストリン部分との直接的又は間接的結合を表す。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、CDは、各々の場合に独立に、
Figure 2023153988000571
 から選択される。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000572
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000573
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000574
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000575
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000576
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000577
 である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000578
 である。
いくつかの例において、RaはHである。
いくつかの例において、Raはアルキルである。
いくつかの例において、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、
t-ブチル、i-ブチル、又はペンチルである。
いくつかの実施態様において、Bはアリールである。
いくつかの例において、Bはフェニルである。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のいくつかの例において、Bは、フェニル又
はピリジニルである。
本明細書中のいくつかの例において、Bは:
Figure 2023153988000579
 である。これらの例において、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
Figure 2023153988000580
 NRaRb、又はアジドである。これらの例において、下付き文字p及びmは、各々の場合に独
立に、0～4の整数から選択される。
本明細書中のいくつかの例において、Bは:
Figure 2023153988000581
 である。これらの例において、pは、0、1、2、3、又は4である。これらの例のいくつかに
おいて、R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロで
ある。いくつかの例において、R1はアルキルである。いくつかの例において、R1はアルコ
キシである。いくつかの例において、R1はハロアルキルである。いくつかの例において、
R1はハロである。
式(BLA)のいくつかの実施態様において、-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-(SP2)wは:
Figure 2023153988000582
 である。
本明細書に記載されるのは、以下の式又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和
物を有する抗体-ステロイドコンジュゲートである:
Figure 2023153988000583
Figure 2023153988000584
Figure 2023153988000585
Figure 2023153988000586
Figure 2023153988000587
(式中、BAは結合剤であり、かつxは1～30の整数である)。特定の実施態様において、BAは
抗体である。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態様
において、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である。
本明細書に記載されるのは、式1200又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは立体異性体による抗体-ステロイドコンジュゲートである:
Figure 2023153988000588
 (式中: BAは結合剤であり;各々のLは任意のリンカーであり; BA又はLは、R3又はR4に共有
結合しており;かつxは1～30の整数である)。当業者は、Lが存在するとき、LがR3又はR4に
結合しており; Lが存在しないとき、BAがR3又はR4に結合していることを認識しているで
あろう。基R3又はR4は、以下で詳細に記載されている。特定の実施態様において、BAは抗
体である。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態様に
おいて、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である。
式1200のある実施態様において、R1及びR2は、独立に、-H、-OH、アルキル、-O-C(O)-
アルキル、及びハロからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000589
 を形成する。ある実施態様において、R3は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb
、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-で
あり;かつR4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である。
式1200のある実施態様において、R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-O-アリール、-NRaRb
、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-
含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、
又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-であり;かつR4は、-アルキレン-NRaRb、-X-
アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Y
は非存在又は-CH2-である。
式1200のある実施態様において、R3は-NRaRbであり;かつR4はアルキルである。
式1200の各々の実施態様において、BA又はLは、R3又はR4中の官能基に結合している。
例えば、R3又はR4がアミノ基を含む場合、BA又はLは、該アミノ基に結合して、水素原子
の代わりをすることができる。各々の実施態様において、R5は、各々の場合に独立に、-O
H、ハロ、及びアルキルからなる群における置換基から選択され; nは0～19の整数であり;
かつ各々のR5は任意の環原子上に位置する。各々の実施態様において、Ra及びRbは、各々
の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びRbは環化して
、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環原子を有するシクロ
ヘテロアルキルを形成する。特定の実施態様において、BAは抗体である。いくつかの実施
態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いく
つかの実施態様において、xは2である。
本明細書に記載されるのは、式1210、1220、1230、もしくは1240、又はこれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体による抗体-ステロイドコンジュゲー
トである:
Figure 2023153988000590
 (式中、R3は、L又はBAに共有結合している)。
式1210、1220、1230、又は1240のある実施態様において、R1及びR2は、独立に、-H、-O
H、アルキル、-O-C(O)-アルキル、及びハロからなる群から選択されるか;又はR1及びR2は
一緒に、
Figure 2023153988000591
 を形成する。ある実施態様において、R3は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb
、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-で
あり;かつR4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である。ある実施態様において、R3は
-NRaRbであり;かつR4はアルキルである。各々の実施態様において、BA又はLは、R3中のア
ミノ基に結合し、例えば、水素原子の代わりをしている。各々の実施態様において、Ra及
びRbは、各々の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又はRa及びR
bは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環原子を
有するシクロヘテロアルキルを形成する。特定の実施態様において、BAは抗体である。い
くつかの実施態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態様において、xは4
である。いくつかの実施態様において、xは2である。
本明細書に記載されるのは、式1310、1320、1330、もしくは1340、又はこれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体による抗体-ステロイドコンジュゲー
トである:
Figure 2023153988000592
 (式中、R4は、L又はBAに共有結合している)。
式1310、1320、1330、又は1340のある実施態様において、R3は、-OH、-O-C(O)-アルキ
ル、-O-アリール、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリ
ーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは
、非存在、-N-、-CH2-、又は-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-であり;かつR4は、-
アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有
ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、又は
-O-であり;ここで、Yは非存在又は-CH2-である。各々の実施態様において、BA又はLは、R
4中のアミノ基に結合し、例えば、水素原子の代わりをしている。各々の実施態様におい
て、Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又
はRa及びRbは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の
環原子を有するシクロヘテロアルキルを形成する。特定の実施態様において、BAは抗体で
ある。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態様におい
て、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である。
また、本明細書に記載されるのは、以下の式:
Figure 2023153988000593
Figure 2023153988000594
Figure 2023153988000595
Figure 2023153988000596
Figure 2023153988000597
を有する抗体-ステロイドコンジュゲートであり、式中、Abは抗体であり、かつxは1～30
の整数である。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である。いくつかの実施態
様において、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である。
また、本明細書に記載されるのは、以下の式:
Figure 2023153988000598
 を有する抗体-ステロイドコンジュゲートである。特定の実施態様において、Abは抗体で
あり、かつxは1～30の整数である。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である
。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である
。
また、本明細書に記載されるのは、以下の式を有する抗体-ステロイドコンジュゲート
である:
Figure 2023153988000599
 。
また、本明細書に記載されるのは、以下の式:
Figure 2023153988000600
Figure 2023153988000601
Figure 2023153988000602
Figure 2023153988000603
Figure 2023153988000604
Figure 2023153988000605
Figure 2023153988000606
を有する抗体-ステロイドコンジュゲートである。特定の実施態様において、Abは抗体で
あり、かつxは1～30の整数である。いくつかの実施態様において、xは1～4の整数である
。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、xは2である
。
また、本明細書に提供されるのは、ブデソニド又はジフロラゾンの結合剤コンジュゲー
トである。
本開示において提供されるコンジュゲートのうちのいずれかのための好適な結合剤とし
ては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、
又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、
これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、結合剤は抗体である。本明細書で使用される「抗体」と
いう用語は、特定の抗原に特異的に結合するか又はそれと相互作用する少なくとも1つの
相補性決定領域(CDR)を含む任意の抗原結合分子又は分子複合体を意味する。「抗体」と
いう用語は、ジスルフィド結合によって相互に接続された、2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖
の4本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、及びその多量体(例えば、IgM)を含む
。各々の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではHCVR又はVHと略す)及び重鎖定常領域を含む
。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変
領域(本明細書ではLCVR又はVLと略す)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つの
ドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存さ
れた領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく分ける
ことができる。各々のVH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端から
カルボキシ末端にかけて、以下の順序: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置さ
れている。いくつかの実施態様において、抗体(又はその抗原結合断片)FRは、ヒト生殖系
列配列と同一であってもよく、又は自然にもしくは人為的に修飾されていてもよい。アミ
ノ酸コンセンサス配列は、2以上のCDRの対比分析に基づいて定義することができる。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。
本明細書で使用される、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は
、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる
、合成された、又は遺伝子改変されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原
結合断片は、任意の好適な標準的技法、例えば、タンパク分解的消化又は抗体可変ドメイ
ン及び任意に定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を伴う組換え遺伝子工学技法
を用いて完全な抗体分子から得ることができる。そのようなDNAは公知であり、及び/又は
例えば、商業的な供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含む)
から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。DNAをシークエンシングし、
化学的に又は分子生物学的技法を用いることにより操作して、例えば、1以上の可変及び/
もしくは定常ドメインを好適な配置に配置すること、又はコドンを導入し、システイン残
基を生成させ、アミノ酸を修飾し、付加し、もしくは欠失させること、などができる。
抗原結合断片の非限定的な例としては:(i)Fab断片;(ii)F(ab')2断片;(iii)Fd断片;(iv)
Fv断片;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAb断片;及び(vii)抗体の超可変領域を模倣するアミノ
酸残基からなる最小認識単位(例えば、CDR3ペプチドなどの単離された相補性決定領域(CD
R))、又は拘束性FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン
特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、ダイア
ボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ(例えば、一価のナノボ
ディ、二価のナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメイ
ンも、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは
、任意のサイズ又はアミノ酸組成であってもよく、通常、1以上のフレームワーク配列に
隣接しているか、又はそれとインフレームになっている少なくとも1つのCDRを含む。VHド
メインがVLドメインと会合している抗原結合断片において、VHドメインとVLドメインは、
互いに対して任意の好適な配置にあってもよい。例えば、可変領域は二量体であり、かつ
VH-VH、VH-VL、又はVL-VL二量体を含有していてもよい。或いは、抗体の抗原結合断片は
、単量体のVH又はVLドメインを含有していてもよい。
ある実施態様において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有
結合した少なくとも1つの可変ドメインを含有していてもよい。本開示の抗体の抗原結合
断片内に見出し得る可変及び定常ドメインの非限定的で例示的な配置としては:(i)VH-CH1
;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-
CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL
-CH2-CH3;及び(xiv)VL-CLが挙げられる。上記の例示的な配置のいずれかを含む、可変ド
メインと定常ドメインの任意の配置において、可変ドメインと定常ドメインは、互いに直
接連結されていてもよく、又は完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によ
って連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメ
イン及び/又は定常ドメイン間に柔軟な又は半ば柔軟な連結を生じさせる少なくとも2個(
例えば、5個、10個、15個、20個、40個、60個、又はそれより多く)のアミノ酸からなって
いてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いに及び/又は1以上の単量体の
VHドメインもしくはVLドメインと(例えば、ジスルフィド結合によって)非共有結合的に会
合した上記の可変及び定常ドメイン配置のうちのいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体
(又は他の多量体)を含んでいてもよい。
完全な抗体分子と同様、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性(例えば、二重特
異性)であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は、通常、少なくとも2つの異なる
可変ドメインを含み、ここで、各々の可変ドメインは、別々の抗原に又は同じ抗原上の異
なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特
異性抗体フォーマットを含む、任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用
可能なルーチンの技法を用いて、本開示の抗体の抗原結合断片と関連した使用に適合させ
ることができる。
本開示の抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC)又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)
を介して機能することができる。「補体依存性細胞傷害」(CDC)は、補体の存在下での本
開示の抗体による抗原発現細胞の溶解を指す。「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」(ADCC)
は、Fc受容体(FcR)を発現する非特異的な細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)
細胞、好中球、及びマクロファージ)が、標的細胞上の結合抗体を認識し、それにより、
標的細胞の溶解をもたらす細胞媒介性反応を指す。CDC及びADCCは、当技術分野で周知か
つ利用可能なアッセイを用いて測定することができる。(例えば、米国特許第5,500,362号
及び第5,821,337号、並びにClynesらの文献(1998) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 95:652
-656を参照)。抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の
能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害を媒介す
ることが望ましいかどうかに基づいて選択することができる。
本明細書中の化合物に有用な抗体には、ヒト抗体が含まれる。本明細書で使用される「
ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域
を有する抗体を含むことが意図される。ヒト抗体は、例えば、CDR、特に、CDR3中に、ヒ
ト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビト
ロでのランダムなもしくは部位特異的な突然変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞
突然変異によって導入された突然変異)を含むことができる。しかしながら、本明細書で
使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来す
るCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことが意図されない。
「ヒト抗体」という用語は、通常、修飾又はヒトの介入/操作なしで、天然に存在する未
修飾の生物に存在する、天然に存在する分子を含まない。
抗体は、いくつかの実施態様において、組換えヒト抗体であることができる。本明細書
で使用される「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製され、発現され
、作出され、又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされ
た組換え発現ベクターを用いて発現される抗体(以下でさらに記載する)、組換えコンビナ
トリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体(以下でさらに記載する)、ヒト免疫グ
ロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物(例えば、マウス)から単離される
抗体(例えば、Taylorらの文献(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照)、又はヒト
免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によ
って調製され、発現され、作出され、もしくは単離される抗体を含むことが意図される。
そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常
領域を有する。しかしながら、ある実施態様において、そのような組換えヒト抗体は、イ
ンビトロでの突然変異誘発(又はヒトIg配列についてトランスジェニックな動物を使用す
る場合、インビボでの体細胞突然変異誘発)を受け、したがって、該組換え抗体のVH及びV
L領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、かつそれに関連するが、
インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。
ヒト抗体は、ヒンジの不均一性と関連する2つの形態で存在することができる。1つの形
態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合してい
る、約150～160kDaの安定な4鎖構築物を含む。第二の形態では、二量体が鎖間ジスルフィ
ド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖及び重鎖(半分の抗体)から構成された、約
75～80kDaの分子が形成される。これらの形態は、親和性精製後でさえも、分離するのが
極めて難しい。
様々なインタクトのIgGアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されない
が、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造上の違いによるものである。ヒトIgG4
ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトIgG1ヒンジを用いて通常観察され
るレベルにまで第二の形態の出現を有意に低下させることができる(Angalらの文献(1993)
Molecular Immunology 30:105)。本開示は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域中に1以上の突然
変異を有する抗体を包含し、該突然変異は、例えば、産生において、所望の抗体形態の収
率を改善するために望ましい場合がある。
本明細書中の化合物に有用な抗体は、単離された抗体であることができる。本明細書で
使用される「単離された抗体」は、同定され、かつその天然環境の少なくとも1つの構成
要素から分離及び/又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも1つの構成
要素から、又は抗体が天然に存在しもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離
又は除去された抗体は、本開示の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗
体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの
精製又は単離工程にかけられた抗体である。ある実施態様によれば、単離された抗体は、
他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないものであり得る。
本明細書に開示される化合物に有用な抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と
比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/又はCDR領域中に1以上のア
ミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を含み得る。そのような突然変異は、本明細書に開示
されるアミノ酸配列を、例えば、公的な抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配
列と比較することにより、すぐに確認することができる。本開示は、1以上のフレームワ
ーク及び/又はCDR領域内の1以上のアミノ酸が、抗体が由来した生殖系列配列の対応する
残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存
的アミノ酸置換に突然変異させられている(そのような配列変化は、本明細書において、
「生殖系列突然変異」と総称される)、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに
由来する抗体及びその抗原結合断片を含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽
鎖可変領域配列から出発して、1以上の個々の生殖系列突然変異又はその組合せを含む多
くの抗体及び抗原結合断片を容易に産生することができる。ある実施態様において、VH及
び/又はVLドメイン内の全てのフレームワーク及び/又はCDR残基を突然変異させて、抗体
が由来したもとの生殖系列配列中に見出される残基に戻す。他の実施態様において、特定
の残基のみ、例えば、FR1の最初の8つのアミノ酸もしくはFR4の最後の8つのアミノ酸に見
出される突然変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、もしくはCDR3に見出される突然変異残基の
みを突然変異させて、もとの生殖系列配列に戻す。他の実施態様において、1以上の該フ
レームワーク及び/又はCDR残基を、異なる生殖系列配列(すなわち、抗体がもともと由来
した生殖系列配列と異なる生殖系列配列)の対応する残基に突然変異させる。さらに、本
開示の抗体は、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変
異させられている一方で、もとの生殖系列配列と異なる特定の他の残基が維持されている
か又は異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異させられているフレームワーク及び
/又はCDR領域内に2以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有し得る。ひとたび得ら
れれば、1以上の生殖系列突然変異を含有する抗体及び抗原結合断片を、例えば、改善さ
れた結合特異性、増大した結合親和性、改善又は増強された拮抗的又は作動的生体特性(
場合による)、低下した免疫原性などの1以上の所望の特性について容易に試験することが
できる。
いくつかの実施態様において、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗
体断片(Fab、Fab'、及びF(ab)2、ミニボディ、ダイアボディ、トリボディなど)、又は二
重特異性抗体である。本明細書中の抗体は、各々引用により完全に組み込まれる、米国特
許第6,596,541号及び米国公開第2012/0096572号に記載されている方法を用いてヒト化す
ることができる。
結合剤が抗体である場合、それは、ポリペプチドであり、かつグリコシル化又はリン酸
化され得る膜貫通分子(例えば、受容体)又は成長因子であり得る抗原結合パートナーに結
合する。
結合剤が結合する好適な標的には、ステロイド送達が望ましい任意の標的が含まれる。
いくつかの実施態様において、結合剤は: AXL、BAFFR、BCMA、BCR-リスト構成要素、BDCA
2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CC
R6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、CD177、CD19、CD20、CD20
9、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、CD28、CD30、CD300A、CD3
3、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD5、CD52、CD55、CD56、C
D59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD86、CD90.2、CD96
、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R、CTLA4、CXCR1/2、CXCR
4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR、FcR's、Fire、GITR、H
HLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、IL12R、IL13RA1、IL13RA2
、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、IL21R、IL22R1、IL22RA、
IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6R、IL5R、IL7R、IL9R、
インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3LG1、NKG2D、NKp30、NK
p46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR、シグレック-1、シグレ
ック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレック-8、シグレック-9、S
IRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCRb、CD3z、CD3、TEK、TGFB
R1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO、VLDLR、VSIG4、及びVTCN
1から選択される標的に結合する抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片である。
結合剤リンカーは、抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での結合を介して、結合
剤、例えば、抗体又は抗原結合分子に結合させることができる。本開示のこの態様との関
連において使用することができる例示的なアミノ酸結合としては、例えば、リジン(例え
ば、US 5,208,020号; US 2010/0129314号; Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 20
08, 19:358-361; WO 2005/089808号; US 5,714,586号; US 2013/0101546号;及びUS 2012/
0585592号を参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号; WO 2013/055993号; WO 201
3/055990号; WO 2013/053873号; WO 2013/053872号; WO 2011/130598号; US 2013/010154
6号;及びUS 7,750,116号を参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHof
erらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105: 12451-12456を参照)、ホルミル
グリジン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwalらの
文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Pro
tocols, 2012, 10:1052-1067を参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号及びWO
2012/166559号を参照)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号を参照)が挙げら
れる。リンカーは、トランスグルタミナーゼに基づく化学的酵素的コンジュゲーションに
よって、グルタミンを介してコンジュゲートすることができる(例えば、Dennlerらの文献
、Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578を参照)。リンカーは、炭水化物(例えば、US 2
008/0305497号、WO 2014/065661号、及びRyanらの文献、Food & Agriculture Immunol.,
2001, 13: 127-130を参照)、並びにジスルフィドリンカー(例えば、WO 2013/085925号、W
O 2010/010324号、WO 2011/018611号、WO 2014/197854号、及びShaunakらの文献、Nat. C
hem. Biol., 2006, 2:312-313を参照)への結合を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲ
ートすることもできる。いくつかの例において、結合剤は抗体であり、該抗体は、リジン
残基を介してリンカーに結合している。いくつかの実施態様において、該抗体は、システ
イン残基を介してリンカーに結合している。
(D.化合物の調製方法)
本明細書に記載されるコンジュゲートは、本明細書に記載されるリンカー-ペイロード
を、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせる
ことにより合成することができる(例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込ま
れる、Drug Deliv. 2016 Jun;23(5):1662-6; AAPS Journal, Vol. 17, No. 2, March 201
5;及びInt. J. Mol. Sci. 2016, 17, 561を参照)。リンカー-ペイロードは、対象となる
ペイロードと、結合剤を該ペイロードと接続する部分(又はその部分)としての役割を最終
的に果たす連結部分とを含む合成中間体である。リンカー-ペイロードは、結合剤と反応
して、本明細書に記載されるコンジュゲートを形成する反応基を含む。結合剤が抗体であ
る場合、該抗体は、抗体の1以上のシステイン、リジン、又は他の残基を介して、リンカ
ー-ペイロードにカップリングさせることができる。リンカーペイロードは、例えば、抗
体を、還元剤、例えば、ジチオスレイトールに供して、該抗体のジスルフィド結合を切断
し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を反応性部分
、例えば、マレイミド基を含有するリンカー-ペイロードと反応させることにより、シス
テイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及
びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応基、例えば、活性化エステル又は酸
ハライド基を含有するリンカー-ペイロードは、リジン残基にカップリングさせることが
できる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定さ
れない。コンジュゲートは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾
過/透析濾過を含む、既知のタンパク質手法を用いて精製することができる。
結合剤、例えば、抗体は、クリック化学反応を介してコンジュゲートすることもできる
。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、リンカー-ペイロードは、反応基
、例えば、アジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンを含む。そのよう
な好適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SP
AAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及
び銅触媒の非存在下でアジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンが挙げ
られるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、DIBAC、DIBO、BARAC、DIFO
、置換アルキン、例えば、フッ化アルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘
導体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような反応基を含むリンカー-ペイロ
ードは、アジド基で官能化されている抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのよ
うな官能化抗体には、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる
。ある実施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、
例えば、重鎖Q295を含む抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、式H2N-LL-N3(
式中、LLは二価ポリエチレングリコール基である)による化合物と反応させることにより
得られる。便宜上、本明細書中の特定の式において、抗体Abは、1以上の共有結合した-LL
-N3基、又はその残基を有する修飾抗体である。好ましくは、各々の-LL-N3を抗体のグル
タミン残基のアミノ酸側鎖に共有結合させる。また好ましくは、リンカー-ペイロードと
の共有結合を形成させるために、-LL-N3を、反応基RGと反応させるか、又は反応基RGと反
応させることができる。この場合も便宜上、本明細書中の特定の式において、-LL-N3基は
、明示的に描写されている。
本明細書に記載されるのは、本明細書に記載されるコンジュゲートを合成する方法であ
って、結合剤、例えば、抗体を、本明細書に記載されるリンカー-ペイロードと接触させ
ることを含む、方法である。ある実施態様において、該リンカー-ペイロードは、シクロ
デキストリン部分を含む。
いくつかの実施態様において、該リンカーペイロードは、式(II)の化合物である:
Figure 2023153988000607
 (a)R3は、RL-、RL-X-、又は
Figure 2023153988000608
 であり;
R1及びR2は、各々独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであ
るか;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000609
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはN-含有ヘテロシクロ
アルキルであり;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロ
シクロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)を形成し;或いは
(b)R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、又はアリールオキシであ
り、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb又は
ハロで任意に置換されており、かつR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000610
 (ここで、R4は、-RL-、
Figure 2023153988000611
 又はRL-Yであり、ここで、YはN-含有二価ヘテロ環であり;
RLは反応性リンカーである)を形成し;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロであり;
Xは、各々の場合に独立に、NRa又はOであり;
Figure 2023153988000612
 はアリール又はヘテロアリールであり;かつ
nは0～19の整数である。
式(II)の化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートの合成における合成中間体と
して有用であるリンカー-ペイロードである。これらのリンカー-ペイロードは、抗体と反
応して、本明細書に記載されるコンジュゲートを形成することができる反応基を含む。
式(II)のいくつかの例において、R1及びR2は、各々独立に、-H、アルキル、又は-OHで
ある。式(II)のいくつかの例において、R1又はR2のうちの一方は、-H、アルキル、又は-O
Hである。式(II)のいくつかの例において、R1とR2は両方とも、-H、アルキル、又は-OHの
いずれかである。
式(II)のいくつかの例において、R1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000613
 を形成する。いくつかの例において、R4は-RLである。いくつかの例において、R4はRL-NR
a-アリールである。いくつかの他の例において、R4はアルキルである。ある例において、
R4はアリールアルキルであり、いくつかの例において、R4はアリールである。他の例にお
いて、R4はN-含有ヘテロシクロアルキルである。これらの例のいくつかにおいて、該アル
キル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルは任意に置換され
ている。
式(II)のいくつかの例において、R5はハロである。式(II)のいくつかの例において、R5
はフルオロである。式(II)のいくつかの例において、R5のうちの1つはハロである。式(II
)のいくつかの例において、R5はハロであり、かつnは2である。式(II)のいくつかの例に
おいて、R5は-Fであり、かつnは1である。式(II)のいくつかの例において、R5は-Fであり
、かつnは2である。
式(II)のいくつかの例において、R3はRLである。式(II)のいくつかの例において、R3は
RL-NRa-アリールオキシ-である。式(II)のいくつかの他の例において、R3は-OHである。
式(II)のいくつかの他の例において、R3はアルキル-C(O)-O-である。式(II)のいくつかの
他の例において、R3はヘテロアルキルである。式(II)のいくつかの他の例において、R3は
-N-RaRbである。式(II)のいくつかの他の例において、R3はアリールである。式(II)のい
くつかの他の例において、R3はアリールオキシである。式(II)のいくつかの他の例におい
て、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb又はハロで任意
に置換されている。
式(II)のいくつかの例において、R3は-OHである。式(II)のいくつかの例において、R3
はアルキル-C(O)-O-である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000614
 である。式(II)のいくつかの例において、R3はヘテロアルキルである。式(II)のいくつか
の例において、R3は、
Figure 2023153988000615
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000616
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は-NRaRbである。式(II)のいくつかの例にお
いて、R3は、
Figure 2023153988000617
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000618
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000619
 である。式(II)のいくつかの例において、R3はアリールオキシである。式(II)のいくつか
の例において、R3は、
Figure 2023153988000620
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000621
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000622
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000623
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000624
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000625
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000626
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000627
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000628
 である。式(II)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000629
 である。
式(II)中、下付き文字nは0～19の整数である。いくつかの例において、nは0である。い
くつかの他の例において、nは1である。ある例において、nは2である。いくつかの他の例
において、nは3である。ある例において、nは4である。いくつかの例において、nは5であ
る。いくつかの他の例において、nは6である。ある例において、nは7である。いくつかの
他の例において、nは8である。ある例において、nは9である。いくつかの例において、n
は10である。いくつかの他の例において、nは11である。ある例において、nは12である。
いくつかの他の例において、nは13である。ある例において、nは14である。いくつかの例
において、nは15である。いくつかの他の例において、nは16である。ある例において、n
は17である。いくつかの他の例において、nは18である。ある例において、nは19である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIa)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000630
 (式中:
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、又はアリールオキシから選
択され、
ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb又はハ
ロで任意に置換されており;
RLは反応性リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、及びアルキル-C(O)から選択され;か
つ
nは0～19の整数である)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIa2)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000631
 (式中:
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R3は、-OH、アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、-NRaRb、又はアリールオキシであり
、ここで、該アルキル-C(O)-O-、ヘテロアルキル、又はアリールオキシは、-NRaRb又はハ
ロで任意に置換されており;
RLは反応性リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、又はアルキル-C(O)から選択され;か
つ
nは0～19の整数である)。
式(IIa2)のいくつかの例において、R3は-OHである。式(IIa2)のいくつかの例において、R
3はアルキル-C(O)-O-である。いくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000632
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3はヘテロアルキルである。いくつかの例に
おいて、R3は、
Figure 2023153988000633
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3は-NRaRbである。いくつかの例において、
R3は、
Figure 2023153988000634
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3はアリールオキシである。式(IIa2)のいく
つかの例において、R3は、
Figure 2023153988000635
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000636
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000637
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000638
 である。式(IIa2)のいくつかの例において、R3は、
Figure 2023153988000639
 である。
いくつかの例において、式(IIa2)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000640
 (式中:
R3は-OH又はアルキル-C(O)-O-であり;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;かつ
RLは反応性リンカーである)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIb)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000641
 (式中
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルであり;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルから
選択され、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキル
は、-NRaRbで任意に置換されており;
RLは反応性リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、H、アルキル、及びアルキル-C(O)から選択され;か
つ
nは0～19の整数である)。
式(IIb)のいくつかの例において、R5はハロである。式(IIb)のいくつかの例において、
R5はフルオロである。式(IIb)のいくつかの例において、nは少なくとも2であり、かつR5
のうちの2つはハロである。式(IIb)のいくつかの例において、R5はFであり、かつnは1で
ある。式(IIb)のいくつかの例において、R5は-Fである。
式(IIb)のいくつかの例において、R4はアルキルである。式(IIb)のいくつかの例におい
て、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、
i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、又はシクロヘキシルである。式(IIb)のいくつかの例において、R4はn-プロピルであ
る。
いくつかの例において、式(IIb)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000642
 (式中:
R4はアルキルである;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;かつ
RLは反応性リンカーである)。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、式(IIc)の構造を有する化合物で
ある:
Figure 2023153988000643
 (式中
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、又はハロであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、又はアルキルから選択され;
RLは反応性リンカーであり;かつ
nは0～19の整数である)。
式(IIc)のいくつかの例において、R5は、-ハロである。式(IIc)のいくつかの例におい
て、R5はフルオロである。式(IIc)のいくつかの例において、R5のうちの1つはハロである
。式(IIc)のいくつかの例において、R5のうちの2つはハロである。式(IIc)のいくつかの
例において、R5は-Fであり、かつnは2である。
式(IIc)のいくつかの例において、R1はCH3である。
式(IIc)の他の例において、R1はOHである。
式(IIc)のいくつかの他の例において、R1はHである。
式(IIc)のいくつかの例において、R2はCH3である。
式(IIc)の他の例において、R2はOHである。
式(IIc)のいくつかの他の例において、R2はHである。
式(IIc)のいくつかの例において、R1はCH3であり、かつR2はCH3である。
式(IIc)の他の例において、R1はCH3であり、かつR2はOHである。
式(IIc)のいくつかの例において、R1はCH3であり、かつR2はHである。
式(IIc)のいくつかの他の例において、R1はOHであり、かつR2はCH3である。
式(IIc)の他の例において、R1はOHであり、かつR2はOHである。
式(IIc)のいくつかの例において、R1はHであり、かつR2はHである。
式(IIc)のいくつかの他の例において、R1はHであり、かつR2はOHである。
式(IIc)の他の例において、R1はHであり、かつR2はHである。
いくつかの実施態様において、式(IIc)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2023153988000644
 (式中:
R2はメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、-F又はHであり;かつ
RLは反応性リンカーである)。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式(III-R)の構造を有する化合物
である:
Figure 2023153988000645
 (式中:
R3は、
Figure 2023153988000646
 であり;
R1及びR2は、各々独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであ
るか;又はR1及びR2は一緒に、
Figure 2023153988000647
 (ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシク
ロアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)を形成し;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロであり;
Figure 2023153988000648
 はアリール又はヘテロアリールであり;
tは0～2の整数であり;
xは1～30の整数であり;かつ
RLは、以下で定義される、反応性リンカーであり; SP1及びSP2は、各々の場合に独立に
、非存在又はスペーサー基残基であり、かつSP1は三価リンカーを含み; AA1はアミノ酸残
基を含む三価リンカーであり; AA2はジペプチド残基であり; PEGはポリエチレングリコー
ル残基であり;ここで、
Figure 2023153988000649
 は、表示された化学基が式中の隣接基に結合している原子を示し、CDは、各々の場合に独
立に、非存在又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDは存在し
ており、下付き文字mは0～5の整数である;これらの例において、下付き文字mは、0、1、2
、3、4、又は5である。いくつかの例において、下付き文字mは0である。いくつかの例に
おいて、下付き文字mは1である。いくつかの例において、下付き文字mは2である。いくつ
かの例において、下付き文字mは3である。いくつかの例において、下付き文字mは4である
。いくつかの例において、下付き文字mは5である。いくつかの例において、AA1又はAA2の
いずれか1つは、各々の場合に独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メ
チオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システ
イン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、
アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体
又は組合せを含む。ある実施態様において、AA1は、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、又はシトルリンから選択されるアミノ
酸、これらの誘導体又は組合せである。ある実施態様において、AA1はリジンである。あ
る実施態様において、AA1はリジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、A
A2はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2はシトルリン-バリン
である。いくつかの実施態様において、AA2はバリン-アラニンである。いくつかの実施態
様において、AA2はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA2はバリン-
グリシンである。いくつかの実施態様において、AA2はグリシン-バリンである。いくつか
の実施態様において、AA2はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態
様において、AA2はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において
、AA2はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA2はリジン-バ
リン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA2はグルタミン酸-バリン-シト
ルリンである。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-
NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-
、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字
eは0～4の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数
である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-
C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)
-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字eは0～4
の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数である。
ある実施態様において、本明細書に記載されるのは、式(IIIc-R)の構造を有する化合物
である:
Figure 2023153988000650
 RLは反応性リンカーであり;
CDはシクロデキストリンであり;
SP1はスペーサー基であり;
AA4はアミノ酸残基であり;
AA5はジペプチド残基であり;
PEGはポリエチレングリコールであり;
mは0～4の整数であり;
xは0～30の整数である;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであ
り;ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキ
ルは、-NRaRbで任意に置換されており;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルであり;
SP1及びSP2は、各々の場合に独立に、非存在又はスペーサー基残基であり、かつSP1は
三価リンカーを含み; AA4はアミノ酸残基を含む三価リンカーであり; AA5はジペプチド残
基であり; PEGはポリエチレングリコール残基であり;ここで、
Figure 2023153988000651
 は、表示された化学基が式中の隣接基に結合している原子を示し、CDは、各々の場合に独
立に、非存在又はシクロデキストリン残基であり、ここで、少なくとも1つのCDは存在し
ており、下付き文字mは0～5の整数である;これらの例において、下付き文字mは、0、1、2
、3、4、又は5である。いくつかの例において、下付き文字mは0である。いくつかの例に
おいて、下付き文字mは1である。いくつかの例において、下付き文字mは2である。いくつ
かの例において、下付き文字mは3である。いくつかの例において、下付き文字mは4である
。いくつかの例において、下付き文字mは5である。いくつかの例において、AA4又はAA5の
いずれか1つは、各々の場合に独立に、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メ
チオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システ
イン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、
アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリンから選択されるアミノ酸、これらの誘導体
又は組合せを含む。ある実施態様において、AA4は、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリ
ン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、又はシトルリンから選択されるアミノ
酸、これらの誘導体又は組合せである。ある実施態様において、AA4はリジンである。あ
る実施態様において、AA4はリジン又はリジンの誘導体である。ある実施態様において、A
A5はバリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA5はシトルリン-バリン
である。いくつかの実施態様において、AA5はバリン-アラニンである。いくつかの実施態
様において、AA5はアラニン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA5はバリン-
グリシンである。いくつかの実施態様において、AA5はグリシン-バリンである。いくつか
の実施態様において、AA5はグルタミン酸-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態
様において、AA5はグルタミン-バリン-シトルリンである。いくつかの実施態様において
、AA5はリジン-バリン-アラニンである。いくつかの実施態様において、AA5はリジン-バ
リン-シトルリンである。いくつかの実施態様において、AA5はグルタミン酸-バリン-シト
ルリンである。いくつかの例において、SP1は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-
NH-、-C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-
、-C(O)-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字
eは0～4の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数
である。いくつかの例において、SP2は、各々の場合に独立に、C1-6アルキレン、-NH-、-
C(O)-、(-CH2-CH2-O)e、-NH-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2)e-C(O)-、-C(O)-(CH2)u-C(O)-、-C(O)
-NH-(CH2)v-、及びこれらの組合せからなる群から選択され、ここで、下付き文字eは0～4
の整数であり、下付き文字uは1～8の整数であり、かつ下付き文字vは1～8の整数である。
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句、又は「RL」という略語は
、
Figure 2023153988000652
 (ここで、RGは反応基であり、かつLは連結基である)として示される、反応基及び連結基
を含む一価基を指す。連結基は、反応基をペイロードに架橋する任意の二価部分である。
連結基は、反応基、シクロデキストリン部分、及びペイロードを架橋する任意の三価部分
も含む。反応性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記
載される抗体ステロイドコンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(
「リンカー-ペイロード」)を含む。反応性リンカーは、抗体、修飾抗体、又はこれらの抗
原結合断片の反応性部分と反応する官能基又は官能部分である反応基(「RG」)を含有する
。該反応基と、該抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片と、連結基との反応によっ
て生じる部分は、本明細書に記載されるコンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部
分を含む。ある実施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイ
ン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はNHSエステル)
である。ある実施態様において、「反応基」は、クリック化学反応を受けることができる
官能基又は官能部分である。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、該反応
基は、アジドとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンである。そのような好
適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)
に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅
触媒の非存在下でアルキンとの1,3付加環化反応を受けることができるアルキンが挙げら
れるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、DIBAC、DIBO、BARAC、置換ア
ルキン、例えば、フッ化アルキン、アザ-シクロアルキン、BCN、及びこれらの誘導体も挙
げられるが、これらに限定されない。そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、
アジド基で官能化されている抗体をコンジュゲートするのに有用である。そのような官能
化抗体には、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実
施態様において、そのような官能化抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、
重鎖Q295を含む抗体を、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で、式H2N-LL-N3(式中、LL
は、例えば、二価ポリエチレングリコール基であるか、又はLLは、ポリエチレングリコー
ル及びシクロデキストリン部分を含む三価基である)による化合物と反応させることによ
り得られる。いくつかの実施態様において、抗体は、以下の構造を有する官能化抗体であ
る:
Figure 2023153988000653
 (ここで、Abは抗体であり、Rはヒドロカルビルであり、nは1～10の整数であり、wは、1～
10の整数である)。ある実施態様において、Rはエチレンである。ある実施態様において、
nは3である。ある実施態様において、wは2又は4である。いくつかの例において、反応基
は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000654
 であり、これを、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000655
 と反応させて、クリック化学反応産物、例えば、
Figure 2023153988000656
 その位置異性体、又はこれらの混合物を形成させることができる。いくつかの例において
、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000657
 であり、これを、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000658
 と反応させて、クリック化学反応産物、例えば、
Figure 2023153988000659
 を形成させることができる。いくつかの例において、反応基は、アルキン、例えば、
Figure 2023153988000660
 であり、これを、クリック化学反応を介して、アジド、例えば、
Figure 2023153988000661
 と反応させて、クリック化学反応産物、例えば、
Figure 2023153988000662
 その位置異性体、又はこれらの混合物を形成させることができる。いくつかの例において
、反応基は、官能基、例えば、
Figure 2023153988000663
 であり、これを、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応させて、それに対
する結合、例えば、
Figure 2023153988000664
 (ここで、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、Sは、官能基がAbに結合するシステイン
残基上のS原子を指す)を形成させることができる。いくつかの例において、反応基は、官
能基、例えば、
Figure 2023153988000665
 であり、これを、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基残基と反応させて、それに対
する結合、例えば、
Figure 2023153988000666
 (ここで、Abは抗体又はその抗原結合断片を指し、-NH-は、官能基がAbに結合するリジン
残基の末端を指す)を形成させることができる。いくつかの例において、官能基が結合す
るリジン残基上のこのN原子は、結合の上の文字N、例えば、
Figure 2023153988000667
 として、本明細書に示されている。
いくつかの実施態様において、RLは、式(RLA)の一価部分である;
RG-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-( SP2)w-(RLA);
(式中、RGは反応基であり;
Aはアミノ酸又はペプチドであり;
RaはH又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリー
ル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-N-RaRbで任意
に置換されており;
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;かつq、z、s、t、u、v、及びwは、各々の
場合に独立に、0又は1である)。
いくつかの実施態様において、RLはRG-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様にお
いて、RLはRG-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、RLは、式(RLA1)の部
分である
Figure 2023153988000668
 (式中、RAA1及びRAA2は、各々独立に、アミノ酸側鎖である)。式RLA1のいくつかの例にお
いて、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、かつRGは、アジドとの1,3-付加環化
反応を受けることができるアルキンを含む基である。
いくつかの実施態様において、RLは、以下の構造を有する:
RG-(SP1)q-Z1-Z2-Z3 0-1-
(ここで、:
RG、SP1、及びqは、本明細書に定義されている通りであり;
Z1はポリエチレングリコール又はカプロイル基であり;
Z2はジペプチドであり;かつ
Z3はPAB基である)。
いくつかの他の実施態様において、BLは、式(BLB)の三価部分である;
-RGN-(SP1)q-(A)z-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-( SP2)w-(BLB);
(式中、RGNは、本明細書に定義されている通りであり;
Aはトリペプチドであり、ここで、該トリペプチド中のアミノ酸のうちの少なくとも1つ
は、シクロデキストリン部分に直接的に又は間接的に結合しており;
RaはH又はアルキルであり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリー
ル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、アルキル、-OH、又は-NRaRbで任意
に置換されており;
SP1及びSP2は、独立に、スペーサー基であり;かつq、z、s、t、u、v、及びwは、各々の
場合に独立に、0又は1である)。
いくつかの例において、シクロデキストリン(CD)は、アミノ酸残基、例えば、リジンア
ミノ酸残基に直接結合している。これは、CDがリジンアミノ酸共有結合性リンカーから離
れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合
性リンカーは、ペイロード部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが
、限定されないが、本明細書に記載されるステロイドペイロードなどのペイロードから離
れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合
性リンカーは、CD部分にも直接結合している。これは、該共有結合性リンカーが、本明細
書に記載されるCDなどのCDから離れた1つの結合位置であることを意味する。これらの例
のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
いくつかの例において、CDは、連結基(例えば、BL)中の共有結合性リンカーに間接的に
結合している。これは、CDが該共有結合性リンカーから離れた複数の結合位置であること
を意味する。これは、CDが別の部分を通して該共有結合性リンカーに結合していることも
意味する。例えば、CDは、該共有結合性リンカーに結合しているポリエチレングリコール
基に結合しているマレイミド基に結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、
該共有結合性リンカーは、ペイロード部分にも間接的に結合している。これは、該共有結
合性リンカーが、限定されないが、本明細書に記載されるステロイドペイロードなどのペ
イロードから離れた複数の結合位置であることを意味する。これは、該共有結合性リンカ
ーが別の部分を通してペイロードに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性
リンカーは、ジペプチド、例えば、限定されないが、Val-Ala又はVal-Citに結合していて
もよく、これは、パラ-アミノベンゾイルに結合していてもよく、これは、ペイロードに
結合していてもよい。これらの例のいくつかにおいて、該共有結合性リンカーは、シクロ
デキストリン部分にも間接的に結合している。これは、該共有結合性リンカーが、限定さ
れないが、本明細書に記載されるシクロデキストリンなどのシクロデキストリンから離れ
た複数の結合位置であることを意味する。これは、該共有結合性リンカーが別の部分を通
してシクロデキストリンに結合していることも意味する。例えば、該共有結合性リンカー
は、ポリエチレングリコール基に結合していてもよく、これは、反応基に結合していても
よく、これは、シクロデキストリンに結合していてもよい。これらの例のいくつかにおい
て、該共有結合性リンカーは、リジンアミノ酸又はその誘導体である。
いくつかの実施態様において、BLは-RGN-(SP1)q-(A)z-である。いくつかの実施態様に
おいて、BLは-RGN-(SP1)q-(A)2-である。いくつかの実施態様において、BLは、式(BLB1)
の部分である
Figure 2023153988000669
 (式中、RAA1及びRAA2は、各々独立に、アミノ酸側鎖である)。RAA3は、シクロデキストリ
ン部分に直接的に又は間接的に結合しているアミノ酸側鎖である。式RLB1のいくつかの例
において、SP1は二価ポリエチレングリコール基であり、かつRGNは、アルキンとアジドの
間の反応の1,3-付加環化反応付加物である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000670
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、RAA2はアミノ酸側
鎖であり、かつRAA3は、シクロデキストリン部分に直接的に又は間接的に結合しているア
ミノ酸側鎖である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000671
 であり、ここで、
Figure 2023153988000672
 は、シクロデキストリン部分との直接的又は間接的結合を表す。
前述のもののいずれかを含む、いくつかの例において、CDは、各々の場合に独立に、
Figure 2023153988000673
 から選択される。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000674
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000675
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000676
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000677
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000678
 である。いくつかの例において、CDは、
Figure 2023153988000679
 である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000680
 である。
いくつかの実施態様において、RLは三級アミンに結合する。例えば、ステロイドが、以
下の化合物
Figure 2023153988000681
 である場合、RLは、次のような三級アミン:
Figure 2023153988000682
 に結合し得る。
いくつかの例において、記載されるのは、次のような化合物である:
Figure 2023153988000683
 (ここで:
RLは、上で定義されているような反応性リンカーであり;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H又はアルキルである)。
本明細書中のいくつかの例において、RGは、クリック化学反応基から選択される。
本明細書中のいくつかの他の例において、RGは、抗体又はその抗原結合断片上のシステ
イン又はリジン残基と反応する群から選択される。
いくつかの実施態様において、RGは、
Figure 2023153988000684
 である。いくつかの例において、RGは、
Figure 2023153988000685
 である。他の例において、RGは、
Figure 2023153988000686
 である。いくつかの他の例において、RGは、
Figure 2023153988000687
 である。いくつかの例において、RGは、
Figure 2023153988000688
 である。他の例において、RGは、
Figure 2023153988000689
 である。他の例において、RGは、
Figure 2023153988000690
 である。
いくつかの実施態様において、SP1は:
Figure 2023153988000691
 から選択され得る。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000692
 である。いくつかの他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000693
 である。他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000694
 である。さらに他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000695
 である。いくつかの他の例において、SP1は、
Figure 2023153988000696
 である。
上記の例のいずれかにおいて、下付き文字a、b、及びcは、各々の場合に独立に、1～20
の整数である。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のうちのいずれかにおいて、SP1は:
Figure 2023153988000697
 から選択され得る。
いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000698
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000699
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000700
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000701
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000702
 である。
いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000703
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000704
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000705
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000706
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000707
 である。いくつかの例において、SP1は、
Figure 2023153988000708
 である。
いくつかの実施態様において、RL-SP1は:
Figure 2023153988000709
 からなる群から選択され得る。これらの例のいくつかにおいて、下付き文字b、c、及びd
は、各々の場合に独立に、1～20の整数である。
いくつかの例において、RL-SP1-は、
Figure 2023153988000710
 である。いくつかの例において、RL-SP1は、
Figure 2023153988000711
 である。いくつかの例において、RL-SP1は、
Figure 2023153988000712
 である。いくつかの例において、RL-SP1は、
Figure 2023153988000713
 である。いくつかの例において、RL-SP1は、
Figure 2023153988000714
 である。いくつかの例において、RL-SP1は、
Figure 2023153988000715
 である。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のうちのいずれかにおいて、RL-SP1は:
Figure 2023153988000716
 から選択される。
いくつかの実施態様において、Aは、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-
フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バ
リン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、ア
スパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン
、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アス
パラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン
酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギ
ン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンから選択されるペ
プチドである。
いくつかの例において、Aはバリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。
いくつかの例において、Aはバリン-アラニン又はアラニン-バリンである。
いくつかの例において、Aはバリンである。
いくつかの例において、Aはアラニンである。
いくつかの例において、Aはシトルリンである。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000717
 である。これらの例のいくつかにおいて、RAA1はアミノ酸側鎖であり、かつRAA2はアミノ
酸側鎖である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000718
 である。
いくつかの例において、Aは、
Figure 2023153988000719
 である。
いくつかの例において、RaはHである。
いくつかの例において、Raはアルキルである。
いくつかの例において、Raは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、
t-ブチル、i-ブチル、又はペンチルである。
いくつかの実施態様において、Bはアリールである。
いくつかの例において、Bはフェニルである。
式(II)、(IIa)、(IIb)、又は(IIc)の化合物のいくつかの例において、Bはフェニル又は
ピリジニルである。
本明細書中のいくつかの例において、Bは:
Figure 2023153988000720
 である。
これらの例において、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリ
ール、アルキルアリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘ
テロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
Figure 2023153988000721
 NRaRb、又はアジドである。これらの例において、下付き文字p及びmは、各々の場合に独
立に、0～4の整数から選択される。本明細書中のいくつかの例において、Bは:
Figure 2023153988000722
 である。
これらの例において、pは、0、1、2、3、又は4である。これらの例のいくつかにおいて、
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。い
くつかの例において、R1はアルキルである。いくつかの例において、R1はアルコキシであ
る。いくつかの例において、R1はハロアルキルである。いくつかの例において、R1はハロ
である。
式(RLA)のいくつかの実施態様において、-(NRa)s-(B)t-(CH2)u-(O)v-( SP2)wは:
Figure 2023153988000723
 である。
また、本明細書に提供されるのは、ブデソニド又はジフロラゾンのリンカー-ペイロー
ドである。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下の構造を有す
るリンカー-ペイロードである:
Figure 2023153988000724
 (ここで、RLは反応性リンカーである)。
リンカー-ペイロードの例としては、以下のもの及びその塩が挙げられるが、これらに
限定されない:
Figure 2023153988000725
Figure 2023153988000726
Figure 2023153988000727
Figure 2023153988000728
Figure 2023153988000729
。
(E.医薬組成物及び治療方法)
本開示は、疾患、疾病、もしくは障害、例えば、炎症性疾患及び自己免疫障害を治療し
、又はその症状を管理する方法であって、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の
治療有効量を投与することを含む、方法を含む。含まれるのは、グルココルチコイド受容
体、グルココルチコイド結合、及び/又はグルココルチコイド受容体シグナル伝達と関連
する任意の疾患、障害、又は疾病である。そのような方法は、本明細書に記載されるステ
ロイドペイロード又はそのタンパク質コンジュゲートを患者に投与することを含む。した
がって、本開示に含まれるのは、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害、又は
疾病を治療する方法であって、式(I)の化合物、(I)1、又はこれらのタンパク質コンジュ
ゲート、例えば、式(III)の化合物を、該疾患、障害、又は疾病を有する患者に投与する
ことを含む、方法である。本明細書に記載されるのは、グルココルチコイド受容体と関連
する疾患、障害、又は疾病を治療する方法であって、(A)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5
)、(A6)、(A7)、(I)、(I1)、(PIa)、(PIb-1)、(PIb-2)、PIc-1)、(PIc-2)、(PId-1)、(PI
d-2)、(PIe-1)、(PIe-2)、(PII)、(PIIa)、(PIIb)、(PIII)、(PIIIa)、(PIIIb)、(PIV)、
(PV)、(PVa)、(PVb)、(PVI)、(PVII)、(PVIIa)、(PVIIb)、(PVIIb-1)、(PVIIb-2)、(PVII
I)、及びこれらの組合せからなる群から選択される式の化合物のタンパク質コンジュゲー
トを投与することを含む、方法である。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、限定されないが、喘息、ア
トピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏反応、通年性又は季節性アレルギー性鼻炎、及
び血清病を含む、アレルギー状態;限定されないが、水疱性ヘルペス状皮膚炎(bullous de
rmatitis herpetiformis)、剥脱性紅皮症、菌状息肉腫、天疱瘡、及び重症多形紅斑(ステ
ィーブンス-ジョンソン症候群)を含む、皮膚疾患;限定されないが、一次性又は二次性副
腎皮質不全、先天性副腎過形成、癌と関連する高カルシウム血症、及び非化膿性甲状腺炎
を含む、内分泌障害;消化器疾患;限定されないが、後天性(自己免疫)溶血性貧血、先天性
(赤芽球)再生不良性貧血(ダイアモンド-ブラックファン貧血)、成人特発性血小板減少性
紫斑病、赤芽球癆、及び二次性血小板減少症を含む、血液障害;旋毛虫症;くも膜下ブロッ
ク又は切迫ブロック(impending block)を伴う結核性髄膜炎;限定されないが、白血病及び
リンパ腫を含む、腫瘍性疾患;限定されないが、多発性硬化症の急性増悪、原発性もしく
は転移性脳腫瘍、開頭術、又は頭部損傷と関連する脳浮腫を含む、神経系障害;限定され
ないが、交感性眼炎、側頭動脈炎、ブドウ膜炎、及び局所コルチコステロイドに応答しな
い眼の炎症状態を含む、眼疾患;限定されないが、特発性ネフローゼ症候群における利尿
もしくはタンパク尿の寛解を誘導するためのもの又はエリテマトーデスに起因するものを
含む、腎疾患;限定されないが、ベリリウム症、適切な抗結核化学療法と同時に使用した
ときの劇症又は散在性肺結核症、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシスを含む、
呼吸器疾患;並びに限定されないが、急性痛風性関節炎、急性リウマチ性心筋炎、強直性
脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチを含む関節リウマチにおける(患者に急性発
作又は増悪を切り抜けさせるための)短期投与のための、並びに皮膚筋炎、多発性筋炎、
及び全身性エリテマトーデスにおいて使用するための補助療法としての使用を含む、リウ
マチ障害である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、自己免疫疾患、アレルギー、関節
炎、喘息、呼吸障害、血液障害、癌、コラーゲン病、結合組織障害、皮膚疾患、眼疾患、
内分泌異常、免疫疾患、炎症性疾患、腸障害、胃腸疾患、神経学的障害、臓器移植疾患、
リウマチ様障害、皮膚障害、腫脹状態、創傷治癒状態、及びこれらの組合せから選択され
る疾患、障害、又は疾病を治療する方法であって、本明細書に記載されるステロイドペイ
ロード又はそのコンジュゲートを投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、自己免疫障害は、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、帯状疱疹、
全身性エリテマトーデス(すなわち、狼瘡)、重症筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフ
ィー、及びサルコイドーシスから選択される。いくつかの例において、呼吸障害は、喘息
、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎症、及び急性気管支炎から選択される。いくつかの例にお
いて、癌は、白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性
白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、及び多発性骨髄腫から選択され
る。いくつかの例において、コラーゲン病は、全身性エリテマトーデスである。いくつか
の例において、眼疾患は角膜炎である。いくつかの例において、内分泌異常は、アジソン
病、副腎不全、副腎皮質及び先天性副腎過形成から選択される。いくつかの例において、
炎症性疾患は、関節炎症、腱炎症、滑液包炎、上顆炎、クローン病、炎症性腸疾患、類脂
質肺炎、甲状腺炎、蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、心外膜炎、ネフローゼ症候群、
及びブドウ膜炎から選択される。いくつかの例において、腸障害は、潰瘍性大腸炎、クロ
ーン病、及び炎症性腸疾患から選択される。いくつかの例において、リウマチ様障害は、
関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及び全身性エリテ
マトーデスから選択される。いくつかの例において、皮膚障害は、乾癬、湿疹、及びポイ
ズン・アイビーから選択される。いくつかの例において、神経学的障害は、慢性炎症性脱
髄性多発根ニューロパチーである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、ショ
ック、脳浮腫、及び移植片対宿主病を含む、急性炎症イベントを治療するために投与され
る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、血
液悪性腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫と関連するものを含む、リンパ球溶
解効果を治療するために投与される。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象の炎症
を軽減する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイ
ド又はそのコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの
例において、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象の免疫系を調節する
方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイド又はその
コンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において
、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象のコルチゾールレベルを調節す
る方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイド又はそ
のコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの例におい
て、本明細書に記載されるのは、それを必要としている対象のリンパ球遊走を軽減する方
法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイド又はそのコ
ンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの例において、
本明細書に記載されるのは、癌に起因する高カルシウム血症、メニエール病、片頭痛、群
発頭痛、重度アフター性潰瘍、喉頭炎、重症結核、梅毒に対するヘルクスハイマー反応、
非代償性心不全、アレルギー性鼻炎、又は鼻腔内ポリープを治療する方法であって、それ
を必要としている対象に、本明細書に記載されるステロイド又はそのコンジュゲートを投
与することを含む、方法である。いくつかの例において、本明細書に開示される化合物は
、炎症性腸疾患、クローン病、又は潰瘍性大腸炎を治療するために使用することができる
。いくつかの例において、該疾患、障害、又は疾病は、限定されないが、喘息、皮膚感染
症、及び眼感染症を含む、慢性炎症疾患である。いくつかの例において、本明細書に開示
される化合物は、臓器移植を受けている患者の免疫抑制のために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコ
ンジュゲートは、限定されないが、精神疾患、例えば、統合失調症、薬物中毒、心的外傷
後ストレス障害(PTSD)、及び気分障害、物質乱用、ストレス、並びに不安症を含む、GRシ
グナル伝達と関連する神経障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様
において、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、限定
されないが、眼の炎症(例えば、結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎)、黄斑浮腫、及び黄斑変性
症を含む、視覚系障害を治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において
、本明細書に記載されるステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、心血管障害を
治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される
ステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、グルコース及び/又は肝臓代謝障害を
治療するために患者に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される
ステロイドペイロード及びそのコンジュゲートは、筋骨格系障害を治療するために患者に
投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるステロイドペイロード
及びそのコンジュゲートは、皮膚炎症状態、例えば、湿疹及び乾癬を治療するために患者
に投与される。
本明細書に記載されるタンパク質コンジュゲートは、特定の細胞又は器官系へのそのス
テロイドペイロードの標的化送達のための手段を提供し、それにより、コンジュゲートさ
れていない遊離のステロイドペイロードの投与に起因する副作用を軽減又は予防する。し
たがって、本明細書に提供されるのは、グルココルチコイド受容体と関連する疾患、障害
、又は疾病を治療する方法であって、式(I)又は(I)1のコンジュゲートを、該疾患、障害
、又は疾病を有する患者に投与することを含み、該コンジュゲートの遊離のステロイドペ
イロードの投与と関連する副作用が軽減される、方法である。さらに、本明細書に提供さ
れるのは、式(I)又は(I)1の化合物を細胞に送達する方法であって、該細胞を式(I)又は(I
)1の化合物のタンパク質コンジュゲートと接触させることを含み、該タンパク質コンジュ
ゲートが該細胞の表面抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、方法である。
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1以上の追加の治療剤と一緒に投与するこ
とができる。1以上の追加の治療剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前に、そ
の投与と同時に、又はその投与の直後に投与することができる。本開示は、本明細書に記
載される化合物のいずれかを1以上の追加の治療剤との組合せで含む医薬組成物、及びそ
のような組合せをそれを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む。
好適な追加の治療剤としては:第二のグルココルチコイド、自己免疫治療剤、ホルモン
剤、生物製剤(biologic)、又はモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されな
い。好適な治療剤としては、本明細書に記載される化合物の任意の医薬として許容し得る
塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、抗ウイルス薬、抗生物質、鎮痛薬、コルチコステロイ
ド、ステロイド、酸素、抗酸化剤、COX阻害剤、心臓保護剤、金属キレート剤、IFN-γ、
及び/又はNSAIDと組み合わせて投与し、及び/又は共製剤化することもできる。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載
される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書に言及される追加の治療剤の
いずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定の時間経過にわたって対象に投与することが
できる。本開示のこの態様による方法は、対象に、複数用量の本明細書に記載される化合
物を順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、各々
の用量の該化合物が、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は
月)で区切られた異なる日に、対象に投与することを意味する。本開示は、患者に、単一
の初回用量の本明細書に記載される化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、及び
任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を順次投与することを含む方法を含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載される
化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投
与される用量(別名、「ベースライン用量」)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投
与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量
、二次用量、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含有し得るが
、通常、投与の頻度に関して互いに異なり得る。ある実施態様において、初回用量、二次
用量、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに変化する(例えば
、必要に応じて、上方調整又は下方調整される)。ある実施態様において、2以上の(例え
ば、2、3、4、又は5)用量が治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与さ
れ、その後、より低い頻度で投与される後続の用量(例えば、「維持用量」)として投与さ
れる。
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量は、直前の用
量から1～26週間(例えば、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7
、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2
、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、2
2、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2週間、又はそれより長い期間)
後に投与される。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数回の投
与において、介入用量のない順序で、そのまさに次の用量の投与前に患者に投与される化
合物の用量を意味する。
本開示のこの態様による方法は、患者に、任意の数の二次及び/又は三次用量の化合物
を投与することを含み得る。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量のみが患者
に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれ
より多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次
用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7
、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の
生涯にわたって無期限に、又はそのような治療がもはや治療的に必要でなくなるかもしく
は有益でなくなるまで実施することができる。
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度
で投与されてもよい。例えば、各々の二次用量は、患者に、直前の用量から1～2週間後又
は1～2カ月後に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各
々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各々の三次用量
は、患者に、直前の用量から2～12週間後に投与されてもよい。本開示のある実施態様に
おいて、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわた
って変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師に
より、治療経過中に調整されてもよい。
本開示は、2～6のローディング用量が、第一の頻度(例えば、週に1回、2週間毎に1回、
3週間毎に1回、月に1回、2カ月毎に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用
量がより低い頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様に
よれば、ローディング用量が月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間毎に1
回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回などで、患者に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式(I)及び
(II)の化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体
、多形、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含
む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維持のためのバッ
ファー(例えば、クエン酸塩バッファー、コハク酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、リ
ン酸塩バッファー、乳酸塩バッファー、シュウ酸塩バッファーなど)、担体タンパク質(例
えば、ヒト血清アルブミン)、ナノ粒子、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、ス
クロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、
ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、疾患、障害、又は疾病を治療する
方法であって、該障害を有する患者に、式I、IIIの化合物、又はその医薬組成物の治療有
効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、疾患、障害、又は疾病を治療する
方法であって、該障害を有する患者に、本明細書に示される化合物、又はその医薬組成物
の治療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症、
喘息、又は炎症性腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患、障
害、又は疾病を治療する方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、ステロイド送達が治療的利益を達
成することができる抗原、例えば、細胞表面発現抗原を標的とすることにより、疾患、障
害、又は疾病を治療する方法であって、本明細書に記載されるコンジュゲートを投与する
ことを含む、方法である。いくつかの実施態様において、抗原は、AXL、BAFFR、BCMA、BC
R-リスト構成要素、BDCA2、BDCA4、BTLA、BTNL2、BTNL3、BTNL8、BTNL9、C10orf54、CCR1
、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR9、CCR10、CD11c、CD137、CD138、CD14、CD168、C
D177、CD19、CD20、CD209、CD209L、CD22、CD226、CD248、CD25、CD27、CD274、CD276、C
D28、CD30、CD300A、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD47、CD46、CD48、CD
5、CD52、CD55、CD56、CD59、CD62E、CD68、CD69、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD8
0、CD86、CD90.2、CD96、CLEC12A、CLEC12B、CLEC7A、CLEC9A、CR1、CR3、CRTAM、CSF1R
、CTLA4、CXCR1/2、CXCR4、CXCR5、DDR1、DDR2、DEC-205、DLL4、DR6、FAP、FCamR、FCMR
、FcR's、Fire、GITR、HHLA2、HLAクラスII、HVEM、ICOSLG、IFNLR1、IL10R1、IL10R2、I
L12R、IL13RA1、IL13RA2、IL15R、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RE、IL20R1、IL20R2、I
L21R、IL22R1、IL22RA、IL23R、IL27R、IL29R、IL2Rg、IL31R、IL36R、IL3RA、IL4R、IL6
R、IL5R、IL7R、IL9R、インテグリン、LAG3、LIFR、MAG/シグレック-4、MMR、MSR1、NCR3
LG1、NKG2D、NKp30、NKp46、PDCD1、PROKR1、PVR、PVRIG、PVRL2、PVRL3、RELT、SIGIRR
、シグレック-1、シグレック-10、シグレック-5、シグレック-6、シグレック-7、シグレ
ック-8、シグレック-9、SIRPA、SLAMF7、TACI、TCR-リスト構成要素/会合体、PTCRA、TCR
b、CD3z、CD3、TEK、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TIGIT、TLR2、TLR4、TROY、TSLPR、TYRO
、VLDLR、VSIG4、又はVTCN1である。いくつかの実施態様において、抗原はIL2R-γである
。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫疾患、自己免疫疾患、炎症性
疾患、皮膚疾患、又は胃腸疾患から選択される疾患、障害、又は疾病を治療する方法であ
る。
いくつかの例において、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、クッシング症候群、副
腎不全、又は先天性副腎過形成である。
いくつかの例において、該疾患は、炎症、喘息、又は炎症性腸障害である。
いくつかの例において、該疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍
性大腸炎、乾癬、又は湿疹から選択される自己免疫疾患である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、化学療法の副作用を軽減又は改善
する方法であって、該障害を有する患者に、本明細書に記載される化合物又は組成物の治
療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、免疫抑制療法の副作用を軽減又は
改善する方法であって、該障害を有する患者に、本明細書に記載される化合物又は組成物
の治療有効量を投与することを含む、方法である。
いくつかの例において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法であって、該障
害を有する患者に、本明細書に記載される化合物又は組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法である。いくつかの例において、癌は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リン
パ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、又は多発性骨髄腫、及
びその他から選択される。
(F.実施例)
特定の実施態様を以下の非限定的な例によって説明する。
別途明示的に記述されない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えば、Sinopharm
Chemical Reagent Co.(SCRC)、Sigma-Aldrich、Alfa、又は他の供給業者から入手した。
1H NMR及び他のNMRスペクトルをBruker AVIII 400又はBruker AVIII 500で記録した。
データをNutsソフトウェア又はMestReNovaソフトウェアで処理し、プロトンシフトを内部
標準のテトラメチルシランから低磁場方向に移動した百万分率(ppm)で測定した。
HPLC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した
。
HPLC-MS測定のための方法Aは、移動相として: A:水(0.01％トリフルオロ酢酸TFA)及びB
:アセトニトリル(0.01％TFA)を含んでいた。勾配相は5％のBであり、これを15分間(min)
の期間をかけて、1.0mL/分の流量で、95％のBまで増加させた。使用したカラムは、SunFi
re C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、アナログ
・デジタル変換器ELSD(蒸発光散乱検出器、以後、「ADC ELSD」)、DAD(ダイオードアレイ
検出器、214nm及び254nm)、並びにエレクトロスプレーイオン化-気圧イオン化(ES-API)を
含んでいた。
HPLC-MS測定のための方法Bは、移動相として: A:水(10mM NH4HCO3)及びB:アセトニトリ
ルを含んでいた。勾配相は5％のBであり、これを15分間の期間をかけて、1.0mL/分の流量
で、95％のBまで増加させた。使用したカラムは、XBridge C18、4.6×50mm、3.5μmであ
った。カラム温度は50℃であった。検出器は、ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、並びに
質量選択検出器(MSD ES-API)を含んでいた。
LC-MS測定を、以下の条件を用いて、Agilent 1200 HPLC/6100 SQシステムで実行した。
LC-MS測定のための方法AをWATERS 2767機器で実施した。カラムは、2つが直列に接続さ
れた、Shimadzu Shim-Pack、PRC-ODS、20×250mm、15μmであった。移動相は、A:水(0.01
％TFA)及びB:アセトニトリル(0.01％TFA)であった。勾配相は5％のBであり、これを3分間
かけて、1.8～2.3mL/分の流量で、95％のBまで増加させた。使用したカラムは、SunFire
C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラム温度は50℃であった。検出器は、アナログ・デ
ジタル変換器ELSD(蒸発光散乱検出器)、DAD(ダイオードアレイ検出器)(214nm及び254nm)
、並びにES-APIを含んでいた。
LC-MS測定のための方法BをGilson GX-281機器で実施した。カラムは、Xbridge Prep C1
8 10um OBD、19×250mmであった。移動相は、A:水(10mM NH4HCO3)及びB:アセトニトリル
であった。勾配相は5％のBであり、これを3分間かけて、1.8～2.3mL/分の流量で、95％の
Bまで増加させた。使用したカラムは、XBridge C18、4.6×50mm、3.5μmであった。カラ
ム温度は50℃であった。検出器は、ADC ELSD、DAD(214nm及び254nm)、並びに質量選択検
出器(MSD ES-API)を含んでいた。
分取高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)をGilson GX-281機器で実施した。2つの溶
媒系を使用し、1つは酸性、1つは塩基性であった。酸性溶媒系は、Waters SunFire 10μm
C18カラム(100Å、250×19mm)を含んでいた。分取HPLCのための溶媒Aは水中の0.05％TFA
であり、溶媒Bはアセトニトリルであった。溶出条件は、溶媒Bを、20分間かけて、30mL/
分の流量で、5％から100％に増加させる線形勾配であった。塩基性溶媒系は、Waters Xbr
idge 10μm C18カラム(100Å、250×19mm)を含んでいた。分取HPLCのための溶媒Aは水中
の10mM重炭酸アンモニウム(NH4HCO3)であり、溶媒Bはアセトニトリルであった。溶出条件
は、溶媒Bを、20分間かけて、30mL/分の流量で、5％から100％に増加させる線形勾配であ
った。
フラッシュクロマトグラフィーを、Agela Flash Columnシリカ-CSを用いて、Biotage機
器で実施した。別途明示的に示されない限り、逆相フラッシュクロマトグラフィーを、Bo
ston ODS又はAgela C18を用いて、Biotage機器で実施した。
以下の略語を実施例及び本明細書の全体を通して使用する。
Figure 2023153988000730
Figure 2023153988000731
Figure 2023153988000732
Figure 2023153988000733
Figure 2023153988000734
Figure 2023153988000735
Figure 2023153988000736
Figure 2023153988000737
Figure 2023153988000738
(調製方法)
(実施例1)
本実施例は、C22-位置での立体化学的制御を伴って、デソニドの化学的誘導体を作製す
る1つの方法を示している。図1及び2において、C22位置は、化合物7、8、及び11について
、アステリスク、すなわち、*で特定されている。C22-位置での立体化学的制御を伴うス
テロイドの合成を図1及び2に示されている合成経路に従って実施した。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-6,6,9,13-
テトラメチル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエ
ン-16-オンの一般名であるデソニド(1)をイソ酪酸無水物(化合物2)と反応させて、化合物
1の一級アルコール位置でのエステル化により、中間体3を生じさせた。化合物3を、強酸H
ClO4条件下でのアセタール交換により、一連のアルデヒド(4-1; 4-2; 4-3;及び4-4、各々
、これらの数表示の右に示されたR-CHO基に関して異なる)と反応させて、アルコール5及
びエステル6を生じさせた。図1に示されているように、これらのアルデヒドは、図1に示
されているR基に関して互いに異なっている。
アルコール5及びエステル6をカラムクロマトグラフィーにより分離した。
各々のアルコール5又はエステル6を個々にジエチルアミンと反応させて、Fmoc-基を除
去するか、又はFe/NH4Clと反応させて、ニトロを還元し、それぞれ、C22でR立体化学/S立
体化学の両方を有するエピマー化合物7及び8を生じさせた。
以下で詳述されているように、R及びSエピマーを分離し、そのR-及びS-配置を特定した
。例えば、図1の化合物7及び8のR-エピマーを単離し、1H NMRで90％を超える大多数の立
体異性体であることを確認した。各々のエピマーのC22配置を2D-NOESY分光試験により決
定した。
下の表1は、本明細書に記載される方法を用いて作製されたステロイドを示している。
表1－化合物の構造及び化学的物理的特性
Figure 2023153988000739
Figure 2023153988000740
Figure 2023153988000741
Figure 2023153988000742
下の表2は、本明細書に記載される方法を用いて作製されたステロイドを示している。
表2－化合物の構造及び化学的物理的特性
Figure 2023153988000743
Figure 2023153988000744
Figure 2023153988000745
下の表3は、本明細書に記載される方法を用いて作製されたリンカーペイロードを示し
ている。
表3.リンカー-ペイロードの例
Figure 2023153988000746
Figure 2023153988000747
Figure 2023153988000748
下の表4は、本明細書に記載される方法を用いて作製されたリンカーペイロードを示し
ている。
表4.リンカー-ペイロードの例
Figure 2023153988000749
Figure 2023153988000750
Figure 2023153988000751
(実施例2)
本実施例は、ブデソニド、デキサメタゾン、及びフルメタゾンの化学的誘導体を作製す
る方法を示している。これらの方法は、概ね図2、3、及び4に示されている通りに説明さ
れている。
図2に示されているように、ブデソニド(9)のメシレート類似体又はそのジフルオロ類似
体(9B)をアルキルアミン又は置換フェノール(10)と反応させると、アニリン又はアミン含
有化合物(11)、例えば、図2の化合物11-1～11-23が得られた。
図3に示されているように、デキサメタゾン(12)のメシレート類似体をアルキルアミン
又は置換フェノール(10)と反応させると、図3のアニリン又はアミン含有化合物(14)又は(
15)が得られた。
図4に示されているように、フルメタゾン(13)のメシレート類似体をアルキルアミン又
は置換フェノール(10)と反応させると、図4のアニリン又はアミン含有化合物(16)が得ら
れた。
以下で詳述されているように、表1の11-5S及び11-5Rの立体化学的に純粋なエピマーを
、それらの対応するR/S異性体の混合物からのキラル分離により得た。各々の化合物の絶
対立体化学を2D-NOESYにより決定した。2D-NOESYスペクトルは、H22とH18が11-5Rにおい
て相関すること、及び11-5SにおいてH22とH18の間に相関がないことを示した。同様に、C
22-位置におけるキラル中心を、表1の化合物7-1S、7-1R、7-4R、8-1R、11-6S、11-6R、11
-7R、11-8R、11-12R、11-13R、及び11-19Rについて、2D-NOESYにより特定した。
(実施例3)
本実施例は、表1の化合物7-1S及び7-1Rを作製する方法を示している。本実施例は、図1
で番号が付いている化合物に言及している。
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-(4-ニトロフェニル)
-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-
8-イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパノエート(5-1)及び
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチ
ル-6-(4-ニトロフェニル)-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-
14,17-ジエン-16-オン(6-1)。
(工程1:)
デソニド(1)をイソ酪酸とアセトン中で反応させることにより、その内容全体があらゆ
る目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれるUS2007/135398号における手
順に従って、化合物3を合成した。
(工程2:)
化合物3(320mg、0.657mmol)のニトロプロパン(20mL)溶液に、水性過塩素酸(70％、1.90
g、1.33mmol)を0℃で滴加し、その後、4-ニトロベンズアルデヒド(4-1、151mg、1.00mmol
)を添加した。得られた混合物をRTで一晩撹拌し、その後、酢酸エチル(80mL)で希釈した
。得られた混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30mL×3)、その後、ブライン(30mL
×2)で洗浄した。その後、得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。その後、残渣を、石油-エーテル中の0～35％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、化合物(5-1)が黄色の固体(120mg、収率32％)として得
られ、これは、1H NMRに基づくと3/1の比の5R/5Sエピマーの混合物であり、石油エーテル
中の60～70％酢酸エチルでさらに溶出すると、化合物(6-1)が黄色の固体(150mg、収率36
％)として得られ、これは、1H NMRに基づくと5/1の比の6R/6Sエピマーの混合物であった(
R/Sは未決定)。
化合物(5-1):
Figure 2023153988000752
化合物6-1:
Figure 2023153988000753
(工程3:)
表1の(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-(4-アミノフェニル)-11-ヒドロキシ-8-(2-
ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(7-1R))及び表1の(1S,2S,4R,6S,8S,9S,11S,12S,13R)-6-
(4-アミノフェニル)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-5,7-ジオ
キサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(7-1S))の作
製
鉄粉(56.0mg、1.00mmol)及び塩化アンモニウム(53.5mg、1.00mmol)をエタノール(3mL)
と水(0.5mL)の組合せ溶液中の化合物5-1(51.0mg、0.100mmol)の溶液に同時に添加した。
懸濁液を80℃で1時間撹拌し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を真空
中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物7-1R(30mg、収率63％)が
白色の固体として、化合物7-1S(8mg、収率17％)が白色の固体として得られた。
2D-NOESY分光法を用いて、化合物7-1R及び化合物7-1Sのキラル中心の立体化学的配置を
決定した。2D-NOESYスペクトルにより、化合物7-1R中のH22とH21の間に相関があることが
確認され、これにより、それがR配置のキラル中心を有することが示された。化合物7-1S
中のH22とH21の間に相関は認められず、それがS配置のキラル中心を有することが示され
た。NMR試験により、化合物7-1R(5.33ppm)中のH22のシフトが化合物7-1S(6.01ppm)中のH2
2のシフトよりもはるかに大きいことも示され、化合物7-1RのH22がより妨害されているこ
とが示された。化合物7-1-22R及び化合物7-1-22Sの2D-NOESYスペクトルは、図5及び6に示
されている。
表1の化合物7-1R:
Figure 2023153988000754
表1の化合物7-1S:
Figure 2023153988000755
(実施例4)
本実施例は、表1の化合物(8-1R/S)及び化合物(8-1R)を作製する方法を示している。本
実施例は、図1で番号が付いている化合物に言及している。
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-(4-アミノフェニル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル
-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-
8-イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパノエート(8-1R)
鉄粉(56.0mg、1.00mmol)及び塩化アンモニウム(53.5mg、1.00mmol)をエタノール(3mL)
と水(1mL)の組合せ溶液中の化合物(6-1)(58.0mg、0.100mmol)の溶液に同時に添加した。
得られた懸濁液を80℃で1時間撹拌し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾
液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物(8-1R)及びその
エナンチオマー(すなわち、C22におけるS立体化学)(26mg、収率45％)が白色の固体として
得られた。HPLC及び1H NMRによると、RエピマーとS-エピマーの比は4:1である。ESI m/z:
550(M+H)+。
R-エピマーをさらに単離し、配置を2D NMRにより決定した。
化合物(8-1R):
Figure 2023153988000756
(実施例5)
本実施例は、表1の化合物(7-2R/S)を作製する方法を示している。本実施例は、図1で番
号が付いている化合物に言及している。
(工程1:)
1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル
-6-[(4-ニトロフェニル)メチル]-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]
イコサ-14,17-ジエン-16-オン(5-2)
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれる、Sy
nthesis, 2011, 18, 2935-2940における合成に従って、化合物(3)(226mg、0.464mmol)の
ニトロプロパン(10mL)溶液に、水性過塩素酸(70％、985mg、6.90mmol)を0℃で滴加し、そ
の後、2-(4-ニトロフェニル)アセトアルデヒド(4-2、115mg、0.696mmol)を添加した。得
られた混合物をRTで一晩撹拌し、その後、酢酸エチル(60mL)で希釈した。混合物を、飽和
水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL×3)、その後、ブライン(50mL×3)で洗浄し、その後、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0～35％酢酸
エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物(6-2)が茶
色の固体(95mg、収率34％、1H NMRによると、＞10/1比の22R/Sエピマーを含む)として得
られ、さらに石油エーテル中の60～70％酢酸エチルで溶出させると、化合物(5-2)(145mg
、収率60％)が茶色の固体として得られた。
化合物(5-2):
Figure 2023153988000757
(工程2:)
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-[(4-アミノフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒ
ドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18
]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(7-2R/S)
鉄粉(78.0mg、1.40mmol)及び塩化アンモニウム(75.0mg、1.40mmol)をエタノール(4mL)
と水(0.5mL)の組合せ溶液中の化合物(5-2)(75.0mg、0.143mmol)の溶液に同時に添加した
。懸濁液を80℃で1.5時間撹拌し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を
真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物(7-2R/S)(26mg、収率
37％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000758
(実施例6)
本実施例は、表1の化合物(8-2R/S)を作製する方法を示している。本実施例は、図1で番
号が付いている化合物に言及している。
(工程1:)
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-[(4-ニトロフェニル
)メチル]-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17
-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパノエート(6-2)
化合物6-2の合成は、上の実施例5に記載した。
化合物6-2:
Figure 2023153988000759
(工程2:)
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-[(4-アミノフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-9,13-
ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17
-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパノエート(8-2R/S)
エタノール(5mL)と水(1mL)の組合せ溶液中の化合物6-2(65.0mg、0.109mmol)の溶液に、
鉄粉(61.0mg、1.09mmol)及び塩化アンモニウム(58.4mg、1.09mmol)を同時に添加した。懸
濁液を80℃で1時間撹拌し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を真空中
で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物(8-2R/S)(30mg、収率49％)
が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000760
(実施例7)
本実施例は、表1の化合物(8-3R/S)を作製する方法を示している。本実施例は、図1で番
号が付いている化合物に言及している。
(工程1:)
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]
アミノ}エチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10
.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパ
ノエート(6-3)
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J.
Am. Chem. Soc., 2006, 128(12), 4023-4034における合成に従って、化合物3(240mg、0.
493mmol)のニトロプロパン(5mL)溶液に、水性過塩素酸(70％、214mg、1.49mmol)を0℃で
滴加し、その後、Fmoc-3-アミノ-1-プロパナール(4-3、236mg、0.799mmol)を添加した。
得られた混合物をRTで一晩撹拌し、その後、酢酸エチル(80mL)で希釈した。混合物を、飽
和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL×3)、その後、水(50mL×2)、その後、ブライン(50mL)
で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(シ
リカゲル、メタノール/塩化メチレン、v/v＝1/25)により精製すると、化合物(6-3)(200mg
、収率56％、6R/6Sエピマー)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000761
(工程2:)
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-(2-アミノエチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-1
6-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-
イル]-2-オキソエチル 2-メチルプロパノエート (8-3R/S)
ジエチルアミン(1mL)及び塩化メチレン(1mL)中の化合物(6-3)(40.0mg、55.3μmol)の溶
液をRTで一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、分取HPLC(方法B)、その
後、分取TLC(薄層クロマトグラフィー)(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール、v/v＝75
/10)により精製すると、化合物(8-3R/S)(3mg、収率11％)がオフホワイト色の固体として
得られた。
Figure 2023153988000762
(実施例8)
本実施例は、表1の化合物7-4Rを作製する方法を示している。本実施例は、図1で番号が
付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメ
チル-6-(ピペリジン-4-イル)-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.002,9.04,8.013,18]イ
コサ-14,17-ジエン-16-オン(7-4R)
デソニド(1、0.10g、0.25mmol)のニトロプロパン(5mL)溶液に、水性過塩素酸(70％、0.
11g、0.75mmol)を0℃で滴加し、その後、1-Boc-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(4-4
、64mg、0.30mmol)を添加した。RTで一晩撹拌した後、懸濁液を真空中で濃縮した。残渣
をメタノール(7M、10mL)中のアンモニア溶液の添加により塩基性化した。得られた混合物
を真空中で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(方法B)により2回精製すると、化合物7-4R(15mg
、収率13％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000763
 化合物7-4Rの立体化学的R-配置を2D NMRにより決定した。
(実施例9)
本実施例は、表1の化合物(11-1R/S)を作製する方法を示している。この方法は、概ね図
2に示されている通りに説明されている。
(工程1:)
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル
-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-
オキソエチルメタンスルホネート(9)
(メシレートをそのアルコールから合成するための一般手順A:)
アルコール(1.0当量)のDCM(出発材料1g当たり10mL)溶液に、トリエチルアミン又は4-ジ
メチルアミノピリジン(2当量)及び塩化メタンスルホニル(1.2当量)を添加した。0℃で30
分間又はTLCにより出発材料が消費されるまで撹拌した後、反応混合物にシリカゲル(100
～200メッシュ)を添加し、真空中で濃縮した。シリカゲルを含む残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製すると、メシレー
ト生成物が得られた。或いは、混合物を水性希塩酸(1N)及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0～2
％MeOH)により精製すると、対応するメシレート生成物が得られた。
(化合物9を作製するための別の方法:)
ブデソニド(0.28mg、0.65mmol)のピリジン(5mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.
16g、1.3mmol)を添加し、その後、塩化メタンスルホニル(0.11g、0.97mmol)を0℃で滴加
した。RTで2時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れた。混合物
を、水性希塩酸(1N)、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の0～1％メタノール)によ
り精製すると、化合物(9)(0.26g、収率85％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000764
(工程2:)
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-(2-アミノアセチル)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-
プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16
-オン(11-1R/S)
RTのアンモニアのMeOH(7M、15mL)溶液に、化合物9(0.10g、0.20mmol)を添加した。溶液
を密閉し、40℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物を分取HPLC(方
法B)により精製すると、化合物(11-1R/S)(8.0mg、9％収率)がオフホワイト色の固体とし
て得られた。
Figure 2023153988000765
 分析的HPLC:＞95％、保持時間: 7.63分(方法B)。
(実施例10)
本実施例は、表1の化合物11-2R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-8-[2-(メチルアミノ)アセ
チル]-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-
ジエン-16-オン(11-2R/S)
密封管中の化合物9(51mg、0.10mmol)のメチルアミン(THF中の2M溶液、0.5mL)溶液を20
～25℃で4時間撹拌し、その後、40℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残
渣を、分取HPLC(方法A)、その後、分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物(11-2R/S)(
15mg、33％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000766
(実施例11)
本実施例は、表1の化合物11-3R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(ジメチルアミノ)アセチル]-11-ヒドロキシ-9,13-
ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,1
7-ジエン-16-オン(11-3R/S)
化合物9(51mg、0.10mmol)のTHF(3mL)溶液に、ジメチルアミンのTHF(2M、0.75mL、1.5mm
ol)の溶液をRTで滴加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、
粗生成物を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物11-3R/S(15mg、33％収率)が白色の
固体として得られた。
Figure 2023153988000767
 分析的HPLC:＞95％、保持時間: 8.34分(方法B)。
(実施例12)
本実施例は、表1の化合物11-5R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-11-ヒドロキシ-9,
13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14
,17-ジエン-16-オン(11-5R/S)
(置換フェノールエーテルをそのメシレート前駆体から作製するための一般手順B:)
熱いアセトニトリル又はアセトン(60～65℃)に、メシレート前駆体(1当量)、置換フェ
ノール(2.0～2.5当量)、及び炭酸カリウム又は炭酸セシウム(2.0～3.0当量)を添加した。
得られた懸濁液を2～3時間還流させ、反応をLCMS及び/又はTLCによりモニタリングした。
反応液をRTに冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣に水を添加した。水性混合
物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、次の工程にそのまま使用するか、又は
フラッシュクロマトグラフィーもしくは分取HPLCにより精製した。
(工程1:)
アセトン(10mL)中の化合物9(0.13g、0.26mmol)、4-ニトロフェノール(10-5、72mg、0.5
2mmol)、及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)の混合物を一晩還流させた(60℃)。濾過して
固体を除去した後、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(塩化メチレン中の0～1％メタノール)により精製すると、ニトロ-中間体(0.11g、収率77
％)が茶色の油状物として得られた。
Figure 2023153988000768
(工程2:)
鉄粉(0.10g、1.9mmol)及び塩化アンモニウム(0.10g、1.9mmol)をエタノール(20mL)と水
(2mL)の組合せ溶液中のニトロ-中間体(0.10g、0.19mmol)の溶液に同時に添加した。懸濁
液を80℃で2時間撹拌し、セライトに通して濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空中
で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物(11-5R/S)(50mg、収率50％)
が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000769
表1の化合物11-5Rと化合物11-5Sの2つのエピマーの混合物(0.30g、0.58mmol)を、移動
相:ヘキサン(0.1％DEA)/エタノール(0.1％DEA)＝70/30を60mL/分の流量で使用するキラル
HPLC(機器: Gilson-281、カラム: OZ-H 20*250mm、10um(Dacel)により単離し、214nmで検
出した。得られた溶液を濃縮すると、化合物11-5S(30mg、10％収率)及び化合物11-5R(50m
g、17％収率)が、それぞれ、白色の固体として得られた。化合物11-5S及び化合物11-5Rの
構造を2D-NOESYにより決定した。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-11-ヒドロキシ-9,
13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-1
4,17-ジエン-16-オン(11-5S): HPLC上での第一のピーク; ESI m/z: 522(M+H)+。HPLC(方
法A)での保持時間: 7.54分;キラルSFC(CC4):保持時間4.71分、99.5d.e.％;
Figure 2023153988000770
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-11-ヒドロキシ-9,
13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-1
4,17-ジエン-16-オン(11-5R): HPLC上での第二のピーク; ESI m/z: 522(M+H)+; HPLC(方
法A)での保持時間: 7.58分;キラルSFC(CC4):保持時間3.80分、98.1d.e.％;
Figure 2023153988000771
(実施例13)
本実施例は、表1の化合物11-5S及び(11-5R)を作製する方法を示している。本実施例は
、図2で番号が付いている化合物に言及している。
実施例9の一般手順Aに従って、それぞれ、化合物9Rを(R)-ブデソニドから調製し、化合
物9Sを(S)-ブデソニドから調製した。(実施例12)に記載されている同じ方法を用いて、そ
れぞれ、化合物(11-5S)を化合物(9S)と化合物(10-12)との反応から取得し、化合物(11-5R
)を化合物(9R)と化合物(10-9)との反応から取得した。代表的な手順は、以下の通りであ
る。化合物(9R)又は化合物(9S(100mg)のアセトン(10mL)溶液に、化合物10-9(2当量)及びC
s2CO3(2当量)を同時に添加した。混合物を2時間還流させ、アセトンを真空中で除去する
ことにより、粗製物を後処理し、該粗製物を酢酸エチルで抽出し、無機塩を水で洗浄し、
得られた生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製
すると、化合物11-5R又は化合物11-5S(25～60％収率)が淡黄色の固体として得られた。ES
I m/z: 522(M+H)+。分析的HPLC: 98％。化合物11-5R及び化合物11-5Sの2D-NOESYスペクト
ルを図7及び8に示した。
(実施例14)
本実施例は、表1の化合物11-6S及び11-6Rを作製する方法を示している。本実施例は、
図2で番号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6S,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-11
-ヒドロキシル-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8
.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-6S)及び(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-
[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-11-ヒドロキシル-9,13-ジメチル-6-プロ
ピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オ
ン(11-6R)
化合物11-6R/Sのラセミ混合物を実施例12に記載された方法に従って調製した。ラセミ
生成物をキラルSFC(第2.3節の詳細を参照)により分離すると、化合物11-6S(第二のピーク
)及び化合物11-6R(第一のピーク)がオフホワイト色の固体として得られた。
化合物11-6S(30mg、7.9％収率)。
Figure 2023153988000772
 保持時間: 2.94分、キラルSFC(AD)で98％。分析的HPLC:＞96.94％、保持時間: 7.94分(方
法B)。
化合物11-6R(28mg、7.4％収率)。
Figure 2023153988000773
 保持時間: 2.25分、キラルSFC(AD)で100％。分析的HPLC:＞98.50％、保持時間: 8.01分(
方法B)。
(実施例15)
本実施例は、表1の化合物11-7Rを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番号
が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-11-ヒ
ドロキシル-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.01
3,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-7S及び11-7R)
ステロイド11-7-22R/Sのラセミ混合物を実施例12に記載された方法に従って調製した。
ラセミ生成物をキラルSFC(第2.3節の詳細を参照)により分離すると、化合物11-7S(第二の
ピーク)及び化合物11-7R(第一のピーク)が得られた。
化合物11-7R:
Figure 2023153988000774
 分析的HPLC:＞62.24％、36.49％、保持時間: 7.78、7.86分(方法B)。
(実施例16)
本実施例は、表1の化合物11-8Rを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番号
が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-8-{2-[4-(メチルアミ
ノ)フェノキシ]アセチル}-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ-[10.8.0.02,9.04,8.01
3,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-8R)
ステロイド11-8を実施例13に記載された方法に従って調製した。
化合物(11-8R)が白色の固体(14mg、54％収率)として得られた。
Figure 2023153988000775
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.56分(方法A)。
(実施例17)
本実施例は、表1の化合物(11-10R/S)を作製する方法を示している。本実施例は、図2で
番号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-8-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]-11-ヒドロキ
シ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イ
コサ-14,17-ジエン-16-オン(11-10R/S)
ステロイド11-10R/Sを実施例13に記載された方法に従って調製した。
化合物11-10R/Sが白色の固体(14mg、54％収率)として得られた。
Figure 2023153988000776
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 9.94分(方法A)。
(実施例18)
本実施例は、表1の化合物11-11R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
N-(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6
-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8
-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)アセトアミド(11-11R/S)
ステロイド11-11R/Sを実施例13に記載された方法に従って調製した。
化合物11-11R/Sが白色の固体(25mg、46％収率)として得られた。
Figure 2023153988000777
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.33分(方法B)。
(実施例19)
本実施例は、表1の化合物11-12R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジフル
オロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9
.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-12R/S)
(工程1:)
化合物(9B)を実施例9の一般手順Aに従って調製した。(6S,9R)2F-ブデソニド(80mg、0.1
7mmol)のDCM(1mL)溶液に、トリエチルアミン(34mg、0.34mmol)及び塩化メタンスルホニル
(30mg、0.26mmol)を0℃で滴加した。(6S,9R)2F-ブデソニドが消費されるまで、混合物を
この温度で30分間撹拌し、これをTLCによりモニタリングした。その後、反応混合物をDCM
(100mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(30mL)でクエンチした。有機溶液を飽和水
性塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0～2％MeOH)により精製すると
、対応するメシレート生成物(9B)が得られた。
(工程2:)
化合物9Bをアセトン(0.5mL)に溶解させた。この溶液に、4-アミノフェノール(10-9、37
mg、0.34mmol)及び炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間又
はTLC及びLCMSにより(9B)が完全に消費されるまで還流させた。その後、該混合物を酢酸
エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製
すると、化合物11-12R/S(6.0mg、(6S,9R)2F-ブデソニドから6.3％収率)が白色の固体とし
て得られた。
Figure 2023153988000778
 分析的HPLC:純度97.4％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジ
フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.
02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-12R)
化合物9BRを実施例9の一般手順Aに従って調製した。アセトニトリル(20mL)中での化合
物9BR(0.90g、1.7mmol)と4-アミノフェノール(0.20g、1.8mmol)及び炭酸セシウム(1.1g、
3.4mmol)との反応により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の50～8
0％酢酸エチル)による精製の後、(11-12R)(0.20g、54％収率)が黄色の油状物として得ら
れた。
Figure 2023153988000779
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.44分(方法B)。
(実施例20)
本実施例は、表1の化合物11-13Rを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番号
が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(3-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジ
フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.
02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-13R)
ステロイド11-13Rを実施例19に記載された方法に従って調製した。
分取HPLC(方法A)による精製の後、化合物(11-13R)が薄オレンジ色の固体(9.0mg、44％
収率)として得られた。
Figure 2023153988000780
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.77分(方法A)。
(実施例21)
本実施例は、表1の化合物11-14R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-1
2,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[
10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-14R/S)
(9B)(0.20g、0.37mmol)のDMSO(3mL)溶液に、4-アミノ-3-フルオロフェノール(10-14、0
.25g、2.0mmol)及び水酸化カリウム(0.11g、2.0mmol)をRTで添加した。反応が終了するま
で、得られた混合物を、窒素保護下、60℃で1時間撹拌し、これをTLC及びLCMSによりモニ
タリングした。RTに冷却し、膜に通して濾過した後、反応溶液を分取HPLC(方法A)により
そのまま精製すると、化合物11-14R/S(40mg、19％収率)がオフホワイト色の固体として得
られた。
Figure 2023153988000781
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.10分(方法A)。
(実施例22)
本実施例は、表1の化合物11-15R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
tert-ブチル N-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒド
ロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.0
4,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)メチル]カルバメ
ート(N-Boc-11-15R/S)。
(工程1:)
メタノール(70mL)及び水(5mL)中の4-(アミノメチル)フェノール(1.2g、10mmol)の溶液
に、Boc2O(2.4g、11mmol)をシリンジによりRTで滴加した。4-(アミノメチル)フェノール
が完全に消費されるまで、得られた混合物をRTで1時間撹拌し、これをLCMS及びTLCにより
モニタリングした。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ
た。溶液を飽和水性クエン酸(50mL×2)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮すると、N-Boc-4-アミノメチルフェノール(2.1g、94％収率)が茶色の
油状物として得られた。
Figure 2023153988000782
(工程2:)
化合物(N-Boc-11-15R/S)を実施例19に記載された方法に従って調製した。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-{2-[4-(アミノメチル)フェノキシ]アセチル}-12,1
9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-15R/S)
(N-Boc-11-15R/S)(30mg、45μmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(0.4mL)をシリンジにより0℃
で滴加した。Bocが完全に除去されるまで、得られた混合物をRTで1時間撹拌し、これをLC
MSによりモニタリングした。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(方法A)によ
り精製すると、化合物(11-15R/S)(15mg、49％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000783
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.47分(方法A)。
(実施例23)
本実施例は、表1の化合物11-16R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)アセ
チル]-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]
イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-16R/S)
化合物11-16R/Sを実施例12に記載された方法に従って調製した。
分取HPLC(方法A)による精製の後、化合物11-16R/S(20mg、38％収率)が褐色の固体とし
て得られた。
Figure 2023153988000784
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.92分(方法A)。
(実施例24)
本実施例は、表1の化合物11-17R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-{2-[(6-アミノピリジン-2-イル)オキシ]アセチル}
-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシク
ロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-17R/S)
化合物11-17R/Sを実施例19に記載された方法に従って調製した。
フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の10～50％酢酸エチル)による精製の後
、化合物11-17R/)(50mg、24％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000785
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.65分(方法A)。
(実施例25)
本実施例は、表1の化合物11-19を作製する方法を示している。本実施例は、図2で番号
が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アジドアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロ
キシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]
イコサ-14,17-ジエン-16-オン(11-19)
(工程1:)
アセトン(15mL)中の化合物9B(1.0g、1.8mmol)、アジ化ナトリウム(1.2g、18mmol)の懸
濁液を50℃で一晩撹拌すると、その時、反応はLCMSにより終了していた。冷却した後、反
応混合物を冷水(80mL)に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合
わせた有機溶液をブライン(30mL)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮すると、粗化合物アジド前駆体の(11-19R/S)(0.90g、＞99％収率)が黄色の固体とし
て得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m/z: 492(M+H
)+。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢酸塩(11-19R/S)
(工程2:)
THF(20mL)中の化合物11-19R/S(0.85g、1.7mmol)の前駆体の溶液に、水性塩酸(1N、10mL
)を添加した。混合物を透明になるまで28～32℃で撹拌し、その後、これに、トリフェニ
ルホスフィン(0.68g、2.6mmol)をこの温度で添加した。得られた黄色の透明な溶液を28～
32℃で18時間撹拌すると、その時、反応はTLC及びLCMSにより終了していた。混合物を真
空下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.05％)中の0～50％
アセトニトリル)により精製すると、化合物11-19R/S(0.56g、57％収率、TFA塩)がオフホ
ワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000786
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 6.86分(方法A)。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢酸塩(11-19R)
工程1:上記の同じ手順を用いて、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～50
％酢酸エチル)による精製の後、(11-19R)のアジド前駆体(0.12g、87％収率)が化合物(9BR
)から白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000787
工程2:上記の同じ手順を用いて、分取HPLC(方法A)による精製の後、化合物11-19R(30mg、
66％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000788
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 6.85分(方法A)。
(実施例26)
本実施例は、表1の化合物11-20R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-{[(4-メトキ
シフェニル)メチル](メチル)アミノ}アセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサ
ペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢
酸(11-20R/S)
化合物9B(0.54g、1.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、N-PMB-メチルアミン(0.30g
、2.0mmol)及び炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol)をRTで連続的に添加した。反応混合物を70
℃で一晩撹拌した。冷却した後、該混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の10～90％酢酸エチル)によ
り精製すると、粗化合物(11-20R/S)(0.20g、33％収率)が白色の固体として得られた。粗
生成物(30mg)を分取HPLC(方法A)によりさらに精製すると、純粋な化合物(11-20R/S)が白
色の固体(12mg、13％収率)として得られた。
Figure 2023153988000789
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.81分(方法A)。
(実施例27)
本実施例は、表1の化合物11-21R/Sを作製する方法を示している。本実施例は、図2で番
号が付いている化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-8-
[2-(メチルアミノ)アセチル]-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.
013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン;トリフルオロ酢酸(11-21R/S)
4mL-スクリューキャップ式バイアル中の化合物11-20R/S(30mg、0.053mmol)に、1-クロ
ロエチルカルボノクロリデート(1滴)及びクロロホルム(0.4mL)を添加した。TLCにより出
発材料が消費されるまで、混合物を70℃で2時間撹拌した。RTに冷却した後、該混合物に
メタノール(1.5mL)を添加した。反応が終了するまで、混合物を70℃で1時間撹拌し、これ
をTLC及びLCMSによりモニタリングした。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(
方法A)により精製すると、化合物11-21R/S(8.0mg、28％収率)が白色の固体として得られ
た。
Figure 2023153988000790
 分析的HPLC: 99％、保持時間: 6.97分(方法A)。
(実施例28)
本実施例は、表1の化合物14-2を作製する方法を示している。本実施例は、図3で番号が
付いている化合物に言及している。
(1R,2S,8S,10S,11S,13S,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオロ-17-ヒドロキシ-2,13,15-トリメチ
ル-14-[2-(メチルアミノ)アセチル]-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデ
カ-3,6-ジエン-14-イルプロパノエート(14-2)
メシレートフルメタゾン(12)の合成は、その内容全体があらゆる目的のために引用によ
り本明細書中に完全に組み込まれる、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 2837-2843
で報告された。
密封管中の12(82mgの粗製物)のメチルアミン(THF中の2M溶液、1.5mL、3.000mmol)溶液
をRTで一晩撹拌し、その後、反応が終了するまで、60℃で3時間加熱した。該溶液を真空
中で濃縮し、残渣を分取HPLC(10mM NH4HCO3を含む水中の0～80％アセトニトリル)により
精製すると、化合物14-2(8mg、2工程で収率11％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000791
(実施例29)
本実施例は、表1の化合物15-5を作製する方法を示している。本実施例は、図3で番号が
付いている化合物に言及している。
(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-14-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-1,8-ジフ
ルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチルテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプ
タデカ-3,6-ジエン-5-オン(15-5)
(工程1:)
アセトン(15mL)中の化合物(12)(0.16g、0.33mmol)、4-ニトロフェノール(10-5、92mg、
0.67mmol)、及び炭酸カリウム(92mg、0.67mmol)の混合物を18時間還流させた(60℃)。RT
にまで冷却した後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の0～1％酢酸エチル)により精製すると、ニトロ-中間体(0.14g、収率7
9％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000792
(工程2:)
エタノール(20mL)と水(2mL)の組合せ溶液中のニトロ-中間体(0.13g、0.25mmol)の溶液
に、鉄粉(0.14g、2.5mmol)、その後、塩化アンモニウム(0.14g、2.5mmol)を添加した。80
℃で2時間撹拌した後、懸濁液をRTにまで冷却し、セライトに通して濾過して、無機塩を
除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物15-
5(90mg、収率70％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000793
(実施例30)
本実施例は、表1の化合物16-5を作製する方法を示している。本実施例は、図4で番号が
付いている化合物に言及している。
(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-14-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-1-フルオロ-1
4,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチルテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,
6-ジエン-5-オン(16-5)
メシレートデキサメタゾン(13)の合成は、その内容全体があらゆる目的のために引用に
より本明細書中に完全に組み込まれる、J. Pharmacol., 172, 1360(2015)で報告された。
アセトン(10mL)中のメシレートデキサメタゾン(13、94mg、0.20mmol)、4-ニトロフェノ
ール(10-5、42mg、0.30mmol)、及び炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)の混合物を3時間還流
させ(60℃)、その後、濃縮した。粗生成物を真空中で濃縮し、その後、フラッシュクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)によりそのまま精製すると、ニトロ-
中間体(0.10g、収率97％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000794
エタノール(3mL)と水(0.5mL)の組合せ溶液中のニトロ-中間体(すなわち、図4のNO2-類
似体、60mg、0.12mmol)の溶液に、鉄粉(67mg、1.2mmol)、その後、塩化アンモニウム(64m
g、1.2mmol)を添加した。80℃で1.5時間撹拌した後、懸濁液をRTにまで冷却し、セライト
に通して濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)
により精製すると、化合物16-5(20mg、収率35％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000795
(実施例31)
本実施例は、本明細書に開示される特定の化合物の立体異性体を分離する方法を示して
いる。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)技術を、キラル化合物を含む、熱に不安定な低分
子化合物の精製に使用した。SFCは、超臨界流体二酸化炭素を移動相として、有機ポリマ
ー結合固体吸着剤を固定相として使用した。2つの相におけるエピマーの分配係数の違い
に基づいて、移動相の密度を調整することにより、混合されたエピマーを分離することが
できた。機器及びカラム条件は、次の通りである:機器: SFC-80(Thar, Waters)、カラム:
AD 20*250mm、5um(Decial)、カラム温度: 35℃、移動相: CO2/EtOH(1％メタノールアン
モニア)＝65/35、流量: 80g/分、背圧: 100バール、検出波長: 214nm、サイクル時間: 4.
5分、試料溶液: 30mlのメタノールに溶解した130mg、注入容量: 1.5ml)。キラルAD-Hカラ
ムを用いて、20グラムの22R/S-ブデソニドを分離すると、8.9グラムのR-ブデソニド及び8
.9グラムのS-ブデソニドが合計89％の回収率で得られた。同様に、化合物11-5R/Sの2つの
エピマーもSFCにより分離した。詳細な分離条件を下の表5に記載した。
表5:ブデソニド及び表1の化合物(11-5)のキラル分離の条件。
Figure 2023153988000796
22R/S-ブデソニドの構造を2D-NOESYにより立体特異的に決定した。22R/S-ブデソニドの
報告されたプロトンNMRデータと比較して、キラルSFCから得た第一の化合物はR-エピマー
であると決定され、一方、第二のものはSエピマーであると決定された。C22における配置
は、隣接するプロトンの磁気共鳴に影響を及ぼす。J16βH-15βH＝5.0HzとJ16βH-15αH
＝2.5Hzの二重の二重線がS-スペクトル中に認められ、これは、S-エピマー中のC16プロト
ンを脱遮蔽する22-プロピル置換基からの立体反発により生じた。この効果は、R-エピマ
ーでは認められない。S-エピマー中のC22プロトンも、R-エピマー中のC22プロトンと比較
して低磁場に移動し、S-エピマー中の17β-ケトール置換基と22β-プロピル鎖の間の立体
反発によるS-エピマー中のC22プロトンの脱遮蔽を示した。同様に、R-エピマー中のC22プ
ロトンは、22R-エピマー中のC20-カルボニル基からの異方性効果により遮蔽された。詳細
な化学シフトは、下の表6に記載されている。
表6
Figure 2023153988000797
(実施例32)
本実施例は、一般的にリンカー及びリンカー-ペイロードを作製する方法を示している
。
リンカー-ペイロードを作製するための3つの一般的な手法が図9に示されている。図9に
おいて、R'はステロイドアミン又はアニリンであり; R''は、断片AもしくはBなどのアル
キン含有部分、又はCなどのマレイミド部分であり; R1はアミノ酸残基であり; Pは、Fmoc
又はBocなどの保護基であり; nは0～11の整数であり; mは2～4の整数であり; pは0～5の
整数である。手法Iは、ステロイドアミン又はアニリン(21、Q＝NH又はNR)とジペプチド(2
2)との間のカップリング反応と、その後のN-脱保護からアミド(23)を形成させる。その後
、アミン(23)を、酸又はその活性エステル(24)、例えば、図10のV-5、V-7、V、図11のVI-
8及びVI、並びに図12のVIIとカップリングさせて、リンカー-ペイロード(25)を生成させ
る。手法IIは、酸又はその活性エステル(26)とVC-pAB(27)との間のカップリング反応と、
その後のN-脱保護からアミド(28)を形成させる。その後、化合物28をそのPNP誘導体に変
換し、これをさらに21と反応させて、リンカー-ペイロードカルバメート(29)を生成させ
る。手法IIIは、N-保護ジペプチド-pAB-PNP(19)及びステロイドアミン又はアニリン(21)
、その後のN-脱保護からカルバメート(30)を形成させ;その後、30のアミン部分を酸又は
その活性エステル(26)とカップリングさせて、29を生成させる。
(実施例33)
本実施例は、リンカーDIBAC-Suc-NHS(V)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図10を参照している。
あらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J. Org. Chem., 2
010, 75, 627-636の方法を参照されたい。
(工程1: N-[トリシクロ[9.4.0.03,8]ペンタデカ-1(11),3,5,7,9,12,14-ヘプタエン-2-イ
リデン]ヒドロキシルアミン(V-2):)
無水エタノール(100mL)とピリジン(200mL)の組合せ溶液中のジベンゾスベレノン(V-1)(
21g、0.10mol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、0.14mol)の混合物を撹拌し、15時間還
流させた。TLCにより、出発材料が消費されたことが示された(TLC:塩化メチレン中の5％
メタノール)。25℃未満に冷却した後、反応混合物を塩化メチレン(500mL)で希釈し、得ら
れた溶液を、水性(aq.)HCl(1N、3×200mL)、その後、ブライン(200mL)で洗浄した。有機
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗V-2(22g、98％粗収率)が薄
茶色の固体として得られた。ESI m/z: 222.1(M+H)+。
(工程2: 2-アザトリシクロ[10.4.0.04-9]ヘキサデカ-1(16),4(9),5,7,10,12,14-ヘプテン
(V-3):)
-5℃のオキシム(V-2)(5.5g、25mmol)の無水塩化メチレン(本明細書ではジクロロメタン
又はDCMも同様)(150mL)溶液に、温度を-5℃未満に維持しながら、DIBAL-H(トルエン中1M
、250mL)を滴加した。その後、反応液をRTで一晩撹拌し、その後、0℃のフッ化ナトリウ
ム固体(38g、0.90mol)の水(12mL)溶液でクエンチした。スラリーを0℃でもう30分間撹拌
し、セライトに通して濾過した。セライトを塩化メチレンで徹底洗浄し、合わせた有機溶
液を真空中で濃縮すると、V-3(4.6g、89％収率)が黄色の固体として得られた。ESI m/z:
222.1(M+H)+。
(工程3: 4-[2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(16),4(9),5,7,10,12,14-ヘプ
タエン-2-イル]-4-オキソブタン酸(V-5):)
(V-3)(5.0g、24mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、DIPEA(3.1g、24mmol)、その後、無
水コハク酸(V-4、2.9g、29mmol)を添加した。その後、混合物をRTで4時間撹拌し、水性重
硫酸ナトリウム(1N、100mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。合わせ
た有機溶液を、水(100mL)、その後、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮すると、(V-5)(7.7g、95％収率)が白色の固体として得られ、これを
それ以上精製することなく使用した。ESI m/z: 308.2(M+H)+。
(工程4: 4-{10,11-ジブロモ-2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(16),4(9),5,7
,12,14-ヘキサエン-2-イル}-4-オキソブタン酸(V-6):)
(V-5)(15g、49mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液を窒素でフラッシュし、0℃に冷却した
。該溶液に液体臭素(23g、0.14mol)をシリンジにより0℃で滴加した。反応液をこの温度
で2時間撹拌し、TLCにより、反応が終了していることが示された(TLC:塩化メチレン中の1
0％メタノール)。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、RTに温めておいた。有機溶
液を、飽和(sat.)水性亜硫酸ナトリウム(3×50mL)、水(50mL)、その後、ブライン(50mL)
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、(V-6)(13g、99％粗収率)
がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000798
(工程5: 4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(16),4(9),5,7,12,14-ヘキサエ
ン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタン酸(V-7):)
(V-6)(5.0g、11mmol)の無水THF(50mL)溶液をドライアイス/アセトニトリル浴で-40℃に
冷却し、該溶液に、カリウム tert-ブタノレートのテトラヒドロフラン(1N、37mL、37mmo
l)溶液をアルゴン雰囲気下で滴加した。添加後、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した
。TLCにより、反応が終了していることが示された(TLC:塩化メチレン中の10％メタノール
)。反応混合物をRTに温めておき、水性重硫酸ナトリウム(1N)でpH 1にクエンチした。混
合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、水(50mL)、その後、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物(V-7
)(2.7g、95％収率)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000799
(工程6: 4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエ
ン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタン酸(V):)
その後、酸(V-7)(50mg、0.16mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、N-ヒドロキシスクシ
ンイミド(HOSu、28mg、0.24mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(EDCI、47mg、0.24mmol)を添加した。RTで一晩撹拌した後、混合物を、水、
その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体
Vが得られ、これを次の工程にそのまま使用した。ESI m/z: 403.0(M+H)+。
(実施例34)
本実施例は、リンカーDIBAC-Suc-PEG4-酸/NHS(VI)を作製する方法を示している。以下
の実施例は、図11を参照している。
(工程1: tert-ブチル-1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(V
I-3):)
テトラエチレングリコール(VI-1、58g、0.30mol)の無水THF(200mL)溶液に、ナトリウム
(0.12g)を添加し、該ナトリウムが消費されるまで、混合物を撹拌した。その後、得られ
た溶液に、無水THF(50mL)中のtert-アクリル酸ブチル(VI-2、13g、0.10mol)を滴加し、得
られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応液を、最初に、酢酸(0.1mL)、その後、水(0.5mL)
でクエンチし、得られた混合物をRTで30分間撹拌し、その後、酢酸エチル(3×200mL)で抽
出した。合わせた有機溶液を、水(30mL)、その後、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、生成物(VI-3、26g、81％収率)が無色の油状
物として得られた。ESI m/z: 340(M+18)+。
(工程2: tert-ブチル 1-(メタンスルホニルオキシ)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン
-15-オエート(VI-4):)
氷水浴中の(VI-3)(26g、81mmol)、トリエチルアミン(12mL、89mmol)の塩化メチレン(15
0mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(10g、89mmol)のDCM(50mL)溶液を滴加した。混合物を
RTで14時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水(30mL)と混合し、その後、酢酸
エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物(VI-4)(31g、95％収率
)が薄黄色の油状物として得られた。ESI m/z: 418(M+18)+。
(工程3: tert-ブチル 1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(VI-5)
:)
(VI-4)(27g、67mmol)のDMF(70mL)溶液に、アジ化ナトリウム(6.6g、0.10mol)を添加し
、その後、これを80℃で4～16時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物を酢酸エチル(3×1
50mL)で希釈した。組合せ溶液を、水(30mL)、その後、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(1％～2％メタノールを含む)＝4/1)により精
製すると、(VI-5)(18g、67％収率)が無色の油状物として得られた。ESI m/z: 365(M+18)+
。
(工程4: tert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(VI-6)
:)
(VI-5)(1.5g、4.3mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、窒素下でPd/C(10％、0.15g)を添加
した。その後、混合物を水素でフラッシュし、水素バルーン下、RTで一晩撹拌した。その
後、混合物をセライトに通して濾過した。セライトを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。合わ
せた濾液を真空中で濃縮すると、粗(VI-6)(1.4g)が薄黄色の油状物として得られ、これを
、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESI m/z: 322(M+H)+。
(工程5: 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-酸(VI-7):)
上で得られた(VI-6)(1.4g)の塩化メチレン(10mL)溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物
をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去すると、そのTFA塩としての粗生成物(V
I-7)(1.6g)が黄色の油状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程
に使用した。ESI m/z: 266(M+H)+。
(工程6: 1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04-9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキ
サン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-
酸(VI-8):)
DMF(10mL)中の4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12)、4(9)、5,7,13,15
-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタン酸(図11のV、1.0g、2.5mmol)、及び(VI-7)
(0.91g、2.5mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.50g、5.0mmol)を添加した。混合物を
RTで一晩撹拌した。該混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(NH4HCO3 10mM)中
の0～100％アセトニトリル)によりそのまま精製すると、(VI-8)(1.0g、VI-5から3工程で7
4％収率)が茶色の油状物として得られた。
Figure 2023153988000800
(工程7: 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04-9]ヘキサ
デカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,1
2-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(VI):)
その後、(VI-8)(40mg、72μmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、HOSu(1-ヒドロキシピロ
リジン-2,5-ジオン、12mg、0.11mmol)及びEDCI(21mg、0.11mmol)を添加した。混合物をRT
で一晩撹拌し、その後、塩化メチレン(50mL)で希釈した。有機溶液を、水(50mL)、その後
、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると
、中間体(VI)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
Figure 2023153988000801
(実施例35)
本実施例は、1-((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10,1
3,16-ペンタオキサ-4-アザノナデカン-19-酸(BCN-PEG4-酸、VII)を作製する方法を示して
いる。以下の実施例は、図12を参照している。
その後、中間体VII-1(0.10g、0.33mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.17g、1.3mmol)、中間体(VI-7)(89mg、0.33mmol)、及び1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt、43mg、0.33mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌し
た。濾過して、不溶性固体を除去し、真空中で濃縮した後、反応混合物を分取HPLC(方法B
)によりそのまま精製すると、BCN-PEG4-酸(VII)(25mg、17％収率)が無色の油状物として
得られた。
Figure 2023153988000802
(実施例36)
本実施例は、{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-
1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-
テトラオキサペンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)
ペンタンアミド]フェニル}メチル 4-ニトロフェニルカルボネート(DIBAC-Suc-PEG4-VC-pA
B-PNP、VIII)を作製する方法を示している。以下の実施例は、図13を参照している。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04-9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサン-10-
イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-{[4
-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-
3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(VIII-3)
(工程1:)
化合物(VIII-1)(300mg、0.54mmol)及び化合物(VIII-2、205mg、0.54mmol)のDMF(10 ml)
溶液に、HATU(309mg、0.81mmol)、その後、DIEA(140mg、1.08mmol)を添加した。混合物を
RTで3時間撹拌した。濾過して、不溶性固体を除去し、真空中で濃縮した後、反応混合物
をリバースフラッシュ(NH4HCO3をバッファーとする)によりそのまま精製すると、白色の
固体(VIII-3)(300mg、60％)が得られた。ESI m/z: 617(M+1)。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04-9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペン
タデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド]
フェニル}メチル 4-ニトロフェニルカルボネート(VIII)
(工程2:)
(VIII-3)(150mg、0.16mmol)及び(VIII-4)(150mg、0.49mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIEA(
63mg、0.49mmol)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌した。濾過して、不溶性固体を除去
し、真空中で濃縮した後、反応混合物をリバースフラッシュクロマトグラフィー(NH4HCO3
をバッファーとする)によりそのまま精製すると、黄色の固体(50mg、28％)としての(VIII
)が得られた。ESI m/z: 1079(M+1)。
(実施例37)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP1)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図14を参照している。
tert-ブチル N-[(1S)-1-({4-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒ
ドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04
,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-6-イル]フェニル}カルバモイル)エチル]カルバメート(3
1)
(工程1:)
DMF(5mL)中のBoc-Ala-OH(0.20g、0.42mmol)、DIPEA(0.12g、0.84mmol)、及びHATU(0.24
g、0.63mmol)の混合物を23℃で30分間撹拌した。その後、該溶液に、化合物7-1R(87mg、0
.46mmol)を添加した。23℃でもう2時間撹拌した後、混合物を分取HPLC(方法B)によりその
まま精製すると、化合物31(0.11g、40％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 65
1(M+H)+。
(2S)-2-アミノ-N-{4-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキ
シアセチル)-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013
,18]イコサ-14,17-ジエン-6-イル]フェニル}プロパンアミド(32)
(工程2:)
化合物31(0.10g、0.15mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、TFA(0.3mL)を滴加した。混合
物を23℃で1時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去すると、粗製物(32)(83mg)が油状物
として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESI m/z: 551
(M+H)+。
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキ
シ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-6-イル]フェニル}カルバモイル)エチル]カル
バモイル}-2-メチルプロピル]カルバメート(33)
(工程3:)
DMF(5mL)中の(32)(83mg、0.15mmol)、トリエチルアミン(31mg、0.31mmol)、及びBoc-Va
l-NHS(58mg、0.19mmol)の混合物を23℃で4時間撹拌し、反応混合物を分取HPLC(方法B)に
よりそのまま精製すると、(33)(52mg、2工程で20％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000803
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-({4-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-
ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.002,9.
04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-6-イル]フェニル}カルバモイル)エチル]-3-メチルブ
タンアミド(34g)
(工程4:)
化合物33(50mg、67μmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、TFA(0.3mL)を滴加し、その後、
これを23℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去すると、粗化合物34g(42mg)が油
状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESI m/z:
650(M+H)+。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサン-10-
イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-({4-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11
S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-9,13-ジメチル-16-オキソ-5,7-ジ
オキサペンタシクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-6-イル]フェニル}カ
ルバモイル)エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデ
カン-15-アミド(LP1)
(工程5:)
DIBAC-suc-PEG4-OH(VI-8、41mg、74μmol)、DIPEA(24mg、0.19mmol)、及びHATU(47mg、
0.12mmol)のDMF(5mL)溶液を23℃で30分間撹拌し、その後、(34g)(40mg、62μmol)を添加
した。23℃でもう2時間撹拌した後、反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製す
ると、LP1(33mg、2工程で44％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000804
(実施例38)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP2)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図15を参照している。
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{2-[(1R,2S,8S,10S,11S,
13R,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテ
トラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}フ
ェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバメート(34e)
(一般手順C:)
有機溶媒(例えば、DCM又はDMF)中のBoc-Val-Ala-OH又はBoc-Val-Cit-OH(1.0当量)の溶
液に、塩基(例えば、DIPEA)(2.0当量)及びHATU(1.2当量)を20～25℃で添加した。混合物
を20～25℃で30分間撹拌し、その後、アニリン(1.1当量)を添加した。LCMSによりペプチ
ドが消費されるまで、混合物をさらに16時間撹拌した。その後、反応混合物に、TFA(10mg
のペプチド当たり0.05mL)を添加した。混合物を20～25℃でもう1時間撹拌した。揮発性物
質を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製した。
(工程1:)
Boc-VC(VCとは、Val-Cit)(67mg、0.18mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(68mg、0.18mmol)
及びNMM(30mg、0.30mmol)を添加し、得られた溶液を23℃で10分間撹拌した。その後、反
応混合物に、化合物15-5(75mg、0.15mmol)を添加した。23℃で一晩撹拌した後、反応混合
物を酢酸エチル(80mL)に注ぎ入れ、ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。合わせた有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(塩化メチレン中の0～10％メタノール)により精製すると、(34e)(0.12g、収率89％)が白
色の固体として得られた。
Figure 2023153988000805
ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルア
ミノ)-1-[(4-{2-[(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオロ-14,17-ジヒドロ
キシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジ
エン-14-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチ
ルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(L
P2)
(工程2:)
中間体化合物34e(25mg、29μmol)の塩化メチレン(2mL)溶液にTFA(1mL)を添加し、得ら
れた混合物を23℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去すると、残渣(25mg、ESI
m/z: 758.3(M+H)+)が茶色の油状物残渣として得られた。
BCN-PEG4-酸(図12のVII、18mg、41μmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(15mg、41μmol)及び
NMM(6.9mg、41μmol)を添加し、得られた溶液を23℃で30分間撹拌した。その後、反応溶
液に、上で得られた茶色の油状物残渣のDMF(1mL)溶液を添加した。23℃で一晩撹拌した後
、混合物を後処理し、分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、LP2(15mg、37％収率)
が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000806
(実施例39)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP3)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図15を参照している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ) ペンタン
アミド]フェニル} メチル N-(4-{2-[(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオ
ロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7011,15]
ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメート(34f)
(一般手順D:)
(工程1:)
ペイロード及びアニリン(1.0当量)のDMF溶液に、Fmoc-vcPAB-PNP(1.1当量)、HOBt(1.5
当量)、及びDIPEA(2.0当量)をRTで添加した。LCMSにより出発材料が消費されるまで、混
合物をRT(18～30℃)で撹拌した。
(工程2:)
反応混合物に、ピペリジン(10mgのペイロード当たり0.03mL)を添加し、LCMSによりモニ
タリングしてFmocが除去されるまで、混合物をRT(18～30℃)で1時間撹拌した。膜に通し
て濾過した後、反応溶液を逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによりそのま
ま精製すると、vcPABカルボネートが得られた。
N-Boc-vcPAB-PNPを用いて、工程1の反応でFmoc-vcPAB-PNPを取り換えると、工程1からN
-Boc vcPABカルボネートが得られた。精製後、N-Boc vcPABカルボネートをDCMに再溶解さ
せ、LCMSによりモニタリングしてBocが除去されるまで、TFA(TFA濃度＜25％)で0℃で処理
した。反応混合物を濃縮して、揮発性物質を除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー
又は分取HPLCにより精製すると、vcPABカルボネートが得られた。
Fmoc-vcPAB-PNP(73mg、96μmol)のDMF(1mL)溶液に、化合物15-5(40mg、80μmol)、DMAP
(20mg、0.16mmol)、HOBt(23mg、0.16mmol)、及びDIPEA(55mg、0.40mmol)を連続的にRTで
添加した。LCMSにより(15-5)が完全に消費されるまで、反応混合物をRTで30分間撹拌した
。(ESI: 565.3(M+H)+)。その後、得られた混合物に、ピペリジン(34mg、0.40mmol)をRTで
添加した。RTでのさらに30分間の撹拌(これはLCMSによりモニタリングした)後、得られた
混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～30％アセトニトリル)によりその
まま精製すると、(34f)(50mg、収率69％)が淡黄色の固体として得られた。ESI: 907(M+H)
+
ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルア
ミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオロ-14,17-ジ
ヒドロキシ-2,13,15-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7011,15]ヘプタデカ-3
,6-ジエン-14-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル
]カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テト
ラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(LP3)
(工程3:)
BCN-PEG4-酸(60mg、67μmol)のDMF(3.6mL)溶液に、HATU(27mg、70μmol)及びDIPEA(20m
g、0.15mmol)を連続的にRTで添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、その後、化合物
(34f)(50mg、60μmol)を少しずつ添加した。その後、LCMSにより化合物34fが完全に消費
されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌した。その後、該反応混合物を分取HPLC(方法B)
によりそのまま精製すると、化合物LP3(36mg、収率54％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000807
 HPLC純度:＞99％、保持時間: 7.03分。
(実施例40)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP4)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-
ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]
イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]-3-メ
チルブタンアミド(34a)
(一般手順E:)
Fmoc-Val-Ala-OH(1.2当量)のDMF(10mgのペプチド当たり0.2mL)溶液に、DIPEA(3.0当量)
及びHATU(1.4当量)を20～25℃で添加した。混合物を20～25℃で5分間撹拌し、その後、ア
ニリン(1.0当量)を添加した。LCMSによりペプチドが完全に消費されるまで、混合物をも
う2時間撹拌した。その後、反応混合物にピペリジン(5.0当量)を添加した。混合物を20～
25℃で2時間撹拌した。膜に通して濾過した後、反応溶液を逆相フラッシュクロマトグラ
フィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％アセトニトリル)又は分取HPLC(方法B
)によりそのまま精製した。この一般手順に従って、化合物(34a)が得られた。
或いは、一般手順Cに従って、化合物(34a)が得られた。Boc-Val-Ala-OH(0.29g、1.0mmo
l)の塩化メチレン(5mL)溶液に、DIPEA(0.26g、2.0mmol)及びHATU(0.46g、1.2mmol)を添加
し、混合物を23℃で30分間撹拌し、その後、反応混合物に、化合物(11-5)(0.57g、1.1mmo
l)を添加した。23℃でもう16時間撹拌した後、反応混合物にTFA(1.5mL)を添加し、得られ
た混合物を23℃でもう1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(方
法B)によりそのまま精製すると、34a(0.17g、2工程で25％収率)が白色の固体として得ら
れた。
Figure 2023153988000808
ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4
R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキ
サペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエト
キシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3
,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(LP4)
(一般手順F:)
BCN-PEG4-酸又はそのNHS-エステルのDMF溶液に、HATU(1当量)及びDIPEA(2.5当量)を添
加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、アミンの溶液を添加した。LC-MSにより
モニタリングして25℃で2時間撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を分取HPLCによ
りそのまま精製すると、所望のアミドが得られた。
BCN-PEG4-酸(IX、70mg、0.16mmol)のDMF(8mL)溶液に、HATU(66mg、0.17mmol)及びDIPEA
(56mg、0.43mmol)を連続的に添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、34a(0.10
g、0.15mmol)の溶液を添加した。25℃で2時間撹拌した後、混合物を分取HPLC(方法B)によ
りそのまま精製すると、LP4(25mg、16％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z＝11
16(M+H)+。
キラル化合物11-5Rを出発材料として用いて、一般手順Fにより、キラル(R)-LP4が白色
の固体(24mg、31％収率)として得られた。
Figure 2023153988000809
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 9.49分(方法A)。
(実施例41)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP5)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)-N-(4-{2-[(1S,
2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジ
オキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソ
エトキシ}フェニル)ペンタンアミド(34c)
一般手順Cに従って、化合物34cが得られた。DMF(10mL)中のBoc-vc(0.26g、0.50mmol)、
DIPEA(0.19g、0.60mmol)、及びHATU(0.23g、0.60mmol)の混合物を23℃で30分間撹拌し、
その後、該混合物に11-5(0.28g、0.55mmol)を添加した。23℃で16時間撹拌した後、反応
混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～50％アセトニトリル)によりその
まま精製すると、粗製物(ESI m/z 878(M+H)+)が得られ、これを塩化メチレン(8mL)に溶解
させ、TFA(3mL)で処理した。得られた混合物を23℃で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧
下で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物34c(0.12g、2工
程で31％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000810
ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルア
ミノ)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキ
ソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエ
ン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(LP5
)
一般手順Fに従って、LP5が得られた。BCN-PEG4-酸(図15のIX、0.28g)の塩化メチレン(6
mL)溶液を、DMF(5mL)中のHATU(59mg、0.15mmol)及びDIPEA(50mg、0.39mmol)の混合物に添
加した。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、それに、化合物34c(0.10g、0.13mmol)を一度
に添加した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌し、分取HPLC(方法B)によりそのまま精製
すると、LP5(35mg、23％収率)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2023153988000811
(実施例42)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP6)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジ
メチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イ
コサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメート(34d)
一般手順Dに従って、化合物34dを調製した。
(工程1:)
表1の化合物(11-5)(66mg、0.10mmol)のDMF(3.5mL)溶液に、Boc-vcPAB-PNP(64mg、0.12m
mol)、HOBt(14mg、0.10mmol)、及びDIPEA(13.0mg、0.10mmol)を連続的に添加した。反応
混合物を13℃で一晩撹拌し、分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、中間体Boc-34d
(61mg、収率58％)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000812
(工程2:)
DCM(2mL)及びMeOH(1mL)中のBoc-34d(59mg、58μmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4N
、1.5mL)を0℃で滴加した。その後、混合物をRT(14℃)で4時間撹拌した。揮発性物質を真
空中で除去すると、34d(60mg、粗製物)が茶色の油状物として得られ、これを次の工程に
そのまま使用した。ESI m/z: 927(M+H)+。
ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(カルバモイルア
ミノ)-1-{[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-1
6-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,1
7-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]
カルバモイル}ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラ
オキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(LP6)
一般手順Fに従って、LP6が白色の固体(24mg、31％収率)として得られた。
Figure 2023153988000813
 分析的HPLC: 69％＋31％＝100％、保持時間: 8.86分及び8.92分(方法B)。
(実施例43)
本実施例は、リンカー-ペイロードLP7を作製する方法を示している。以下の実施例は、
図16を参照している。
(ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,
4R, 6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-
ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキ
ソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモ
イル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバメート(LP7)
一般手順Fに従って、LP7(24mg、34aから3工程で31％収率)が白色の固体として得られた
。
Figure 2023153988000814
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 9.47分(方法A)。
(実施例44)
本実施例も、リンカー-ペイロード(LP7)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図26を参照している。以下の反応条件を使用した:
Figure 2023153988000815
酸(VI-8)(1.0～2.5当量)のDMF(又はDCM/DMF)溶液に、DIPEA(1.5-10当量)及びHATU(2.5
～4.0当量)を室温で連続的に添加した。得られた混合物をこの温度で0.5～1時間撹拌した
後、アミン(26b)(1.0当量)を添加した。LCMSによりモニタリングしたとき、アミンが完全
に消費されるまで、反応混合物を室温で2～16時間撹拌した。該反応混合物を膜に通して
濾過し、濾液を濃縮し、その後、分取HPLC(方法B)により分離すると、例となる化合物LP7
(20～69％収率)が白色の固体として得られた。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-
10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S
,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペ
ンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}
フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12-テトラオキ
サペンタデカン-15-アミド(LP7)
Figure 2023153988000816
Figure 2023153988000817
分析的HPLC: 99％、保持時間: 8.55分(方法B)。
溶解度: 1mLの水当たり＜0.1mg/; 1mLの水中の20％DMSO当たり0.06mg; 1mLの水中の30％D
MSO当たり0.07mg。
(実施例45)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP15)を作製する方法を示している。以下の実施例
は、図27～28を参照している。図27において、化合物11bが図2の化合物11-5同一であるこ
とに留意されたい。
(工程1:図27を参照して、化合物(13b)を作製する)
酸Fmoc-Val-Ala-OH(12b)のDMF溶液に、HATU(1.0～2.8当量)及びTEA(2.0～5.0当量)を25
℃で添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した後、アミン(11b、すなわち、ペイロード、
1.0当量)のDMF(1mL)溶液をシリンジにより添加した。LCMSによりアミンがほぼ消費される
まで、得られた混合物を25℃で2～24時間撹拌した。その後、該混合物に、ピペリジン又
はジエチルアミン(過剰)を添加し、LCMSによりモニタリングしたとき、Fmocが完全に除去
されるまで、混合物を25℃で1～16時間撹拌した。反応混合物を膜に通して濾過し、濾液
を濃縮し、分取HPLC(方法B)又は逆相フラッシュクロマトグラフィーによりそのまま精製
すると、化合物13b(23～64％収率)が白色の固体として得られた。具体的に、以下の条件
を使用した。
Figure 2023153988000818
(工程2:図27を参照して、化合物(17a)を作製する)
化合物13bのDMF溶液に、HATU(1.0～2.8当量)及びDIPEA又はTEA(2.0～5.0当量)を25℃で
添加した。混合物を25℃で30分間撹拌し、Fmoc-Lys-(PEG)4-COT(13c、1.0当量)のDMF(1mL
)溶液をシリンジにより添加した。LCMSによりアミン(13b)がほぼ消費されるまで、得られ
た混合物を25℃で2～24時間撹拌した。その後、該混合物にピペリジン又はジエチルアミ
ン(過剰)を添加し、LCMSによりモニタリングしたとき、Fmocが完全に除去されるまで、混
合物を25℃で1～16時間撹拌した。反応混合物を膜に通して濾過し、濾液を濃縮し、分取H
PLC(方法B)又は逆相フラッシュクロマトグラフィーによりそのまま精製すると、化合物(1
7a)(23～64％収率)が白色の固体として得られた。
(工程3:図27を参照して、化合物(27b)を作製する)
DMF又はDMSO中のアルキン(17a)(1.0当量)の溶液に、α-シクロデキストリン-アジド(16
a)(Synth. Commun., 2002, 32(21), 3367-3372; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(46), 19
108-19117; J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2755-2761; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115(
12), 5035-5040を参照されたく、これらの刊行物の各々の内容全体は、あらゆる目的のた
めに引用により本明細書中に完全に組み込まれる)(1.5～3.0当量)を添加した。その後、L
CMSによりモニタリングしたとき、化合物16aがほぼ消費され、かつ所望の中間体質量が検
出されるまで、得られた混合物を20～30℃で16時間～3日間撹拌した。濾過後、得られた
混合物を分取HPLCによりそのまま精製する(又はそのまま使用する)と、化合物27b(25～58
％収率)が白色の固体(トリアゾール位置異性体を含む)として得られた。具体的に、以下
の条件を使用した。
Figure 2023153988000819
(工程4:図28を参照して、化合物(LP15)を作製する)
以下の反応条件を使用した。
Figure 2023153988000820
酸(VI-8)(1.0～2.5当量)のDMF(又はDCM/DMF)溶液に、DIPEA(1.5～10当量)及びHATU(2.5
～4.0当量)を室温で連続的に添加した。得られた混合物をこの温度で0.5～1時間撹拌した
後、アミン(27b)(1.0当量)を添加した。LCMSによりモニタリングしたとき、アミン(27b)
が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で2～16時間撹拌した。該反応混合物を膜に
通して濾過し、濾液を濃縮し、その後、分取HPLC(方法B)により分離すると、例となる化
合物(20～69％収率)が白色の固体として得られた。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-
10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38
,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,
9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,
21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1
,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S
,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオ
キサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエ
トキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}
ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP15)
Figure 2023153988000821
Figure 2023153988000822
 分析的HPLC: 97％、保持時間: 6.62及び6.67分(方法B)。保持時間は、2つのトリアゾール
位置異性体からのものである。
(実施例46)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP16)を作製する方法を示している。以下の実施例
は、図27～28を参照している。LP16を作製する方法は、図27～28に示されているように、
異なるペイロードを使用したことを除いて、本明細書中の実施例45のLP15を作製する方法
と同じであった。以下の反応条件を使用した。
Figure 2023153988000823
酸VI-8(1.0～2.5当量)のDMF(又はDCM/DMF)溶液に、DIPEA(1.5～10当量)及びHATU(2.5～
4.0当量)を室温で連続的に添加した。得られた混合物をこの温度で0.5～1時間撹拌した後
、アミン(27b)(1.0当量)を添加した。LCMSによりモニタリングしたとき、アミン(27b)が
完全に消費されるまで、反応混合物を室温で2～16時間撹拌した。該反応混合物を膜に通
して濾過し、濾液を濃縮し、その後、分取HPLC(方法B)により分離すると、例となる化合
物(20～69％収率)が白色の固体として得られた。
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-
10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38
,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,
9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,
21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1
,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S
,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-
ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキ
ソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カルバモ
イル}ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP16)
Figure 2023153988000824
Figure 2023153988000825
 分析的HPLC: 98％、保持時間: 6.61(59％)及び6.73(39％)分(方法B)。保持時間は、2つの
トリアゾール位置異性体からのものである。
溶解度: 1mLの水中の10％DMSO当たり0.1mg。
(実施例47)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP8)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)-N-(4-{2-[(1S,
2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジ
オキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソ
エトキシ}フェニル)ペンタンアミド(34h)
分取HPLC(方法B)による精製の後、一般手順Cに従って、白色の固体としての化合物(34h
)を調製した。
Figure 2023153988000826
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9
S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロ
ピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル
]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-
3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(LP8)
一般手順Fに従って、化合物LP8(25mg、20％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000827
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.26分(方法B)。
(実施例48)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP9)を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13, 15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S, 12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト(LP9)
一般手順Dに従って、白色の固体としての化合物(34i)を調製した。
一般手順Fに従って、化合物LP9(20mg、22％収率)が得られた。
Figure 2023153988000828
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.83分(方法B)。
(実施例49)
本実施例は、リンカー-ペイロード(LP10)を作製する方法を示している。以下の実施例
は、図16を参照している。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(34j)
一般手順Dに従って、化合物34j(80mg、64％収率)が化合物1-19から得られた。ESI m/z:
871(M+H)+。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13, 15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S, 12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト(LP10)
分取HPLC(方法B)による精製の後、一般手順Fに従って、化合物(LP10)(20mg、22％収率)
が34j(43mg、50μmol)とDIBAC-suc-PEG4-NHSエステル(VI)との反応から得られた。
Figure 2023153988000829
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.40分(方法B)。
(実施例50)
本実施例は、リンカー-ペイロードLP11を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図16を参照している。
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-[(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-
11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0
.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)メチル]
カルバメート(LP11)
一般手順Dに従って、化合物34k(80mg、64％収率)が(11-19)から得られた。
一般手順Cに従って、白色の固体としての化合物(LP11)(18mg、31％収率)が化合物(34k)
の反応から得られた。
Figure 2023153988000830
 分析的HPLC: 99％、保持時間: 7.89分(方法B)。
(実施例51)
本実施例は、リンカー-ペイロードLP12を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図17を参照している。
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[4-ホルミル-3-(プロパ-2-イン-1-
イルオキシ)フェノキシ]オキサン-2-イル]酢酸メチル(45)
(工程1:)
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-(4-ホルミル-3-ヒドロキシフェ
ノキシ)オキサン-2-イル]酢酸メチル(43)の合成は、その内容全体が引用により本明細書
中に完全に組み込まれる、Carbohydrate Research, 1986, 146, 241-249で報告された。
中間体化合物43(2.8g、6.0mmol)のアセトン(40mL)溶液に、炭酸カリウム(1.7g、12mmol)
及び3-ブロモプロパ-1-イン(44, 3.5g、30mmol)を同時に添加し、得られた混合物を一晩
還流させた。その後、該混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(石油エーテル中の0～33％酢酸エチル)により精製すると、化合物45(1.9g、収率63％)が
茶色の固体として得られた。
Figure 2023153988000831
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[4-(ヒドロキシメチル)-3-(プロパ
-2-イン-1-イルオキシ)フェノキシ]オキサン-2-イル]酢酸メチル(46)
(工程2:)
化合物45(0.83g、1.6mmol)のイソプロパノール(50mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
(31mg、0.82mmol)を添加した。混合物を23℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した
。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮すると、化合物46(0.70g、収率84％)が茶色の油状物として得られた。
Figure 2023153988000832
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-(4-{[(4-ニトロフェノキシカルボ
ニル)オキシ]メチル}-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェノキシ)オキサン-2-イル]酢
酸メチル(48)
(工程3:)
化合物46(0.40g、0.79mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、4-ニトロフェニルカルボノ
クロリデート(47、0.24g、1.2mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.19g、1.6mmol)、及び
ジイソプロピルエチルアミン(0.20g、1.6mmol)を添加した。混合物を23℃で一晩撹拌し、
塩化メチレン(50mL)で希釈した。有機溶液を、飽和水性塩化アンモニウム溶液(50mL)、そ
の後、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～33％酢酸エチル)により精製すると、化合
物48(0.30g、収率57％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000833
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリス(アセチルオキシ)-6-[4-({[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11
S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシ
クロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニ
ル)カルバモイル]オキシ}メチル)-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェノキシ]オキサン
-2-イル]酢酸メチル(49)
(工程4:)
化合物48(0.15g、0.22mmol)のDMF(5mL)溶液に、11-5(0.14g、0.26mmol)、HOBt(59mg、0
.44mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(57mg、0.44mmol)を連続的に添加した。混合
物を23℃で一晩撹拌し、その後、分取HPLC(方法B)により精製すると、化合物49(0.14g、6
2％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000834
[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-4-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒ
ドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}フェニル]メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4S,8R,9S,1
1S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-4,9,13-トリメチル-16-オキソ-6-プロピル-7-オキサペンタ
シクロ[10.8.002,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェ
ニル)カルバメート(LP12)
(工程5:)
化合物49(35mg、33μmol)のメタノール(3mL)溶液に、H2O中のLiOH(14mg、0.33mmol)の
別の水(1mL)溶液を添加した。混合物を23℃で1.5時間撹拌し、HOAc(20mg)でクエンチした
。該混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(方法B)により精製すると、リンカー-ペイ
ロードLP12(26mg、88％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000835
(実施例52)
本実施例は、リンカー-ペイロードLP13を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図18を参照している。
2-[(1S,2S,4S,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル
-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-
オキソエチル N-(2-{[({4-[(2S)-5-(カルバモイルアミノ)-2-[(2S)-2-[6-(2,5-ジオキソ-
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]ペンタンア
ミド]フェニル}メトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)-N-メチルカルバメート(LP
13)
引き続き、ブデソニド-DMEカルボネート(20mg、0.037mmol)のDMF(1ml)溶液に、MC-VC-P
AB-PNP(22mg、0.03mmol)、DIPEA(12mg、0.09mmol)、及びHOBt(6mg、0.05mmol)を添加した
。この混合物をRTで12時間撹拌し、その後、分取HPLCを実施すると、2つのエピマー:エピ
マー1: 3.3mg(収率10％)及びエピマー2: 4.1mg(収率12％)が得られた。
エピマー1:
Figure 2023153988000836
エピマー2:
Figure 2023153988000837
(実施例53)
本実施例は、リンカー-ペイロードLP14を作製する方法を示している。以下の実施例は
、図18を参照している。
N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-
11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0
.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモ
イル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-1-{2-[4-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1
H-ピロール-1-イル)フェニル]アセトアミド}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ア
ミド(LP14)
一般手順Fに従って、化合物34h-2(0.18g、2工程で74％収率)が得られた。ESI m/z: 728
(M+H)+。
化合物LP14(20mg、34時間から3工程で14％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000838
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.45分(方法A)。
下の表7は、LP1～LP16の特定の物理的特性をまとめたものである。
表7:特定のリンカー-ペイロードの物理的特性
Figure 2023153988000839
(実施例54)
本実施例は、一般的にペイロードと抗体又はその抗原結合断片との部位特異的コンジュ
ゲーションを示している。本実施例は、図19を参照している。
1つの例において、部位特異的コンジュゲートを、微生物トランスグルタミナーゼ(MTG
EC 2.3.2.13, Zedira, Darmstadt, Germany)による(本明細書では「MTGベースの」)N297Q
又はN297D突然変異抗体の2工程のコンジュゲーションから産生した。第一の工程において
、該突然変異抗体をMTGベースの酵素反応によりアジド-PEG3-アミンで官能化した。例え
ば、あらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2017年2月24日
に出願された、最適化されたトランスグルタミナーゼによる部位特異的抗体コンジュゲー
ション(OPTIMIZED TRANSGLUTAMINASE SITE-SPECIFIC ANTIBODY CONJUGATION)という表題
の国際PCT特許出願PCT/US17/19537号を参照されたい。第二の工程において、アルキン官
能化リンカー-ペイロードを[2+3]1,3-双極子付加環化反応を介してアジド官能化抗体に付
加した(例えば、[2+3]環化により誘導されたアジド官能化抗体とコンジュゲートされたDI
BAC官能化リンカー-ペイロードを示している図19を参照)。このプロセスにより、部位特
異的かつ化学量論的なコンジュゲートが約50～80％の単離収率で得られた。
(実施例55)
本実施例は、アルキン-リンカー-ペイロードと抗体との部位特異的コンジュゲーション
の具体的な手順を示している。
本実施例は、図29に示されている化合物に言及している。
本実施例において、部位特異的コンジュゲートを2工程で産生した。第一の工程は、ア
ジド-PEG3-アミン(上記)などの低分子とQ-タグ(Qタグの参考文献)を有する抗体との微生
物トランスグルタミナーゼ(MTG)ベースの酵素的結合(以後、「MTGベースの」コンジュゲ
ーション)である。第二の工程では、[2+3]付加環化、例えば、アジドとシクロオクチンの
間の1,3-双極子付加環化(別名、銅フリークリック反応)を介したリンカー-ペイロードと
アジド官能化抗体との結合が利用された。その内容全体があらゆる目的のために引用によ
り本明細書中に完全に組み込まれる、Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T
.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo, A.; Codelli, J. A.; Bertozzi,
C. R.の文献、PNAS 2007, 104(43), 16793-7を参照されたい。図28に示されているのは、
[2+3]付加環化を介してDIBAC部分がアジド官能化抗体とコンジュゲートされているリンカ
ー-ペイロードの一例である。このプロセスにより、部位特異的かつ化学量論的なコンジ
ュゲートが約50～80％の単離収率で得られた。
[2+3]クリック反応を介したADCコンジュゲーション。
工程1:アジド官能化抗体の調製
PBS(pH 6.5～8.0)中のアグリコシル化ヒト抗体IgG(IgG1、IgG4など)又はN297Q突然変異
を有するヒトIgG1アイソタイプを≧200モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW＝218.26g/モ
ル)と混合した。得られた溶液をMTG(Zedira, Darmstadt, Germany製のEC 2.3.2.13、又は
Modernist Pantry[L# 210115A]-ACTIVA TIは、Ajinomoto, Japan製のマルトデキストリン
を含有する)(25U/mL;抗体1mg当たり5UのMTG)と混合すると、0.5～5mg/mLの最終濃度の抗
体が得られ、その後、穏やかに振盪させながら、溶液を37℃で4～24時間インキュベート
した。反応をESI-MSによりモニタリングした。反応が終了したとき、余分なアミン及びMT
GをSEC又はプロテインAカラムクロマトグラフィーにより除去すると、アジド官能化抗体
が得られた。この生成物をSDS-PAGE及びESI-MSにより特徴解析した。抗体の2つの部位に
付加されたアジド-dPEG3-アミンは、2DAR抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて、204
Daの増加をもたらした。
具体的な実験において、7mLのカリウム不含PBSバッファー(pH 7.3)中のN-末端Qタグ抗
体(24mg)を、MTG(0.350mL、35U、mTGアーゼ、Zedira, Darmstadt, Germany)の存在下で、
＞200モル当量のアジド-PEG3-アミン(MW 218.26)とともにインキュベートした。穏やかに
混合しながら、反応液を37℃で一晩インキュベートした。余分なアジド-PEG3-アミン及び
mTGアーゼをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC、Superdex 200 PG, GE Healthcare)によ
り除去した。
工程2:クリック化学反応を用いた薬物と抗体との部位特異的コンジュゲートの調製
表10のヒトIgG(IgG1、IgG4など)との部位特異的抗体薬物コンジュゲートをアジド官能
化抗体とアルキン含有リンカー-ペイロードの[2+3]クリック反応により調製した。詳細な
コンジュゲーション手順は、次の通りである。水性媒体(例えば、PBS、5％グリセロール
を含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を、DMSO、DMF、又はDMAなどの好適な
有機溶媒に溶解した(すなわち、反応混合物は5～20％有機溶媒、v/vを含有する)≧6モル
当量のLPとともに、24℃～37℃で6時間にわたってインキュベートすることにより、リン
カー-ペイロード(LP)との部位特異的抗体コンジュゲートを調製した。反応の進行をESI-M
Sによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如により、コンジュゲーションの終了が示され
た。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSでの溶出を介したSECによるか又は酸性バッファー
での溶出を介したプロテインAカラムクロマトグラフィーと、それに続く、トリス(pH8.0)
による中和により除去した。
具体的な例において、0.800mLのPBSg(PBS、5％グリセロール、pH 7.4)中のアジド官能
化抗体(1mg)を、6モル当量のDIBAC-PEG4-d-Lys(COT-∝-CD)-VC-PABC-ペイロード(DMSO中1
0mg/mLの濃度)で、室温で6～12時間処理し、余分なリンカーペイロード(LP)をサイズ排除
クロマトグラフィー(SEC、Superdex 200 HR, GE Healthcare)により除去した。
最終生成物を超遠心分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより特徴解
析した。
(実施例56)
本実施例は、アジド官能化抗体薬物コンジュゲートを作製する方法を示している。
BupH(商標)(pH 7.6～7.8)中のヒトIgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体を≧2
00モル当量のアジド-dPEG3-アミン(MW.218.26g/モル)と混合した。得られた溶液をトラン
スグルタミナーゼ(25U/mL;抗体1mg当たり5UのMTG、Zedira, Darmstadt, Germany)と混合
すると、0.5～3mg/mLの最終濃度の抗体が得られ、その後、穏やかに振盪させながら、溶
液を37℃で4～24時間インキュベートした。反応をSDS-PAGE又はESI-MSによりモニタリン
グした。反応が終了したとき、余分なアミン及びMTGをサイズ排除クロマトグラフィー(図
21を参照)により除去すると、アジド官能化抗体が得られた。この生成物をSDS-PAGE(図20
を参照)及びESI-MS(図22を参照)で解析した。抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付加さ
れたアジド-dPEG3-アミンは、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートに
ついて、804Daの増加をもたらした。コンジュゲーション部位を、トリプシン消化した重
鎖のペプチド配列マッピングにより、4DARのアジド官能化抗体についてEEQLINKERYQLINKE
RSTYRで特定し、確認した。
(実施例57)
本実施例は、クリック化学反応を用いて薬物と抗体との部位特異的コンジュゲーション
を行う方法を示している。
下記の表8のN297Q突然変異を含有するヒトIgG1との部位特異的アグリコシル化抗体薬物
コンジュゲートを、アジド官能化抗体とアルキン含有リンカー-ペイロードとの[2+3]クリ
ック反応により調製した。表8に示されているように、抗Her2-PEG3-N3を、化合物LP1、LP
2、LP3、LP4、LP5、LP6、LP7、LP8、LP9、LP10、及びLP11とコンジュゲートした。表8に
示されているように、抗PRLR-PEG3-N3を、LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6、LP7、LP8、LP
9、LP10、LP11、LP15、及びLP16とコンジュゲートした。表8に示されているように、抗IL
2Rg-PEG3-N3をLP4及びLP7とコンジュゲートした。表8に示されているように、抗Fel d 1-
PEG3-N3をLP4とコンジュゲートした。
コンジュゲーションのために、水性媒体(例えば、PBS、5％グリセロールを含有するPBS
、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を、DMSO、DMF、又はDMAなどの好適な有機溶媒に溶解
した(反応混合物は、10～20％有機溶媒、v/vを含有する)≧6モル当量のLPとともに、24℃
～37℃で6時間にわたってインキュベートすることにより、アジド官能化アグリコシル化
ヒトIgG1抗体(mAb-PEG3-N3)とリンカー-ペイロード(LP)のコンジュゲートを調製した。反
応の進行をESI-MSによりモニタリングした。反応をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PE
G3-N3の欠如により、コンジュゲーションの終了が示された。余分な量のLP及び有機溶媒
を、PBSで溶出させるSECにより除去した。精製したコンジュゲートをSEC、SDS-PAGE、及
びESI-MSにより解析した。表8に示されているのは、対応するLPから得た無毒なステロイ
ド抗体コンジュゲート(ncADC)、その分子量、及びESI-DAR値のリストである。表8におい
て、Abは抗体を指し、Ab-N3はアジド官能化抗体を指し、ncADCは非細胞傷害性抗体薬物コ
ンジュゲートを指す。
表8
Figure 2023153988000840
Figure 2023153988000841
(実施例58)
本実施例は、チオール-マレイミド反応を用いて薬物と抗体との非部位特異的コンジュ
ゲーションを行う方法を示している。
抗体システインを介するコンジュゲーションを、Mol Pharm. 2015 Jun 1;12(6):1863-7
1に記載されている方法と同様の方法を用いて、2工程で実施した。
pH 7.5のモノクローナル抗体(mAb、50mM HEPES、150mM NaCl中10mg/ml)を、1mMジチオ
スレイトール(抗体1mg当たり0.006mg)又はTCEP(抗体に対して2.5モル当量)で、37℃で30
分間還元した。ゲル濾過(G-25、pH 4.5酢酸ナトリウム)の後、DMSO(10mg/mL)中の化合物L
P13を還元された抗体に添加し、混合物を1M HEPES(pH 7.4)でpH 7.0に調整した。反応液
を3～14時間反応させておいた。得られたコンジュゲートをSECにより精製した。測定され
たncADCの吸光度並びに抗体及びLP13の減衰係数を用いて、DAR(UV)値を決定した。
(実施例59)
本実施例は、抗体及び非細胞傷害性抗体薬物コンジュゲート(ncADC)を特徴解析する方
法を示している。
抗体及びncADCをSDS-PAGE、SEC、及びMS(ESI)により特徴解析した。そのアジド官能化
抗体(抗PRLR-PEG3-N3)を介して抗PRLR抗体から作製された表8の抗PRLR-LP4コンジュゲー
トを、非還元条件下及び還元条件下で実施されたSDS-PAGE(図20)、SEC(図21)、並びにESI
-MS(図22)により特徴解析し、それにより、ncADC形成の終了が示された。
SDS-PAGEを用いて、ADCの完全性及び純度を解析した。
1つの方法において、SDS-PAGE泳動条件は、BenchMark Pre-Stained Protein Ladder(In
vitrogen, cat# 10748-010; L# 1671922.)とともに、レーン毎に(1.0mm×10ウェルの)Nov
ex 4-20％トリス-グリシンゲルに充填され、180V、300mAで80分間で泳動される、非還元
試料及び還元試料(2～4μg)を含んでいた。分析用試料は、Novexトリス-グリシンSDSバッ
ファー(2×)(Invitrogen, Cat# LC2676)を用いて調製し、還元試料は、10％の2-メルカプ
トエタノールを含有するSDS試料バッファー(2×)を用いて調製した。
図20に、非還元条件下及び還元条件下で実施されたSDS-PAGEでの抗体及びncADCの分子
量が示されている。質量変化のパーセンテージが比較的小さかったため、質量シフトは、
非還元条件下では明白でなかった。しかしながら、重鎖の質量は、裸の抗体からアジド官
能化抗体へと、さらには、ncADCコンジュゲートへと増加した。架橋された材料は検出さ
れなかった。
図20に示されているように、SDS-PAGEレーンは、以下の表9のレーン表示に基づく以下
の種を含んでいた。
表9
Figure 2023153988000842
ADCを、純度について、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により解析した。
抗体薬物コンジュゲートの純度を決定するために、サイズ排除クロマトグラフィーを、
Waters 600機器を用いて、Superdex 200(1.0×30cm) HRカラムで、0.80mL/分の流量で、P
BS pH 7.4を用いて実施し、Waters 2998 PDAを用いて、λ280nmでモニタリングした。分
析用試料は、30～100μLの試験試料を含む200μLのPBS(pH 7.4)から構成された。分取SEC
精製を、GE Healthcare製のAKTA機器を用いて、Superdex 200 PG(2.6×60cm)カラムで、2
mL/分の流量で、pH 7.4のPBSgで溶出させて実施し、λ280nmでモニタリングした。図21の
SEC結果は、単量体mAb及びそのコンジュゲートの典型的な保持時間を示し、凝集も分解も
検出されなかった。
抗体及びADCをLC-ESI-MSによるインタクト質量分析により分析した。
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために、及びインタクトADC形態の平均DA
Rを計算するために、LC-ESI-MSによるncADC試料のインタクト質量の測定を実施した。各
々の試験試料(20～50ng、5uL)をAcquity UPLC Protein BEH C4カラム(10Kpsi、300Å、1.
7μm、75μm×100mm; Cat No. 186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質を
溶出させ、質量スペクトルをWaters Synapt G2-Si質量分析計(Waters)により獲得した。
図22に示されているように、デコンボリューション処理された質量スペクトルは、1445
79.0Daの分子量を有するアグリコシル化抗PRLR抗体の顕著なピーク及び145373.0Daの分子
量を有するそのアジド官能化抗PRLR抗体の顕著なピークを示し、そのアグリコシル化親抗
体と比較して、794.0Daの増加(各々のアグリコシル化抗体に対して4つのアミノ-PEG3-ア
ジドのコンジュゲーションに相当する)を示した。また、抗PRLR-LP4コンジュゲートの顕
著なピークは、149836.0Daの分子量を有しており、そのアグリコシル化親抗体と比較して
、4463Daの増加(各々のアグリコシル化抗体に対して4つのLP4のコンジュゲーションに相
当する)を示した。表8にまとめられているように、本文書のほとんどの部位特異的ADCは
、4DARを有する。
非特異的抗体薬物コンジュゲートについて、DAR値をESI Q-TOF質量分析に基づいて決定
した。ESI Q-TOF質量スペクトルをデコンボリューション処理して、Maximum Entropyアル
ゴリズム(MassLynx)を用いて、電荷質量スペクトルをゼロに設定した。得られた質量スペ
クトルは、各々の薬物コンジュゲート抗体の分布を示した。ピークの面積パーセンテージ
は、特定の薬物ロード抗体種の相対的分布を表している。パーセンテージピーク面積情報
及び抗体上の薬物ロード数を用いて、平均DARを計算した。
(実施例60)
本実施例は、LanthaScreen TR-FRET GR競合結合アッセイを用いて、本明細書に記載さ
れるペイロードステロイドがグルココルチコイド受容体(GR)に結合することを示している
。
新規のステロイドがグルココルチコイド受容体(GR)に結合する能力を評価するために、
LanthaScreen TR-FRET GR競合結合アッセイキット(Life Technologies, Cat# A15901)を
用いて、無細胞結合アッセイを実施した。このアッセイを製造元の指示に従って実施した
。ブデソニドは市販のGRステロイドであり、これを、結合アッセイ及び本文書で後に記載
される他の細胞ベースのアッセイにおける参照対照として使用した。簡潔に述べると、下
記のブデソニド及び誘導体化合物の3倍連続希釈物を100nM(最終の100×)から始めて100％
DMSO中に調製した。連続希釈物を、5mM DTT及び0.1mM安定化ペプチドを含む核受容体バッ
ファーF中でさらに50倍希釈し、384-ウェルアッセイプレートに移した。次に、Fluormone
GS1 Green、GR-LBD(GST)、及びTb抗GST抗体を384-ウェルアッセイプレートに順次添加し
た。その後、遮光しながら、プレートを室温で2.5時間インキュベートした。プレートを
、340nmでの励起設定並びに520nm及び486nmでの放出フィルターを用いて、Envision Mult
ilabel Plate Reader(PerkinElmer)で解析した。FRET比を520nm/486nmとして計算した。1
2点応答曲線に対する4パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism)を用いて、IC50
値を決定した。
表10に示されているように、ブデソニドは、GRアッセイにおいて、10～100nMのIC50値
で、Fluormone GS1 Greenの結合を競合した。ブデソニドのN-類似体も同様に、10nM未満
から100nM超の範囲のIC50値で、結合を競合した。本明細書で試験された新規のステロイ
ドは、ブデソニドと比較して、このアッセイにおける同程度又はそれより良好な(より低
いIC50値)及び同様のGRリガンドの転移を示した。一般的な22R-異性体は、22S-異性体よ
りも強力であるか、又は22S-異性体と少なくとも同一である。
表10:無細胞結合及び細胞ベースの機能活性
Figure 2023153988000843
 +++:≦10nM; ++: ≦100nM＞10nM; +:＞100nM; NT:未試験
完全な活性化:ブデソニドによって誘導される＞75％の活性化倍率。部分活性化:ブデソニ
ドによって誘導される(20％、75％)の活性化倍率。活性化なし:ブデソニドによって誘導
される＜20％の活性化倍率。無細胞アッセイを用いて、化合物と組換えGR LBDとの直接的
な結合を、その透過性に関係なく評価する。細胞ベースのアッセイを用いて、形質膜を通
過した後、化合物がどのようにして細胞内GR媒介性転写を活性化するのかということを測
定する。したがって、化合物の膜透過性は活性の必要条件である。
(実施例61)
本実施例は、PRLR-ncADCがHEK293/PRLR細胞に内在化されることを示している。
抗PRLR抗体及びアイソタイプ対照抗体の内在化を完全長ヒトPRLRを発現するように改変
されたHEK293細胞(K2E突然変異を有するアクセッション番号NP_000940.1のアミノ酸1～62
2; HEK293/PRLR)で評価した。HEK293親細胞も陰性対照として評価した。細胞を完全培地
中に20,000細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした。翌日、ウ
ェルをPBSで洗浄し、氷上に置いた。0.1～100nMの抗体連続希釈物をPBS中の2％FBSに入れ
て適当なウェルに添加し、氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、そ
の後、Alexa 488コンジュゲートFab断片ヤギ抗hIgG(Jackson Immunoresearch, Cat # 109
-547-003)とともに、氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、その後
、PBS中の3.7％ホルムアルデヒドで固定するか(4℃対照条件)又は内在化を可能にするた
めに37℃で3時間インキュベートした。3時間のインキュベーション後、細胞をPBS中の3.7
％ホルムアルデヒドで15分間固定し、PBSで洗浄し、Molecular Devices ImagExpress Mic
roXLでイメージングした。
抗PRLR-ncADC抗体及び親PRLR抗体はHEK293/PRLR細胞に内在化し、一方、アイソタイプ
対照ncADC抗体及びアイソタイプ対照親抗体は、試験した細胞株に見られるタンパク質に
結合しないので、内在化しなかった。試験した任意の試料について、HEK293親細胞で内在
化は観察されなかった。
(実施例62)
本明細書に記載されるバイオアッセイを用いて、遊離ステロイド及び抗PRLR-ncADCの効
力を評価した。1つの例において、バイオアッセイは、細胞への部位特異的抗PRLR-GCステ
ロイドADCの内在化の後に、ステロイドがpBIND-GRに結合する活性、及びその後のルシフ
ェラーゼレポーター活性化を評価した。このアッセイのために、293細胞株をヒト完全長P
RLRを発現するように改変した。その後、そのような安定細胞株に、酵母Gal4 DNA結合ド
メインに融合したGRリガンド結合ドメイン(pBind-GR、Promega Cat# E1581)及びルシフェ
ラーゼ遺伝子発現を促進するGal4上流アクチベーター配列(9×Gal4UAS-Luc2P)からなるキ
メラ受容体をさらにトランスフェクトした。そのようなアッセイ形式は、高い感受性及び
他の核受容体との低い交差反応性を提供する。全体としてまとまった2つのベクターを用
いて、GRリガンド結合及びトランス活性化をモニタリングするので、単純化のために、得
られる安定細胞株を本明細書では293/PRLR/GRE-Lucと呼ぶ(核受容体のための改良された
デュアルルシフェラーゼ受容体アッセイ(Improved Dual-Luciferase Reporter Assays fo
r Nuclear Receptors)、Current Chem Genomics, 2010; 4: 43-49; Aileen Paguio、Pete
Stecha、Keith V Wood、及びFrank Fanの文献を参照)。
第二の例において、バイオアッセイは、遊離ステロイドの効力と抗PRLR-ncADCによる任
意の非特異的活性の両方を評価した。このアッセイのために、293細胞株に、pGL4.36[Luc
2P/MMTV/Hygro]ベクター(Cat# E1360, Promega)をトランスフェクトした。得られた細胞
株を本明細書では293/MMTV-Lucと呼ぶ。
(実施例63)
グルココルチコイド受容体(GR)共活性化因子ルシフェラーゼ受容体細胞ベースのアッセ
イを用いて、ブデソニド及び本明細書に記載されるステロイドによるGR活性化を時間の関
数として解析した。
293/PRLR/GRE-Luc細胞におけるステロイドの活性をインキュベーションから72時間で調
べた。このアッセイのために、20,000個の細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマ
イシンが補充されたDMEMを含有する培地(完全培地)に入れて96-ウェルプレートに播種し
、37℃、5％CO2で一晩増殖させた。遊離薬物又はncADC用量応答曲線のために、100nM～5.
1pMの範囲の連続希釈した試薬を細胞に添加し、37℃で72時間インキュベートした。One-G
lo(商標)試薬(Promega, Cat#E6130)を添加して、ルシフェラーゼ活性を決定し、相対発光
単位(RLU)をVictorルミノメーター(Perkin Elmer)で測定した。GraphPad Prismを用いて
、10点応答曲線に対する4パラメータロジスティック方程式から、EC50値を決定した。ス
テロイドの送達は、293/PRLR/GRE-Luc細胞においてLucレポーターの活性化をもたらす。
表11に示されているように、72時間の時点で、ブデソニドは、10～100nMのIC50値で、2
93/PRLR/GRE-Luc細胞を活性化した。ブデソニドのN-類似体は、同様の活性化倍率及び10n
M未満から100nM超の範囲のIC50値で、293/PRLR/GRE-Luc細胞を活性化した。
(実施例64)
標的化された細胞株でのADCによる選択的GR活性化
293/PRLR/GRE-Luc細胞株、並びに実施例61に記載されているPRLRを発現しない293/MMTV
-Luc細胞及び実施例62に記載されているルシフェラーゼレポーターを発現しない293/PRLR
細胞における内在化の後のステロイド及びステロイドncADCの活性を、100nM～5.1pMの濃
度で、実施例63に概説されているアッセイ手順を用いて、インキュベーションから72時間
で調べた。
PRLR-LP4コンジュゲート(表8)及びそのアイソタイプ対照コンジュゲート、並びに遊離
ペイロード及びコンジュゲートされていない抗体を2種類の細胞株で調べた。PRLR-LP4コ
ンジュゲート(表8の抗PRLR-LP4)は、293/PRLR/GRE-Luc細胞株(図23A)の選択的活性化、及
びPRLRを発現しない293/MMTV-Luc細胞におけるGRの非活性化(図23B)を示した。
図23Aに示されているように、293/PRLR/GRE-Luc細胞において、LP4と部位特異的にコン
ジュゲートされた抗PRLR抗体(表8の抗PRLR-LP4)は、＜10nMのEC50値で完全なGRE-Luc活性
化を誘導した。LP4とコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体(表8の抗Her2-LP4)は、
顕著なGRE-Luc活性化を誘導しなかった。コンジュゲートされていないアイソタイプ対照
抗体は、顕著なGRE-Luc活性化を誘導しなかった。表1の遊離ペイロード11-5(LP4のペイロ
ード)は、＜10nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。参照対照のブデソニドは、＜
10nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。図23Bに示されているように、293/MMTV-L
uc細胞において、表1の遊離ペイロード11-5(LP4のペイロード)及び参照対照のブデソニド
のみが、GRE-Luc活性化を誘導し:表1の11-5(LP4のペイロード)は、10～100nMのEC50値で
完全なGRE-Luc活性化を誘導し、ブデソニドは、10～100nMのEC50値で完全なGRE-Luc活性
化を誘導した。
本明細書中の実施例は、表8の抗PRLR-LP4が、標的PRLRとステロイド誘導性GREルシフェ
ラーゼレポーターの両方を発現する293/PRLR/GRE-Luc細胞を特異的に活性化するが、ステ
ロイド応答性293-MMTV-Luc細胞株又は標的発現293-PRLR細胞株で効果がないことを示して
いる。
(実施例65)
ncADCのGR活性化に対するリンカー及びペイロードの寄与を本実施例で調べた。
293/PRLR/GRE-Luc細胞株における内在化の後の遊離ステロイド及びその対応するncADC
の活性を、100nM～5.1pMの濃度で、実施例63に概説されているアッセイ手順を用いて、イ
ンキュベーションから72時間で調べた。
表11に示されているように、また、図24に示されているように、293/PRLR/GRE-Luc細胞
において、LP4を部位特異的にコンジュゲートされた抗PRLR抗体(表8の抗PRLR-LP4)は、72
時間で＜10nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。LP4をコンジュゲートされたアイ
ソタイプ対照抗体(表8の抗Her2-LP4)は、顕著なGRE-Luc活性化を誘導しなかった。表1の
遊離ペイロード11-5(LP4のペイロード)は、＜10nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導し
た。
LP2を部位特異的にコンジュゲートされた抗PRLR抗体(表8の抗PRLR-LP2)は、＜10nMのEC
50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。LP2をコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体
(表8の抗Her2-LP2)は、顕著なGRE-Luc活性化を誘導しなかった。表1の遊離ペイロード16-
5(LP2のペイロード)は、＜10nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。最後に、LP1を
部位特異的にコンジュゲートされた抗PRLR抗体(表8の抗PRLR-LP1)は、10～100nMのEC50で
完全なGRE-Luc活性化を誘導した。LP1をコンジュゲートされたアイソタイプ対照抗体(表8
の抗Her2-LP1)は、顕著なGRE-Luc活性化を誘導しなかった。表1の遊離ペイロード7-1R(LP
1のペイロード)は、10～100nMのEC50で完全なGRE-Luc活性化を誘導した。
本実施例は、同じ抗体及びリンカーを用いると、表1のペイロード11-5(LP4のペイロー
ド)の効力が表1のペイロード16-5(LP2のペイロード)よりも大きく、表1のペイロード16-5
(LP2のペイロード)が表1の7-1R(LP1のペイロード)よりも大きいことを示している。表8の
抗PRLR-LP4は、表8の抗PRLR-LP2よりも大きい効力を有し、表8の抗PRLR-LP2は、表8の抗P
RLR-LP1よりも大きい効力を有していた。
表11: 293/PRLR/GRE-Luc細胞で試験したときのステロイドncADCのGR活性化におけるリン
カー-ペイロードの寄与
Figure 2023153988000844
 NA＝該当なし; +++:≦10nM; ++: 10～100nM、+:＞100nM。
(実施例66)
HEK293/MMTV-luc/IL2Rγ/IL7R細胞を用いるIL2Rγ-ncADCバイオアッセイ
IL2Rγ及びCD132としても知られる共通のサイトカイン受容体γ-鎖は、インターロイキ
ン-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、及びIL-21のシグナル伝達経路に共通し、かつ免
疫系の形成及び調節において重要な役割を果たすI型サイトカイン受容体である(Rochman
らの文献、2009)。IL2Rγは、主に、免疫細胞で発現され、それゆえ、非細胞傷害性抗体-
薬物コンジュゲート(ncADC)を介してステロイドなどの免疫抑制薬を送達するための有用
な標的であり、免疫細胞活性を抑制する一方で、ステロイドの全身投与と関連するオフタ
ーゲット副作用を回避することができる。
本明細書に記載される細胞ベースのアッセイを、GR活性化を調べるために使用されてい
るマウス乳癌ウイルスの長い末端反復(MMTV LTR)領域とともに用いて、ncADCによるグル
ココルチコイド受容体(GR)の転写活性化を検出した(Derooらの文献 2001)。ルシフェラー
ゼレポーターpGL4.36[luc2P/MMTV/Hygro](Promega, # E136A)を安定に発現するように、H
EK293/MMTV-lucと本明細書で呼ばれる、HEK293細胞株をまず作製し、10％FBS、NEAA、ペ
ニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミン、及び100μg/mLのハイグロマイシンを含有
するDMEM(完全培地)中で維持した。その後、親HEK293/MMTV-luc安定細胞株に、完全長ヒ
トIL2Rγをコードする(アクセッション番号NP_000197.1のアミノ酸1～369を発現する)プ
ラスミドをトランスフェクトし、完全長IL7Rαをコードする(アクセッション番号NP_0021
76.2のアミノ酸1～459を発現する)プラスミドを形質導入し、IL2Rγ及びIL7Rαの高発現
について、フローサイトメトリーにより選別した。本明細書でHEK293/MMTV-luc/IL-2Rγ/
IL7Rと呼ばれる得られた細胞株を、1μg/mLのピューロマイシン及び500μg/mLのG418硫酸
塩が補充された完全培地中で維持した。
バイオアッセイのために、HEK293/MMTV-luc又はHEK293/MMTV-luc/IL2Rγ/IL7R細胞を、
完全培地中、10,000細胞/ウェルで、96-ウェルアッセイプレートに播種し、37℃、5％CO2
で一晩インキュベートした。翌朝、GR活性化を試験するために、ブデソニド、表1の化合
物11-5(LP4ペイロード)及び表1の化合物16-5(LP2ペイロード)、抗IL2Rg-LP4コンジュゲー
ト(表8)、対照抗体(表8のアイソタイプ対照)、並びに裸の抗体を1:3で200nM～1μMから0.
002～0.01nMに連続希釈し、細胞に添加した。ncADCの薬物対抗体比及び当業者に公知の他
の技法に従って、濃度を調整した。試験品を含まない1つのウェルも対照に含めた。
37℃、5％CO2で、6、24、48、及び72時間のインキュベーションの後、Victor X機器(Pe
rkin Elmer)で、ルシフェラーゼ活性を測定した。結果を、Prism 6ソフトウェア(GraphPa
d)で非線形回帰(4-パラメータロジスティックス)を用いて解析して、EC50値を得た。各々
の試料のルシフェラーゼ活性と試験品の添加なしで観察されたルシフェラーゼ活性との比
を決定することにより、活性化倍率を計算した。
表12に示されているように、6、24、及び48時間のインキュベーションの後、ブデソニ
ドは、完全な活性化を伴って、最大のGR活性化を示し;表1の16-5(LP2ペイロード)及び表1
の11-5(LP4ペイロード)は、部分活性化を示した。72時間のより長いインキュベーション
時間で、表1の16-5(LP2ペイロード)及び表1の11-5(LP4ペイロード)は、完全な活性化を伴
って、ブデソニドと同様のGR活性化レベルを示した。これらの結果は、ブデソニド、表1
の16-5(LP2ペイロード)及び11-5(LP4ペイロード)が10～100nMのEC50でGRを活性化するこ
とを示している。
表12: 6、24、48、又は72時間でのブデソニド、表1の11-5、又は表1の16-5によるHEK293/
MMTV-luc/IL-2Rγ/IL7R細胞におけるグルココルチコイド受容体の活性化
Figure 2023153988000845
 +++:≦10nM; ++: 10～100nM、+:＞100nM。
ブデソニド、リンカー-ペイロードLP4(ペイロード11-5)及びリンカー-ペイロードLP7(
ペイロードR-11-5)、抗IL2Rγ、LP4及びLP7を含む抗IL2Rγ mAb-ncADC(抗IL2Rγ-LP4及び
抗IL2Rγ-LP7と呼ばれる)、並びに対照mAb-LP7及びコンジュゲートされていない抗IL2Rγ
mAbを、図25及び表13の200nMの最大濃度(RLU、相対発光単位)で、HEK293/MMTV-Luc/IL2R
γ/IL7R細胞に添加し、24時間(A)、48時間(B)、72時間(C)インキュベートするか、又はHE
K293/MMTV-Luc細胞に添加し、72時間(D)インキュベートした。
表13及び図25に示されているように、24時間のインキュベーションの後、ブデソニドは
、HEK293/MMTV-Luc/IL2Rγ/IL7R細胞において最も大きい最大活性化倍率を示し、11-5及
びR-11-5は、ブデソニドと比較して、比較的低いレベルの活性化を示した(図25A)。48及
び72時間のより長いインキュベーション時間で、11-5及びR-11-5は、ブデソニドと同様の
活性化レベルを示した(図25B及び図25C)。
抗IL2Rγ-LP4及び抗IL2Rγ-LP7は、24時間のインキュベーションの後、HEK293/MMTV-Lu
c/IL2Rγ/IL7R細胞において活性化をほとんど又は全く示さなかったが(図25A)、48時間及
び72時間のより長いインキュベーション期間で、より大きい活性化レベルを示した(図25B
及び25C)。抗IL2Rγ-ncADC、抗IL2Rγ-LP4、及び抗IL2Rγ-LP7は、HEK293/MMTV-Luc細胞
において活性化を示さず(図25D)、ステロイドのncADC送達が細胞表面のIL2Rγ抗原への結
合及びその後の内在化に依存することが示された。対照的に、コンジュゲートされていな
い抗IL2Rγ抗体、コンジュゲートされていない及びコンジュゲートされたアイソタイプ対
照抗体は、どの条件でも顕著な活性化を示さなかった。ブデソニド、11-5、及びR-11-5は
、HEK293/MMTV-Lucにおいて72時間のインキュベーションで活性化を示し、遊離薬物によ
るGR活性化が示された(図25D)。
表13:ステロイドペイロード及び抗IL2Rγ-ステロイドADC及び対照ADCによるHEK293/MMTV-
Luc/IL-2Rγ/IL7Rにおけるグルココルチコイド受容体の活性化
Figure 2023153988000846
 +++:≦10nM; ++: 10～100nM; +:＞100nM。
(実施例67)
本実施例は、シクロデキストリンリンカーあり及びなしの細胞傷害性ADCの生体活性を
示している(図30)。
細胞傷害性ペイロードを含有するCDあり及びなしのADCの同等性を評価するために、SKB
R3細胞を用いる細胞傷害性アッセイを実施した。SKBR3細胞は、抗Her2 ADC活性を評価す
るために一般に使用されている。抗PRLR ADCは、SKBR3細胞傷害性アッセイにおける対照m
Ab ADCとして使用されている。このアッセイのために、抗PRLR ADCのインビトロ細胞傷害
性をCellTiter-Gloアッセイキット(Promega, Cat# G7573)を用いて評価した。このキット
では、存在するATPの量を用いて、培養下の生細胞の数を決定する。このアッセイのため
に、SKBR3細胞を、完全成長培地中、6000細胞/ウェルで、Nunclon白色96ウェルプレート
に播種し、37℃、5％CO2で一晩増殖させた。細胞生存曲線のために、1:4で連続希釈したA
DC又は遊離ペイロードを、処理なし対照を含む100nMからの濃度で細胞に添加し、その後
、5日間インキュベートした。5日間のインキュベーションの後、細胞を室温で100μLのCe
llTiter-Glo試薬とともに5分間インキュベートした。相対発光単位(RLU)をVictorプレー
トリーダー(PerkinElmer)で決定した。10点応答曲線に対する4パラメータロジスティック
方程式(GraphPad Prism)からIC50値を決定した。全ての曲線及びEC50値をペイロード当量
に対して補正した。IC50は全てnM濃度で表され、死滅した細胞のパーセンテージ(％死滅)
は、試験した最大濃度について報告されている。
シクロデキストリンリンカーあり及びなしのステロイドADCの生体活性は、図30に示さ
れている。
ステロイドペイロードを含有するCDあり及びなしのADCの同等性を試験するために、293
/PRLR/GRE-Luc細胞におけるその活性をインキュベーションから72時間で調べた。このア
ッセイのために、20,000個の細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンが補充
されたDMEMを含有する培地(完全培地)に入れて、96-ウェルプレートに播種し、37℃、5％
CO2で一晩増殖させた。遊離薬物又はADCの用量応答曲線のために、100nM～5.1pMの範囲の
連続希釈した試薬を細胞に添加し、37℃で72時間インキュベートした。One-Glo(商標)試
薬(Promega, Cat#E6130)を添加して、ルシフェラーゼ活性を決定し、相対発光単位(RLU)
をVictorルミノメーター(Perkin Elmer)で測定した。GraphPad Prismを用いて、10点応答
曲線に対する4パラメータロジスティック方程式から、EC50値を決定した。ステロイドの
送達は、293/PRLR/GRE-Luc細胞におけるLucレポーターの活性化をもたらす。このアッセ
イにおける完全な活性化は、遊離ペイロードを用いて測定される最大活性化の90～100％
で定義される。このアッセイにおける部分活性化は、遊離ペイロードを用いて測定される
最大活性化の10％～90％である活性化と定義される。このアッセイにおける最小活性化は
、遊離ペイロードを用いて測定される最大活性化の10％未満と定義される。
表13及び図30に示されているように、CDを含有する抗PRLR Ab ADC(抗PRLR Ab-Ex46)は
、293/PRLR/GRE-Luc細胞におけるGRE-Lucレポーターの活性化において、CDを含有しない
抗PRLR Ab ADC(抗PRLR Ab-Ex44)と同様の効能及び効力を有する。このアッセイにおいて
、アイソタイプ対照ADC(CDを含有するか否かを問わない)、及びコンジュゲートされてい
ない抗体は、このアッセイにおいて、顕著な効果を示さなかった。
表13: 293/PRLR/GRE-Luc細胞におけるシクロデキストリンリンカーあり及びなしのステロ
イドADCのGR活性化
Figure 2023153988000847
 NA＝該当なし
表14.リンカー-ステロイドの化学的物理的特性
Figure 2023153988000848
 表15.リンカー-ステロイドの物理的特性
Figure 2023153988000849
 表16.部位特異的ステロイド-抗体コンジュゲートのリスト
Figure 2023153988000850
(実施例68)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
フルオシノロンアセトニド(1a)、デキサメタゾン(1c)、フルメタゾン(1d)、トリアムシ
ノロン(1e)、及びメチルプレドニゾロン(1f)、及びトリアムシノロンアセトニド(1g)を含
む、市販のステロイドを出発材料として使用した。化合物1bを過塩素酸の存在下でのブチ
ルアルデヒドとのケタール交換により1aから得て、その2つのキラル異性体をキラルSFC分
離から得た。同じ手法を取って、化合物1hを1gから得た。化合物1b～f及び1hを対応する
メシレート誘導体(2b～f、2h)に変換し、その後、メシレート基をアジド部分と置換して
、化合物3b～f及び3hを形成させ、これらをさらにアミン(4b～f、4h)に還元した。また、
化合物2b中のメシレート部分をアニリンにより置換すると、5-Izが得られ、アルキルアミ
ンにより置換すると、5-IIが得られ、フェノールにより置換すると、6-I～6-IIIが得られ
た。化合物6-VIをブデソニドのメシレートと4-アミノ-フェノールとの置換から得て、6-V
IIを2f中のメシレートと4-アミノ-フェノールとの置換から得た。
(実施例69)
化合物1b、R-1b、S-1b、及び1hの合成
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシ
アセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013
,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(1b)
Figure 2023153988000851
ヘプタン(90mL)中のフルオシノロンアセトニド(1a、0.90g、2.0mmol)とシリカゲル(18g
)の混合物に、ブチルアルデヒド(0.27mL、3.0mmol)を10℃で添加し、懸濁液を10～20℃で
10分間撹拌した。混合物に、過塩素酸(70％、0.68mL、8.3mmol)を0℃で滴加した。その後
、反応混合物を10～20℃で一晩撹拌した。TLC及びLCMSにより、化合物1aの大部分が消費
された。該反応混合物を石油エーテルで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムでクエンチした
。懸濁液を濾過し、固体をDCM/メタノール(v/v＝1)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～100％酢酸エチル)
により精製すると、化合物1b(0.15g、16％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z:
467.1(M+H)+。化合物1bを分取HPLC(方法B)によりさらに精製すると、化合物R-1b(40mg、3
9％収率)及びS-1b(10mg、9％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 467(M+H)+。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキ
シアセチル)-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.0
13,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(R-1b)
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれるEP02
62108A1号の特定の方法及び/又は中間体を利用した。
化合物R-1bは、
Figure 2023153988000852
 である。
Figure 2023153988000853
 分析的HPLC:＞99.9％、保持時間: 8.05分(方法A)。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S)-12-フルオロ-11-ヒドロキシ-8-(2-ヒドロキシアセチル)-
9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ
-14,17-ジエン-16-オン(1h)
Figure 2023153988000854
化合物1bを作製する手順に従って、化合物1g(1.3g、3.0mmol)が、白色の固体として、
化合物1h(1.1g、85％収率)に変換された。ESI m/z: 449(M+1)+。
(実施例70)
(図31のメシレート(Ms) 2の合成のための一般手順A:)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
化合物1(1c、1d、1e、1f、又は1h、1当量)のピリジン(1のグラム当たり10mL)溶液に、4
-ジメチルアミノピリジン(2当量)及び塩化メタンスルホニル(1.5当量)を0℃で滴加した。
RTで2時間撹拌し、化合物1(1c、1d、1e、1f、又は1h、1当量)が完全に消費されるまで、
反応をLCMSによりモニタリングした後、得られた混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れ
た。混合物を、pH＝7まで水性希塩酸(1N)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中、0～2％MeOH)により
精製すると、化合物2(2c、2d、2e、2f、又は2h、1当量)が得られた。
(実施例71)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル
-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14
,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチルメタンスルホネート(2b)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
Figure 2023153988000855
化合物1b(0.28g、0.65mmol))のDCM(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.13g、1.3mmol)及
び塩化メタンスルホニル(89mg、0.78mmol)を添加した。TLCにより化合物1bが消費される
まで、0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲル上の残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0～50％酢酸エチル)により精製
すると、化合物2b(0.26g、＞99％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 545(M+H)
+。
(実施例72)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-[(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1-フルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-トリ
メチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]-2-
オキソエチルメタンスルホネート(2c)
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれるWO20
15/71657 A1号の特定の方法及び/又は中間体を利用した。
Figure 2023153988000856
一般手順Aに従って、化合物2c(0.32g、50％収率)が、デキサメタゾン(1c、0.53g、1.4m
mol)から、白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000857
(実施例73)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-[(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-1,8-ジフルオロ-14,17-ジヒドロキシ-2,13,15-
トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-14-イル]
-2-オキソエチルメタンスルホネート(2d)
Figure 2023153988000858
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれるBioo
rg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 2837-2843の特定の方法及び/又は中間体を利用した。
一般手順Aに従って、化合物2d(0.17g、71％収率)が、フルメタゾン(1d, 0.20g、0.49mm
ol)から、白色の固体として得られた。ESI m/z: 489(M+H)+。
(実施例74)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11,16,17-トリヒドロキシ-10,13-ジメ
チル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フ
ェナントレン-17-イル)-2-オキソエチルメタンスルホネート(2e)
Figure 2023153988000859
一般手順Aに従って、化合物2e(0.38g、81％収率)が、トリアムシノロンから、白色の固
体(1e、0.39g、1.0mmol)として得られた。ESI m/z: 473(M+H)+。
(実施例75)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-((6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-ジヒドロキシ-6,10,13-トリメチル-3-オキソ
-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-1
7-イル)-2-オキソエチルメタンスルホネート(2f)
Figure 2023153988000860
一般手順Aに従って、化合物2f(0.16g、35％収率)が、メチルプレドニゾロンから、白色
の固体(1f、0.38g、1.0mmol)として得られた。ESI m/z: 453(M+H)+。
(実施例76)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S)-12-フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキ
ソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエ
ン-8-イル]-2-オキソエチルメタンスルホネート(2h)
Figure 2023153988000861
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
一般手順Aに従って、化合物2h(0.45g、85％収率)が、メチルプレドニゾロンから、白色
の固体(1h、0.39g、1.0mmol)として得られた。ESI m/z: 528(M+H)+。
(実施例77)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
ステロイド性ペイロード4bの合成。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アジドアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロ
キシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]
イコサ-14,17-ジエン-16-オン(3b)
Figure 2023153988000862
化合物2b(1.0g、1.8mmol)及びアジ化ナトリウム(1.2g、18mmol)のアセトン(15mL)懸濁
液を50℃で一晩撹拌し、LCMS分析により、その時点で反応は終了していた。懸濁液を冷却
した後、反応混合物を冷水(80mL)に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽
出した。合わせた有機溶液をブライン(30mL)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空中で濃縮すると、粗化合物3b(0.90g、＞99％収率)が黄色の固体として得られ、こ
れを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m/z: 492(M+H)+。
(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-(2-アミノアセチル)-12,19-ジフルオロ-11-ヒ
ドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,
18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン; トリフルオロ酢酸塩(4b)
Figure 2023153988000863
100mLの丸底フラスコに、化合物3b(0.85g、1.7mmol)を添加し、その後、THF(20mL)及び
水性塩酸(1N、10mL)を添加した。混合物を透明になるまで28～32℃で撹拌し、その後、こ
れにトリフェニルホスフィン(0.68g、2.6mmol)をこの温度で添加した。得られた黄色の透
明な溶液を28～32℃で18時間撹拌すると、その時、反応はTLC及びLCMSにより終了してい
た。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性TFA(0.05
％)中の0～50％アセトニトリル)により精製すると、表題化合物4b(0.56g、57％収率、TFA
塩)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000864
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 6.86分(方法A)。
(実施例78)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1R,2S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-14-(2-アミノアセチル)-1-フルオロ-14,17-ジヒドロ
キシ-2,13,15-トリメチルテトラシクロ [8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエン-5-
オントリフルオロアセテート(4c)
Figure 2023153988000865
化合物2cを化合物2dの代わりに使用することを除き、化合物4bを作製するための実施例
77の手順に従って、TFA塩としての化合物4cが白色の固体(0.50g、2工程で53％収率)とし
て得られた。
Figure 2023153988000866
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 6.34分(方法A)。
(実施例79)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1R,2S,8S,10S,11S,13R,14R,15S,17S)-14-(2-アミノアセチル)-1,8-ジフルオロ-14,17-ジ
ヒドロキシ-2,13,15-トリメチルテトラシクロ [8.7.0.02,7.011,15]ヘプタデカ-3,6-ジエ
ン-5-オントリフルオロアセテート(4d)
Figure 2023153988000867
化合物2dを化合物2bの代わりに使用することを除き、化合物4bを作製するための実施例
77の手順に従って、TFA塩としての化合物4dが白色の固体(0.18g、2工程で21％収率)とし
て得られた。
Figure 2023153988000868
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 6.36分(方法A)。
(実施例80)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-17-(2-アミノアセチル)-9-フルオロ-11,16,17-トリヒ
ドロキシ-10,13-ジメチル-7,8,11,12,13,15,16,17-オクタヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フ
ェナントレン-3(9H,10H,14H)-オントリフルオロアセテート(4e)
Figure 2023153988000869
化合物2eを化合物2bの代わりに使用することを除き、化合物4bを作製するための実施例
77の手順に従って、TFA塩としての化合物4eが白色の固体(28mg、2工程で21％収率)として
得られた。
Figure 2023153988000870
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 5.79分(方法A)。
(実施例81)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-(2-アミノアセチル)-11,17-ジヒドロキシ-6,10,13-
トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナ
ントレン-3-オン(4f)
Figure 2023153988000871
2bを2fと交換し、第2の工程で28～32℃ではなく60℃で撹拌することを除き、化合物4b
を作製するための実施例77の手順に従って、分取HPLC(方法B)による精製の後、化合物4f
が黄色の固体(10mg、2工程で14％収率)として得られた。
Figure 2023153988000872
(実施例82)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
22R/S異性体(2:1の比)を有する(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S)-8-(2-アミノアセチル)-12
-フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0
.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(4h)
Figure 2023153988000873
化合物2h(0.26g、0.5mmol)を化合物2bの代わりに使用することを除き、化合物4bを作製
するための実施例77の手順に従って、分取HPLC(方法A)による2回の精製の後、化合物4hが
黄色の固体(5mg、2工程で6％収率)として得られた。
Figure 2023153988000874
(実施例83)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-{2-[(4-アミノフェニル)アミノ]アセチル}-12,19-
ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.
0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン トリフルオロアセテート(5-I)
Figure 2023153988000875
スクリューキャップ式チューブ中のDMF(2mL)中の化合物2b(0.10g、0.18mmol)に、4-ヒ
ドロキシアニリン(0.10mg、0.92mmol)、トリエチルアミン(0.20g、2.0mmol)、及びヨウ化
ナトリウム(0.10g、0.67mmol)を添加した。混合物を70℃で5時間撹拌し、これをLCMSによ
りモニタリングした。反応混合物を分取HPLC(方法A)によりそのまま2回精製すると、化合
物5-I(10mg、8％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000876
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 7.55分(方法A)。
(実施例84)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(化合物2をフェノールと置換することにより化合物6を作製するための一般手順B)
熱いアセトニトリル又はアセトン(60～65℃)に、化合物2(1当量)、対応するフェノール
(2.0～2.5当量)、及び炭酸カリウム又は炭酸セシウム(2.0～3.0当量)を添加した。得られ
た懸濁液を2～3時間還流させ、LCMS及びTLCによりモニタリングした。RTに冷却した後、
揮発性物質を真空中で除去し、残渣に水を添加した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮した。粗生成物を、次の工程にそのまま使用するか、又はフラッシュクロマトグラフ
ィーもしくは分取HPLCにより精製すると、純粋なアリールエステル6が得られた。
(実施例85)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジフル
オロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9
.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(6-I)
Figure 2023153988000877
アセトン(0.5mL)中の2b(約0.17mmolとして)と4-アミノフェノール(37mg、0.34mmol)及
び炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)との反応において一般手順Bに従って、分取HPLC(方法B
)による精製の後、表題化合物6-I(6.0mg、1bから6.3％収率)が白色の固体として得られた
。
Figure 2023153988000878
 分析的HPLC:純度97.4％、保持時間: 7.55分(方法B)。
(実施例86)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1S,2S,4R,6S,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノフェノキシ)アセチル]-12,19-ジ
フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.
02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(S-6-I)
Figure 2023153988000879
2bをS-2bと交換することを除き、一般手順Bに従って、化合物S-6-I(19mg、S-2bから2工
程で19％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000880
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 7.34分(方法B)。
(実施例87)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
その内容全体があらゆる目的のために引用により本明細書中に完全に組み込まれるOrg.
Biomol. Chem., 2014, 12, 7551-7560の特定の方法を利用した。
(工程1: 4-アミノ(2H4)フェノール:)
Figure 2023153988000881
20mLのマイクロ波チューブに、4-ヒドロキシアニリン(0.97g、8.9mmol)、酸化重水素(D
2O、10mL)、及び濃縮塩化重水素(DCl、125uL)を仕込むと、懸濁液が得られた。該チュー
ブを窒素雰囲気で満たし、密閉し、マイクロ波(CEM Discover SP)を180℃で2.5時間照射
し、これをLCMSによりモニタリングした。その後、混合物をRT(28～32℃)に冷却し、この
温度で18時間保持した。揮発性物質を真空中で除去すると、茶色の残渣が得られ、これを
20mL-マイクロ波チューブ中の酸化重水素(10mL)に懸濁させた。該チューブを窒素で満た
し、密閉し、マイクロ波を180℃で5.5時間照射した。RT(28～32℃)に冷却した後、混合物
をこの温度で16時間保持した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(石油エーテル中の10～60％酢酸エチル)により精製すると、4-アミノ(2H4)フ
ェノール(0.50g、50％収率)が茶色の固体として得られた。
Figure 2023153988000882
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-{2-[4-アミノ(2,3,5,6-2H4)フェノキシ]アセチル}
-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシク
ロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(6-I D)
Figure 2023153988000883
(工程2:)
DMSO(3mL)中の4-アミノ(2H4)フェノール(0.10g、0.88mmol)の混合物に、水酸化カリウ
ム(45mg、0.80mmol)を添加した。28～32℃で2分間、その後、60℃で撹拌した後、混合物
に、化合物2b(0.20g、0.40mmol)を一度に添加し、窒素保護下、60℃で1時間撹拌した。RT
に冷却した後、混合物を、分取HPLC(方法A)、その後、分取HPLC(方法B)によりそのまま精
製すると、6-II(10mg、4.4％収率)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2023153988000884
 分析的HPLC: 98.41％、保持時間: 7.34分(方法B)
化合物6-I Dは、例えば、分析的方法に有用である。
(実施例88)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノ-3-メトキシフェノキシ)アセチル]-1
2,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[
10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オントリフルオロアセテート(6-II)
Figure 2023153988000885
一般手順Bに従って、化合物2b(0.50g、0.92mmol)をアセトニトリル(20mL)中で4-アミノ
-3-メトキシフェノール(0.32g、2.3mmol)及び炭酸セシウム(0.60g、1.8mmol)と反応させ
ることにより、化合物6-II(0.25g、47％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000886
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 7.68及び7.72分(方法A)。
(実施例89)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
化合物6-IIIの作製
(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-8-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)アセチル]-1
2,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[
10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-16-オン(6-III)
Figure 2023153988000887
丸底ボトルに、化合物2e(0.20g、0.37mmol)、4-アミノ-3-フルオロフェノール(0.25g、
2.0mmol)、水酸化カリウム(0.11g、2.0mmol)、及びDMSO(3mL)を室温で添加した。得られ
た混合物を、反応が終了するまで、窒素保護下、60℃で1時間撹拌し、これをTLC及びLCMS
によりモニタリングした。室温に冷却し、膜に通して濾過した後、反応溶液を分取HPLC(
方法A)によりそのまま精製すると、表題化合物6-III(40mg、19％収率)がオフホワイト色
の固体として得られた。
Figure 2023153988000888
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 8.10分(方法A)。
(実施例90)
本実施例は、表2及び図31の化合物に言及している。
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-(2-(4-アミノフェノキシ)アセチル)-11,17-ジヒド
ロキシ-6,10,13-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロ
ペンタ[a]フェナントレン-3-オン(6-VI)
Figure 2023153988000889
化合物2f(60mg、0.13mmol)のDMF(3mL)溶液に、炭酸セシウム(86mg、0.26mmol)及びN-Bo
c-4-アミノフェノール(28mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌し、こ
れをLCMSによりモニタリングした。該混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機溶液を
水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。白色の残渣(50mg、ESI m/z
: 566(M+H)+)をDCM(5mL)に溶解させ、この溶液にTFA(0.5mL)を添加した。LCMSによりBoc
が完全に除去されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去
した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の0～25％アセトニトリル)により
精製すると、6-VI(10mg、7.5％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000890
(実施例91)
本実施例は、表4のリンカー-ペイロードの中間体を作製するための一般的な合成手順を
示している。
本実施例は、表4並びに図31及び33の化合物に言及している。
リンカー-ペイロード(LP1～LP16)の合成は、アミン(4)もしくはアニリン(6)と保護され
たVal-Cit-PAB-PNP(L2a又はL2b)との反応と、その後のN-脱保護から、又はアニリン(6)と
BocもしくはFmoc保護されたVal-Cit-OHもしくはFmoc-Val-Ala-OH(L3a-c)との間でのアミ
ドL4の生成と、その後のN-脱保護からカルボネートL4を作製することから始まった。その
後、化合物L4をL9又はL10とそのままカップリングさせると、最終的なリンカー-ステロイ
ドLP1、LP2、LP3、LP13、LP14、LP15、及びLP16が得られた。化合物L4をFmoc-D-Lys-COT
L5ともカップリングさせ、その後、脱Fmocすると、L6が得られ、これに、アジド-シクロ
デキストリン(7a)又はアジドスルホネート(7b又は7c)との[3+2]付加環化を受けさせると
、L8が得られた。最後に、L8とPEG4酸又はNHSエステル(L9もしくはL10)とのカップリング
反応を用いて、リンカー-ペイロードLP5、LP8、LP10、及びLP12を産生した。
(中間体L4の合成のための一般手順C:)
ペイロード4又は6(1.0当量)及びBoc-vcPAB-PNP(1.1当量)のDMF(10mgのペイロード当た
り1mL)溶液に、HOBt(1.0当量)及びDIPEA(2.0当量)をRTで添加した。ペイロードが消費さ
れるまで、得られた混合物をRT(18～30℃)で一晩撹拌し、これをLCMSによりモニタリング
した。膜に通して濾過した後、反応溶液を分取HPLCによりそのまま精製すると、Boc-L4(5
2％収率)が白色の固体として得られ、これをDCM(1mgのBoc-L4当たり0.6mL)に溶解させた
。この溶液に、TFA(1mgのBoc-L4当たり0.2mL)を0℃で滴加した。Bocが除去されるまで、
混合物をRT(18～30℃)で1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。揮発性物質
を真空中で除去すると、化合物L4が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工
程に使用した。
(中間体L4の合成のための一般手順D:)
ペイロード4又は6(1.0当量)のDMF(10mgペイロードの当たり0.3mL)溶液に、Fmoc-vcPAB-
PNP(1.1当量)、HOBt(1.5当量)、及びDIPEA(2.0当量)をRTで添加した。ペイロードが完全
に消費されるまで、混合物をRT(18～30℃)で3時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリン
グした。反応混合物に、ピペリジン(10mgのペイロード当たり0.03mL)を添加し、Fmocが除
去されるまで、混合物をRT(18～30℃)で1時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングし
た。膜に通して濾過した後、反応溶液を逆相フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLC
によりそのまま精製すると、化合物L4が得られた。
(中間体L4の合成のための一般手順E:)
Boc-Val-Ala-OH又はBoc-Val-Cit-OH(1.0当量)のDCM(10mgのペプチド当たり0.2mL)溶液
に、DIPEA(2.0当量)及びHATU(1.2当量)を20～25℃で添加した。混合物を20～25℃で30分
間撹拌し、その後、アニリン(1.1当量)を添加し、ペプチドが完全に消費されるまで、16
時間さらに撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物に、TFA(10
mgのペプチド当たり0.05mL)を添加した。混合物を20～25℃℃でもう1時間撹拌した。揮発
性物質を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物L4
が得られた。
(中間体L4の合成のための一般手順F:)
Fmoc-Val-Ala-OH(1.2当量)のDMF(10mgのペプチド当たり0.2mL)溶液に、DIPEA(3.0当量)
及びHATU(1.4当量)を20～25℃で添加した。混合物を20～25℃で5分間撹拌し、その後、ア
ニリン(1.0当量)を添加し、ペプチドが完全に消費されるまで、得られた混合物を2時間さ
らに撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。その後、反応混合物に、ピペリジン(5
.0当量)を添加した。混合物を20～25℃で2時間撹拌した。膜に通して濾過した後、反応溶
液を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の0～100％ア
セトニトリル)又は分取HPLC(方法B)によりそのまま精製すると、化合物L4が得られた。
(実施例92)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4a、VA-R-6-VIの作製
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,
13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,1
8]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]-3-
メチルブタンアミド
Figure 2023153988000891
一般手順E(65％収率)又はF(53％収率)に従って、R-6-VIから、化合物L4aが白色の固体
として得られた。
Figure 2023153988000892
(実施例93)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4b、vcPAB-4bの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート
Figure 2023153988000893
一般手順Dに従って、化合物4b(93mg、0.20mmol)から、逆相フラッシュクロマトグラフ
ィー(水性重炭酸アンモニウム(10mM)中の50～80％アセトニトリル)による精製の後、化合
物vcPAB-4b(0.13g、73％収率)が白色の固体として得られた。ESI m/z: 871(M+H)+。
(実施例94)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4c、VA-6-Iの作製
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオ
ロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カル
バモイル]エチル]-3-メチルブタンアミド
Figure 2023153988000894
一般手順Eに従って、Boc-Val-Ala-OHを有する化合物6-I(0.50g、0.90mmol)から、粗化
合物L4c(0.69g、2工程で72％収率)が精製なしで黄色の油状物として得られ、これを次の
工程にそのまま使用した。ESI m/z: 728(M+H)+。
(実施例95)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4d、VC-PAB-6-Iの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンア
ミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-
11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0
.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメ
ート
Figure 2023153988000895
一般手順Eに従って、分取HPLC(方法B)による精製の後、化合物6-I(87mg、0.15mmol)か
ら、化合物L4d(80mg、64％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000896
(実施例96)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4e、VA-6-IIの作製
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオ
ロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-2-メトキシフ
ェニル)カルバモイル]エチル]-3-メチルブタンアミド
Figure 2023153988000897
一般手順Fに従って、化合物6-III(0.10g、0.17mmol)から、粗化合物L4e(0.12g、2工程
で82％収率)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m
/z: 758(M+H)+。
(実施例97)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
化合物L4f、VA-6-IIIの作製
(2S)-2-アミノ-N-[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオ
ロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.
8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}-2-フルオロフ
ェニル)カルバモイル]エチル]-3-メチルブタンアミド
Figure 2023153988000898
一般手順Fに従って、化合物L4f(95mg、0.17mmol)から、粗表題化合物L4f(0.10g、2工程
で66％収率)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。ESI m
/z: 746(M+H)+。
(実施例98)
本実施例は、表4及び図33の化合物に言及している。
リンカー-ペイロードL6の中間体の合成
一般手順:化合物L5(1.2当量)のDMF(10mgのL5当たり0.2mL)溶液に、HATU(1.4当量)及びDIP
EA(3当量)をRTで添加した。混合物をRTで5分間撹拌した後、化合物L4(1.0当量)を添加し
た。その後、化合物L4が完全に消費されるまで、反応混合物をRTで2時間撹拌し、これをL
CMSによりモニタリングした。膜に通して濾過した後、反応溶液を分取HPLCによりそのま
ま精製すると、シクロオクチンL6が得られた。
(実施例99)
中間体8を作製するための一般手順H
L6のDMF(10mgのL6当たり0.5mL)溶液に、アジド化合物(L7a(CD-N3)、L7b(N3-PEG4-スル
ホネート)、又はL7c(N3-デュアルスルホネート)、L6に対して1.5当量)、及びDIPEA(10mg
のL6当たり0.1mL)をRTで添加した。30℃で24時間撹拌した後、出発材料の大部分が消費さ
れ、これをLCMSによりモニタリングした。反応混合物を分取HPLCによりそのまま精製する
と、化合物L8が白色の固体として得られた。
(実施例100)
化合物L8a、aCDCCK-vcPAB-4bの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カル
バモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,
19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオ
キサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエ
チル}カルバメート(L8a)
Figure 2023153988000899
化合物L6a(0.12g、0.10mmol)をL7aとともに作製するための一般手順Hに従って、化合物
L8a(0.11g、51％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000900
(実施例101)
化合物L8d、aCDCCK-VA-2168の作製
(2R)-2-アミノ-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-
ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシ
クロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニ
ル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35
,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチ
ル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.2
13,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロ
オクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド(L8d)
Figure 2023153988000901
一般手順Hに従って、L6b(60mg、59μmol)とL7aとから、化合物L8d(40mg、34％収率)が
白色の固体として得られた。ESI m/z: 1009.5(M/2+H)+。
(実施例102)
化合物L8f、aCDCCK-vcPAB-6-Iの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42
-ドデカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,1
9,22,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ド
テトラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリア
ゾール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カル
バモイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,1
3S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジ
オキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソ
エトキシ}フェニル)カルバメート
Figure 2023153988000902
一般手順Hに従って、L6c(0.10g、80μmol)とL7aとから、化合物L8f(0.11g、58％収率)
が白色の固体として得られた。ESI m/z: 751(M/3+H)+。
(実施例103)
リンカー-ペイロードLP101～LP116の作製
化合物LP1: L6a(COT-dLys-vcPAB-4b)の作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R, 8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9-12,8-12,,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート
Figure 2023153988000903
化合物L4b(0.20g、0.23mmol)を作製するための一般手順Gに従って、分取HPLC(方法B)の
後、化合物L6a(0.12g、45％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000904
(実施例104)
化合物LP102: L6b(COT-dLys-VA-6-I)の作製
(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセトアミド]-N-[(1S)-1-{[(
1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,
13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,1
8]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カル
バモイル}-2-メチルプロピル]ヘキサンアミド
Figure 2023153988000905
L4c(0.28g、0.38mmol)を作製するための一般手順Gに従って、分取HPLC(方法B)の後、化
合物L6b(0.21g、46％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000906
(実施例105)
化合物LP103: L6c(COT-dLys-vcPAB-6-I)の作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-アミノ-6-[2-(シクロオクタ-2-イン-1-イルオキシ)アセト
アミド]ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミ
ド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11
-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.0
2,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト
Figure 2023153988000907
化合物L4d(0.14g、0.15mmol)を作製するための一般手順Gに従って、分取HPLC(方法B)の
後、化合物L6c(0.10g、57％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000908
(実施例106)
(LP104～LP116のための一般手順I:)
PEG4-酸L9(1.2～1.3当量)のDMF(10mgのL9当たり1mL)溶液に、HATU(1.3当量)及びDIPEA(
5.0当量)をRTで添加した。混合物をRT(19℃)で30分間撹拌し、その後、化合物L4又はL8(1
.0当量)のDMF(10mgのL4又はL8当たり0.6mg)溶液を添加した。化合物L4又はL8が消費され
るまで、得られた混合物をRTで2時間撹拌し、これをLCMSによりモニタリングした。膜に
通して濾過した後、濾液を分取HPLCによりそのまま精製すると、化合物L1(L9a: BCN-PEG4
-酸、L9b: DIBAC-PEG4-酸、L9c: MAL-PEG4-酸)が得られた。
(LP104～LP116のための一般手順J)
化合物L4又はL8(1.0当量)のDMF(50mg当たり1mL)溶液に、化合物DIBAC-PEG4-NHS L10b(1
.1～1.2当量)及びDIPEA(5.0当量)をRTで添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、これ
をLCMSによりモニタリングした。反応混合物を分取HPLC(方法B)によりそのまま精製する
と、化合物L1が得られた。
(実施例107)
化合物LP104: L11a(DIBAC-PEG4-aCDCCK-vcPAB-4bの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),
4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ド
デカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,2
2,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテ
トラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾ
ール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバ
モイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19
S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキ
サペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチ
ル}カルバメート
Figure 2023153988000909
一般手順Iに従って、化合物L8a(0.10g、46μmol)とL9bとから、化合物L1a(26mg、22％
収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000910
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 6.23分(方法B)。
(実施例108)
化合物LP105: L11b(BCN-PEG4-aCDCCK-vcPAB-4bの作製
(1R,8S,9S)-ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル N-(14-{[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S
)-4-(カルバモイルアミノ)-1-[(4-{[({2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジ
フルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシク
ロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバモイ
ル)オキシ]メチル}フェニル)カルバモイル]ブチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]カ
ルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキシ-10,1
5,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-ドデカオ
キサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン-5-イル]
メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)オキシ]ア
セトアミド}ペンチル]カルバモイル}-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カル
バメート
Figure 2023153988000911
一般手順Iに従って、化合物L8a(22mg、10μmol)とBCN-PEG4-酸L9aとから、化合物L1b(1
0mg、38％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000912
 分析的HPLC: 保持時間: 7.31分(48％)及び7.41(52％)(方法B)。
(実施例109)
化合物LP108: L11e(DIBAC-PEG4-aCDCCK-VA-6-Iの作製
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1R)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4
R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-
6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-
8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロ
ピル]カルバモイル}-5-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ドデカヒドロキ
シ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29-
ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテトラコンタン
-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)
オキシ]アセトアミド}ペンチル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
Figure 2023153988000913
一般手順Jに従って、化合物L8d(19mg、9.4μmol)とDIBAC-PEG4-NHS L10bとから、化合
物L1e(7.0mg、29％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000914
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.76分(方法B)。
(実施例110)
化合物LP110: L11g(DIBAC-PEG4-aCDCCK-vcPAB-6-Iの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2R)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),
4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラ
オキサペンタデカン-15-アミド]-6-{2-[(1-{[31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42-ド
デカヒドロキシ-10,15,20,25,30-ペンタキス(ヒドロキシメチル)-2,4,7,9,12,14,17,19,2
2,24,27,29-ドデカオキサヘプタシクロ[26.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26]ドテ
トラコンタン-5-イル]メチル}-1H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-シクロオクタ[d][1,2,3]トリアゾ
ール-4-イル)オキシ]アセトアミド}ヘキサンアミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバ
モイルアミノ)ペンタンアミド]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S
,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオ
キサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエ
トキシ}フェニル)カルバメート
Figure 2023153988000915
一般手順Iに従って、化合物L8d(0.10g、44μmol)とDIBAC-PEG4-酸L9bとから、化合物L1
g(29mg、24％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000916
 分析的HPLC: 保持時間: 7.93(82％)及び8.02(18％)分(方法B)。
(実施例111)
化合物LP112:(DIBAC-PEG4-aCDCCK-vcPAB-4bの作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒド
ロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.0
4,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエチル}カルバメート
Figure 2023153988000917
一般手順Jに従って、分取HPLC(方法B)による精製の後、化合物L4b(43mg、50μmol)とDI
BAC-suc-PEG4-酸(L9b)とから、表題化合物L12(16mg、23％収率)が白色の固体として得ら
れた。
Figure 2023153988000918
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.40分(方法B)。
(実施例112)
化合物LP113: MAL-PEG4-VA-R-11-5の作製
1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,
2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7
-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキ
ソエトキシ}フェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチルプロピル]-3,6,9,12
-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
Figure 2023153988000919
一般手順Jに従って、化合物L4a(20mg、25μmol)とMAL-PEG4-NHS L10cとから、化合物LP
113(7mg、27％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000920
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.46分(方法B)。
(実施例113)
化合物LP114: L11j(DIBAC-PEG4-VA-6-IIの作製
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(16),4(9),5,7,12,14-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,1
1S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピ
ル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-
2-オキソエトキシ}-2-メトキシフェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
Figure 2023153988000921
一般手順Iに従って、L4e(40mg、47μmol)とDIBAC-suc-PEG4-酸L9bとから、化合物L1j(2
5mg、41％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000922
 分析的HPLC: 99％、保持時間: 9.18及び9.22分(方法B)。
(実施例114)
化合物LP115: L11k(DIBAC-PEG4-VA-6-IIIの作製
1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7,13,15-ヘキサエン-10
-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-N-[(1S)-1-{[(1S)-1-[(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,1
1S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピ
ル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-
2-オキソエトキシ}-2-フルオロフェニル)カルバモイル]エチル]カルバモイル}-2-メチル
プロピル]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
Figure 2023153988000923
一般手順Iに従って、L4f(82mg、0.11mmol)とDIBAC-suc-PEG4-酸L9bとから、化合物L1k(
50mg、35％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000924
 分析的HPLC:＞99％、保持時間: 8.32分(方法B)。
(実施例115)
化合物LP116: L11k(DIBAC-PEG4-VC-PAB-4b)の作製
{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-アザトリシクロ[10.4.0.04,9]ヘキサデカ-1(12),4(9),5,7
,13,15-ヘキサエン-10-イン-2-イル}-4-オキソブタンアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペ
ンタデカン-15-アミド]-3-メチルブタンアミド]-5-(カルバモイルアミノ)ペンタンアミド
]フェニル}メチル N-(4-{2-[(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-12,19-ジフルオロ-11-
ヒドロキシ-9,13-ジメチル-16-オキソ-6-プロピル-5,7-ジオキサペンタシクロ[10.8.0.02
,9.04,8.013,18]イコサ-14,17-ジエン-8-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)カルバメー
ト
Figure 2023153988000925
一般手順Iに従って、化合物L4k(58mg、60μmol)とDIBAC-suc-PEG4-酸L9bとから、表題
化合物L1v(20mg、22％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2023153988000926
 分析的HPLC: 100％、保持時間: 7.83分(方法B)。
(実施例116)
ADCコンジュゲーション
ステロイド抗体コンジュゲーションを図33に概説した。1つの例において、部位特異的
コンジュゲートを、微生物トランスグルタミナーゼ(MTG EC 2.3.2.13, Zedira, Darmstad
t, Germany)による(本明細書では「MTGベースの」)N297Q又はN297D突然変異抗体の2工程
のコンジュゲーションから産生した。第一の工程において、N297Q-突然変異抗体をMTGベ
ースの酵素反応によりアジド-PEG3-アミンで官能化した。例えば、あらゆる目的のために
引用により本明細書中に完全に組み込まれる、2017年2月24日に出願された、国際PCT特許
出願PCT/US17/19537号を参照されたい。第二の工程において、アルキン官能化リンカー-
ペイロードを[2+3]1,3-双極子付加環化反応を介してアジド官能化抗体に付加した(図33は
、[2+3]環化を介して誘導されたアジド官能化抗体とコンジュゲートされたDIBAC官能化リ
ンカー-ペイロード(LP112)を示している)。このプロセスにより、部位特異的かつ化学量
論的なコンジュゲートが約50～80％の単離収率で得られた。
図33で調製されたステロイド-抗体コンジュゲート
本実施例は、一般的にペイロードと抗体又はその抗原結合断片との部位特異的コンジュ
ゲーションの方法を示している。本実施例は、図33を参照している。
以下の例は、表16に掲載されているアジド官能化抗体薬物コンジュゲートを作製する方
法を示している。
BupでpHを合わせた(BupHonalized)3-アミン(MW.218.26g/モル)中のBupH(商標)中のヒト
IgG1アイソタイプを有するアグリコシル化抗体(ヒトIgG1アイソタイプを有するpH 7.6に
合わせた抗体)。得られた溶液をトランスグルタミナーゼ(25U/mL;抗体1mg当たり5UのMTG)
と混合すると、0.5～3mg/mLの最終濃度の抗体が得られ、その後、穏やかに振盪させなが
ら、溶液を37℃で4～24時間インキュベートした。反応をSDS-PAGE又はESI-MSによりモニ
タリングした。反応が終了したとき、余分なアミン及びMTGをサイズ排除クロマトグラフ
ィー(SEC)により除去すると、アジド官能化抗体が得られた。この生成物をSDS-PAGE及びE
SI-MSで解析した。抗体の2つの部位－Q295及びQ297－に付加されたアジド-dPEG3-アミン
は、4DARのアグリコシル化抗体-PEG3-アジドコンジュゲートについて、804Daの増加をも
たらした。コンジュゲーション部位を、トリプシン消化した重鎖のペプチド配列マッピン
グにより、4DARのアジド官能化抗体についてEEQLINKERYQLINKERSTYRで特定し、確認した
。
以下の例は、クリック化学反応を用いて、薬物と抗体との部位特異的コンジュゲーショ
ンを行う方法を示している。
下記の表16のN297Q突然変異を含有するヒトIgG1との部位特異的アグリコシル化抗体薬
物コンジュゲートを、アジド官能化抗体とリンカー-ペイロードを含有するアルキンとの[
2+3]クリック反応を介して調製した。表16に示されているように、抗PRLR Ab-PEG3-N3をL
P112、LP104、及びLP116にコンジュゲートし;抗Fel D1 Ab-PEG3-N3をLP112及びLP116にコ
ンジュゲートした。
詳細なコンジュゲーション手順は、次の通りである。水性媒体(例えば、PBS、5％グリ
セロールを含有するPBS、HBS)中のmAb-PEG3-N3(1～3mg/mL)を、DMSO、DMF、又はDMAなど
の好適な有機溶媒に溶解した(すなわち、反応混合物は5～20％有機溶媒、v/vを含有する)
≧6モル当量のLPとともに、24℃～37℃で6時間にわたってインキュベートすることにより
、リンカー-ペイロード(LP)との部位特異的抗体コンジュゲートを調製した。反応の進行
をESI-MSによりモニタリングし、mAb-PEG3-N3の欠如により、コンジュゲーションの終了
が示された。余分な量のLP及び有機溶媒を、PBSでの溶出を介したSECによるか又は酸性バ
ッファーでの溶出を介したプロテインAカラムクロマトグラフィーと、それに続く、トリ
ス(pH8.0)による中和により除去した。精製したコンジュゲートを、SEC、SDS-PAGE、及び
ESI-MSにより解析した。表16に示されているのは、対応するLPから得たステロイド抗体コ
ンジュゲート、その分子量、及びESI-DAR値のリストである。
具体的な例において、0.800mLのPBSg(PBS、5％グリセロール、pH 7.4)中のアジド官能
化抗体(1mg)を、6モル当量のDIBAC-PEG4-d-Lys(COT-∝-CD)-VC-PABC-ペイロード(DMSO中
の10mg/mLの濃度)で、室温で6～12時間で処理し、余分なリンカーペイロード(LP)をサイ
ズ排除クロマトグラフィー(SEC、Superdex 200 HR, GE Healthcare)により除去した。最
終生成物を超遠心分離により濃縮し、UV、SEC、SDS-PAGE、及びESI-MSにより特徴解析し
た。
(実施例117)
LC-ESI-MSによるADCの特徴解析
薬物-ペイロード分布プロファイルを決定するために、及びインタクトADC形態の平均DA
Rを計算するために、LC-ESI-MSによるADC試料のインタクト質量の測定を実施した。各々
の試験試料(20～50ng、5uL)をAcquity UPLC Protein BEH C4カラム(10Kpsi、300Å、1.7
μm、75μm×100mm; Cat No. 186003810)に充填した。3分間の脱塩の後、タンパク質を溶
出させ、質量スペクトルをWaters Synapt G2-Si質量分析計により獲得した。
以下の図34に示されているように、デコンボリューション処理された質量スペクトルは
、144602Daの分子量を有するアグリコシル化抗PRLR抗体の顕著なピーク及び145385Daの分
子量を有するそのアジド官能化抗PRLR抗体の顕著なピークを示し、そのアグリコシル化親
抗体と比較して、783Daの増加(すなわち、各々のアグリコシル化抗体に対して4つのアミ
ノ-PEG3-アジドコンジュゲーションに相当する)を示した。また、抗PRLR-LP12コンジュゲ
ートの顕著なピークは、151015Daの分子量を有しており、そのアジド官能化抗体と比較し
て、5630Daの増加(各々のアグリコシル化抗体に対して4つのLP(MW＝1405.6Da)のコンジュ
ゲーションに相当する)を示した。同様に、他の部位特異的抗PRLR-ADCは、3.9～4DARを有
していた。
以下の図35に示されているように、デコンボリューション処理された質量スペクトルは
、145441Daの分子量を有するアグリコシル化抗Fel D1抗体の顕著なピーク及び146235Daの
分子量を有するそのアジド官能化抗Fel D1抗体の顕著なピークを示し、そのアグリコシル
化親抗体と比較して、794Daの増加(すなわち、各々のアグリコシル化抗体に対して4つの
アミノ-PEG3-アジドコンジュゲーションに相当する)を示した。また、抗Fel d1-LP12コン
ジュゲートの顕著なピークは、151871.0Daの分子量を有しており、そのアジド官能化抗体
と比較して、5635Daの増加(すなわち、各々のアグリコシル化抗体に対して4つのLP(MW＝1
405.6Da)のコンジュゲーションに相当する)を示した。同様に、他の部位特異的抗Fel d1-
ADCは、3.9～4DARを有していた。
表16に示されているのは、対応するLPから得た非細胞傷害性ステロイド抗体コンジュゲ
ート(ncADC)、裸の抗体、アジド官能化抗体、LP、及びステロイドADCのその分子量、並び
にESI-DAR値のリストである。表中、Abは抗体を指しAb-N3はアジド官能化抗体を指し、nc
ADCは非細胞傷害性ステロイド抗体コンジュゲートを指す。
(実施例118)
インビトロ酵素アッセイ
カテプシンBアッセイにおけるリンカー-ペイロード切断
リンカー-ペイロードをカテプシンBアッセイで試験した。CapB阻害剤(VA074)あり及び
しなしでのカテプシンB(CapB)中での4時間のインキュベーションの後、リンカー-ペイロ
ードと遊離ペイロードの両方をLC-MS/MSを用いて評価した。結果は、親水性リンカー-ペ
イロード(LP104)がCapBによって切断されることができ、非親水性リンカー-ペイロード(L
P12)と比較して、より多くのペイロード(4b)を放出することを示した。
CapBアッセイの手順は、次の通りである:リンカー-ペイロードストック溶液(DMSO中10m
M)をインキュベーションバッファー(100mM NaOAc、10mMジチオスレイトール、pH5)にスパ
イクして、50μMの基質溶液を得た。50mM NaOAc、1mM EDTA、pH 5中の4μLの0.47μg/μL
ヒト肝臓カテプシンB(Athens Research & Technology, Athens, GA)を196μLの50μM基質
溶液に添加した。反応混合物を37℃で4時間インキュベートした。その後、5μLの酢酸及
び150μLのアセトニトリル(オサルミドを内部標準として含有する)を50μLの反応混合物
アリコートに添加した。ボルテックス処理した後、クエンチした試料を-70℃の冷凍庫で
凍結し、その後、解凍し、14,000rpmで遠心分離した。その後、得られた上清の50μLアリ
コートを等容量の水で希釈し、放出されたペイロードについて、LC-ESI-MS/MSにより解析
した。
表17.カテプシンB切断結果
Figure 2023153988000927
CapBアッセイ実験は、以下の手順を含んでいた。
1.アッセイバッファー: 0.1M NaOAc/0.01M DTT(pH 5.0)を予熱する。
2.試験化合物用のスパイク溶液:試験化合物用の25μMスパイク溶液: 2μLの5mMストック
溶液を398μLの0.1M NaOAc/0.01M DTTバッファー(pH 5.0)に添加する。
3. 0.47μg/μLカテプシンBを50mM NaOAc/1mM EDTA(pH 5.0)中に調製する。氷上に置く。
4. CA074なしの試料: 4μLの0.47μg/μLカテプシンBを196μLの25μMスパイク溶液(工程
2からのもの)に添加し、チューブを37℃でインキュベートする。
5. CA074ありの試料: 4μLの0.47μg/μL カテプシンBを4μLの10mM阻害剤(CA074)ととも
に196μLの25μMスパイク溶液(工程2からのもの)に添加し、チューブを37℃でインキュベ
ートする。
6. 4時間後、5μL(CA074あり及びCA074なし)のアリコートを酵素活性試験(工程15～17)用
に取る。その一方で、50μLのアリコートをその時点(4時間)で取り、5μLの酢酸を添加し
、その後、150μLのACN(IS)を添加して、反応を停止させる。
7.クエンチした後、プレートを振盪させ、それを14000rpmで遠心分離する。
8. LC/MS分析のために、上清の50μLを各々のウェルから50μLの超純水(Millipore, ZMQS
50F01)を含有する96ウェル試料プレートに移す。
CapBアッセイ実験は、参照化合物及び以下の手順を含んでいた。
9.アッセイバッファー: 1.33mM EDTA及び2mM DTTを含む100mMリン酸Na/K、pH6.0を予熱す
る。
10. 0.024μg/μLカテプシンBを調製する: 1μLの0.47μg/μLカテプシンBストックを19
μLのアッセイバッファー(工程11からのもの)に添加する。
11. 2μLの0.024μg/μLカテプシンB(工程12からのもの)を不透明な96-ウェルプレートに
添加する。
12. 96μLのアッセイバッファーを各々の試料に添加する。
13. 2μLの10mM基質Z-RR-MNA(200μM最終濃度)を添加する。
陰性対照(阻害剤を含む)用に、2μLの10mM阻害剤(CA074)を添加する。
14.試料を、340nmの励起/425nmの放出で、キネティックモードで、すぐに読み取る(プレ
ートを、30秒毎に、3分間読み取る)。
インキュベーション試料におけるカテプシンBの安定性:
15. 5μLのインキュベーション試料を93μLのアッセイバッファー(工程11からのもの)に
取り、その後、2μLの10mM基質(Z-RR-MNA)を添加する。
16.試料を37℃で2分インキュベートする。
17.試料を340nmの励起/425nmの放出で読み取る。
(実施例119)
インビトロでの無細胞及び細胞ベースの活性
LanthaScreen TR-FRET GR競合結合アッセイにおけるグルココルチコイド受容体(GR)への
無細胞結合
新規のステロイドがグルココルチコイド受容体(GR)に結合する能力を評価するために、
LanthaScreen TR-FRET GR競合結合アッセイキット(Life Technologies, Cat# A15901)を
用いて、無細胞結合アッセイを実施した。このアッセイを製造元の指示に従って実施した
。ブデソニドは市販のGRステロイドであり、これを、結合アッセイ及び本文書で後に記載
される他の細胞ベースのアッセイにおける参照対照として使用した。簡潔に述べると、下
記のブデソニド及び下記の誘導体化合物の3倍連続希釈物を100nMから始めて100％DMSO中
に調製した(最終の100×)。連続希釈物を、5mM DTT及び0.1mM安定化ペプチドを含む核受
容体バッファーF中でさらに50倍希釈し、384-ウェルアッセイプレートに移した。次に、F
luormone GS1 Green、GR-LBD(GST)、及びTb抗GST抗体を384-ウェルアッセイプレートに順
次添加した。プレートを、340nmでの励起設定並びに520nm及び486nmでの放出フィルター
を用いて、Envision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer)で解析した。FRET比を520nm
/486nmとして計算した。12点応答曲線に対する4パラメータロジスティック方程式(GraphP
ad Prism)を用いて、IC50値を決定した。
表18に示されているように、ブデソニドは、GRアッセイにおいて、10～100nMのIC50値
で、Fluormone GS1 Greenの結合を競合した。ブデソニドのN-類似体も同様に、10nM未満
から100nM超の範囲のIC50値で、結合を競合した。本明細書で試験された新規のステロイ
ドは、ブデソニドと比較して、このアッセイにおける同程度又はそれより良好な(より低
いIC50値)及び同様のGRリガンドの置換を示した。
表18:無細胞結合及び細胞ベースの機能活性
Figure 2023153988000928
表18において: +++＜10nM; 10nM≦++＜50nM; 50nM≦+; NT＝未試験; NA＝活性化なし。
完全な活性化:ブデソニドによって誘導される＞75％の活性化倍率。部分活性化:ブデソニ
ドによって誘導される(20％、75％)の活性化倍率。活性化なし:ブデソニドによって誘導
される＜20％の活性化倍率。無細胞アッセイを使用して、化合物の透過性を無視してそれ
らの組換えGR LBDとの直接の結合を評価する。細胞ベースのアッセイを用いて、形質膜を
通過した後、化合物がどのようにして細胞内GR媒介性転写を活性化するのかということを
測定する。したがって、化合物の膜透過性は活性の必要条件である。
(実施例120)
グルココルチコイド受容体(GR)共活性化因子ルシフェラーゼレポーター細胞ベースのアッ
セイ
グルココルチコイド活性化アッセイ
実施例62に記載されている293/PRLR/GRE-luc細胞株並びに酵母CAL4 DNA結合ドメインに
融合したGRリガンド結合ドメイン(pBind-GR、Promegaカタログ番号E1581)及びルシフェラ
ーゼ発現を促進するGal4上流アクチベーター配列(9×Gal4 UAS-Luc)からなるキメラ受容
体を含有する抗原陰性293細胞株のいずれかを用いるルシフェラーゼレポーター細胞ベー
スのアッセイを用いて、ステロイドペイロード及び抗PRLRステロイドncADCの活性を調べ
た。得られた細胞株を293/GRE-Lucと呼ぶ。
これら2つの細胞株を用いてバイオアッセイを実施し、実施例63に記載されているアッ
セイ設定を用いて、抗PRLR-LP112、デキサメタゾン、ブデソニド、化合物4b、対照Ab-LP1
12、及び抗PRLR Abのみを試験した。
図36A及び下の表に示されているように、72時間のインキュベーションの後、抗PRLR-LP
112は293/PRLR/GRE-luc細胞株において最大倍率を示し、その一方で、LP112(4b)のペイロ
ードは、ブデソニド及びデキサメタゾンよりも良好なIC50値を示した。対照Ab-LP112及び
コンジュゲートされていない抗PRLR mAbは、この細胞株において活性を示さなかった。
図36B及び下の表に示されているように、72時間のインキュベーションの後、抗PRLR-LP
112は、PRLRを発現しない293/PRLR/GRE-luc細胞株において活性化を示さず、抗PRLR-ncAD
Cによるステロイドの送達が抗原依存的であることを示した。ペイロードLP112(4b)は、こ
の場合も、ブデソニド及びデキサメタゾンよりも良好なIC50値を示した。対照Ab-LP112及
びコンジュゲートされていない抗PRLR Abは、この細胞株において活性を示さなかった。
以下の表は、図36A及び36Bを参照している。
Figure 2023153988000929
 表中、+++＜5nM、5nM＜++＜10nM、10nM＜+。
(実施例121)
本実施例は、LPS誘導性サイトカイン放出のマウスモデルを記載している。
本試験の目的は、マウスにおけるLPS誘導性サイトカイン放出の阻害に関して、試験化
合物4b及び6-Iを評価することである。試験化合物を、LPS刺激の48時間、24時間、及び2
時間前に投与し、TNF-α及びIL6を含む血液試料中のサイトカインレベルをLPS刺激後2時
間及び4時間の時点で測定した。
材料及び試薬
大腸菌(E. Coli) K12由来のリポ多糖(LPS)は、Invivogen(San Diego, California, USA
, cat# Tlrl-eklps)から購入し、デキサメタゾンは、ADAMAS(Emeryville, CA, USA, Cat#
50-02-2)から購入した。マウスTNF-α ELISAキットはebioscience(ThermoFisher Scienti
fic, Cat#88-7324)製であった。マウスIL6 ELISAキットはebioscience(ThermoFisher Sci
entific, Cat#88-7064)製であった。
実験方法
動物の管理:
合計18匹の未感作C57BL/6jマウスを本試験で使用した。動物は雄であり、試験開始時に
18～20gの体重であった。動物は、Shanghai Laboratory Animal Center, CAS(SLAC)から
購入し、SPF環境のChemPartnerの動物飼育施設で飼育した。到着後、動物を、外被、四肢
、開口部、及び姿勢又は動作の異常兆候を含む健康状態について検査し、7日よりも長い
間、環境に慣れさせた。
動物を、ケージ当たり3匹のマウスで、SPF環境のIVCポリカーボネートシューボックス
ケージで飼育し;動物部屋の環境制御を、20～26℃の温度、40～70％の湿度、及び12時間
明/12時間暗周期を維持するように設定した。
標準食(Shanghai Laboratories Animal Center製のSLAC-M01)及び精製水(濾過済、都市
の水質)を試験期間の全体を通して自由に与えた。
実験手順
群分け:試験開始前に、動物を6つの群(A～F)に無作為に割り当てた。各々の群には、3匹
のマウスが含まれた。第A群は、未感作対照としての役割を果たし;第B群は、デキサメタ
ゾンを受容し、陽性対照としての役割を果たし;第C群は4bで処置され、第D群～第F群は6-
Iで処置された。
実験手順
マウスは全て、0.5mpkの用量でPBSに溶解したLPSをi.p注射により受容した。LPS刺激の
2時間前に、ip注射により、第A群のマウスはPBSを受容し、第B群のマウスはDex(5mpk)を
受容し、第C群のマウスは4b(5mpk)を受容し;第D群、第E群、及び第F群のマウスは、それ
ぞれ、LPS刺激の2時間、24時間、及び48時間前に、ip注射により、5mpkの用量で受容した
。
血液試料を、LPS刺激後2時間及び4時間の時点で、ヘパリン含有チューブに収集した。
血液試料を遠心分離し、血漿試料を収集し、解析前に、-80℃で保存した。
血漿中のTNFαのレベルを、製造元によって推奨される標準的な手順に従って、ELISAキ
ットで測定した。
PKの結果は、図37A及び表20に提供されている。
表20. 4b及び6-I)のPKパラメータのまとめ
Figure 2023153988000930
PDの結果
LPS刺激は、2時間の試料採取時点で観察されたこの薬力学モデルにおいて、TNF-α放出
を誘導した。これらの結果は、マウスのLPS刺激モデルにおいて報告されたサイトカイン
放出の動力学と一致しており、TNF-αのレベルは4時間の時点で低下した。それゆえ、試
験化合物の効果は測定することができないことになり、これと一致して、4時間の時点で
の群間有意性は観察されなかった。
血液試料をLPS刺激後2時間及び4時間で収集し;血漿中のTNF-αレベルを測定した。デー
タを、一元配置により、平均±SEM、第A群と比べた*p＜0.05、**p＜0.01として表した。
図37Aに示されているように、2時間の時点で、5mpkの用量の4bは、TNF-α産生を有意に
阻害し; 6-Iは時間依存的阻害を示し、LPS刺激の2時間前に投与したとき、有意なTNF-α
産生が阻害された。DEXは、2時間の試料採取時点で、TNF-αを有意に阻害することができ
た。
血液試料をLPS刺激後2時間及び4時間で収集し;血漿中のTNF-αレベルを測定した。デー
タを、一元配置ANOVA解析により、平均±SEM、第A群と比べた*p＜0.05、**p＜0.01として
表した。
ANOVA解析は、図37B及び表21に提供されている。
表21. TNF-αの生データ
Figure 2023153988000931
(実施例122)
(マウス樹状細胞)
エクスビボのLPS誘導性炎症性免疫応答に対する化合物4bの効果を決定するために、CD1
1c+樹状細胞(DC)を野生型C57Bl/6マウス(Jackon Labs、プロトコル#426.0)の脾臓から単
離した。脾臓DCを、コラゲナーゼD消化(400U/mLコラゲナーゼD(Roche Cat #11088858001)
、20μg/mL DNアーゼI(Roche Cat #10104159001)、HEPES緩衝化RPMI-1640中の2％FCS)を
用いて単離し、37℃で25分間インキュベートした。インキュベーション後、脾臓組織をRP
MI-1640で洗浄し、70μmフィルターに通して濾過し、その後、1分間、ACK溶解バッファー
(Gibco Cat #A1049201)を用いて、赤血球溶解を実施した。その後、細胞懸濁液をRPMI-16
40を用いて2回洗浄した。古典的DCを、CD11c磁気MicroBeads(Milteny Biotec Cat #13010
8338)を用いて、単核細胞懸濁液から単離した。簡潔に述べると、細胞懸濁液をautoMACS
泳動バッファー(Milteny Biotec Cat#130091221)で2回洗浄した後、Milteny Biotecによ
り確立されたプロトコルに従って、CD11c+ MicroBeadsとともに4℃で30分間インキュベー
トした。CD11c+細胞を陽性選択により単離し、洗浄し、コンプリート-RPMI[10％のFBS(Th
ermoFisher Scientific, Cat #10082147)及び1％のペニシリン-ストレプトマイシン(Ther
moFisher Scientific, Cat #11875093)を含有するRPMI-1640(ThermoFisher Scientific,
Cat #15140122)]に懸濁させ、計数した後、1ウェル当たり2×105細胞で培養した。対照コ
ンプリート-RPMI、化合物4b処理したコンプリート-RMPI(10nM及び100nM)、又はデキサメ
タゾン(Sigma, Cat#D4902-25MG)処理したコンプリート-RMPI(10nM及び100nM)を96ウェル
培養皿の細胞に添加した。DC/対照、化合物4b、又はデキサメタゾン処理した細胞を37℃
で24時間インキュベートした後、10ng/mLのLPSで24時間刺激した。
(ヒト樹状細胞:)
ヒト自然免疫細胞におけるエクスビボのLPS誘導性炎症性免疫応答に対する化合物4bの
効果を決定するために、CD14+単球(Lonza Cat #2W-400C)を単離し、ヒトIL4(50ng/mL)(Mi
lteny Biotec, Cat #130-093-922)及びヒトGM-CSF(100ng/mL)(Milteny Biotec, Cat #130
093866)が補充されたコンプリート-RPMI[10％のFBS(ThermoFisher Scientific, Cat #100
82147)及び1％のペニシリン-ストレプトマイシン(ThermoFisher Scientific, Cat #11875
093)を含有するRPMI-1640(ThermoFisher Scientific, Cat #15140122)]の存在下で7日間
培養した。IL4及びGM-CSFを含むコンプリート-RPMIを3日間毎に交換した。2つの具体的な
培養条件を開発した:条件1: CD14+単球と対照コンプリート-RPMI、化合物4b処理したコン
プリート-RMPI(10nM及び100nM)、又はデキサメタゾン(Sigma)処理したコンプリート-RMPI
(10nM及び100nM)との丸7日間の培養期間にわたるインキュベーション又は条件2: CD14+単
球と対照コンプリート-RPMIとの5日間のインキュベーションと、その後、7日目までの対
照コンプリート-RMPI、化合物4b処理したコンプリート-RMPI(10nM及び100nM)、又はデキ
サメタゾン(Sigma, Cat#D4902-25MG)処理したコンプリート-RMPI(10nM及び100nM)とのイ
ンキュベーション。7日目に、様々な実験群を10ng/mLのLPSで24時間刺激した。
(LPSエクスビボ刺激の24時間後の上清中のサイトカインの測定:)
上清を、LPS刺激の24時間後に、96-ウェル丸底組織培養プレートに収集し、さらなる解
析まで、-20℃で保存した。製造元の指示に従って、炎症促進性パネル1(マウス)マルチプ
レックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery, Cat #K15048D)又は炎症促進性パネ
ル1(ヒト)マルチプレックス免疫アッセイキット(MesoScale Discovery, Cat #K15049D)
を用いて、上清中のサイトカイン濃度を測定した。簡潔に述べると、50μL/ウェルのキャ
リブレーター及び試料(希釈剤に1:2で希釈したもの)を捕捉抗体でプレコーティングした
プレートに添加し、700rpmで2時間振盪させながら、室温でインキュベートした。その後
、プレートを、0.05％(w/v) Tween-20を含有する1×PBSで3回洗浄し、その後、Diluent 4
5に希釈した25μLの検出抗体溶液を添加した。振盪させながら、室温で2時間インキュベ
ートした後、プレートを3回洗浄し、150μLの2×読取りバッファーを各々のウェルに添加
した。電気化学発光をMSD Spector(登録商標)機器ですぐに読み取った。データ解析をGra
phPad Prism(商標)ソフトウェアを用いて実施した。群内の統計的有意性を、テューキー
の多重比較事後検定を用いる一元配置Anovaにより決定し、平均の標準誤差(SEM±)を計算
した。
(結果のまとめ及び結論:)
表22に示されているように、エクスビボLPS刺激は、脾臓CD11c+ DCによるIL12p70、IL1
β、IL6、KC-GRO、及びTNF-αの強力な産生を誘導した。対照的に、24時間の増加用量の
デキサメタゾン及び化合物4bのインビトロ投与は、CD11c+ DCにおけるLPS誘導性サイトカ
イン応答を有意に減少させた。
表22:化合物4b及びデキサメタゾン(Sigma)は、CD11c+脾臓DCにおけるLPS誘導性サイトカ
イン産生を阻害する。
Figure 2023153988000932
表23に示されているように、エクスビボLPS刺激は、ヒト単球由来DCによるIL12p70、IL
1β、IL6、及びTNF-αの強力な発現を誘導した。対照的に、丸7日間の馴化期間(条件1)、
化合物4b及びデキサメタゾン(Sigma)とともに培養された単球は、炎症促進性サイトカイ
ン産生を有意に減少させた。さらに、化合物4b及びデキサメタゾン(Sigma)による成熟単
球由来DCの馴化も、対照DC LPS刺激と比較して、IL12p70、IL6、及びTNF-αの産生を有意
に減少させた。
表23:化合物4b及びデキサメタゾン(Sigma)は、ヒト単球由来DCにおけるLPS誘導性サイト
カイン産生を阻害する。
Figure 2023153988000933
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業
者は、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルー
チンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範
囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式(A)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは誘
導体:
（化１）
Figure 2023153988000934
(式中:
R1及びR2は、独立に、-H、アルキル、アルキル-C(O)-O-、-OH、もしくはハロであるか;
又はR1及びR2は一緒に、
（化２）
Figure 2023153988000935
(ここで、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はN-含有ヘテロシクロアル
キルであり、
ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、及びN-含有ヘテロシクロアルキル
は、各々の場合に独立に、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成し;
R3は、-OH、RZ-C(O)-X-、ヘテロアルキル、ピペリジニル、-NRaRb、-オキシアリール-N
RaRb、又は-Z-A(RP)tであり、
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、アルキル、又はアリールアルキルであり;
RZはアルキルであり;
XはO又はNRaであり;
Zは、S、S(O)、S(O)2、SO2NRa、O、C(O)NRa、C(O)、又はNRaであり;
Aはアリール又はヘテロアリールであり;
RPは、各々の場合に独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、-OH、又は-NRaRbであ
り;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換さ
れたアリールであり;
nは0～19の整数であり;かつ
tは1～3の整数であり;
ただし:
(1)(a)R1が-OHであるとき、又は(b)R1及びR2が一緒に、
（化３）
Figure 2023153988000936
(ここで、R4はC1-9アルキルもしくは
（化４）
Figure 2023153988000937
である)を形成するとき、R3は-OHではなく、かつ(2)R3は、
（化５）
Figure 2023153988000938
ではない)。
（態様２）
前記式(A)の化合物が、式(A1)の構造を有する、態様1記載の化合物:
（化６）
Figure 2023153988000939
(式中、R1～R3は、上で定義されている通りであり、R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又
は水素原子である)。
（態様３）
R1及びR2が一緒に、
（化７）
Figure 2023153988000940
(ここで、R4は、アリール、アリールアルキル、又はアルキルであり、ここで、該アリー
ル、アリールアルキル、及びアルキルは、-NRaRbで任意に置換されている)
を形成する、態様2記載の化合物。
（態様４）
R3が、-OH、-NRaRb、RZ-C(O)-X-、又は
（化８）
Figure 2023153988000941
(ここで、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、RaはHであり、RbはHもしくはアルキル
であり、XはOもしくはNHであり、かつRZはアルキルである)
である、態様1～3のいずれか一項記載の化合物。
（態様５）
式(A2)による、態様1記載の化合物
（化９）
Figure 2023153988000942
(式中、nは0～4の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
る)。
（態様６）
式(A3)による、態様1記載の化合物:
（化１０）
Figure 2023153988000943
(式中、nは1～4の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
る)。
（態様７）
式(A4)による、態様1記載の化合物:
（化１１）
Figure 2023153988000944
(式中、R3は-NRaRbであり、R4はアルキルであり、ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水
素原子もしくはアルキルであるか、又はRa及びRbは一緒になって、3～7員環を形成する)
。
（態様８）
R4がC1-4アルキルである、態様7記載の化合物。
（態様９）
R3が、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2である、態様7又は8記載の化合物。
（態様１０）
式(A5)による、態様1記載の化合物:
（化１２）
Figure 2023153988000945
(ここで、R4はアルキルであり、RP1はハロ又は水素原子であり、RP2は-NRaRb又は-OHであ
り、ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素原子又はアルキルである)。
（態様１１）
式(A6)による、態様1記載の化合物:
（化１３）
Figure 2023153988000946
(式中、R3は、
（化１４）
Figure 2023153988000947
又はNRaRbであり、ここで、XはO又はNRaであり、
（化１５）
Figure 2023153988000948
はアリール又はヘテロアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びR
bは、各々独立に、水素原子又はアルキルであり、RZはアルキルであり、RQはアルコキシ
であり、かつR4はアルキルである)。
（態様１２）
式(A7)による、態様1記載の化合物
（化１６）
Figure 2023153988000949
(式中、R3は、
（化１７）
Figure 2023153988000950
であり、ここで、XはO又はNRaであり、
（化１８）
Figure 2023153988000951
はアリール又はヘテロアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びR
bは、各々独立に、水素原子又はアルキルであり、R5Aは水素原子又はフルオロであり、か
つR5Bはフルオロである)。
（態様１３）
式1000による、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは立体異性体:
（化１９）
Figure 2023153988000952
(式中:
R1及びR2は、独立に、-H、-OH、アルキル、-O-C(O)-アルキル、及びハロからなる群か
ら選択されるか;又は
R1及びR2は一緒に、
（化２０）
Figure 2023153988000953
を形成し、
(a)又は(b)又は(c):
(a)R3は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb
、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-
、-CH2-、もしくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-であり;かつ
R4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含
有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、も
しくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-である;
又は
(b)R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-O-アリール、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-ア
リーレン-Y-NRaRb、X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルから
なる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、もしくは-O-であり;ここで、Y
は非存在もしくは-CH2-であり;かつ
R4は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、もしくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-である;
又は
(c)R3は-NRaRbであり;かつ
R4はアルキルである
のいずれかであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、及びアルキルからなる群における置換基から
選択され; nは0～19の整数であり;かつ各々のR5は、任意の環原子上に位置し;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又はR
a及びRbは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環
原子を有するシクロヘテロアルキルを形成する)。
（態様１４）
式1010、1020、1030、又は1040による、態様13記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
（化２１）
Figure 2023153988000954
。
（態様１５）
R1が-OHであり; R2が、-H、-CH3、又は-OHであり;かつR3が-NH2である、態様14記載の
化合物。
（態様１６）
式1110、1120、1130、又は1140による、態様13記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
（化２２）
Figure 2023153988000955
。
（態様１７）
R3が-NRaRbであり;かつ
R4がn-プロピルである
、態様16記載の化合物。
（態様１８）
式1120による、態様17記載の化合物。
（態様１９）
R4がH2NCH2CH2-又は
（化２３）
Figure 2023153988000956
である、態様16記載の化合物。
（態様２０）
R3が、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-
NRaRb、又はN-含有ヘテロシクロアルキルであり;ここで、Xが、非存在、-N-、-CH2-、又
は-O-であり;ここで、Yが非存在又は-CH2-であり;かつ
R4が、アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキルである
、態様16記載の化合物。
（態様２１）
R3が、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、又は
（化２４）
Figure 2023153988000957
である、態様20記載の化合物。
（態様２２）
R3が、-O-アリーレン-NRaRb、-O-ヘテロアリーレン-NRaRbであり;ここで、アリール又
はヘテロアリールが、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、又はメトキシルで任意に置換さ
れている、態様20記載の化合物。
（態様２３）
R3が、-O-フェニル-NRaRb、-O-ヘテロアリーレン-NRaRbであり;ここで、フェニル又は
ヘテロアリールが、ハロゲン又は重水素で任意に置換されている、態様20記載の化合物。
（態様２４）
R3が、
（化２５）
Figure 2023153988000958
である、態様20記載の化合物。
（態様２５）
R3が、
（化２６）
Figure 2023153988000959
である、態様20記載の化合物。
（態様２６）
R3が、
（化２７）
Figure 2023153988000960
である、態様20記載の化合物。
（態様２７）
R4がn-プロピルである、態様20～26のいずれか一項記載の化合物。
（態様２８）
前記化合物が:
（化２８）
Figure 2023153988000961
Figure 2023153988000962
である、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体
異性体。
（態様２９）
態様1～28のいずれか一項記載の化合物にコンジュゲートされた結合剤を含む化合物。
（態様３０）
態様1～29のいずれか一項記載の化合物にコンジュゲートされた結合剤とシクロデキス
トリン(CD)とを含む化合物。
（態様３１）
CDが、
（化２９）
Figure 2023153988000963
からなる群から選択され、ここで、
（化３０）
Figure 2023153988000964
が、該CDがタンパク質-ステロイドコンジュゲートに連結している結合を示す、態様30記
載の化合物。
（態様３２）
前記結合剤が抗体又はその抗原結合断片である、態様29～31のいずれか一項記載の化合
物。
（態様３３）
前記結合剤が抗体又はその抗原結合断片である、態様29記載の化合物。
（態様３４）
式1200による、態様29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もし
くは立体異性体:
（化３１）
Figure 2023153988000965
(式中:
R1及びR2は、独立に、-H、-OH、アルキル、-O-C(O)-アルキル、及びハロからなる群か
ら選択されるか;又は
R1及びR2は一緒に、
（化３２）
Figure 2023153988000966
を形成し、
(a)又は(b)又は(c):
(a)R3は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb
、及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-
、-CH2-、もしくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-であり;かつ
R4は、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含
有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、も
しくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-である;
又は
(b)R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-O-アリール、-NRaRb、-アルキレン-NRaRb、-X-ア
リーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、及びN-含有ヘテロシクロアルキルか
らなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-CH2-、もしくは-O-であり;ここで、
Yは非存在もしくは-CH2-であるか;かつ
R4は、-アルキレン-NRaRb、-X-アリーレン-Y-NRaRb、-X-ヘテロアリーレン-Y-NRaRb、
及びN-含有ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、-N-、-
CH2-、もしくは-O-であり;ここで、Yは非存在もしくは-CH2-である;
又は
(c)R3は-NRaRbであり;かつ
R4はアルキルである
のいずれかであり;
R5は、各々の場合に独立に、-OH、ハロ、及びアルキルからなる群における置換基から
選択され; nは0～19の整数であり;かつ各々のR5は、任意の環原子上に位置し;
Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H及びアルキルからなる群から選択されるか;又はR
a及びRbは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環
原子を有するシクロヘテロアルキルを形成し;
BAは結合剤であり;
各々のLは任意のリンカーであり;
BA又はLは、R3又はR4に共有結合しており;かつ
xは1～30の整数である)。
（態様３５）
式1210、1220、1230、又は1240による、態様34記載の化合物:又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体;
（化３３）
Figure 2023153988000967
(式中、R3は、L又はBAに共有結合している)。
（態様３６）
式1310、1320、1330、又は1340による、態様34記載の化合物:又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体;
（化３４）
Figure 2023153988000968
(式中、R4は、L又はBAに共有結合している)。
（態様３７）
以下のものからなる群から選択される、態様29記載の化合物並びにその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体:
（化３５）
Figure 2023153988000969
Figure 2023153988000970
Figure 2023153988000971
Figure 2023153988000972
Figure 2023153988000973
(式中、各々のLは任意のリンカーであり;
各々のBAは結合剤であり;かつ
各々のxは1～30の整数である)。
（態様３８）
以下のものからなる群から選択される、態様29記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
（化３６）
Figure 2023153988000974
Figure 2023153988000975
Figure 2023153988000976
Figure 2023153988000977
Figure 2023153988000978
Figure 2023153988000979
Figure 2023153988000980
Figure 2023153988000981
Figure 2023153988000982
Figure 2023153988000983
Figure 2023153988000984
Figure 2023153988000985
Figure 2023153988000986
(式中、xは1～30の整数であり;かつnは1～30の整数である)。
（態様３９）
グルココルチコイド受容体シグナル伝達と関連する疾患、障害、又は疾病を治療する方
法であって、該疾患、障害、又は疾病を有する患者に、態様1～28のいずれか一項記載の
化合物又は態様29～38のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、
前記方法。
（態様４０）
前記疾患、障害、又は疾病が炎症性疾患、障害、又は疾病である、態様39記載の方法。
（態様４１）
態様14～18のいずれか一項記載の化合物が投与される、態様40記載の方法。
（態様４２）
前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作
用が軽減される、態様41記載の方法。
（態様４３）
態様1記載の化合物を細胞に送達する方法であって、該細胞を該化合物のタンパク質ス
テロイドコンジュゲートと接触させることを含み、ここで、該タンパク質コンジュゲート
が該細胞の表面抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片を含む、前記方法。
（態様４４）
任意にリンカーを介して反応基に連結された、態様1～28のいずれか一項記載の化合物
を含むリンカー-ペイロード。
（態様４５）
以下のものからなる群から選択される、態様44記載のリンカー-ペイロード:
（化３７）
Figure 2023153988000987
Figure 2023153988000988
Figure 2023153988000989
Figure 2023153988000990
Figure 2023153988000991
Figure 2023153988000992
。

Claims (54)

  1. 式(A1)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
    Figure 2023153988000993
     (式中:
    R1及びR2は一緒に、
    Figure 2023153988000994
     を形成し;かつ
    (a)、(b)、又は(c)のいずれかであり:
    (a)R3は、-O-アリーレン-NRaRbであり;かつ
    R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、-アルキレン-NRaRb、及び-X-アリ
    ーレン-Y-NRaRbからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、もしくは-CH2-であり;こ
    こで、Yは非存在である;
    又は
    (b)R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-NRaRb、及び-O-アリーレン-NRaRbからなる群か
    ら選択され;かつ
    R4は、-アルキレン-NRaRb、及び-X-アリーレン-Y-NRaRbからなる群から選択され;
    ここで、Xは、非存在、もしくは-CH2-であり;ここで、Yは非存在である;
    又は
    (c)R3は-NRaRbであり;かつ
    R4はアルキルである；
    R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又は水素原子であり;かつ
    Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H、アルキル及びアリールからなる群から選択され
    るか;又はRa及びRbは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3
    ～6個の環原子を有するシクロヘテロアルキルを形成する；
    ただし:
    (1)R1及びR2が一緒に、
    Figure 2023153988000995
     (ここで、R4は
    Figure 2023153988000996
     である)を形成するとき、R3は-OHではない)。
  2. R1～R3は、上で定義されている通りであり、かつR5A及びR5Bは、各々、ハロである、請
    求項1記載の化合物。
  3. R1及びR2が一緒に、
    Figure 2023153988000997
     (ここで、R4は、アルキルである)
    を形成する、請求項2記載の化合物。
  4. R3が、-OH、-NRaRb、RZ-C(O)-X-、又は
    Figure 2023153988000998
     (ここで、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、RaはHであり、RbはHもしくはアルキル
    であり、XはOであり、かつRZはアルキルである)
    である、請求項1記載の化合物。
  5. 式(A2)による、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023153988000999
     (式中、nは0～1の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
    る)。
  6. 式(A3)による、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023153988001000
     (式中、nは1～4の整数であり、R3は-OH又はRZ-C(O)-O-であり;ここで、RZはアルキルであ
    る)。
  7. 式(A4)による、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023153988001001
     (式中、R3は-NRaRbであり、R4はアルキルであり、ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水
    素原子もしくはアルキルであるか、又はRa及びRbは環化して、それらが結合しているNで
    ある1つのヘテロ原子を含む、3～6個の環原子を有するシクロヘテロアルキルを形成する)
    。
  8. R4がC1-4アルキルである、請求項7記載の化合物。
  9. R3が、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2である、請求項7記載の化合物。
  10. 式(A5)による、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023153988001002
     (ここで、R4はアルキルであり、RP1はハロ又は水素原子であり、RP2は-NRaRbであり、こ
    こで、Ra及びRbは、各々独立に、水素原子又はアルキルである)。
  11. 式(A6)による、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023153988001003
     (式中、R3は、
    Figure 2023153988001004
     RZ-C(O)-X-、又はNRaRbであり、ここで、XはOであり、
    Figure 2023153988001005
     はアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びRbは、各々独立に、
    水素原子又はアルキルであり、かつRZはアルキルである)。
  12. R3は、
    Figure 2023153988001006
     であり、ここで、XはOであり、
    Figure 2023153988001007
     はアリールであり、RPはハロであり、tは0～2の整数であり、Ra及びRbは、各々独立に、
    水素原子又はアルキルであり、R5Aは水素原子又はフルオロであり、かつR5Bはフルオロで
    ある、請求項1記載の化合物。
  13. 請求項1記載の化合物:
    (式中:
    R1及びR2は一緒に、
    Figure 2023153988001008
     を形成し、かつ
    (a)又は(b)のいずれかである:
    (a)R3は、-O-アリーレン-NRaRbであり;かつ
    R4は、アルキルである;
    又は
    (b)R3は-NRaRbであり;かつ
    R4はアルキルである)。
  14. 式1010、1020、1030、又は1040による、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
    Figure 2023153988001009
     (式中、R3は、-OH又は-O-C(O)-アルキルであり、かつR4は、-アルキレン-NRaRb又は-X-ア
    リーレン-Y-NRaRbであり;ここで、Xは非存在であるか又は-CH2であり、かつYは非存在で
    ある)。
  15. R3が-NH2である、請求項14記載の化合物。
  16. 式1110、1120、1130、又は1140による、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
    Figure 2023153988001010
     。
  17. R3が-NRaRbであり、かつR4がn-プロピルである、請求項16記載の化合物。
  18. 式1120による、請求項17記載の化合物。
  19. R4がH2NCH2CH2-又は
    Figure 2023153988001011
     である、請求項16記載の化合物。
  20. R3が、-O-アリーレン-NRaRbであり;かつ
    R4が、アルキル、アリール、又はアリールアルキルである、請求項16記載の化合物。
  21. R3が、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、又は
    Figure 2023153988001012
     である、請求項16記載の化合物。
  22. R3が、-O-アリーレン-NRaRbであり;ここで、該アリーレンが、ハロゲン、重水素、ヒド
    ロキシル、又はメトキシルで任意に置換されている、請求項20記載の化合物。
  23. R3が、-O-フェニル-NRaRbであり;ここで、該フェニルが、ハロゲン又は重水素で任意に
    置換されている、請求項20記載の化合物。
  24. R3が、
    Figure 2023153988001013
     である、請求項20記載の化合物。
  25. R3が、
    Figure 2023153988001014
     である、請求項20記載の化合物。
  26. R4がn-プロピルである、請求項20記載の化合物。
  27. 前記化合物が:
    Figure 2023153988001015
    Figure 2023153988001016
    Figure 2023153988001017
    又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である、請求項1記載
    の化合物。
  28. 結合剤リンカーを介して請求項1～27のいずれか一項記載の化合物にコンジュゲートさ
    れた抗体又はその抗原結合断片を含む、化合物であって、該結合剤リンカーが、該抗体又
    はその抗原結合断片を請求項1～27のいずれか一項記載の化合物と接続する二価部分であ
    る、前記化合物。
  29. 更にシクロデキストリン(CD)を含み、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物及び該
    シクロデキストリンが、前記結合剤リンカーを介して前記抗体又はその抗原結合断片にコ
    ンジュゲートされている、請求項28記載の化合物。
  30. CDが、
    Figure 2023153988001018
     からなる群から選択され、ここで、
    Figure 2023153988001019
     が、該CDがタンパク質-ステロイドコンジュゲートに連結している結合を示す、請求項29
    記載の化合物。
  31. 抗体を含む、請求項29記載の化合物。
  32. 抗体を含む、請求項28記載の化合物。
  33. 式1200による、請求項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、も
    しくは立体異性体:
    Figure 2023153988001020
     (式中:
    R1及びR2は一緒に、
    Figure 2023153988001021
     を形成し、かつ
    (a)、(b)又は(c)のいずれかであり:
    (a)R3は、-O-アリーレン-NRaRbであり;かつ
    R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、-アルキレン-NRaRb、及び-X-アリ
    ーレン-Y-NRaRbからなる群から選択され;ここで、Xは、非存在、もしくは-CH2-であり;こ
    こで、Yは非存在である;
    又は
    (b)R3は、-OH、-O-C(O)-アルキル、-NRaRb、及び-O-アリーレン-NRaRbからなる群か
    ら選択され;かつ
    R4は、-アルキレン-NRaRb、及び-X-アリーレン-Y-NRaRbからなる群から選択され;
    ここで、Xは、非存在、もしくは-CH2-であり;ここで、Yは非存在である;
    又は
    (c)R3は-NRaRbであり;かつ
    R4はアルキルである；
    R5A及びR5Bは、各々独立に、ハロ又は水素原子であり；
    Ra及びRbは、各々の場合に独立に、-H、アルキル及びアリールからなる群から選択され
    るか;又はRa及びRbは環化して、それらが結合しているNである1つのヘテロ原子を含む、3
    ～6個の環原子を有するシクロヘテロアルキルを形成し;
    BAは抗体又はその抗原結合断片であり;
    各々のLは任意のリンカーであり;
    BA又はLは、R3又はR4に共有結合しており;かつ
    xは1～30の整数である)。
  34. 式1210、1220、1230、又は1240による、請求項33記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    Figure 2023153988001022
     (式中、R3は、L又はBAに共有結合している)。
  35. 式1310、1320、1330、又は1340による、請求項33記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体：
    Figure 2023153988001023
     (式中、R4は、L又はBAに共有結合している)。
  36. 以下のものからなる群から選択される、請求項28記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
    Figure 2023153988001024
    Figure 2023153988001025
    Figure 2023153988001026
    Figure 2023153988001027
    Figure 2023153988001028
    (式中、各々のLは任意のリンカーであり;
    各々のBAは抗体又はその抗原結合断片であり;かつ
    各々のxは1～30の整数である)。
  37. 以下のものからなる群から選択される、請求項28記載の化合物又はその医薬として許容
    し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
    Figure 2023153988001029
    Figure 2023153988001030
    Figure 2023153988001031
    Figure 2023153988001032
    Figure 2023153988001033
    Figure 2023153988001034
    Figure 2023153988001035
    Figure 2023153988001036
    Figure 2023153988001037
    Figure 2023153988001038
    Figure 2023153988001039
    Figure 2023153988001040
    (式中、xは1～30の整数であり;かつnは1～30の整数であり;かつAbは、抗体又はその抗原
    結合断片である)。
  38. グルココルチコイド受容体シグナル伝達と関連する疾患、障害、又は疾病の治療におけ
    る使用のための請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  39. 前記疾患、障害、又は疾病が炎症性疾患、障害、又は疾病である、請求項38記載の化合
    物。
  40. 治療における使用のための、請求項1～37のいずれか一項記載の化合物。
  41. 前記化合物のコンジュゲートされていないステロイドペイロードの投与と関連する副作
    用が軽減される、請求項40記載の化合物。
  42. 請求項1記載の化合物のタンパク質ステロイドコンジュゲートを含む医薬組成物であっ
    て、該タンパク質ステロイドコンジュゲートが、細胞の表面抗原に結合する抗体又はその
    抗原結合断片を含む、前記医薬組成物。
  43. 任意にリンカーを介して、反応基に連結された、請求項1記載の化合物を含むリンカー-
    ペイロードであって、該反応基が、抗体又はその抗原結合断片の反応部分と反応する官能
    基である、前記リンカー-ペイロード。
  44. 以下のものからなる群から選択される、請求項43記載のリンカー-ペイロード:
    Figure 2023153988001041
    Figure 2023153988001042
    Figure 2023153988001043
    Figure 2023153988001044
    Figure 2023153988001045
    Figure 2023153988001046
    。
  45. 前記化合物が：
    Figure 2023153988001047
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である、請求項1記載
    の化合物。
  46. 前記化合物が：
    Figure 2023153988001048
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である、請求項1記載
    の化合物。
  47. 前記抗体又はその抗原結合断片が：
    Figure 2023153988001049
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体にコンジュゲートされ
    ている、請求項28記載の化合物。
  48. 前記抗体又はその抗原結合断片が：
    Figure 2023153988001050
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体にコンジュゲートされ
    ている、請求項28記載の化合物。
  49. 前記化合物が
    Figure 2023153988001051
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である
    （式中、xは1～30の整数であり、かつAbは、抗体又はその抗原結合断片である）、請求項
    28記載の化合物。
  50. 前記反応基が
    Figure 2023153988001052
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に連結されている、請
    求項43記載の化合物。
  51. 前記反応基が
    Figure 2023153988001053
     又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に連結されている、請
    求項43記載の化合物。
  52. グルココルチコイド受容体シグナル伝達と関連する疾患、障害、又は疾病の治療におけ
    る使用のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1～37のいずれか一項記載の化
    合物を含む、前記医薬組成物。
  53. 前記疾患、障害、又は疾病が、炎症性疾患、障害、又は疾病である、請求項52記載の医
    薬組成物。
  54. 治療有効量の請求項35記載の化合物を含む、請求項52記載の医薬組成物。
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