JP2022541483A - Ｐａｒｐ１阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のアザキノロン化合物及びそれらの医薬における使用に関する。【化１】TIFF2022541483000071.tif33160

Description

本開示は、酵素のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーを阻害する置換アザキノロン化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、薬物治療における、例えば、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ１機能の阻害が治療上重要である疾患の処置における、これらの化合物及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。本開示はまた、本開示による化合物を使用する治療方法、及び薬剤の製造方法に関する。
ＰＡＲＰファミリーの酵素は、複製、組換え、クロマチン再構築、及びＤＮＡ損傷修復などの多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている（非特許文献１）。
ＰＡＲＰ阻害薬の例及びそれらの作用機序は、例えば、特許文献１に教示されている。
ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２は、ＤＮＡ損傷修復における役割について最も広く研究されているＰＡＲＰである。ＰＡＲＰ１はＤＮＡ損傷切断によって活性化され、ポリ（ＡＤＰ－リボース）（ＰＡＲ）鎖の標的タンパク質への付加を触媒する機能をもつ。ＰＡＲ化として知られるこの翻訳後修飾は、付加的なＤＮＡ修復因子のＤＮＡ損傷への動員を媒介する。
この動員の役割が完了すると、ＰＡＲＰの自己ＰＡＲ化が引き金となって、結合したＰＡＲＰがＤＮＡから遊離し、他のＤＮＡ修復タンパク質に接近し、修復を完結させる。このように、ＰＡＲＰの損傷部位への結合、その触媒活性、ＤＮＡからの最終的な遊離は、癌細胞が化学療法薬及び放射線療法によって引き起こされたＤＮＡ損傷に応答するための全ての重要なステップである（非特許文献２）。
ＰＡＲＰファミリー酵素の阻害は、相補的ＤＮＡ修復経路を不活性化することによって癌細胞を選択的に殺す戦略として利用されている。相同組換え（ＨＲ）による二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）修復に関与する重要な腫瘍抑制蛋白質であるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２の有害な変化を有する腫瘍細胞が、ＤＮＡ修復酵素のＰＡＲＰファミリーの低分子阻害薬に選択的な感受性を示すことが、多くの前臨床試験及び臨床試験により実証されている。このような腫瘍は相同組換え修復（ＨＲＲ）経路が欠損しており、生存をＰＡＲＰ酵素の機能に依存している。ＰＡＲＰ阻害薬療法は主にＢＲＣＡ変異癌を標的としているが、ＰＡＲＰ阻害薬は非ＢＲＣＡ変異腫瘍、すなわち相同組換え欠損（ＨＲＤ）を示す腫瘍を対象に臨床試験が行われている（非特許文献３）。
ＰＡＲＰ１に対する選択性が改善されたＰＡＲＰ阻害薬は、他の臨床ＰＡＲＰ１／２阻害薬と比較して効果が改善され、且つ毒性が低減され得ると考えられる。また、ＰＡＲＰ１を選択的に強く阻害すると、ＤＮＡにＰＡＲＰ１がトラッピングされ、Ｓ期の複製フォークの崩壊によってＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）が生じると考えられる。また、ＰＡＲＰ１－ＤＮＡトラッピングは、ＨＲＤを有する腫瘍細胞を選択的に殺す有効なメカニズムであると考えられる。
したがって、有効且つ安全なＰＡＲＰ阻害薬に対する満たされていない医学的ニーズが存在する。特に、ＰＡＲＰ１に対する選択性を有するＰＡＲＰ阻害剤。
国際公開第２００４／０８０９７６号パンフレット
Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＭＪ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ（２０１５）６０（４）：５４７－６０ Ｂａｉ Ｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ：ｔｈｅ ｆａｃｔｏｔｕｍｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１５；５８：９４７－５８ Ｔｕｒｎｅｒ Ｎ，Ｔｕｔｔ Ａ，Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ａ．Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ’ＢＲＣＡｎｅｓｓ’ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４；４：８１４－９．
本出願人は、本明細書に記載のアザキノロンが驚くべきことにＰＡＲＰ阻害活性を有し、したがって、ＰＡＲＰ機能が薬理学的意義を有する疾患及び病態の治療に有用であり得ることを発見した。さらに、本明細書に記載のアザキノロンは、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ５ａ、及びＰＡＲＰ６などの他のＰＡＲＰファミリーメンバーよりも、ＰＡＲＰ１に対して驚くほど高い選択性を有する。さらに、本明細書に記載のアザキノロンは有利なことに低いｈＥＲＧ活性を有する。
本発明の一態様では、出願人は、式（Ｉ）：
Figure 2022541483000002
 ［式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｈ）から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ４）（ここで、Ｒ４はＨ又はフルオロである）から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４フルオロアルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～４アルキルである］
の化合物のクラス又はその薬学的に許容される塩
（但し、
Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２はＣ（Ｈ）で、Ｘ３はＣ（Ｒ４）であり、
Ｘ２がＮであるとき、Ｘ１はＣ（Ｈ）で、Ｘ３はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３がＮであるとき、Ｘ１及びＸ２はいずれもＣ（Ｈ）である）
を利用可能にする。
また別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体を含む医薬組成物が提供される。
また別の態様では、ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患及び病態の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態では、本明細書は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されるその塩を提供する。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、胃癌及び大腸癌などの消化管癌、又は肺癌である。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。
また別の態様では、ＰＡＲＰ１の阻害が有益となる疾患又は病状を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、前記疾患又は病態は癌である。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、胃癌及び大腸癌などの消化管癌、又は肺癌である。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。
また別の態様では、ＰＡＲＰ１の阻害が有益となる疾患又は病態の治療用薬剤の調製に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、胃癌及び大腸癌などの消化管癌、又は肺癌である。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。
また別の態様では、ＰＡＲＰ１の阻害が有益となる疾患又は病態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、胃癌及び大腸癌などの消化管癌、又は肺癌である。実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、又は前立腺癌である。
また別の態様では、医薬で使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
また別の態様では、遊離塩基形態の式Ｉの化合物。
また別の態様では、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様では、本明細書に開示の実施例が提供される。
一態様では、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様では、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである式Ｉの化合物が提供される。
本明細書のさらなる態様は、本明細書を読むことにより当業者には明らかとなろう。
ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされる心臓イオンチャネルの遮断が、薬剤の発見及び開発におけるリスク因子であることはよく知られている。ｈＥＲＧの遮断は、心不整脈などの安全性上の問題を引き起こす可能性がある。有利なことに、式Ｉの化合物は低いｈＥＲＧ活性を有する。一実施形態では、１０μＭ超のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、２０μＭ超のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物が提供される。
オフターゲット効果のリスクを最小限に抑えるために、薬物分子は特定の標的に対して選択性を有することが望ましい。式Ｉの化合物は、有利なことに、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ５ａ、及びＰＡＲＰ６を含むＰＡＲＰファミリーの他のメンバーよりもＰＡＲＰ１に対して選択性を有する。有利なことに、式Ｉの化合物はＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して選択性を有する。一実施形態では、ＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して１０倍の選択性を有する式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、ＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して１００倍の選択性を有する式Ｉの化合物が提供される。
別のさらなる態様は、癌治療における補助剤として使用するための、或いは電離放射線若しくは化学療法剤による治療のため、又は免疫腫瘍学若しくは抗体－薬物複合体のような抗体に基づく治療のため、腫瘍細胞に対する効果を高めるための薬剤の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
他のさらなる態様は、ＰＡＲＰ１の阻害によって改善される疾患の治療であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む治療、及び癌の治療であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を、電離放射線又は化学療法剤組み合わせて、好ましくは医薬組成物の形態で、同時に又は連続して投与することを含む治療を提供する。
また別の態様では、式Ｉの化合物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損している癌の治療用薬剤の調製において、又はＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損している癌の患者の治療であって、前記患者に治療有効量の化合物を投与することを含む治療において使用され得る。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、相同機構によってＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復し、連続したＤＮＡヘリックスを再形成する（Ｋ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ ａｎｄ Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２７（３）：２４７－２５４（２００１））。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分としては、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）及びＮＢＳ１（ＮＭ＿００２４８５）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質としては、ＥＭＳＹなどの調節因子が挙げられる（Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，ｐｐ５２３－５３５）。ＨＲ成分はまた、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）に記載されている。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復を欠損する癌は、正常細胞と比較して、その経路を通ってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失した１つ以上の癌細胞を含むか又はそれらから成り得る。すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において低下又は消失し得る。
ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復を欠損する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において消失し得る。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は当該技術分野において十分に特徴付けられており（例えば、Ｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）を参照）、上記に列挙される成分を含む。
いくつかの実施形態では、癌細胞はＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有し得る。すなわち、癌細胞において、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２活性が低下又は消失している。この表現型を有する癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２が欠損している可能性がある。すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性が、例えばコード核酸における変異又は多型によって、又は調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子をコードする遺伝子における増幅、変異又は多型によって、癌細胞において低下又は消失し得る（Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５）。
ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は、その野生型対立遺伝子がヘテロ接合キャリアの腫瘍において頻繁に失われる既知の腫瘍抑制因子である（Ｊａｓｉｎ Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１（５８），８９８１－９３（２００２）；Ｔｕｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８（１２），５７１－６（２００２））。ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の変異と乳癌との関連は、当該技術分野において十分に特徴付けられている（Ｒａｄｉｃｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１（３ Ｓｕｐｐｌ），９－１２（２００２））。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅も、乳癌及び卵巣癌と関連することが知られている。ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２における変異のキャリアはまた、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、消化管癌及び肺癌を含む特定の癌のリスクが高い。
いくつかの実施形態では、個体は、ＢＲＣＡ１及び／若しくはＢＲＣＡ２、又はその調節因子において、１つ以上の多様性（例えば、変異及び多型）についてヘテロ接合性である。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２における多様性の検出は当該技術分野においてよく知られており、例えば、欧州特許第６９９ ７５４号明細書；欧州特許第７０５ ９０３号明細書；Ｎｅｕｈａｕｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ，１，７５－８３（１９９２）；Ｃｈａｐｐｎｉｓ，Ｐ．Ｏ．ａｎｄ Ｆｏｕｌｋｅｓ，Ｗ．Ｏ．，Ｃａｎｃｅｒ ＴｒｅａｔＲｅｓ，１０７，２９－５９（２００２）；Ｊａｎａｔｏｖａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，５０（４），２４６－５０５（２００３）；Ｊａｎｃａｒｋｏｖａ，Ｎ．，Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ．，６８｛１），１１－６（２００３））に記載されている。ＢＲＣＡ２結合因子ＥＭＳＹの増幅の決定は、Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５）に記載されている。
癌に関連する変異及び多型は、多様体核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、又は多様体（すなわち、変異体若しくは対立遺伝子多様体）ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで検出し得る。
定義
アルキル基及び部分は、直鎖又は分岐鎖、例えば、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～４アルキル又はＣ５～６アルキルである。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル及びｎ－オクチル、例えばメチル又はｎ－ヘキシルである。
フルオロアルキル基は、１個以上のＨ原子が１個以上のフルオロ原子で置換されているアルキル基、例えば、Ｃ１～８フルオロアルキル、Ｃ１～６フルオロアルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ５～６フルオロアルキルである。例としては、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ－）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２－）、トリフルオロメチル（ＣＦ３－）、２，２，２－トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２－）、１，１－ジフルオロエチル（ＣＨ３ＣＨＦ２－）、２，２－ジフルオロエチル（ＣＨＦ２ＣＨ２－）及び２－フルオロエチル（ＣＨ２ＦＣＨ２－）が挙げられる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。一実施形態では、ハロは、フルオロ又はクロロである。
本明細書では、別に記載のない限り、本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適で、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書において、特記されない限り、「有効量」という句は、治療すべき症状及び／又は病態を大幅に且つ良い方向に変える（例えば、良性の臨床反応を与える）のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用する有効成分の有効量は、担当医の知識及び専門的技術内で、治療されている特定の病態、病態の重症度、治療期間、同時療法の性質、使用されている特定の有効成分、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤／担体、及び同様な因子により様々であろう。
「治療する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害若しくは病態、又はそのような障害若しくは病態の１つ以上の症状を、改善する、軽減する、進行を阻害する、進行を遅延する、発現を遅延する、又は予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、すぐ上で「治療する」が定義されているように治療する行為を指す。「治療する」という用語にはまた、対象にアジュバント治療及びネオアジュバント治療を行うことが含まれる。疑義を回避するために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、緩和的及び予防的治療、並びにそのような治療に使用するための医薬の投与への言及が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、安定な薬学的に許容される酸性塩又は塩基性塩を形成し得、そのような場合、化合物を塩として投与することが適切であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２－ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。無毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、例えば、生成物の単離又は精製においては、他の塩が有用である場合もある。
これらの塩は、慣用の手段により、例えば、生成物の遊離塩基形態を、その塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、又は水などの溶媒中で、１当量以上の適切な酸と反応させて、溶媒を真空で除去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することにより形成することができる。
式Ｉの化合物は２つ以上のキラル中心を有してもよく、本出願が全ての個々の立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物を包含することは理解されるべきである。したがって、式Ｉの化合物が、１つ又は複数の非対称炭素原子のために、光学活性若しくはラセミ形態で存在し得る限り、本出願がその定義中に前述した活性を有するこうした光学活性又はラセミ形態を全て含むことは理解されるべきである。本出願は、本明細書に定義する活性を有するこうした立体異性体を全て包含する。
したがって、本明細書全体にわたり、式（Ｉ）の化合物に言及される場合、化合物という用語に、ＰＡＲＰ１阻害薬である活性を阻害するジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、及びエナンチオマーが含まれることは理解されるべきである。
式（Ｉ）の特定の化合物及びその薬学的塩は、溶媒和及び非溶媒和形態、例えば、水和形態及び無水形態で存在し得ることも理解されるべきである。本明細書に記載する化合物がそのような溶媒和形態を全て包含することは理解されるべきである。明瞭化のために、これは、化合物の遊離形態の溶媒和（例えば、水和）形態、及び化合物の塩の溶媒和（水和）形態の両方を包含する。
本明細書に記載される式Ｉは、その構成原子の全ての同位体を包含することが意図される。例えば、Ｈ（又は水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素のあらゆる同位体形態を含み；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素のあらゆる同位体形態を含み；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素のあらゆる同位体形態を含み；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎなどの窒素のあらゆる同位体形態を含み；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆなどのフッ素のあらゆる同位体形態を含む、などである。一態様では、式Ｉの化合物は、そこに含まれる原子の同位体を、それらが天然に存在する量に相当する量で含む。しかし、特定の例では、通常、より少ない量で存在する特定の同位体の１つ又は複数の原子を富化するのが望ましい場合もある。例えば、１Ｈは、通常９９．９８％を超える存在量で存在するが、一態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物は、Ｈが存在する１つ又は複数の位置で２Ｈ又は３Ｈが富化され得る。別の態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物が、放射性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃに富んでいる場合、化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用であり得る。本出願が全てのこのような同位体形態を包含することは理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、通常、経口経路により、有効成分又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を、薬学的に許容される剤形で含む医薬製剤の形態で投与されるであろう。治療すべき疾患及び患者に応じて、化合物は様々な用量で投与され得る。
上記の式Ｉの化合物の医薬製剤は、経口投与用に、特に錠剤又はカプセルの形態で、特に結腸を標的とした薬物放出を提供することを目的とした技術を用いて調製することができる（Ｐａｔｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１，８（１０），１２４７－１２５８）。
上述の式（Ｉ）の化合物の医薬製剤は、好都合にも単位剤形で投与することができ、医薬の分野でよく知られた方法のいずれか、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，（１９８５）に記載されるように調製することができる。
経口投与に好適な医薬製剤は、１つ以上の生理学的に適合した担体及び／又は賦形剤を含んでもよく、固形状であっても又は液状であってもよい。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤及び／又は界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製することができる。液状組成物は、懸濁剤、乳化剤及び／又は防腐剤などの従来の添加剤を含有してもよい。液状組成物は、例えば、ゼラチンでカプセル化して、単位剤形を提供することができる。固形の経口剤形としては、錠剤、ツーピースハードシェルカプセル、及び軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが挙げられる。このようなツーピースハードシェルカプセルは、例えば、式（Ｉ）の化合物をゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルに充填することによって作製され得る。
乾燥シェル製剤は、通常、約４０％～６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％～３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール又はプロピレングリコールなど）及び約３０％～４０％濃度の水を含む。防腐剤、染料、乳白剤及び風味剤などの他の材料も含まれ得る。液状充填材には、（蜜蝋、水素化ヒマシ油又はポリエチレングリコール４０００などの懸濁剤と共に）溶解、可溶化又は分散された固形薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオール及び界面活性剤などのビヒクル又はビヒクルの組み合わせ中の液状薬物が含まれる。
ヒトの治療処置における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な１日用量は、約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤が好ましく、特に、０．１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の用量の活性化合物を提供するために当業者に知られた方法によって製剤化され得る錠剤又はカプセルが好ましい。
実施例４フォームＡの粉末Ｘ線回折を示す。 実施例４フォームＡのＤＳＣトレースを示す。
実施例
以下の非限定的な実施例を参照しながら、本出願の化合物をさらに説明する。
一般的実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ分光計を用いて２７℃で測定し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表し、溶媒の残留モノ１Ｈアイソトポログを基準としている（ＣＨＣｌ３：７．２４ｐｐｍ；ＣＨＤＣｌ２：５．３２ｐｐｍ；ＣＤ３Ｓ（＝Ｏ）ＣＤ２Ｈ：２．４９ｐｐｍ）。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位で与えられる。分割パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ ｓ（ブロードシングレット）として指定される。ＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ、又はＳｈｉｍａｄｚｕ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣ－２０ＸＲ ＬＣ－３０ＡＤを用いて行った。報告される分子イオンは、特に明記しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し；複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告される値は、特に明記しない限り、最も低い同位体質量で得られたものである。
フラッシュクロマトグラフィーは、ＢｉｏｔａｇｅＴＭからのＳＰ１ＴＭ精製システム、ＩＳＣＯからのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、又はＴｈｅｒｍｏ ＦｉｓｈｅｒからのＧｉｌｓｏｎシステムで、順相シリカＦＬＡＳＨ＋ＴＭ（４０Ｍ、２５Ｍ若しくは１２Ｍ）又はＳＮＡＰＴＭＫＰ－Ｓｉｌカートリッジ（３４０、１００、５０若しくは１０）、Ａｇｅｌａからのフラッシュカラムシリカ－ＣＳカラム、Ｃ１８フラッシュカラム、又は標準フラッシュクロマトグラフィーを使用し、直相フラッシュクロマトグラフィーを使用して行った。一般に、使用した溶媒は全て、市販されている分析用のものであった。無水溶媒は、反応用に常用されているものであった。実施例で使用したフェーズセパレーターは、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）フェーズセパレーターカラムである。以下のように称する中間体及び実施例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）からのＡＣＤ／Ｎａｍｅ １２．０１を用いて名付けた。出発材料は、商業的供給源から得たか、又は文献経路で作製した。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ（商標）（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計を使用して行った。ＸＲＰＤスペクトルは、シリコン単結晶ウエハマウント（例えば、ＢｒｕｋｅｒシリコンゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダー）上に分析のために材料の試料（約１０ｍｇ）を載せ、顕微鏡用スライドを用いて試料を薄層へと広げることによって得た。試料を毎分３０回転数で回転させ（計数統計を改善するため）、１．５４０６オングストローム（すなわち、約１．５４オングストローム）の波長を伴う４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管によって生じるＸ線を照射した。試料を、シータ－シータモードで５度～４０度の範囲の２シータにわたって、０．０２度２シータ増分当たり１秒間曝露させた（連続スキャンモード）。操作時間は、Ｄ８で約１５ｍｉｎであった。
ＸＲＰＤ ２θ値は、妥当な範囲で、例えば、±０．２°の範囲内で変わることがあり、そのＸＲＰＤ強度は、基本的に同じ結晶形で測定される場合、例えば、好ましい配向を含む種々の理由で変動し得る。ＸＲＰＤの原理は、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの刊行物に記載されている。
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、標準的な方法に従って調製した試料について、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ１０００ ＤＳＣ熱量計を使用して実施した。試料（約２ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に秤量し、ＤＳＣに移した。機器を窒素により５０ｍＬ／ｍｉｎでパージし、１０℃／分の動的加熱速度を使用して２２℃から３００℃の間でデータを収集した。熱データは、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
以下の略語を使用する：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ＝水性；ＢＡＳＴ＝ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド；Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＨ３ＮＯ２＝ニトロメタン；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡ＝ジエチルアミン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；デス・マーチンペリヨージナン＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝２，６－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホロアジデート；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＩＡＤ＝（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；ＤＴＡＤ＝（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；ｅｅ＝エナンチオマー過剰率；ｅｑ．＝当量；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテルＥｔＯＡｃ又はＥＡ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＡ＝ギ酸；グラブス触媒（１，３－ジメシチルイミダゾリン－２－イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムジクロリド；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３－オキシド－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＣｌ＝塩酸；Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素；ＨＰ＝高圧；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬｉＣｌＯ４＝リチウムペルクロラート；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；ＭｅＣＮ又はＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＮＯ２＝ニトロメタン；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｒｔ＝室温；Ｒｔ又はＲＴ＝保持時間；Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩；ｓａｔ＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド；ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル－１，１，３、３－テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＣＢｒ４＝四臭化炭素；ＨＣｌ＝塩酸；ＨＢｒ＝臭化水素酸；
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＤＤＱ＝２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ‐１，４－ベンゾキノン；ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＮＨ４ＨＣＯ３＝重炭酸アンモニウム；ＢＩＮＡＰ＝２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル。
出発材料及び中間体の合成
Figure 2022541483000003
中間体２：７－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
ブチリルクロリド（０．１４３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、０℃で、４－アミノ－６－ブロモ－ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体１ ２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０８６ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた溶液をｒｔで４ｈ間撹拌した。２ｅｑを超えるブチリルクロリドを添加し、反応をさらに２４ｈ間継続した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。１．５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、固形物（生成物）を濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで洗浄して、７－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体２、１６７ｍｇ、５３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１７（３Ｈ，ｔ），２．４５－２．５０（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２
中間体３：３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（１．３３３ｍＬ）中に７－ブロモ－３－エチル－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体２、１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボラン（０．１０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を混合し撹拌した撹拌混合物に加え、得られた混合物を９０℃で１ｈ間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体３、９３ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．５３（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１
中間体４：３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－カルバルデヒド
３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体３、３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．０３５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．２００ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ中の四酸化オスミウム（０．０２４ｍＬ、３．００μｍｏｌ）を加え、ｒｔで終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－カルボアルデヒド（中間体４、２４．００ｍｇ、７９％）を淡黄色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．５５－２．６２（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３
中間体５：３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
水素化ホウ素ナトリウム（６１．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－カルバルデヒド（中間体４、８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）撹拌溶液に０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１ｈ間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、得られた残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体５、６８．０ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．５５（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
中間体６：７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
ＣＢｒ４（９２８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体５、３８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８．６５６ｍｌ）撹拌溶液に０℃で添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体６、３８６ｍｇ、７７％）を白色固体として得た（トリフェニルホスフィンオキシド含有、分離困難）。この化合物を、さらに精製することなく次の工程に供した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ］＋＝２６７
実施例１：５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000004
 ＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－２－オン（中間体６、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体１３、４２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）撹拌溶液に、２０℃で添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、０から９０％アセトニトリル（水中）、添加剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、５－［（４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１、２３．６０ｍｇ、５１．７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５４（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７９（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．３８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），７．７７－７．８８（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１１．６０－１２．１１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
実施例２：５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000005
 ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体６、２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，ＨＣｌ（中間体２３、２８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、５－［（４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２、１７．００ｍｇ、４２．８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．５５（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．３１－８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５
実施例３：６－クロロ－５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000006
 ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（中間体６、２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体４７、３３．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、６－クロロ－５－［（４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３、１９．２０ｍｇ、４６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．５３（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８０（３Ｈ，ｄ），３．１５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．
Figure 2022541483000007
中間体８：６－ホルミル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中に６－メチル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（中間体７、１０ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（７．９２ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１１０℃で２０ｈ間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から７０％酢酸エチル（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、６－ホルミル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（中間体８、９．７０ｇ、９１％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．４８（３Ｈ，ｔ），４．５４（２Ｈ，ｑ），８．８１（１Ｈ，ｄ），９．５１（１Ｈ，ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝２２４．
中間体９：６－［（Ｅ）－２－エトキシカルボニルブタ－１－エニル］－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（Ｅ／Ｚ異性体混合物）
水素化ナトリウム（９．６３ｇ、２４０．８９ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、２－（ジエトキシホスホリル）ブタン酸エチル（６０．８ｇ、２４０．８９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて０℃で滴下して、灰色の混合物を得た。得られた混合物を０℃で１０ｍｉｎ間撹拌し、１０分間かけて室温まで加温し、４０℃で５分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、次いで、この冷却した反応混合物に、６－ホルミル－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（中間体８、２２．５ｇ、１００．３７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液をゆっくり添加した。混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％酢酸エチル（ヘキサン中）によりで精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、６－［（Ｅ）－２－エトキシカルボニルブタ－１－エニル］－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（中間体９、２４．３０ｇ、７５％）を黄色油状物（Ｅ／Ｚ異性体の１：１及び混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．１３（３Ｈ，ｔ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｑ），２．５７（２Ｈ，ｑｄ），２．６６（２Ｈ，ｑ），４．１１－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ），４．４５－４．５６（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．８６（２Ｈ，ｄｄ），９．２６（１Ｈ，ｄ），９．４３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝３２２
中間体１０：７－エチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル
エタノール（３０ｍＬ）中に６－［（Ｅ）－２－エトキシカルボニルブタ－１－エニル］－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（Ｅ／Ｚ異性体の１：１混合物）（中間体９、３．７５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．８５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）（１０％）を混合した混合物を脱気し、Ｈ２（バルーン）で満たし、反応物をＨ２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅ床をエタノールで洗浄した。濃縮後、得られた残渣に４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０ｍｉｎ間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７－エチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（中間体１０、２．２６０ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３３（３Ｈ，ｔ），１．４１－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．８１（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），４．３５（２Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．
中間体１１：７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル
７－エチル－６－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（中間体１０，２．２６ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（２．２７３ｇ，１０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で３ｈ間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を加え、残渣を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、水、続いて１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、エチル７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（中間体１１、１．７３８ｇ、７８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１４－１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ），２．５８（２Ｈ，ｑ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．
中間体１２：３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン
ＴＨＦ（２９．２ｍＬ、５８．４７ｍｍｏｌ）中２Ｍの水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（中間体１１、７．２ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）に、窒素下４５分間にわたって、０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。１Ｍ ａｑＨＣｌ（２９ｍＬ）を滴下して反応混合物の反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、固体を水（約１５０ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ溶液２９ｍｌで希釈して、黄色懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を黄色固体（何らかの無機塩によって汚染された）として得た。この固体をメタノール及びＤＣＭ（２：１）の混合物（４００ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。固体を濾別した。この固体をメタノール／ＤＣＭ混合物に再懸濁し、この手順を５回繰り返して、この混合物から大部分の生成物を得た。次いで、合わせた濾液を約１００ｍｌまで濃縮し、固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１２、４．３５ｇ、７２．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．５６（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．３
実施例４：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000008
 塩化チオニル（６．４１ｍＬ、８８．１４ｍｍｏｌ）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１，５－ナフチルリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１２、３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１１４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固して、粗７－（クロロメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１７）を得た。
ＤＩＰＥＡ（１２．８３ｍＬ、７３．４５ｍｍｏｌ）を、２０℃で、７－（クロロメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１７、上記からの粗製物）、ヨウ化カリウム（０．４８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体１３、４．３１ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．００ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。粗製物質を水で希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４、３．９３ｇ、６５．８％）をオフホワイト色の部分的に結晶化した固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５３－２．５９（６Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），３．３３－３．３９（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３６－８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝４０６．
Figure 2022541483000009
中間体１４：７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン
ＣＢｒ４（２１９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１２、９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１４、８４ｍｇ、７１．４％）を得た（トリフェニルホスフィンオキシドを含有、分離困難）。この化合物を、さらに精製することなく次の工程に供した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝２６７
実施例５：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000010
 ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１４、２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体２３、３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５、１３．００ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５５（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ ｄ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．３２－８．４９（２Ｈ，ｍ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
実施例６：６－クロロ－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000011
 ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチリジン－２－オン（中間体１４、２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体４８、２６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、６－クロロ－５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例６、１９．８０ｍｇ、４８．０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５５（２Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），２．５８－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），３．１３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．３４－８．５０（２Ｈ，ｍ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．
Figure 2022541483000012
中間体１６：５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－カルボン酸メチル
ジオキサン（４．６７ｍＬ、１８．６７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５、６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－カルボン酸メチル、２ＨＣｌ（中間体１６、５４３ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．７３（２Ｈ，ｂｒ），１１．２９－１１．７５（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２
中間体１８：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（９４４μｌ、５．４０ｍｍｏｌ）を、７－（クロロメチル）－３－エチル－１Ｈ－１，５－ナフチルリジン－２－オン、ＨＣｌ（中間体１７、２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－カルボン酸メチル、２ＨＣｌ（中間体１６、２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６７７４μｌ）撹拌溶液に２０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、０．４ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１．５ｍＬのアセトニトリルを添加し、反応物を１０ｍｉｎ間撹拌した。固体を濾別し、２ｍＬの水、続いて１ｍＬのアセトニトリルで洗浄して、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体１８、１５８ｍｇ、５０．２％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５４－２．６１（６Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２８－８．４７（２Ｈ，ｍ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８
実施例７：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000013
 メタノール（４ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）中のアンモニアを、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体１８、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を５０℃で２４ｈ間加熱した（密閉チューブ）。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、２ｍＬのメタノールで洗浄して、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例７、８８ｍｇ、９０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５６（６Ｈ，ｍ，溶媒ＤＭＳＯピークとオーバーラップ），３．３５（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１１．６１－１１．９８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．
Figure 2022541483000014
中間体２０：５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル
オーブンで乾燥したフラスコに、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体１９、６ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）を入れた。フッ化銀（ＩＩ）（１４．１８ｇ、９７．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾紙に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、淡褐色固体を得た。残渣をＤＣＭ及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物中に懸濁させ、白色懸濁液を濾過した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体２０、５．９８ｇ 収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝２３４．
中間体２１：４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４ジオキサン（２００ｍＬ）中にピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．１１ｇ、７０．４１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体２０、１０．９８５ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）、ＲｕｐｈｏｓＰｄ－Ｇ３（２．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８ｇ、１１６．６３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、８０℃で終夜撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２１、１４．００ｇ、８８％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．１６－３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．２９－７．３４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．
中間体２２：４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メチルアミン（１２０ｍＬ、３６．８０ｍｍｏｌ、エタノール中３３ｗｔ％）中の４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２１、１２．４９ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ）をｒｔで２４時間撹拌した。（密閉チューブ）。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２２，１２．４５ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．４３－３．５６（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．８０－７．９３（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．
中間体２３：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍｌ、４００．００ｍｍｏｌ）を、４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２２、１２．５ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応物を５ｈ間撹拌し、その間に温度を室温に温めて黄色懸濁液を得た。懸濁液をエーテルで希釈し、固体を濾別し、エーテルで洗浄した。この固体を真空下で乾燥させて、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体２３，１１．４２ｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）３．３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０－９．３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
Figure 2022541483000015
中間体１５：４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．０７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中に５－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチル（中間体１９、３０ｇ、１３８．８７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．２ｇ、１４５．８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｇ、２７７．７３ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に添加し、この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この濾液に、３－（ジエチレントリアミノ）プロピル官能化シリカゲル（１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ負荷）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を約１００ｍＬに濃縮した。結晶性黄色固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５、２６．３６ｇ、８２ｍｍｏｌ、５９．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３１－３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５６－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．
中間体２４：４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メチルアミン（１００ｍｌ、１１５５．２６ｍｍｏｌ、水中４０％）を、４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５、３６ｇ、１１２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に添加し、反応物を室温で４時間撹拌して、白色懸濁液を得た。この混合物を濃縮し、残渣をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＤＣＭの間で分配し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４、３５．９ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．２６－３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．６７（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
中間体１３：カルボン酸Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍｌ、６００．００ｍｍｏｌ）を、４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４、３５．９ｇ、１１２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液に添加し、得られた橙色の懸濁液をｒｔで４時間撹拌した。約８０ｍｌの溶媒を減圧下で除去し、混合物をエーテル及びヘキサン（２００ｍｌ、１／１）で希釈した。固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、真空下で乾燥して、Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ塩（中間体１３、３７．０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．７９（３Ｈ，ｄ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５３－３．６７（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１９－９．４９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１
Figure 2022541483000016
中間体２６：４－（１－メトキシカルボニルプロピルアミノ）－３－ニトロ－安息香酸メチル
炭酸水素ナトリウム（２７．０ｇ、３２１．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体２５、１６ｇ、８０．３５ｍｍｏｌ）及び２－アミノブタン酸メチル、ＨＣｌ（１４．８１ｇ、９６．４２ｍｍｏｌ）を混合し撹拌した混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、４－（１－メトキシカルボニルプロピルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体２６、２２．８６ｇ、９６％）を鮮黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９１（３Ｈ，ｔ），１．７５－２．１２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３－４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．５２－８．７６（２Ｈ，ｍ）．
中間体２７：２－エチル－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル
Ｐｄ／Ｃ（４．１５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、４－（１－メトキシカルボニルプロピルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体２６、２３．１ｇ、７７．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）撹拌溶液に少しずつ加え、得られたスラリーをＨ２雰囲気下、室温で３０ｈ間撹拌した。真空下でメタノールを除去し、１５０ｍＬのＤＭＦを添加し、混合物を１０ｍｉｎ間撹拌した。パラジウム触媒をｃｅｉｌｉｔｅで濾別し、５０ｍＬのＤＭＦで洗浄した（物質は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのような有機溶媒における溶解度が非常に低い）。濾液をＧｅｎｅｖａｃで濃縮して、２－エチル－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体２７、１５．８０ｇ、８７％）を灰色固体として得た。物質をＮＭＲによって分析し、精製せずに次の工程に供した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９１（３Ｈ，ｔ），１．６３－１．７３（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｔｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝２３５．
中間体２８：２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（１５．８７ｇ、６９．９２ｍｍｏｌ）を、２－エチル－３－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体２７、１５．６ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を飽和ａｑＮａＨＣＯ３溶液（約５００ｍｌ）にゆっくり添加し、室温で２０ｍｉｎ間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体２８、１１．４０ｇ、７３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．７３－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．
中間体２９：３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中２Ｍ（４９．１ｍＬ、９８．１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体２８、１１．４ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素雰囲気下、０℃で５０分間にわたって滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｍ ａｑＨＣｌ（３００ｍＬ）にゆっくり注いだ。反応混合物を酢酸エチル（約３００ｍｌ×２）で抽出し、続いてＤＣＭ／メタノール（５：１）（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を３００ｍｌに濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈して懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２９、８．００ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１９－５．６１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．
中間体３０：７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
臭化水素（６０ｍｌ、水中４８重量％）を３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２９、７．８ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）に添加し（透明な褐色溶液を生じる）、混合物を８０℃で８時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、氷水１５０ｍＬに注ぎ、オフホワイト色の沈殿物を得た。固体を真空下で濾過し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オンをベージュ色の固体（中間体３０、１１．１０ｇ、８４％）として純度８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．２７－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝２６７．０．
Figure 2022541483000017
中間体３２：４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１、２．５７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４５９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１１０℃で５時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２、２．２００ｇ、６７．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０５－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．
中間体３３：４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
密閉圧力容器に、４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２、２．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２２ｍｌ、１７６．７２ｍｍｏｌ）（エタノール中３３ｗｔ％）を投入し、混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３、２．２００ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．０５－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５６－３．７４（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．
中間体３４：４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中に４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．１６１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及び第２世代ＸＰｈｏｓ Ｐｄサイクル（１９．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、１００℃で２．５時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４、１７４ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７
中間体３５：４－［２－エチル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｐｄ／Ｃ（５３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（乾燥基準１０ｗｔ％、湿潤負荷）を、４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４、１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（バルーン）で再び満たした。混合物をｒｔで終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。さらなるＰｄ／Ｃ（５３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔで５時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、４－［２－エチル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５、１７２ｍｇ、９８％）を無色残渣として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３７（３Ｈ，ｔ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８２－２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｄ），３．５７－３．７３（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．９３－８．１３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝３４８
中間体３６：６－エチル－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８ｍｌ、３２．００ｍｍｏｌ）中に４－［２－エチル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５、１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温ｒｔで１時間撹拌して白色懸濁液を得た。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾別し、真空下で乾燥して、６－エチル－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体３６、１５９ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１．３１（３Ｈ、ｔ）、２．７４－２．８６（５Ｈ、ｍ）、３．００－３．１４（４Ｈ、ｍ）、３．２４（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．４３（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、９．２０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。
実施例８：６－エチル－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000018
 ＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、６－エチル－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体３６、７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び７－（ブロモメチル）－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体３０、６９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相カラムで精製した（０から９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶出し、１５ｍｉｎ間実行し、５～９ｍｉｎ間収集した）。生成物含有画分を濃縮し、次いで、残渣をメタノール及びＤＣＭに溶解した。３００ｍｇのテトラアルキルアンモニウムカーボナイト、ポリマー結合（４０～９０メッシュ、２．５～３．５ｍｍｏｌ／ｇ）及び混合物をｒｔで１０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、水／ＣＡＮ混合物に再溶解し、この混合物を凍結乾燥して、６－エチル－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例８、６０．０ｍｇ、５９．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），１．３０（３Ｈ，ｔ），２．５４－２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．８６（７Ｈ，ｍ），２．９３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．１７－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．
Figure 2022541483000019
中間体３７：４－［６－（メチルカルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中にフッ化銀（Ｉ）（１７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を混合し十分に撹拌した混合物に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２４７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を２０ｍｉｎ間撹拌し、続いて、銅粉末（１３３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。４ｈ間の撹拌後、反応混合物は青色に変わった（ＣｕＣＦ３形成の指標）。４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた暗色混合物を９０℃で１８時間撹拌し、褐色懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別した。濾液を水で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から７０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－［６－（メチルカルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３７、１４６ｍｇ、１００％）を黄色残渣として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９３－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｄ），３．５５－３．６９（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
中間体３８：Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８ｍｌ、３２．００ｍｍｏｌ）中に４－［６－（メチルカルバモイル）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３７、１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を容量２ｍｌまで濃縮し、混合物をエーテル／ヘキサン（１５ｍｌ、５／１）で希釈した。固体を濾別し、真空下で乾燥して、Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体３８、１２７ｍｇ、９４％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８３（３Ｈ，ｄ），３．２１（８Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
実施例９：５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000020
 ＤＩＰＥＡ（０．１２１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体３８、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、４６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相カラムで精製した（０から９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶出した）。生成物含有画分を室温で濃縮した。次いで、残渣をメタノール及びＤＣＭに溶解し、続いて、２５０ｍｇのテトラアルキルアンモニウムカーボナイト、ポリマー結合（４０～９０メッシュ、２．５～３．５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、固体を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して固体を得た。次いで、この固体を水／ＣＨ３ＣＮの混合物に再溶解し、凍結乾燥して、５－［（４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例９、４０．０ｍｇ、６０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．４０（３Ｈ，ｔ），２．７０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９８－３．０８（５Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．７９－７．８８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．
Figure 2022541483000021
中間体３９：４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｈ２Ｏ中の四酸化オスミウム（０．０５０ｍＬ、６．３５μｍｏｌ）を、４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４、１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．０７４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）／ｔｅｒｔ－ブタノール（０．３０４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、この混合物をｒｔで終夜撹拌して黄色の懸濁液を得た。
ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、完全な変換を示した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３９、１００ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．
中間体４０：４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３９、９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．７１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中１Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物にｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を滴下して反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４０、９４ｍｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８９－３．０３（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｄ），３．５４－３．７３（４Ｈ，ｍ），６．８２－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．
中間体４１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（６ｍｌ、２４．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中に４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４０、９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１．５時間撹拌して橙色懸濁液を得、この混合物をエーテルで希釈し、濾過し、固体をメタノールに再溶解し、濃縮乾固して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体４１、５６．０ｍｇ、６５．７％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．８３（３Ｈ，ｄ），３．０３－３．２３（５Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０６－７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），９．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
実施例１０：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000022
 ＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体４１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、４８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相カラムで精製した（０から９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶出した）。生成物含有画分を室温で濃縮した。次いで、残渣をメタノール及びＤＣＭに溶解し、続いて、２５０ｍｇのテトラアルキルアンモニウムカーボナイトポリマー結合（４０～９０メッシュ、２．５～３．５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ間撹拌した。次いで、固体を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して固体を得た。次いで、この固体を水／ＣＨ３ＣＮの混合物に再溶解し、凍結乾燥して、６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１０、５０．０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．４０（３Ｈ，ｔ），２．７２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９７－３．１７（９Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．８４－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），１１．３２－１１．６２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
Figure 2022541483000023
実施例１１：５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000024
 ２０ｍＬバイアルに、７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、０．１４７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体１３、０．１６１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、Ｎ２で再び満たした。アセトニトリル（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、７０℃に予熱した加熱ブロックに入れた。反応混合物を同温度で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応物の体積を真空下でその初期体積の１／３に減少させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ間撹拌し、濾過し、固体を水（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、０から３０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、５－［（４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１１、９３．０ｍｇ、４１．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．８５（５Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ，水ピークとオーバーラップ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．２２－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２３－８．３１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．１３－１２．３６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
Figure 2022541483000025
実施例１２：５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000026
 ７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体２３、６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ間で２８％Ｂから３８％Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：８．０２ｍｉｎ）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、５－［（４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１２、９ｍｇ、４２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．３３（３Ｈ，ｔ），２．６５－２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８７－２．９５（５Ｈ，ｍ），３．２６－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．３３－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －７３．４０；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
Figure 2022541483000027
中間体４３：５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド
メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍの溶液（２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－６－メチルピコリン酸メチル（中間体４２、２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から８０％ＭｅＯＨ（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（中間体４３、１．５ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．５７－８．７６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９
中間体４４：４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（中間体４３、１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８９４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２７２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）に、窒素下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から３０％ＭｅＯＨ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４４、１．２ｇ、８２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９２－３．００（７Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．
中間体４５：Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド
４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４４、１．１８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、３２９．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、石油エーテル（５ｍＬ×２）、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４５、０．７７ｇ、８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．５４（８Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
実施例１３：５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000028
 ７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４５、９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で３０％Ｂから４０％Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．４３ｍｉｎ）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、５－［（４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１３、６８．７ｍｇ、４３．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．３３（３Ｈ，ｔ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７１（４Ｈ，ｓ），２．８７－２．９９（５Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．
Figure 2022541483000029
中間体４７：６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチル
ピペラジン（１．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－５－フルオロピコリン酸メチル（中間体４６、１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から６０％ＭｅＣＮ（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチル（中間体４７、１．２８ｇ、９５％）を赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８１－２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０４－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）（ＮＨ プロトンは図示せず）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．
中間体４８：６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド
メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍの溶液（４０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリン酸メチル（中間体４７、１．２６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から６０％ＭｅＣＮ（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４８；１．１２ｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７９（３Ｈ，ｄ），２．８５－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９７－３．０２（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｑ）（ピペラジン－ＮＨ プロトンは図示せず）； ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５５．
実施例１４：６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000030
 ７－（ブロモメチル）－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体３０、２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４８、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ間で３０％Ｂから４０％Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：７．３ｍｉｎ）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１４、５２．６ｍｇ、３０．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．３３（３Ｈ，ｔ），２．７１（４Ｈ，ｓ），２．８７－２．９６（５Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３３－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．
Figure 2022541483000031
中間体５０：７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
４－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（中間体４９、０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－オキソプロパン酸メチル（０．９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配：０から５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン及び６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オンの位置異性混合物（中間体５０＋中間体５１、１．２８ｇ、４５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。位置異性体の混合物を単離し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは解釈しなかった；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
中間体５２：７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中に７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン及び６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５０＋中間体５１、１．２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）並びに（トリブチルスタニル）メタノール（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を混合した混合物に添加した。得られた混合物を、窒素下、１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から５０％ＭｅＯＨ（水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５２、０．３２ｇ、６４．０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ ４．６３（２Ｈ，ｄ），５．５２（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），１３．０５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
実施例１５：Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000032
 ＡｃＯＨ（３ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒ溶液を、７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５２、１１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で２２Ｂから３２Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．７７）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、Ｎ－メチル－５－［４－［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１５、４４．０ｍｇ、２１．７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５５－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），３．３４－３．３８（ｔ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．８０－７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３６－８．４１（ｍ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６８．３６；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．
Figure 2022541483000033
実施例１６：６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000034
 ＡｃＯＨ（３ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒを、７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５２、４３．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４８、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で１０Ｂから５０Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．７５）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１６、２２．００ｍｇ、２５．９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５６－２．６４（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．３９－８．４４（ｍ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６８．４１；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．
Figure 2022541483000035
実施例１７：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000036
 ＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒ（３ｍＬ、５５．２５ｍｍｏｌ）を、７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５２、１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体２３、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ間で１５Ｂから４０Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：７．２）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７、６６．０ｍｇ、３３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５５－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄ，３Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．７８－７．９３（ｍ，２Ｈ），８．３７－８．４２（ｍ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６８．３６，－７２．５２；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
Figure 2022541483000037
中間体５４：２－アミノペンタン酸メチル塩酸塩
ＳＯＣｌ２（１７ｍＬ、２３２．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－アミノペンタン酸（中間体５３、１０．０ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２－アミノペンタン酸メチル塩酸塩（中間体５４；１５．７８ｇ、１１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１９－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．８３（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９－３．９３（１Ｈ，ｍ），８．６４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２．
中間体５５：４－（１－メトキシ－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル
重炭酸ナトリウム（２０．０ｇ、２３８．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２－アミノペンタン酸メチル塩酸塩（中間体５４、１５．５７ｇ、９２．８８ｍｍｏｌ）及び４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（９．０ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×１）及び飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４－（１－メトキシ－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体５５、１４．０９ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８９（３Ｈ，ｔ），１．２６－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．６８－４．７５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．
中間体５６：３－オキソ－２－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｗｔ％、１．５８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（（１－メトキシ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体５５、１４．０５ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物をＨ２下、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を濾過した。沈殿物をＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３－オキソ－２－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体５６、９．１２ｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．３２－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６４（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８８－３．９３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．
中間体５７：３－オキソ－２－プロピル－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（９．４２ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の３－オキソ－２－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体５６、９．１２ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３－オキソ－２－プロピル－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体５７、７．８６ｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９８（３Ｈ，ｔ），１．６８－１．８０（２Ｈ，ｍ），２．７５－２．８３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．７３－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．
中間体５８：７－（ヒドロキシメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ、１００．００ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ－Ｈの１Ｍ溶液を、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－オキソ－２－プロピル－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体５７、７．８１ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（２０ｍｌ）で反応停止させ、有機層を蒸発させて、７－（ヒドロキシメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５８，１．２ｇ，１７．３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．３６－１．７７（２Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
中間体５９：７－（ブロモメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＡｃＯＨ（７４．６μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒを７－（ヒドロキシメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５８、３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、７－（ブロモメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９、６００ｍｇ、１５５％）を褐色固体として得た（粗生成物は純粋ではなく、ＡｃＯＨ及び他の不純物を含有した）。生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは明瞭ではなく、解釈しなかった；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
実施例１８：Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000038
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間で３８Ｂから５０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．２０）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１８、７１．０ｍｇ、４６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６６－１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．８５（５Ｈ，ｍ），３．３３－３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．１９－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３５－８．４５（１Ｈ，ｍ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．
Figure 2022541483000039
実施例１９：６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000040
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体４８、８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間で１８Ｂから３０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：５．９３）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１９、５２．０ｍｇ、３６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６６－１．７９（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７１－２．８５（５Ｈ，ｍ），３．０６－３．１２（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．２０－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４０－８．５０（１Ｈ，ｍ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．
Figure 2022541483000041
実施例２０：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000042
 ＤＩＰＥＡ（５００μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－プロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体２３、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１３ｍｉｎ間で１０Ｂから２０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：１２．１３）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２０、７１．０ｍｇ、５０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６６－１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７１－２．８３（５Ｈ，ｍ），３．１４－３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．１９－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．３７－５．４３（１Ｈ，ｍ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７２．５１；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
Figure 2022541483000043
中間体６１：２－アミノブタン酸メチル塩酸塩
ＳＯＣｌ２（１７ｍＬ、２３２．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－アミノブタン酸（中間体６０、１０．０ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２－アミノブタン酸メチル塩酸塩（中間体６１、１４．８４ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．７５－１．９５（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｔ），８．７２（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８
中間体６２：２－フルオロ－４－（１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）－５－ニトロ安息香酸メチル
ＤＩＰＥＡ（４．０２ｍＬ、２３．０３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及び２－アミノブタン酸メチル塩酸塩（中間体６１、０．７０７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物をｒｔで５時間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から８０％ＭｅＯＨ（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－フルオロ－４－（１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）－５－ニトロ安息香酸メチル（中間体６２、１．２ｇ、８３％）を黒色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．７８－２．０３（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７３－４．８０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），８．６６－８．７２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
中間体６３：２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２－フルオロ－４－（（１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－ニトロ安息香酸メチル（中間体６２、１．１５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、水素下で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）中の２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応は完了しなかった。反応混合物を濾過した。有機層を蒸発させて、粗生成物、２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６３、０．７８０ｇ、８５％）を褐色ガム状物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。粗生成物は清浄ではなく、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは解釈しなかった；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
中間体６４：２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６３、７６０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＤＱ（８２１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応は完了した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、褐色固体を得た。ａｑＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）を固体に添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、追加のａｑＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×５）ですすいだ。固体を真空下で乾燥させて、２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６４、７５０ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２０（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
中間体６５：３－エチル－６－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１５．３５ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６４、６４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を蒸発乾固して粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から６０％ＭｅＯＨ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、３－エチル－６－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６５、１１０ｍｇ、１９．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２１（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｑ），４．６３（２Ｈ，ｄ），５．４９（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．
実施例２１：５－［４－［（２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000044
 ３－エチル－６－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６５、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒに添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、７－（ブロモメチル）－３－エチル－６－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＮＭＰ（２ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－エチル－６－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体２３、７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ間で１０Ｂから３５Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．３７）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２１、５５．０ｍｇ、５３．７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２１（３Ｈ，ｔ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．８５（５Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５１－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（０．２９Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｍ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７２．５３，－１２４．３１；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
Figure 2022541483000045
中間体６７：４－（３－ヒドロキシ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（中間体６６、２．０４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８．７７ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×４）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物、４－（（３－ヒドロキシ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体６７、２．９ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．１５－１．２７（３Ｈ，ｍ），３．６４－３．７４（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．４４（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３９－５．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．９０－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．６２－８．６９（１Ｈ，ｍ），８．７３－８．８９（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．
中間体６８：２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６４８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、水素下で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（（（３－ヒドロキシ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体６７、２．８８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。有機層を蒸発させて、２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６８、２．２９０ｇ、９９％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０７（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｄ），６．７０－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），１０．３８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
中間体６９：２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（２．２６５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６８、２．２７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。ａｑＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を固体に添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、追加のａｑＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ×３）ですすいだ。固体を真空下で乾燥させて、２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６９、２．２４ｇ、９９％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４０（３Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｑ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ）（２ プロトンは図示せず）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．
中間体７０：２－アセチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
デス・マーチンペリヨージナン（２．５６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（１－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体６９、１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から３０％ＭｅＣＮ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－アセチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７０；０．６２ｇ、６２．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９１－８．０３（２Ｈ，ｍ），１２．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．
中間体７１：２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＢＡＳＴ（１．３５ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－アセチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７０、６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から３０％ＭｅＣＮ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７１、１７４ｍｇ、２６．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０７（３Ｈ，ｔ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９２－７．９９（２Ｈ，ｍ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －９３．２６；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
中間体７２：３－（１，１－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２．３９ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７１、１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）で０℃にて反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を蒸発させて、粗生成物、３－（１，１－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７２、１２０ｍｇ、８４％）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０６（３Ｈ，ｔ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
実施例２２：５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000046
 ３－（１，１－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７２、６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒに添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、７－（ブロモメチル）－３－（１，１－ジフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－（１，１－ジフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間で１３Ｂから３３Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．７０）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２２、４７．８ｍｇ、４３．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．０６（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．３０－３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．３２－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．８０－７．８６（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３４－８．４２（１Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －９２．７４；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
Figure 2022541483000047
中間体７４：４－（４，４－ジフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（中間体７３、２．０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８．７７ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×４）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物、４－（（４，４－ジフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体７４、２．５ｇ、７４．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５０－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｑ），６．２２（１Ｈ，ｔｔ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
中間体７５：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、水素下で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（（４，４－ジフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体７４、２．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を蒸発させて、２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７５、１．６４ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２４－２．３２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１０－４．１８（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｔｔ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
中間体７６：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（１．４７８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７５、１．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で除去し、褐色固体を得た。ａｑＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を固体に添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、追加のａｑＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ×３）ですすいだ。固体を真空下で乾燥させて、２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７６、１．５８ｇ、９９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４６（２Ｈ，ｔｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｔ），７．７９－７．９２（３Ｈ，ｍ），１２．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
中間体７７：３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２２．３７ｍＬ、２２．３７ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体７６、１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を蒸発させて、３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（０．７２ｇ、８０％）を赤色固体（粗生成物）として得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から６０％ＭｅＯＨ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７７、５００ｍｇ、６９．４％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４２（２Ｈ，ｔｄ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｔｔ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１２．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
中間体７８：２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド
デス・マーチンペリヨージナン（５３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７７、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から３０％ＭｅＣＮ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体７８、１６０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．４７（２Ｈ，ｔｄ），６．５８（１Ｈ，ｔｔ），７．７７－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９０－７．９８（１Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１２．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．
実施例２３：５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000048
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体７８、５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、チタンイソプロポキシド（６５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で１３Ｂから３３Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．７０）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２３、８．７６ｍｇ、８．５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．３２－３．４８（６Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｔｔ），７．２７－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｍ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１１４．２９；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
Figure 2022541483000049
実施例２４：５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000050
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体７８、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体２３、５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、チタンイソプロポキシド（５９．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で２Ｂから２７Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．７８）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２４、２１．７２ｍｇ、２２．１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５４－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．２２（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔｄ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．３９－６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．８２－７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１３（０．１６Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｍ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７２．５２，－１１４．２９；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．
Figure 2022541483000051
中間体８０：４－（４－フルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－フルオロブタン酸メチル塩酸塩（中間体７９、１．８１ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８．７７ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×４）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物、４－（（４－フルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体８０、２．５ｇ、７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２５－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３６－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５６－４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｑ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
中間体８１：２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、水素下で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（（４－フルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－ニトロ安息香酸メチル（中間体８０、２．４５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は完了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を蒸発させて、２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８１、１．９ｇ、９７％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．９１－２．１９（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．７３（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．
中間体８２：２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（１．８３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８１、１．８５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で除去して、褐色固体を得た。ａｑ．水性ａｑＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を固体に添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、追加のａｑＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ×３）ですすいだ。固体を真空下で乾燥して、２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８２、１．８ｇ、９８％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２３（２Ｈ，ｄｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｄｔ），７．７６－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），１２．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
中間体８３：３－（２－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１５．９９ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８２、１．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から６０％ＭｅＯＨ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、３－（２－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８３、０．４９ｇ、５５．２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２０（２Ｈ，ｄｔ），４．６０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｄｔ），５．４１（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．
中間体８４：２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド
デス・マーチンペリヨージナン（２２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（２－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８３、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー、溶離液勾配５から３０％ＭｅＣＮ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体８４、９３ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２０－３．２８（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｄｔ），７．７４－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
実施例２５：５－［４－［［２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000052
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体８４、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、チタンイソプロポキシド（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。これを別のバッチで繰り返し、精製のために２つのバッチを合わせた。合わせた反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で２０Ｂから３５Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６．３８）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［２－（２－フルオロメチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２５、４．８３ｍｇ、２．５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５３－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｔ），３．２３（１Ｈ，ｔ），３．３２－３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －２１７．７０；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
Figure 2022541483000053
実施例２６：６－フルオロ－５－［４－［［２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000054
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルバルデヒド（中間体８４、７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体２３、７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）にチタンイソプロポキシド（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８ｍｉｎ間で２８Ｂから３５Ｂへ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：７）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で５Ｂから２０Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．８３）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－５－［４－［［２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２６、３．７９ｍｇ、２．６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５５－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．２５（６Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄｔ），７．２４－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．２４（０．１７４Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７２．５１，－２１７．７１；（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
Figure 2022541483000055
中間体８６：３－ニトロ－４－（４，４，４－トリフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イルアミノ）安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸メチル塩酸塩（中間体８５、２．２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８．７７ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×４）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物、３－ニトロ－４－（（４，４，４－トリフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（中間体８６、３．０ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．９９－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
中間体８７：３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６０１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３－ニトロ－４－（（４，４，４－トリフルオロ－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）安息香酸塩メチル（中間体８６、３．０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）に水素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を蒸発乾固して、３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８７、２．３ｇ、９３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．６４－２．８３（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３２－４．３７（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
中間体８８：３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル
ＤＤＱ（１．９７５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８７，２．２８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で除去して、褐色固体を得た。ａｑ．水性ａｑＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を固体に添加し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、追加のａｑＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ×３）ですすいだ。固体を真空下で乾燥して、３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８８、２．２ｇ、９７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８８－３．９８（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．８６－７．９４（２Ｈ，ｍ），１２．７５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．
中間体８９：７－（ヒドロキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２０．９６ｍＬ、２０．９６ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－カルボン酸メチル（中間体８８、１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を蒸発させてオフホワイト色の固体を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配５から５５％ＭｅＯＨ（水（０．４％ＨＣＯ２Ｈ）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－（ヒドロキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８９、６５０ｍｇ、７２．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８８（２Ｈ，ｑ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），１２．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
実施例２７：Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000056
 ７－（ヒドロキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８９、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒに添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、７－（ブロモメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体１３、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７ｍｉｎ間で１０Ｂから２５Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５７）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２７、４１．５ｍｇ、４６．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｑ），７．２９－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．２５－８．３０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｍ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６１．５３；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．
Figure 2022541483000057
実施例２８：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000058
 ７－（ヒドロキシメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８９、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）中の３３％ＨＢｒに添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、７－（ブロモメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＤＩＰＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の７－（ブロモメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（粗生成物）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体２３、６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分間で１２Ｂから３０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．２５）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２８、４９．０ｍｇ、４３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５３－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１５－３．２２（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｑ），７．２８－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（０．１８５Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｍ），１２．５７（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －６１．５４，－７２．５２；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
実施例２９：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000059
 ＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチルリジン－２（１Ｈ）－オン，ＨＣｌ（中間体１７、７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体４１，１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加え、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬの水、続いて、３ｍＬのｓａｔＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。濃縮後、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、６－（ジフルオロメチル）－５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２９、５２．０ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５４－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８４（３Ｈ，ｄ），３．０３（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３２－８．４５（２Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
実施例３０：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000060
 ＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を、７－（クロロメチル）－３－エチル－１，５－ナフチルリジン－２（１Ｈ）－オン，ＨＣｌ（中間体１７、７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体３８，１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加え、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬの水、続いて、３ｍＬのｓａｔＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。濃縮後、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３０、５８．０ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５４－２．６２（６Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ），３．０４（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．３１－８．４８（２Ｈ，ｍ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．
実施例３１：５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000061
 ＤＩＰＥＡ（０．３６６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１４、８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体４５、１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加え、得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬの水、続いて、３ｍＬのｓａｔＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。濃縮後、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した。生成物画分を減圧下で濃縮乾固して、５－［（４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３１、３６．０ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｄ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．３５－８．４７（２Ｈ，ｍ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．
Figure 2022541483000062
中間体９０：４－［６－（エチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール中のエタノールアミン（７Ｍ、７．７８ｍＬ、１５．５６ｍｍｏｌ）を、４－（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、試料をさらに乾燥させて、４－［６－（エチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９０、０．４９５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１１（３Ｈ，ｔ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２７－３．３２（６Ｈ，ｍ），３．４４－３．５２（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ ｔ）．
中間体９１：Ｎ－エチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ジオキサン中のＨＣｌ（０．４７３ｍＬ、１５．５８ｍｍｏｌ）を、４－（６－（エチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９０、５２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液をｒｔで１７時間撹拌した。反応物を濃縮し、固体を乾燥させて、Ｎ－エチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体９１、４２１ｍｇ、８８％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５
実施例３２：Ｎ－エチル－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541483000063
 ＤＩＰＥＡ（０．３２０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体１４、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド、２ＨＣｌ（中間体９１、８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で加え、得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬの水、続いて、３ｍＬのｓａｔＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。濃縮後、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：ＸｂｒｉｄＣ１８）、溶離液勾配２０から５０％ＭｅＣＮ（水（０．２％ＮＨ４ＯＨを含む）中）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、Ｎ－エチル－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３２、２８．０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１０（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｔ），２．５２－２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２６－３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３６－８．４６（２Ｈ，ｍ），１１．７４－１１．９４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ］＋＝４２０．
実施例４－フォームＡ
実施例４では、メタノール／ジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させることにより、５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドを部分的に結晶化した固体として得た。このように得られた結晶性物質を結晶フォームＡとして特徴付けた。
結晶化度が低い場合には、２０ｍｇの粗試料を０．２０ｍｌの水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又は他の溶媒中に周囲温度又は５０℃で１日、懸濁させることによって、結晶フォームＡを得た。
フォームＡをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表１）、また図１に示す。
Figure 2022541483000064
フォームＡは、ＣｕＫα放射線を用いて測定される以下の２θ値の少なくとも１つを示すことを特徴とする：８．３、１２．４、及び１９．４°。
フォームＡを熱技術により分析した。ＤＳＣ分析はフォームＡが２５４℃で開始し、２５５℃でピークを有する融点を有することを示した。フォームＡの代表的なＤＳＣトレースを図２に示す。
生物学的アッセイ
以下の試験手順を用いて、本明細書に記載の化合物の阻害特性を決定することができる。
ＰＡＲＰ蛍光異方性結合アッセイ
組換え全長６ＨＩＳタグ化ＰＡＲＰ１タンパク質を、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで６ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した２ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）未満であった。
組換え全長ＰＡＲＰ２タンパク質を、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで６ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した２ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）未満であった。
組換え全長ＰＡＲＰ３タンパク質を、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１００に希釈し、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）未満であった。
組換え全長ＰＡＲＰ５ａタンパク質を、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１６０ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）未満であった。
組換え全長ＧＳＴタグ化ＰＡＲＰ６タンパク質を、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１６０ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリス ｐＨ８、０．００１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）未満であった。
タンパク質に結合したときのプローブの蛍光異方性を、試験化合物又は溶媒対照の存在下でＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ（著作権）を用いて測定し、異方性に対する効果を測定した。ＩＣ５０値を決定するために、異なる試験化合物濃度についての阻害％値を計算し、４パラメーターロジスティックプロットに適合させた。必要であれば、化合物Ｋｉは、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ Ｓｅｐ １；１０７（１）：２２０－３９で定義されたＭｕｎｓｏｎ Ｒｏｄｂａｒｄ式を用いてＩＣ５０値から決定することができ、１９８０；２０１４：１を参照）。関連するＰＡＲＰタンパク質に結合するプローブの既知のＫＤに基づいている
ｈＥＲＧ電気生理学的アッセイ
安定にトランスフェクトされたＣＨＯ ｈＫｖ１１．１細胞からの電気生理学的記録（全てＲＴで行った）を、Ｎａｎｉｏｎ Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ ７６８ＰＥを用いて得た。試験化合物、ビヒクル又は陽性対照を、それぞれ異なる濃度で６つの化合物プレートを用いて添加して、細胞への累積投与を可能にする（１０ｍＭ、３．１６７ｍＭ、１ｍＭ、０．３１６７ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０３１６７ｍＭ）。６００ｌの化合物を、９０μｌの参照緩衝液（ｍＭで、ＮａＣｌ ８０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ ５、ＭｇＣｌ １、ＮＭＤＧ Ｃｌ ６０、Ｄ－グルコース一水和物 ５、ＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ７．４ ＨＣｌ、２９８ｍＯｓｍ）中に再懸濁し、最終化合物濃度を３９．６μＭ、１３．２μＭ、４．４μＭ、１．４６μＭ、０．４８μＭ、０．１６μＭとする。各Ｎａｎｉｏｎ Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ ７６８ＰＥランについて、細胞外溶液（ｍＭで、ＮａＣｌ ８０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ ５、ＭｇＣｌ １、ＮＭＤＧ Ｃｌ ６０、Ｄ－グルコース一水和物 ５、ＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ７．４ＨＣｌ、２９８ｍＯｓｍ）中）の存在下での各細胞中の電流振幅を、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ液体ハンドリングシステムを使用して行われる全ての液体添加で測定する。４０μＬの外部溶液（ｍＭで、ＨＢＰＳ、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ））を、３８４のウエルマルチホール培地耐性記録チップに加え、内部緩衝液（ｍＭで、ＫＦ １３０、ＫＣｌ ２０、ＭｇＣｌ２ １、ＥＧＴＡ １０、ＨＥＰＥＳ １０、エスシン ２５（全てＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；ｐＨ７．２～７．３０、１０ＭのＫＯＨ、３２０ｍＯｓｍを使用）をプレートの底面に灌流させる。約９℃に維持した２０μＬの細胞をチップの各ウェルに１ｅ６細胞／ｍｌの密度で分注し、続いて２０μＬのシールエンハンサー（ｍＭで、ＮａＣｌ ８０、ＫＣｌ ３、ＣａＣｌ １０、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＣｌ １（ｐＨ７．４ ＮａＯＨ））を分注する。洗浄工程を行い、４０μＬの残留体積を残す。試験化合物の添加前に安定なベースラインを確立するために、４０μＬの参照緩衝液を分注し、３ｍｉｎ後に４０μＬの除去工程を伴い、この工程を繰り返す。４０μＬの化合物濃度１（０．１６μＭ）を分注し、「リアルタイム」記録を行い、３分間曝露させ、その後、４０μＬの除去を行う。この工程を、５つのさらなるそれに続く化合物プレートについて繰り返して、累積曲線分析を作製する。全てのデータはリークを差し引かれ、１００ｍｓの遅延で－８０ｍＶ １００ｍｓまで２パルスである。次いで、外向きＫ＋電流は－９０ｍＶの保持電位から＋６０ｍＶまでの電圧ステップによって誘発され、各パルスは１５ｓのパルス間隔で２Ｈｚの周波数で送達される。
ＰＡＲＰ増殖試験（４日間化合物を投与）
ＤＬＤ１及びＢＲＣＡ２（－／－）ＤＬＤ１細胞を、完全培地中に、それぞれ１．８７５Ｅ４細胞／ｍｌ及び６．２５Ｅ４細胞／ｍｌの密度に収穫し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ；７８１０９０）に４０μＬ／ウェルで播種し、次いで３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日（１日目）、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、ｓｙｔｏｘ ｇｒｅｅｎ（５μｌ、２μＭ）及びサポニン（１０μｌ、０．２５％ストック）を０日目のプレートに添加し、黒色接着蓋を使用してプレートを密封し、ＲＴで３時間超インキュベートする。４×対物レンズを取り付けたＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて細胞を撮像した。Ｅｃｈｏ ５５５を使用して試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２に維持されたインキュベーター内に置き、４日間インキュベートする。５日目に、ｓｙｔｏｘ ｇｒｅｅｎ（５μｌ、２μＭ）、次いで、サポニン（１０μｌ、０．２５％ストック）をプレートに添加し、黒色接着蓋を使用してプレートを密封し、ＲＴで３時間超インキュベートする。４×耐物レンズを備えたＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔで全ての細胞を読み取る。増殖速度は、Ｇｅｎｅｄａｔａにおいて、０日目及び５日目のプレートについてＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔからの総細胞数出力を評価することによって決定する。
Figure 2022541483000065
Figure 2022541483000066

Claims (37)

  1. 式Ｉ
    Figure 2022541483000067
     ［式中、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｈ）から選択され、
    Ｘ３は、独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ４）（ここで、Ｒ４はＨ又はフルオロである）から選択され、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４フルオロアルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～４アルキルである］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩
    （但し、
    Ｘ１がＮであるとき、Ｘ２はＣ（Ｈ）で、Ｘ３はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｘ２がＮであるとき、Ｘ１はＣ（Ｈ）で、Ｘ３はＣ（Ｒ４）であり；
    Ｘ３がＮであるとき、Ｘ１及びＸ２はいずれもＣ（Ｈ）である）。
  2. Ｒ３はＣ１～４である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３はメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１はエチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式（Ｉａ）
    Figure 2022541483000068
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４フルオロアルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈである）
    からなる、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、Ｈ又はハロである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、クロロ及びフルオロから選択され、Ｒ３はメチルである、請求項５に記載の化合物。
  9. 式（Ｉｂ）
    Figure 2022541483000069
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ又はハロであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～４アルキルである）
    からなる、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨ、クロロ及びフルオロから選択され、Ｒ３はメチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉｃ）
    Figure 2022541483000070
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４フルオロアルキルであり、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４フルオロアルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
    からなる、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、独立して、エチル、ｎ－プロピル、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、
    ２，２－ジフルオロエチル，２－フルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロ及びクロロから選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、Ｈである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. ５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（３－エチル－２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチルリジン－７－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－エチル－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－［４－［（３－オキソ－２－プロピル－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－７－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（２，２－ジフルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［［２－（２－フルオロエチル）－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－メチル－５－［４－［［３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、及び
    ６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（４－（（３－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド
    から選択される請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  14. ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  15. ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－６（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－［４－［（７－エチル－６－オキソ－５Ｈ－１，５－ナフチルリジン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体とを含む医薬組成物。
  17. 薬剤として使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 癌の治療に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記癌は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路が欠損している、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記癌は、正常細胞と比較して、ＨＲによるＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失している１つ以上の癌細胞を含む、請求項１８の記載の化合物。
  21. 前記癌細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、請求項１８又は１９に記載の化合物。
  22. 前記癌細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損している、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記個体は、前記ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成要素をコードする遺伝子の変異についてヘテロ接合性である、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記個体は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の変異についてヘテロ接合性である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、消化管癌及び肺癌のいずれか１つの癌から選択される、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要としている患者に投与することを含む治療方法。
  27. 前記治療を必要としている患者は癌を有する、請求項２６に記載の治療方法。
  28. 前記癌は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路が欠損している、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記癌は、正常細胞と比較して、ＨＲによるＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失している１つ以上の癌細胞を含む、請求項２７の記載の方法。
  30. 前記癌細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 前記癌細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損している、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記個体は、前記ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の構成要素をコードする遺伝子の変異についてヘテロ接合性である、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記個体は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の変異についてヘテロ接合性である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、消化管癌及び肺癌のいずれか１つの癌から選択される、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患及び病態の治療又は予防に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記疾患又は病態は癌である、請求項３５に記載の化合物。
  37. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、消化管癌、又は肺癌のいずれか１つの癌から選択される、請求項３６に記載の化合物。
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