JP2022532812A - 抗il1rap抗体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
サイトカインのインターロイキン-1(IL-1)ファミリーには、IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36βおよびIL-36γが含まれる。これらのサイトカインには構造的な関係があり、炎症誘発性効果を仲介する。各サイトカインは、特定の受容体に結合し、次に共受容体と二量体を形成してシグナル伝達を引き起こす。これらの受容体複合体を介したシグナル伝達は、MyD88アダプタータンパク質とそれに続くNFκBの活性化を伴う。上記の炎症誘発性サイトカインに加えて、IL-1ファミリーには、2つの受容体アンタゴニストであるIL-1RaおよびIL-36Raも含まれ、それらの受容体への結合にIL-1およびIL-36とそれぞれ競合する。受容体アンタゴニストの結合は非生産的であり、シグナルを誘発しない。
インターロイキン-1(IL-1)は、感染および炎症に反応して、単核貪食細胞を含む様々な細胞タイプによって産生され得る強力な炎症誘発性サイトカインである。IL-1ファミリーは、IL-1αおよびIL-1βを含む7つのアゴニスト、およびIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1Ra)を含む3つの天然に存在する受容体アンタゴニストからなる(非特許文献8)。IL-1RタイプIおよびIL-1RタイプIIの2つのIL-1受容体が同定されている。両受容体は、IL-1ファミリー分子の3つの形態すべてと相互作用することができる。IL-1RIは、IL-1が誘導する細胞活性化の媒介を担っている。しかし、IL-1/IL-1RI複合体は、それ自体では、シグナルを伝達できないが、第2の受容体鎖であるIL-1Rアクセサリータンパク質(IL1RAP)との関連に依存している(非特許文献8)。IL-1RIとは対照的に、IL-1RIIはIL-1に結合しても細胞活性化を誘導しないため、IL-1RIIは調節デコイ受容体として機能し、IL-1RIに結合することができるIL-1の純減をもたらす。
・関節リウマチおよび変形性関節症などの関節、骨、および筋肉の疾患;
・家族性地中海熱などの遺伝性全身性自己炎症性疾患;
・全身性若年性特発性関節炎および成人発症スティル疾患などの全身性自己炎症性疾患;
・痛風および2型糖尿病などの一般的な炎症性疾患;
・心筋梗塞などの急性発症の虚血性疾患;および
・がん。
インターロイキン-33(IL-33)は、Tヘルパー2(TH2)細胞および肥満細胞のような細胞を活性化することにより、2型免疫応答を誘導するIL-1ファミリーメンバーとして同定された(非特許文献13)。しかし、その後の研究により、IL-33の役割が拡大し、現在では他の炎症誘発性効果もあると考えられている(非特許文献14)。IL-33は、損傷細胞または壊死細胞からストレスシグナル、いわゆるアラーミンとして放出され、受容体ST2に結合することでその効果を発揮する。IL-33のST2への結合は、IL1RAPを動員し、MYD88を介したシグナル伝達が誘導される。デコイ受容体として作用することが示唆されているST2の可溶型が存在する。興味深いことに、IL-33は、免疫応答を制限し、組織修復を誘導する細胞、例えばTregおよびM2マクロファージを誘導すると同時に、強力な炎症誘発性の役割を有する。
・喘息
・アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患
・心血管疾患
・関節リウマチ
・IBD
・糖尿病および肥満
・COPD
・がん
IL1Rrp2は、IL-36サイトカインによって誘導され、多くの炎症性サイトカインを産生するヒト単球および樹状細胞に発現する(非特許文献15,非特許文献16)。IL-36は、乾癬などの皮膚疾患で特別な注目を集めており、IL-36が上流で作用して、他の多くの病理学的サイトカインを誘導するという証拠がある(概説については、非特許文献17を参照)。IL1Rrp2機能を遮断する抗体でマウスを治療すると、ヒト乾癬性皮膚を移植された免疫不全マウスの皮膚病変が軽減され(非特許文献18)、重度の生命を脅かす形態の乾癬(GPP)は、天然のIL-36受容体アンタゴニスト(IL-36Ra)の変異によって引き起こされる。報告はまた、COPDおよび喘息を含む肺の病理におけるIL-36サイトカインの機能を裏付けるものであるが、これらの疾患におけるこれらのサイトカインの役割はあまり明確ではない。
第1の抗原結合領域、および
第2の抗原結合領域、を含む2エピトープ結合剤に関し、
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域は、ヒトインターロイキン受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)の異なる細胞外ドメインに結合する。
本明細書における「薬剤」という用語は、インターロイキン-1アクセサリータンパク質(IL1RAP)と相互作用することができる化合物または物質を指す。薬剤は、請求項に定義されている通りであり、好ましくは、抗体、抗体模倣物、または抗体の組成物である。
ドメイン1:アミノ酸21~134
ドメイン2:アミノ酸135~234
ドメイン3:アミノ酸235から367
(アミノ酸の付番は、UniProtKB/Swiss-Prot内のアクセッション番号Q9NPH3に準拠している)。
一実施形態において、該結合剤の一方または両方は、個別に抗体または抗原結合断片である。
一態様において、本発明は、抗インターロイキン-1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)に特異性を有する第1の結合剤と、IL1RAPに特異性を有する第2の結合剤とを少なくとも含む組成物に関し、第1の結合剤および第2の結合剤は、IL1RAPの少なくとも2つの異なる細胞外ドメインに結合する。例えば、第1および第2の結合剤は、IL1RAPの下記の細胞外ドメインにそれぞれ結合し得る。
(a)ドメイン1およびドメイン2、
(b)ドメイン1およびドメイン3、または
(c)ドメイン2およびドメイン3。
一実施形態において、本発明は、組成物に関し、
a)第1の結合剤が、抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり、
i)参照抗体「CAN04」、
ii)可変軽鎖(VL)のアミノ酸配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(配列番号:1)および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS(配列番号:4)を含む抗体、
iii)以下の6つの相補性決定領域(CDR)の少なくとも1つを含む抗体:
軽鎖CDR1:SASQGINNYLN(配列番号8)またはASQGINNYLN(配列番号29)
軽鎖CDR2:YTSGLHAGV(配列番号9)またはYTSGLHA(配列番号22)
軽鎖CDR3:QQYSILPWT(配列番号10)またはQYSILPWT(配列番号23)
重鎖CDR1:GYAFTSSSWMN(配列番号11)またはGYAFTSS(配列番号24)
重鎖CDR2:RIYPGDGNTHYAQKFQG(配列番号12)またはYPGDGN(配列番号25)
重鎖CDR3:GYLDPMDY(配列番号13);および
iv)上記(i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体、
v)上記(i)の抗体のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗体、
vi)IL1RAPの細胞外ドメイン2に結合することができる抗体、および
vii)上記(i)~(vi)の抗体の抗原結合断片、
からなる群から選択され、ならびに
b)第2の結合剤が、抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり、
i)参照抗体「CAN03」;
ii)可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR(配列番号14)
および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号15)を含む抗体;
iii)以下の6つの相補性決定領域(CDR)の少なくとも1つを含む抗体:
軽鎖CDR1:RASQSIGTSIH
(配列番号16)またはASQSIGTSIH(配列番号30)
軽鎖CDR2:SASESIS(配列番号17)
軽鎖CDR3:QQSNSWPTT(配列番号18)またはQSNSWPTT(配列番号26)
重鎖CDR1:GFTFSIYTMS(配列番号19)またはGFTFSIY(配列番号27)
重鎖CDR2:TISIGGSYINYPDSVKG(配列番号20)またはSIGGSY(配列番号28)
重鎖CDR3:EVDGSYAMDY(配列番号21);
iv)上記(i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体;
v)上記(i)部の抗体のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗体;
vi)IL1RAPの細胞外ドメイン3に結合することができる抗体、および
vii)上記i)~vi)の抗体の抗原結合断片、からなる群から選択される。
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
b)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
c)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
e)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
f)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
g)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
h)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
i)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
j)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
k)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
ならびに
l)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)。
配列番号1、2、または3のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号4、5、6、または7のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む、抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり、
該第2の結合剤は、
配列番号14のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号15のアミノ酸を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である。
一態様において、本発明は、
第1の抗原結合領域、および
第2の抗原結合領域、を含む2エピトープ結合剤に関し、
第1の別個の抗原結合領域および第2の別個の抗原結合領域は、ヒトインターロイキン受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)の2つの異なる細胞外ドメインに結合する。
a)該第1の抗原結合領域が、
i)参照抗体「CAN04」と同じ抗原に結合する抗原結合領域;
ii)抗体CAN04と同じエピトープに結合する抗原結合領域;
iii)抗体CAN04のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗原結合領域;
iv)IL1RAPのドメイン2に結合することができる抗原結合領域;
v)下記を含むまたは下記からなるアミノ酸配列:
抗体CAN04の可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(配列番号1)および
可変重鎖(VH)アミノ酸配列:DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号4)、
vi)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む、またはそれからなるアミノ酸配列:
軽鎖CDR1:SASQGINNYLN(配列番号8)またはASQGINNYLN(配列番号29)
軽鎖CDR2:YTSGLHAGV(配列番号9)またはYTSGLHA(配列番号22)
軽鎖CDR3:QQYSILPWT(配列番号10)またはQYSILPWT(配列番号23)
重鎖CDR1:GYAFTSSSWMN(配列番号11)またはGYAFTSS(配列番号24)
重鎖CDR2:RIYPGDGNTHYAQKFQG(配列番号12)またはYPGDGN(配列番号25)
重鎖CDR3:GYLDPMDY(配列番号13);
vii)上記(i)~(vi)の抗体の抗原結合断片、
からなる群から選択され、ならびに
b)該第2の抗原結合領域が、
i)参照抗体「CAN03」と同じ抗原に結合する抗原結合領域;
ii)抗体CAN03と同じエピトープに結合する抗原結合領域;
iii)抗体CAN03のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗原結合領域;
iv)IL1RAPの細胞外ドメイン3に結合することができる抗原結合領域;
v)抗体CAN03の可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR(配列番号14)、
および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号15)を含むまたはそれからなるアミノ酸配列
vi)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む抗原結合領域:
軽鎖CDR1:RASQSIGTSIH
(配列番号16)またはASQSIGTSIH(配列番号30)
軽鎖CDR2:SASESIS(配列番号17)
軽鎖CDR3:QQSNSWPTT(配列番号18)またはQSNSWPTT(配列番号26)
重鎖CDR1:GFTFSIYTMS(配列番号19)またはGFTFSIY(配列番号27)
重鎖CDR2:TISIGGSYINYPDSVKG(配列番号20)またはSIGGSY(配列番号28)
重鎖CDR3:EVDGSYAMDY(配列番号21);および
vii)上記i)~vi)の抗体の抗原結合断片、からなる群から選択される。
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
b)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
c)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
e)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
f)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
g)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
h)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
i)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
j)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
k)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
ならびに
l)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)。
一態様において、本発明は、1つ以上のポリヌクレオチドを含む組成物に関するものであり、該ポリヌクレオチドは、集合的または個別に、(i)第1および第2の結合剤または(ii)本明細書で定義されるような2エピトープ結合剤のいずれかをコードする。別の態様において、本発明は、(i)第1および第2の結合剤、または(ii)本明細書で定義されるような2エピトープ結合剤のいずれかをコードする単離ポリヌクレオチドに関する。さらに別の態様において、本発明は、集合的または個別に、(i)第1および第2の結合剤または(ii)本明細書で定義されるような2エピトープ結合剤のいずれかをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む発現ベクターに関する。さらに別の態様において、本発明は、集合的または個別に、(i)第1および第2の結合剤または(ii)本明細書で定義されるような2エピトープ抗体のいずれかをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載されるような1つ以上の発現ベクターを含む宿主細胞に関する。
本発明の結合剤または塩を上記のように未加工化合物として投与することは可能であるが、それらを医薬製剤の形態で提示することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明の結合剤または本明細書で定義されるその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を提供する。医薬製剤は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams&Wilkinsに記載されているような従来の技術によって調製することができる。
本発明による医薬組成物は、当業者に知られている任意の好適な経路を介して投与され得る。したがって、可能な投与経路は、非経口(静脈内、皮下、および筋内)、局所、眼、鼻、肺、口腔、経口、非経口、膣内および直腸内を含む。また、インプラントからの投与も可能である。
一態様において、本発明は、少なくとも2つの結合剤、または2エピトープ結合剤;またはポリヌクレオチド、またはベクター、または宿主細胞、または、医薬品として使用するための本明細書に記載の医薬組成物を含む組成物に関する。
一実施形態において、該IL1RAP関連疾患または障害は、炎症性の疾患または障害である。
一実施形態において、該IL1RAP関連疾患または障害は、自己免疫疾患または障害である。
一実施形態において、該IL1RAP関連疾患または障害は、自己炎症性疾患または障害である。
一実施形態において、該IL1RAP関連疾患または障害は、哺乳動物の腫瘍性障害である。
(i)Biacore研究-マウス起源の抗IL1RAP抗体
材料および方法
ヤギ抗マウスIgGは、捕捉キットの技術マニュアルおよびBIAcore T200(Biacore Life Sciences、GE Healthcare Europe GmbH、スウェーデン、ウプサラ)の標準操作原理に従ってCM5チップに固定化された。
結果を以下の表2に示す。
材料および方法
間接ELISAアッセイを実施した。すべての試料を2回分析した。Nunc-MaxiSorp 96 Micro Well(商標)プレートを、0.01M PBS、pH7.4で希釈した100ngの組換えhIL1RAP21-367(100μl/ウェル)でコーティングし、4℃で一晩インキュベーションした。プレートをELISA洗浄緩衝液(0.01M PBS、0.05%Tween 20、pH7.4)で洗浄した後、150μl/ウェルのELISAブロッキング溶液(PBS、0.5%BSA、0.05%Tween 20、pH7.4)を使用してブロッキングステップを行った。撹拌しながら室温(RT)で1時間インキュベーションした後、ELISA洗浄緩衝液を使用してプレートを再度洗浄した。試料をELISAブロッキング溶液で3倍段階希釈(1000ng/ml~0.5ng/mlの範囲)で希釈し、ELISAプレートに100μl/ウェルで移した。プレートを室温で1時間撹拌しながらインキュベーションし、ELISA洗浄液で洗浄した。アルカリホスファターゼ(DAKO、1:1000)に結合したウサギ抗マウスIgG 100μl/ウェルを添加し、室温で1時間撹拌しながらインキュベーションした。プレートを洗浄した後、基質(4-ニトロフェニルは二ナトリウム塩六水和物ホスをリン酸塩にする、SIGMA、1mg/ml)を100μl/ウェルで添加した。その後、プレートを撹拌しながら室温でインキュベーションし、405nmでの吸光度を30分間連続して測定した。0分の吸光度をバックグラウンドシグナルとして採用した。
結果を図1に示す。
(i)フローサイトメトリー研究-マウス起源の抗IL1RAP抗体
材料および方法
慢性骨髄性白血病(CML)細胞株KU812細胞は、IL1RAPまたは関連するアイソタイプ対照に対して産生された抗体で染色した。検出には、二次抗mIg-APCを使用した。
IL1RAPを発現するKU812白血病細胞を染色すると、アイソタイプ対照およびIL1RAPを標的とする他の比較基準抗体と比較して、CAN03およびCAN04の平均蛍光強度(MFI)が高いことが示される(図2)。
材料および方法
異なる抗体クローンがIL1RAPのどこに結合するかを理解するために、タンパク質の構造解析を行い、受容体の細胞外部分が、以下ドメイン1、2、および3(D1、D2、D3)と呼ぶ3つの異なるドメインに分割できることを示した(Wang et al.,2010,Nature Immunology,11:905-912を参照、この開示は参照により本明細書に組み込まれる)。異なる抗体クローンのドメイン結合パターンを決定するために、一連の受容体構築物を生成し、ELISAアッセイでこれらへの結合を試験した。
標的検証のために試験した抗IL1RAP抗体の大部分は、ドメイン3(D3)に結合するが、本発明の例示CAN04抗体はそれがドメイン2(D2)に結合するという点で異なる。したがって、例示抗体(CAN03およびCAN04)は、IL1RAPの異なるドメイン(それぞれD3およびD2)に結合する。ドメインマッピングデータ全体は、以下の表4に要約されている。
材料および方法
優れたリード候補抗体の重要な特徴は、関連する毒性学種の相同タンパク質と同等またはほぼ同等の効力で交差反応することである。一般的な規制ガイドラインによると、1匹のげっ歯類と1匹の非げっ歯類に結合することが好ましいシナリオであるが、抗体の場合、これが当てはまることはめったになく、むしろ、多くの研究室が、霊長類を除く関連する毒性学種を同定するのに苦闘している。
意外にも、試験された比較基準抗IL1RAP抗体のいくつかは、カニクイザルIL1RAPと交差反応しないことがわかった。その中には、R&Dの市販の参照抗体mAb676がある(表5)。ただし、CAN03およびCAN04はどちらもカニクイザルタンパク質と反応する。
(i)HEK-Blue IL-33/IL-1β細胞株におけるIL-1およびIL-33のシグナル伝達に及ぼす異なる抗体および抗体の組み合わせの影響
材料および方法
IL1RAPはIL-1およびIL-33受容体複合体の両方の機能部分であるため、IL1RAPに結合する抗体もIL-1およびIL-33のシグナル伝達を阻害する可能性がある。
図3Aに示されるように、例示抗体CAN04は、IL-1βシグナル伝達の明白な阻害を誘導した。例示抗体CAN03もシグナル伝達を阻害したが、CAN04よりも効力が低かった。CAN04とCAN03を組み合わせた場合、CAN04単独と同様の阻害が検出された。
材料および方法
IL1RAPは両方のIL-36受容体複合体の機能部分でもあるため、IL1RAPに結合する抗体もIL-36シグナル伝達を阻害する可能性がある。
図4Aおよび図4Bに示されるように、例示抗体CAN04は、それ自体で、IL-36αシグナル伝達の中程度の阻害を1ng/ml IL-36αで誘導し、10ng/ml IL-36αではほとんど阻害されなかった。例示抗体CAN03は、それ自体では、これらの濃度のIL-36αでシグナル伝達を阻害しなかった。ただし、CAN03とCAN04(1:1)の組み合わせは、各抗体単独と比較してより強力であり、IL-36αシグナルの相乗的阻害をもたらした。したがって、IL-36シグナル伝達についても、IL1RAPの異なるドメインに結合する2つの抗体が相乗的に作用して、IL1RAPシグナル伝達を阻害する。
材料および方法
がん細胞モデルにおいてIL1RAP依存性シグナル伝達を阻害する能力を試験するために、IL-1依存性細胞アッセイを設定した。IL1RAPを発現する乳がん細胞株Hs578Tは、IL-6産生によるIL-1β刺激に応答し、例示抗体およびアイソタイプ対照の阻害効果を試験するために使用された。細胞を12ウェルプレートに20000細胞/ウェルで播種し、0.1ng/ml IL1βと24時間インキュベーションした。上清中のIL-6をELISAで測定した。細胞は、示された抗体の有無にかかわらずインキュベーションされ、IL-1βで刺激された。抗体の最終アッセイ濃度は10μg/mlであった(単独で試験した場合は各抗体を10μg/ml、1:1の組み合わせで試験した場合は各抗体を5μg/ml)。
図5に示すように、10μg/mlのCAN04またはCAN03の存在下でのIL-1による刺激βは、24時間後にIL-6産生が50%(CAN04)または30%(CAN03)阻害されたが、アイソタイプ対照抗体は効果がなかった。実施例DのHEK-Blue IL-33/IL-1βシステムと同様に、CAN04とCAN03の組み合わせ(5μg/ml CAN04+5μg/ml CAN03)は相乗的増加をもたらし、シグナル伝達の90%が阻害できた。したがって、CAN03およびCAN04は、組み合わせた場合、相乗的に作用して、乳がん細胞株におけるIL-1β刺激に対する自然な反応を低下させる。
(i)IL1RAPへの結合についてのスクリーニング
IL1RAPに対して生成した抗体は、IL1RAPへの結合について上記の実施例A(ii)のようにスクリーニングされ、続いて、高レベルの細胞表面IL1RAPを発現する細胞(KU812 CML細胞またはSK-MEL-5黒色腫細胞など)への結合について実施例B(i)のようにスクリーニングされる。
(ii)異なるドメインへの結合の分析
IL1RAPと反応する抗体は、実施例Cに記載されるように、D1、D2およびD3との相互作用について試験される。
(iii)ELISAによる競合的結合の分析
CAN03(D3)またはCAN04(D4)と同様のIL1RAP領域への結合を確認するために、以下に説明するように競合ELISAを実施できる。
・すべての試料は重複して分析される。
・Nunc-MaxiSorp 96 Micro Well(商標)プレートを、0.01M PBS、pH7.4で希釈した100ul/ウェルの組換えhIL1RAP 21-367(1ug/ml)でコーティングする。
・プレートを4℃で一晩インキュベーションする。
・ELISA洗浄緩衝液でプレートを洗浄する
(0.01M PBS、0.05%Tween 20、pH7.4)。
・150μl/ウェルのELISAブロッキング溶液を添加する
(PBS、0.5%BSA、0.05% Tween 20、pH7.4)。
・プレートを撹拌しながら室温(RT)で1時間インキュベーションする。
・ELISA洗浄緩衝液でプレートを洗浄する。
・試験項目の試料(例えば、mAb 1、mAb 2)をウェル(100ul/ウェル、10ug/ml)に添加する。
・プレートを室温で1時間インキュベーションする。
・ELISA洗浄液でプレートを洗浄する。
・参照抗体CAN03またはCAN04(100ul/ウェル、1ug/ml)の溶液を全ウェルに添加する。
・プレートを室温で1時間インキュベーションする。
・ELISA洗浄緩衝液でプレートを洗浄する。
・アルカリホスファターゼに結合したアルカリ性ウサギ抗マウスIgGに結合した適切な二次抗体を100μl/ウェルで添加する(試験項目がヒト抗体である場合、適切な二次抗体はヤギ抗マウスIgG(Fc特異的)-アルカリホスファターゼ抗体になる、SIGMA、A1418)。
・プレートを撹拌しながら室温で1時間インキュベーションする。
・プレートを洗浄緩衝液で洗浄する。
・ウェルあたり100μlのpNPP基質を添加する
(4-ニトロフェニルは二ナトリウム塩六水和物ホスをリン酸塩にする、SIGMA、1mg/ml)。
・プレートを室温で撹拌しながらインキュベーションし、405nmでの吸光度を30分間連続して測定する。0分の吸光度をバックグラウンドシグナルとして採用する。
IL1RAPに対して生成し、IL1RAPおよびD2またはD3にそれぞれ結合するために選択された抗体は、親和性を高めるために「親和性成熟」している可能性がある。
材料および方法
二重特異性抗体2C9x3F8は、Labrijnら(Proc Natl Acad Sci USA.2013 Mar 26;110(13):5145-5150)によって記述された制御Fabアーム交換(cFAE)によって産生された。このプロセスは、2つの別個の親抗体の発現を伴い、それぞれが各CH3ドメインに単一点変異のF405LおよびK409Rを含む(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)に記載されるようなEU付番協定)。親抗体を混合し、抗体を重鎖/軽鎖半分子(Fabアーム)に分離するインビトロの制御された還元条件に曝した。再酸化後、Fabアームは再構築される。上記で説明したように、抗体CH3ドメインの点変異は、高純度のbsAbsが形成されるように再構築プロセスに影響を及ぼす。
本実施例は、IL1RAPの2つの異なるドメインに対して純粋な抗体を生成できることを証明する。
ヒトの治療に非ヒト抗体を使用することは必ずしも望ましいとは限らないため、本発明による抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。
単一特異性抗体、単一特異性抗体の組み合わせ、または二重特異性抗体は、IL-1、IL-33またはIL-36のシグナル伝達の阻害について、実施例Eに記載のHEKシステムで試験することができる。単一特異性抗体、単一特異性抗体の組み合わせまたは二重特異性抗体はまた、細胞株(例えば実施例Eのように)または適切な受容体を有する初代細胞におけるIL-1、IL-33またはIL-36のシグナル伝達の阻害について試験され得る。後者のシステムでの読み出しは、細胞内シグナル伝達経路(NFκBを含む)または下流のサイトカインまたは他の誘導タンパク質の活性化である可能性がある。
下記の研究は、モノエピトープ抗体CAN04および2エピトープ抗体bsACAN03xCAN04がIL-1βおよびIL-33のシグナル伝達を阻害することができるか否かを決定するために実施された。
試験のために、すべての抗体をPBSで希釈した。レポーター遺伝子アッセイの希釈標準溶液、HEK-Blue IL-33/IL-1βは、PBSで20倍に最終アッセイ濃度で作成した。最終的なアッセイ容量は200μl(10μlの抗体または希釈液(PBS)+180μlの細胞+10μlのリガンドを含む)であった。抗体の最終アッセイ濃度は、次の通りであり、10~0.0001nM(3倍希釈ステップでの段階希釈による)であった。
IL-1βおよびIL-33は、PBSで10μg/mLのストック濃度に希釈した。10μg/mLのリガンドのストック濃度は、使用するまで-80℃でアリコートで保存した。レポーター遺伝子アッセイでは、リガンドを最終濃度100ng/mL(hIL-1β)および2ng/mL(hIL-33)で使用し、これらの濃度は、試験前の実験で決定されたように、アッセイで最大効果の70-80%を与えた。
(a)hIL-1β、100ng/mL
・リガンドのストック10μg/mLを1:5に希釈した(200μl+800μl選択培地、以下を参照)=2000ng/mL。
・アッセイでは2000ng/mLを1:20に希釈し、10μlのLPS 2000ng/mL+190μlの細胞および化合物/ウェルで100ng/mLの最終濃度を得た。
(b)hIL-33、2ng/mL
・リガンドのストック10μg/mLを1:250に希釈した(10μl+2490μl選択培地、以下を参照)=40ng/mL。
・アッセイでは40ng/mLを1:20に希釈し、10μlのLPS 200ng/mL+190μlの細胞および化合物/ウェルで2ng/mLの最終濃度を得た。
HEK-Blue(商標)IL-1β細胞にIL1RL1を安定的にトランスフェクションすることにより生成したHEK-Blue IL-33/IL-1β細胞をIL-33/IL-1βセンサー細胞として使用した(カタログ番号hkb-IL-33、InvivoGen、サンディエゴ、米国)。
研究デザイン
抗体のストック溶液はPBSで調製した。レポーター遺伝子アッセイの希釈標準溶液、HEK-Blue IL-33/IL-1βは、PBSで20倍に最終アッセイ濃度で作成された。最終的なアッセイ容量は200μl(10μlの抗体または希釈液(PBS)+180μlの細胞+10μlのリガンドを含む)であった。抗体の最終アッセイ濃度は次の通りであり、10~0.0001nMであった(3倍希釈ステップでの段階希釈による。対照ウェル(刺激/非刺激細胞)では、抗体を10μlのPBSに置き換えた。
IL1RAPはIL-1受容体複合体の機能部分であるため、IL1RAPに結合する抗体はIL-1シグナル伝達を阻害する潜在力を有する。腫瘍細胞は、IL-1βおよびIL-33などのIL1RAP依存性リガンドを成長因子として使用することが報告されているため、このシグナルを遮断すると、抗腫瘍効果を媒介するための重要なメカニズムが提供される可能性がある(個別にあるいはADCC効果と組み合わせて)。IL-1シグナル伝達を遮断する抗体の能力を試験するために、IL-1依存性レポーター遺伝子アッセイを設定した。HEK-Blue IL-33/IL-1β細胞(InvivoGen)は、比色分析によって定量化できるアルカリホスファターゼの放出により、IL-1シグナル伝達に応答する。リード候補の阻害能力を試験するために、HEK-Blue細胞を50000細胞/ウェルで播種し、最適な刺激を与えるための最終濃度でヒトIL-1α、IL-1β、およびIL-33で刺激する45分前に試験抗体とインキュベーションした。抗体の最終アッセイ濃度は、10nM~0.0001nMであった。対照ウェルでは、抗体をPBSに置き換えた。アルカリホスファターゼの検出および定量化のため、QUANTI-Blue-培地から放出されるアルカリホスファターゼの量を測定する前に、細胞を37℃で一晩インキュベーションした。
式1を使用して、生データを%阻害に変換した。
式中、
A=PBSに溶解した化合物を添加した場合のリガンド活性
B=陰性対照、リガンドなし、PBSのみ(ビヒクル)
C=陽性対照、PBSを含むリガンド(ビヒクル)、
IC50は、最大応答を50%阻害する濃度を表す。
本実施例は、モノエピトープ抗体CAN04および2エピトープbsACAN03xCAN04がIL-1βシグナル伝達を完全に遮断することを証明している。CAN04もIL-33シグナル伝達を阻害するが、部分的な有効性である。ただし、2エピトープbsACAN03xCAN04抗体は、図6に示すように、IL-33シグナル伝達の完全な阻害を可能にする。
配列番号1:CAN04変異体6可変軽鎖(VL)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR
配列番号2:CAN04可変軽鎖(VL)VL1
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR
配列番号3:CAN04可変軽鎖(VL)VL3
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR
配列番号4:CAN04変異体6可変重鎖(VH)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS
配列番号5:CAN04可変重鎖(VH)VH1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS
配列番号6:CAN04可変重鎖(VH)VH3
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSSWMNWVRQAPGKGLEWMGRIYPGDGQTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS
配列番号7:CAN04可変重鎖(VH)VH4
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSSWMNWVRQAPGKGLEWMGRIYPGDGQTHYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS
配列番号8:CAN04変異体6軽鎖CDR1(Chotiaによる)
SASQGINNYLN
配列番号9:CAN04変異体6軽鎖CDR2(Chotiaによる)
YTSGLHAGV
配列番号10:CAN04変異体6軽鎖CDR3(Chotiaによる)
QQYSILPWT
配列番号11:CAN04変異体6重鎖CDR1(Chotiaによる)
GYAFTSSSWMN
配列番号12:CAN04変異体6重鎖CDR2(Chotiaによる)
RIYPGDGNTHYAQKFQG
配列番号13:CAN04変異体6重鎖CDR3(Chotiaによる)
GYLDPMDY
配列番号14:CAN03可変軽鎖(VL)
DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR
配列番号15:CAN03可変重鎖(VH)
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS
配列番号16:CAN03軽鎖CDR1(Chotiaによる)
RASQSIGTSIH
配列番号17:CAN03軽鎖CDR2(Chotiaによる)
SASESIS
配列番号18:CAN03軽鎖CDR3(Chotiaによる)
QQSNSWPTT
配列番号19:CAN03重鎖CDR1(Chotiaによる)
GFTFSIYTMS
配列番号20:CAN03重鎖CDR2(Chotiaによる)
TISIGGSYINYPDSVKG
配列番号21:CAN03重鎖CDR3(Chotiaによる)
EVDGSYAMDY
配列番号22:CAN04変異体6可変軽鎖CDR2(Kabatによる)
YTSGLHA
配列番号23:CAN04変異体6可変軽鎖CDR3(Kabatによる)
QYSILPWT
配列番号24:CAN04変異体6可変重鎖CDR1(Kabatによる)
GYAFTSS
配列番号25:CAN04変異体6可変重鎖CDR2(Kabatによる)
YPGDGN
配列番号26:CAN03可変軽鎖CDR3(Kabatによる)
QSNSWPTT
配列番号27:CAN03可変重鎖CDR1(Kabatによる)
GFTFSIY
配列番号28:CAN03可変重鎖CDR2(Kabatによる)
SIGGSY
配列番号29:CAN04変異体6軽鎖CDR1(Kabatによる)
ASQGINNYLN
配列番号30:CAN03軽鎖CDR1(Kabatによる)
ASQSIGTSIH
配列番号31:CAN04重鎖定常領域
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号32:CAN04軽鎖定常領域
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号33:CAN03重鎖定常領域、Igガンマ-1鎖C領域(ホモサピエンス)(UnitProt登録番号P01857)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT
配列番号34:CAN03軽鎖定常領域、Igカッパ鎖C領域(ホモサピエンス)(UnitProt登録番号P01834)
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号35:>hu3F8-HC-hIgG1-K409R
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号36:>hu3F8-LC-hk
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号37:>ch2C9-HC-hIgG1-F405L
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号38:>ch2C9-LC-hk
DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Claims (73)
- インターロイキン-1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)に特異性を有する第1の結合剤およびIL1RAPに特異性を有する第2の結合剤を少なくとも含む組成物であって、前記第1および第2の結合剤がIL1RAPの少なくとも2つの異なる細胞外ドメインに結合する、組成物。
- 前記第1および第2の結合剤のそれぞれが、抗IL1RAP抗体または抗原結合断片である、請求項1に記載の組成物。
- a)第1の結合剤が、
i)参照抗体「CAN04」;
ii)可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(配列番号1)および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS(配列番号4)を含む抗体;
iii)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む抗体:
軽鎖CDR1:SASQGINNYLN(配列番号8)またはASQGINNYLN(配列番号29)
軽鎖CDR2:YTSGLHAGV(配列番号9)またはYTSGLHA(配列番号22)
軽鎖CDR3:QQYSILPWT(配列番号10)またはQYSILPWT(配列番号23)
重鎖CDR1:GYAFTSSSWMN(配列番号11)またはGYAFTSS(配列番号24)
重鎖CDR2:RIYPGDGNTHYAQKFQG(配列番号12)またはYPGDGN(配列番号25)
重鎖CDR3:GYLDPMDY(配列番号13);および
iv)上記(i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体;
v)上記(i)の抗体のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗体;
vi)IL1RAPの細胞外ドメイン2に結合することができる抗体、および
vii)上記i)~vi)の抗体の抗原結合断片、
からなる群から選択される抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり;
ならびに
b)第2の結合剤が、
i)参照抗体「CAN03」;
ii)可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR(配列番号14)、
および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号15)を含む抗体;
iii)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む抗体:
軽鎖CDR1:RASQSIGTSIH
(配列番号16)またはASQSIGTSIH(配列番号30)
軽鎖CDR2:SASESIS(配列番号17)
軽鎖CDR3:QQSNSWPTT(配列番号18)またはQSNSWPTT(配列番号26)
重鎖CDR1:GFTFSIYTMS(配列番号19)またはGFTFSIY(配列番号27)
重鎖CDR2:TISIGGSYINYPDSVKG(配列番号20)またはSIGGSY(配列番号28)
重鎖CDR3:EVDGSYAMDY(配列番号21);
iv)上記(i)の抗体と同じエピトープに結合する抗体;
v)上記(i)の抗体のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗体;
vi)IL1RAPの細胞外ドメイン3に結合することができる抗体、および
vii)上記i)~vi)の抗体の抗原結合断片、
からなる群から選択される抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~2のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記(a)(iii)の抗体が、前記CDRのうちの少なくとも1つ、例えば少なくとも2つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも4つ、例えば少なくとも5つ、例えば前記CDRのうちの6つすべてを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体が、3つすべての軽鎖CDRおよび/または3つすべての重鎖CDRを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記(b)(iii)の抗体が、前記CDRのうちの少なくとも1つ、例えば少なくとも2つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも4つ、例えば少なくとも5つ、例えば前記CDRのうちの6つすべてを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体が、3つすべての軽鎖CDRおよび/または3つすべての重鎖CDRを含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
b)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
c)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
e)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
f)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
g)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
h)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
i)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
j)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
k)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
ならびに
l)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)
からなる群から選択される可変重鎖(VH)、および可変軽鎖(VL)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。 - a)前記第1の結合剤が、
配列番号1、2、または3のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号4、5、6、または7のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり;ならびに
b)前記第2の結合剤が、
配列番号14のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号15のアミノ酸を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。 - a)前記第1の結合剤が、
配列番号1のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号4のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片であり;ならびに
b)前記第2の結合剤が、
配列番号14のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号15のアミノ酸を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記第1の結合剤が、配列番号1のアミノ酸配列、または配列番号1に対して少なくとも60%の配列同一性、例えば少なくとも70%の配列同一性、例えば少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変軽鎖(VL)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号4のアミノ酸配列、または配列番号4に対して少なくとも60%の配列同一性、例えば少なくとも70%の配列同一性、例えば少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変重鎖(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1から11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号8または配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号8または配列番号29に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR1を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号9または配列番号22のアミノ酸配列、または配列番号9または配列番号22に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR2を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号10または配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号10または配列番号23に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR3を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号11または配列番号24のアミノ酸配列、または配列番号11または配列番号24に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR1を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号12または配列番号25のアミノ酸配列、または配列番号12または配列番号25に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR2を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1の結合剤が、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR3を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号14のアミノ酸配列、または配列番号14に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変軽鎖(VL)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号15のアミノ酸配列、または配列番号15に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変重鎖(VH)を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号16または配列番号30のアミノ酸配列、または配列番号16または配列番号30に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR1を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号17のアミノ酸配列、または配列番号17に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR2を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号18または配列番号26のアミノ酸配列、または配列番号18または配列番号26に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR3を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号19または配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号19または配列番号27に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR1を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号20または配列番号28のアミノ酸配列、または配列番号20または配列番号28に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR2を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の結合剤が、配列番号21のアミノ酸配列、または配列番号21に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR3を含む抗IL1RAP抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~25のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記第2の結合剤に対する前記第1の結合剤の比率が、10:1~1:10、例えば5:1~1:5、例えば2:1~1:2、例えば3:2~2:3、例えば11:9~9:11、例えば1:1である、請求項1~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1および第2の結合剤が、アイソタイプサブタイプIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の抗体分子である、請求項1~27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、細胞膜に結合したIL1RAPの内在化を誘導することができる、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1および/または前記第2の結合剤が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を誘導する能力を欠いている、請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物。
- 第1の抗原結合領域、および
第2の抗原結合領域を含む2エピトープ結合剤であって、
前記第1の抗原結合領域および前記第2の抗原結合領域が、ヒトインターロイキン受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)の異なる細胞外ドメインに結合する、2エピトープ結合剤。 - 前記2エピトープ結合剤が、ポリペプチドである、請求項31に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記2エピトープ結合剤が抗体である、請求項31~32のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- a)前記第1の抗原結合領域が、
i)参照抗体「CAN04」と同じ抗原に結合する抗原結合領域;
ii)抗体CAN04と同じエピトープに結合する抗原結合領域;
iii)抗体CAN04のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗原結合領域;
iv)IL1RAPのドメイン2に結合することができる抗原結合領域;
v)抗体CAN04の
可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(配列番号1)および
可変重鎖(VH)アミノ酸配列:
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号4)を含む、またはそれからなるアミノ酸配列;
vi)配列番号35の重鎖アミノ酸配列および配列番号36の軽鎖アミノ酸配列を含むまたはそれからなるアミノ酸配列;
vii)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む、またはそれからなるアミノ酸配列:
軽鎖CDR1:SASQGINNYLN(配列番号8)またはASQGINNYLN(配列番号29)
軽鎖CDR2:YTSGLHAGV(配列番号9)またはYTSGLHA(配列番号22)
軽鎖CDR3:QQYSILPWT(配列番号10)またはQYSILPWT(配列番号23)
重鎖CDR1:GYAFTSSSWMN(配列番号11)またはGYAFTSS(配列番号24)
重鎖CDR2:RIYPGDGNTHYAQKFQG(配列番号12)またはYPGDGN(配列番号25)
重鎖CDR3:GYLDPMDY(配列番号13);
および
vii)上記(i)~(vi)の抗体の抗原結合断片からなる群から選択され;ならびに
b)前記第2の抗原結合領域が、
i)参照抗体「CAN03」と同じ抗原に結合する抗原結合領域;
ii)抗体CAN03と同じエピトープに結合する抗原結合領域;
iii)抗体CAN03のヒトIL1RAPへの結合を阻害することができる抗原結合領域;
iv)IL1RAPの細胞外ドメイン3に結合することができる抗原結合領域;
v)抗体CAN03の
可変軽鎖(VL)アミノ酸配列:
DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR(配列番号14)、および可変重鎖(VH)アミノ酸配列:
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号15)を含むまたはそれからなるアミノ酸配列;
vi)配列番号37の重鎖アミノ酸配列および配列番号38の軽鎖アミノ酸配列を含む、またはそれからなるアミノ酸配列;
vii)下記の6つの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも1つを含む抗原結合領域:
軽鎖CDR1:RASQSIGTSIH(配列番号16)またはASQSIGTSIH(配列番号30)
軽鎖CDR2:SASESIS(配列番号17)
軽鎖CDR3:QQSNSWPTT(配列番号18)またはQSNSWPTT(配列番号26)
重鎖CDR1:GFTFSIYTMS(配列番号19)またはGFTFSIY(配列番号27)
重鎖CDR2:TISIGGSYINYPDSVKG(配列番号20)またはSIGGSY(配列番号28)
重鎖CDR3:EVDGSYAMDY(配列番号21);および
vii)上記i)~vi)の抗体の抗原結合断片、からなる群から選択される、請求項31~33のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。 - 前記第1の抗原結合領域が、配列番号35の重鎖アミノ酸配列および配列番号36の軽鎖アミノ酸配列を含む、またはそれからなるアミノ酸配列を含み、前記第2の抗原結合領域が、配列番号37の重鎖アミノ酸配列および配列番号38の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項31~33のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
b)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
c)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号1のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
e)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
f)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
g)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
h)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号2のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
i)配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
j)配列番号5のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
k)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL);
ならびに
l)配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)、および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)からなる群から選択される、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)を含む、請求項31~34のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。 - a)前記第1の抗原結合領域が、
配列番号1、2、または3のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号4、5、6、または7のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含み;ならびに
b)前記第2の抗原結合領域が、
配列番号14のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号15のアミノ酸を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む、請求項31~36のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。 - a)前記第1の抗原結合領域が、
配列番号1のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号4のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含み;ならびに
b)前記第2の抗原結合領域が、
配列番号14のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖可変ドメイン(VL);および
配列番号15のアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖可変ドメイン(VH)を含む、請求項31~37のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。 - 前記第1の抗原結合領域が、配列番号1のアミノ酸配列、または配列番号1に対して少なくとも60%の配列同一性、例えば少なくとも70%の配列同一性、例えば少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変軽鎖(VL)を有する、請求項31~38のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号4のアミノ酸配列、または配列番号4に対して少なくとも60%の配列同一性、例えば少なくとも70%の配列同一性、例えば少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変重鎖(VH)を有する、請求項31~39のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号8もしくは配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号8もしくは配列番号29に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR1を有する、請求項31~40のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号9もしくは配列番号22のアミノ酸配列、または配列番号9もしくは配列番号22に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR2を有する、請求項31~41のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号10もしくは配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号10もしくは配列番号23に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR3を有する、請求項31~42のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号11もしくは配列番号24のアミノ酸配列、または配列番号11もしくは配列番号24に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR1を有する、請求項31~43のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号12もしくは配列番号25のアミノ酸配列、または配列番号12もしくは配列番号25に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR2を有する、請求項31~44のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第1の抗原結合領域が、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR3を有する、請求項31~45のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号14のアミノ酸配列、または配列番号14に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変軽鎖(VL)を有する、請求項31~46のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号15のアミノ酸配列、または配列番号15に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる可変重鎖(VH)を有する、請求項31~47のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号16もしくは配列番号30のアミノ酸配列、または配列番号16もしくは配列番号30に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR1を有する、請求項31~48のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号17のアミノ酸配列、または配列番号17に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR2を有する、請求項31~49のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号18もしくは配列番号26のアミノ酸配列、または配列番号18もしくは配列番号26に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる軽鎖CDR3を有する、請求項31~50のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号19もしくは配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号19もしくは配列番号27に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR1を有する、請求項31~51のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号20もしくは配列番号28のアミノ酸配列、または配列番号20もしくは配列番号28に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性をそれぞれ有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR2を有する、請求項31~52のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記第2の抗原結合領域が、配列番号21のアミノ酸配列、または配列番号21に対して少なくとも80%の配列同一性、例えば少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも95%の配列同一性、例えば少なくとも97%の配列同一性、例えば少なくとも98%の配列同一性、例えば少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、またはそれからなる重鎖CDR3を有する、請求項31~53のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤。
- 前記2エピトープ結合剤が、二重可変ドメイン抗体、2エピトープFab断片、2エピトープscFv、二価二重特異性抗体、一価二重特異性抗体、「ノブインホール」二重特異性抗体、scFv2_Fc二重特異性抗体、BiTE/scFv2二重特異性抗体、DVD-Ig二重特異性抗体、IgG-Fab二重特異性抗体、FAb-IgG二重特異性抗体、DART系二重特異性抗体、DNL-Fab3二重特異性抗体またはscFv-HAS-scFv二重特異性抗体である、請求項31~54のいずれか1項記載の2エピトープ結合剤。
- (i)請求項1に記載の第1および第2の結合剤、または(ii)請求項31に記載の2エピトープ結合剤のいずれかを集合的または個別にコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む組成物。
- (i)請求項1に記載の第1および第2の結合剤、または(ii)請求項31に記載の2ピトープ結合剤のいずれかをコードする単離ポリヌクレオチド。
- (i)請求項1に記載の第1および第2の結合剤、または(ii)請求項31に記載の2エピトープ結合剤のいずれかを集合的または個別にコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- (i)請求項1に記載の第1および第2の結合剤、または(ii)請求項31に記載の2エピトープ結合剤のいずれかを集合的または個別にコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 請求項58に記載の1つ以上の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、真核生物または原核生物の宿主細胞である、請求項59~60のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 請求項1~30のいずれか1項に記載の組成物、請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項58に記載のベクター、または請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1~請求項30のいずれか1項に記載の組成物、請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項58に記載のベクター、請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項62に記載の医薬組成物。
- 診断および/または予後の薬剤として使用するための請求項1~請求項30のいずれか1項に記載の組成物、請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項58に記載のベクター、請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項62に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物におけるIL1RAP関連の疾患または障害の治療、改善、予防、診断または予後に使用するための請求項1~請求項30のいずれか1項に記載の組成物、請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項58に記載のベクター、請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、請求項62に記載の医薬組成物。
- 前記IL1RAP関連の疾患または障害が、増殖性障害、自己免疫障害、および自己炎症性障害などの炎症性障害からなる群から選択される、請求項65に記載の組成物。
- 増殖性障害、自己免疫障害、および自己炎症性障害などの炎症性障害からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用するための請求項1~請求項30または請求項65~66のいずれか1項に記載の組成物、請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、請求項58に記載のベクター、請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項62に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、関節硬化症、強皮症(全身性硬化症)、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、(急性)糸球体腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、呼吸困難症候群(ARDS)、炎症性腸疾患、大腸炎、血管炎、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脱毛症、鼻炎(アレルギー)、アレルギー性結膜炎、重症筋無力症、強皮症、サルコイドーシス、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、子宮内膜症、クローン病、ベーチェット病、セリアック病、1型真性糖尿病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、家族性地中海熱(FMF)、高免疫グロブリンD血症および周期熱症候群(HIDS)、TNF受容体関連周期症候群(TRAPS)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS、マックルウェルズ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、新生児期発症など)、多系統炎症性疾患(NOMID)、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎および腺炎(PFAPA症候群)、ブラウ症候群、化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、にきび(PAPA)、インターロイキン1受容体拮抗薬(DIRA)の欠乏、成人-発症スティル病および全身発症若年性特発性関節炎、心血管疾患からなる群から選択される、請求項66および68のいずれか1項に記載の組成物、2エピトープ結合剤、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、腫瘍性障害である、請求項66および68のいずれか1項に記載の組成物、2エピトープ結合剤、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または医薬組成物。
- 前記腫瘍性障害が、前立腺がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、膀胱がん、脳/CNSがん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝がん、リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、肉腫、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性疾患(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項69に記載の組成物、2エピトープ結合剤、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または医薬組成物。
- 哺乳動物のIL1RAP関連の疾患または障害の治療、改善、予防、診断または予後のための医薬品の製造における請求項1~請求項30のいずれか1項に記載の組成物、または請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、または請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、または請求項58に記載のベクター、または請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項62に記載の医薬組成物の使用。
- IL1RAP関連の疾患または障害の治療、改善、予防、診断または予後の方法であって、請求項1~30のいずれか1項に記載の組成物、または請求項31~55のいずれか1項に記載の2エピトープ結合剤、または請求項56~57のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、または請求項58に記載のベクター、または請求項59~61のいずれか1項に記載の宿主細胞、または請求項62に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 哺乳動物におけるIL1RAP関連の疾患または障害の治療、改善、予防、診断または予後に使用するための請求項1~30のいずれか1項に記載のIL1RAPに特異性を有する第1の結合剤であって、前記第1の結合剤が、IL1RAPに特異性を有する1つ以上のさらなる結合剤と組み合わせて使用するためのものであり、前記第1の結合剤およびさらなる結合剤が、IL1RAPの少なくとも2つの異なる細胞外ドメインに結合する、第1の結合剤。
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