JP2021513848A - Lag3に結合する治療用分子 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ヒトLAG−3に結合する;
b)サルLAG−3に結合する;
c)マウスLAG−3に結合しない;
d)LAG−3のN末端ドメイン内に結合する;
e)LAG−3の主要組織適合性(MHC)クラスIIへの結合を遮断し、レポーター細胞株においてT細胞シグナル伝達を回復する;
f)LAG−3のヒトガレクチン−3(GenbankアクセッションBAA22164)への結合を遮断する;
g)LAG−3のヒトレセクチン(GenbankアクセッションNP_940894)への結合を遮断する;
h)LAG−3のヒトα−シヌクレイン(GenbankアクセッションP37840)への結合を遮断する;および/または
j)スーパー抗原およびPD−1遮断で刺激されたT細胞におけるインターロイキン−2(IL−2)産生を刺激する、実施例10を参照されたい。
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
a)MHCクラスIIとの相互作用;
b)ガレクチン−3との相互作用;
c)レセクチンとの相互作用;
d)LAG−3を発現する細胞内でのリガンド媒介シグナル伝達;
e)T細胞受容体シグナル伝達経路への影響;
f)LAG−3のオリゴマー化、または免疫シナプスにおける他の細胞表面受容体との相互作用;
g)細胞表面から切断された可溶性LAG−3の結合;および/または
h)T調節細胞の調節。
一つの実施形態では、ヒトLAG−3に結合する単一VHドメイン抗体は、以下の表1に示すCDR3配列、またはそれと少なくとも60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上の配列相同性または同一性を有する配列を含む。したがって、一つの態様では、本発明者らは、配列番号3または7から選択されるCDR3配列またはそれらの配列の一つと少なくとも60%、70%、80%、90%、95%以上の配列相同性または同一性を有する配列を含み、ヒトLAG−3に結合することができる単離された単一VHドメイン抗体を説明する。一つの実施形態では、前記配列相同性は、少なくとも60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%である。一つの実施形態では、前記配列相同性は、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%である。
S23、P119、N57、S58、N54、D30、Y32、S58、G55、G56、N57、G59、Y95、S106、S108および/またはA107。一つの実施形態では、これらの16個の位置における2つ以上の置換が組み合わされ、例えば、変異体は、位置が上記で列挙されたものから選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16個の置換を含み得る。一つの実施形態では、変異体は、S23における置換および上記のものからの1つ以上の置換を含む。
一つの態様では、本発明者らは、表4に示される配列番号10または11から選択される配列を含むかまたはそれからなる単離された核酸配列を提供する。表4の核酸配列は、表1に示されるVH単一ドメイン抗体をコードする。
別の態様では、本発明者らは、結合分子、例えば、本発明のLAG−3単一ドメイン抗体のいずれかと同様にヒトLAG−3上のエピトープに結合する抗体、抗体断片または抗体模倣物(antibody mimetic)を提供する(すなわち、ヒトLAG−3への結合について単一ドメイン抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体。したがって、単一ドメイン抗体は参照抗体として使用できる)。いくつかの実施形態では、交差競合研究のための参照抗体は、本明細書に示される単一ドメイン抗体VH1.1である(表1を参照されたい)。
別の態様では、本発明者らは、本明細書に記載され、表1に列挙されているVHドメインを含む単離された重鎖のみ抗体、またはそれらと少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の相同性または同一性を有する単離された重鎖のみ抗体を提供する。
本明細書に記載されるLAG−3に結合する単一ドメイン抗体は、以下でさらに説明するように、別の治療薬と組み合わせて投与することができる。
本発明者らは、驚くべきことに、両方が単一分子でLAG−3に結合する2つのVH単一ドメイン抗体を組み合わせることが有益であり、LAG−3に結合する一価のVH単一ドメイン抗体と比較して効果が増大することを見出した。実施例に示されるように、2つのVH単一ドメイン抗体を組み合わせる2価分子は、増大したKDでLAG−3と結合し、一価のLAG−3結合VH単一ドメイン抗体と比較してEC50およびIC50値が増大している。例えば、一価のLAG−3VHは細胞に弱く結合するのに対し、二価の分子の形態とするとこれが増強される(図2、実施例8を参照されたい)。
特定の態様では、LAG−3に結合し、LAG−3とそのリガンドの1つ以上との機能的相互作用を遮断し、本明細書に記載される1つ以上のVH sdAbを含み、別の標的にも結合する多重特異性結合剤が提供される。多重特異性結合剤は、少なくとも2つの異なる標的に結合する、すなわち、少なくとも二重特異性である。
(a)ヒトPD−1に結合する;
(b)MLRアッセイでIL−2分泌を増大させる;
(c)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;
(d)マウスPD−1に結合しない;
(e)PD−L1および/またはPD−L2とPD−1との結合を阻害;および/または
(f)in vivoで腫瘍細胞の増殖を阻害する。
a)同じ細胞のLAG−3およびPD−1に結合する;
b)同じ細胞で発現したPD−1およびLAG−3を、表10に示すように、より大きな二重特異性抗体よりも大きな効力で物理的近接状態にする;
c)LAG−3またはPD−1VH単独よりも大きな蛍光強度のメジアンで、刺激されたT細胞に結合する;
d)個々のユニットの組み合わせよりも高く、PD−1およびLAG−3に対するモノクローナル抗体の組み合わせよりも高いレベルで、スーパー抗原で刺激されたヒトPBMCのIL−2を刺激する;
e)臨床PD−1モノクローナル抗体よりも大きくマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害する;
f)PD−1VH単独およびLAG−3遮断単独よりも大きく抗原特異的CD8+T細胞の増殖を誘導する;
g)PD−1モノクローナル抗体よりも大きく患者のCD4およびCD8 T細胞の増殖を誘導する;
h)組み合わせに応答しない細胞における抑制性シグナル伝達を著しく減少させる;
i)PD−1が存在する場合に実質的により高い親和性でLAG−3に結合する;
j)LAG−3が存在する場合に実質的により高い親和性でPD−1に結合する:
k)PD−1抗体よりもPD1+単一陽性細胞におけるPD−1遮断能は低いが、LAG−3+PD−1+細胞のターゲティングが強化される;および/または
l)ex vivo系でT細胞を回復することができる(例8を参照されたい)。
一つの実施形態では、さらなる部分(例えば、第2または第3、第4等の部分)は、結合分子の半減期を延ばすのに役立ち得る。さらなる部分は、タンパク質、例えば、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン(HSA)またはマウス血清アルブミン(MSA)に結合する抗体またはその一部を含み得る。さらなる部分は、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン(HSA)またはマウス血清アルブミン(MSA)に結合するVHドメインを含み得る。
多価結合剤では、サブユニットは化学リンカーまたはペプチドリンカーを介して連結することができる。結合は、共有的または非共有的であり得る。好ましい共有結合は、ペプチド結合を介したものである。他に記載されているように、多価結合剤は、好ましくはタンパク質融合物の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多価結合剤、2つ以上の結合分子は、例えば、ポリペプチドリンカー(L)等のリンカーによって接続される。適切なリンカーとしては、例えば、(Gly4Ser)n等のGS残基を有するリンカーを含み、ここで、n=1〜20、例えば1〜12、例えば1〜12、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。一つの実施形態では、n=5、6、8または12である。
本明細書に記載される単一ドメイン抗体は、実施例に記載されるように組換えLAG−3抗原で刺激されると重鎖のみの抗体を発現するトランスジェニックげっ歯類から得られるまたは得ることができる。トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスは、好ましくは内因性抗体遺伝子を発現する能力が低下している。したがって、一つの実施形態では、げっ歯類は、内因性軽鎖および/または重鎖抗体遺伝子を発現する能力が低下している。したがって、げっ歯類は、内因性κおよびλ軽鎖、および/または重鎖抗体遺伝子の発現を遮断するための改変を含み得、その結果、例えば、以下でさらに説明されるように、機能的軽鎖および/または重鎖が生成されない。本発明のsdAbを生成するための例示的な方法を以下に記載する。
a)再配列されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸コンストラクトを発現し、機能的な内因性軽鎖または重鎖を産生することができないトランスジェニックげっ歯類をLAG−3抗原で免疫すること、
b)ヒト重鎖のみ抗体を単離すること
を含む。
a)再配列されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸コンストラクトを発現し、機能的な内因性軽鎖または重鎖を産生することができないトランスジェニックげっ歯類をLAG−3抗原で免疫すること、
b)前記マウスからのVHドメイン配列を含む配列のライブラリーを生成すること、
c)前記ライブラリーからVHドメイン配列を含む配列を単離すること
を含む。
a)アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションまたはライブラリーを提供する工程;および
b)LAG−3に結合することができる/LAG−3に親和性を有するアミノ酸配列について、前記セット、コレクションまたはライブラリーをスクリーニングする工程;および
c)LAG−3に結合することができる/LAG−3に親和性を有するアミノ酸配列を単離する工程。
別の態様では、本発明の結合分子、例えば、本明細書に開示されるLAG−3に結合する単一ドメイン抗体、またはLAG−3およびPD−1の両方に結合する本明細書に記載される二重特異性分子を含む、LAG−3に結合する単一ドメイン抗体を含む本明細書に記載される結合分子、および任意に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が手供される。本明細書に記載される単一ドメイン抗体、結合分子または医薬組成物は、限定されないが、経口、局所、非経口、舌下、直腸、膣内、眼内、鼻腔内、肺内、皮内、硝子体内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、脳内、経皮、経粘膜を含む任意の簡便な経路、吸入、または特に耳、鼻、目または皮膚への局所的、または吸入により投与され得る。別の実施形態では、送達は、薬物をコードする核酸、例えば本発明の分子をコードする核酸の送達である。
本発明はまた、本発明のLAG−3結合分子の治療用途に関する。一つの態様では、本発明者らは、本発明の結合分子、例えば、本明細書に記載のLAG−3に結合する少なくとも1つの単一ドメイン抗体を含む結合分子の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、例えばヒト患者におけるLAG−3媒介疾患を治療する方法を提供する。
a)対象由来の生体サンプルと、例えば、本明細書に記載されているようなVH1.2−L−VH1.2−L−VH2.92等の二重特異性抗LAG+抗PD1結合分子とを接触させること;
b)サンプル中のCbl−bおよび/またはc−Cblのタンパク質またはRNAの発現を測定すること;
c)サンプル中のCbl−bおよび/またはc−Cblのタンパク質またはRNAの発現レベルに基づいて、対象のリスクスコアを決定すること;および
d)対象のリスクスコアに基づいて、二重特異性結合分子による治療に対する反応の予後を提供すること
を含む。
a)対象由来の生体サンプルと、例えば、本明細書に記載されているようなVH1.2−L−VH1.2−L−VH2.92等の二重特異性抗LAG+抗PD1結合分子とを接触させること;
b)サンプル中のCbl−bおよび/またはc−Cblのタンパク質またはRNAの発現を測定すること;
c)サンプル中のCbl−bおよび/またはc−Cblのタンパク質またはRNAの発現レベルに基づいて、対象のリスクスコアを決定すること;
d)リスクスコアと閾値とを比較して、対象が二重特異性結合分子による治療に応答する可能性があるかどうかを予測すること;
e)治療を選択すること;および
f)治療を施すこと
を含む。
別の態様では、本発明は、本発明の単一ドメイン抗体を含む、疾患または免疫応答の治療または予防のため、および/または疾患の診断、予後またはモニタリングのためにLAG−3を検出するためのキットを提供する。このようなキットには、LAG−3タンパク質の検出に役立つ他の構成要素、パッケージ、説明書または材料が含まれていてもよい。キットは、本明細書に記載される標識された単一ドメイン抗体または結合剤、および該標識を検出するための1つ以上の化合物を含んでいてもよい。
内因性の重鎖および軽鎖抗体発現が抑制されたバックグラウンド内(トリプルノックアウト、またはTKO)で生殖系列構成でヒト重鎖抗体トランスジェニック遺伝子座を有するマウスを、従来記載されたようにした(WO2004/076618、WO2003/000737、Ren et al., Genomics, 84, 686, 2004; Zou et al., J. Immunol., 170, 1354, 2003およびWO2016/062990)。簡潔に言うと、トランスジェニックマウスを、CH1ドメイン、マウスエンハンサーおよび調節領域を欠くマウス免疫グロブリン定常領域遺伝子と組み合わせた大量のヒトVH、DおよびJ遺伝子を含む酵母人工染色体(YAC)を用いて、受精直後の卵母細胞の前核マイクロインジェクションに続いて作出した。酵母人工染色体(YAC)は、酵母の非常に大きなDNA挿入物のクローニングに使用することができるベクターである。天然酵母染色体(自律複製配列(ARS)、セントロメア(CEN)および2つのテロメア(TEL))のように動作するために不可欠な3つのシス作用構造要素すべてを含むだけでなく、大きなDNA挿入物を受け入れる能力により、染色体のような安定性と酵母細胞における伝達の忠実度に必要な最小サイズ(150kb)に達することができた。YACの構築と使用は、当技術分野でよく知られている(例えば、Bruschi, C.V. and Gjuracic, K. Yeast Artificial Chromosomes, Encyclopedia of Life Sciences, 2002, Macmillan Publishers Ltd., Nature Publishing Group / www.els.net)。
LAG−3
ヒトおよびサルのLAG−3細胞外ドメインを、トランスジェニックマウスの免疫化または結合研究のためのIgG融合タンパク質として作製した。ヒトLAG−3配列アクセッションNM_002286。アカゲザルLAG−3アクセッションXM_001108923。アカゲザルのアミノ酸配列は、LAG−3ドメイン1〜3(NC_022282)のカニクイザルのアミノ酸配列と一致する。マウスLAG−3はR&D Biotechne(カタログ3328−L3)からのものであった。ヒトLAG−3ドメイン1〜4および1〜2は、標準的な分子生物学技術を使用してクローニングされた。Huard et al 1997 PNAS 94:5744-9に従ってドメインを識別した。HEK293細胞で発現を行い、LAG−3タンパク質を、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。ヒトLAG−3を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、誘導性発現ベクター内のヒトLAG−3配列を使用して生成した。プラスミドを、リポフェクションおよび抗生物質で選択された安定した細胞プールを使用してトランスフェクトした。LAG−3を発現する細胞を、マウス抗LAG−3抗体(クローン17B4、Abcam)の積極的な結合に基づいて分類した。
R&Dから購入した組換えヒトPD−1 Fcキメラ、カタログ番号1086−PDを使用して免疫付与した。表面上にヒトPD−1を発現するCHO細胞株を特徴付けに使用した。
生後8〜12週齢のTg/TKOマウスのそれぞれに、完全フロイントアジュバントに乳化された40μgの組換え精製ヒトLAG−3−Fcタンパク質を初回投与し、皮下に送達し、その後、この最初のプライミング後にさまざまな間隔で、フロイント不完全アジュバントに乳化された10μgの組換えタンパク質を3回追加免疫し、同様に皮下に送達した。20μgの最終用量の組換え精製ヒトLAG−3−Fcタンパク質抗原を、アジュバントの非存在下、リン酸緩衝生理食塩水中で腹腔内投与した。
上記の免疫化されたマウスからのライブラリーの作製は、以下に要約されるようなライブラリー作製の標準的なプロトコルに従った:
a)組織の採取および均質化、RNA抽出およびRT−PCR
免疫したマウス数匹から、脾臓、鼠径部および上腕のリンパ節をRNAlater(登録商標)に収集した。RNAを、製造元のプロトコルに従ってQiagenRNeasy(登録商標)キット(カタログ74104)を使用して、またはPure RNA Tissueキット(カタログ98040496)を使用してKingfisher自動システム(Thermo)を介して、脾臓全体から抽出した。製造元のプロトコルに従って、Superscript III RT−PCRハイファイキット(Invitrogen カタログ12574−035)を使用して、RNAサンプルからVHシーケンスを引き出した。
これらの研究では、ファージミドベクターであるpUCG3を使用した。従来のPCRベースの方法を、増幅されたVHシーケンスからVHファージミドライブラリーを構築するために使用した。精製されたVH RT−PCR産物を使用して、線形化されたpUCG3からPCR反応を準備し、pUCG3にクローン化されたVHの不均一な集団を得た。
VH/ファージミドPCR産物を、Fermentas PCR精製キット(カタログ番号K0702)を使用して、製造元の指示に従って精製した。溶出したDNAを使用して、Bio−Rad GenePulser Xcellを使用したエレクトロポレーションにより、TG1 E.coli(Lucigen、カタログ番号60502−2)を形質転換した。エレクトロポレーションした細胞をプールし、2%(w/v)グルコースと100μg/mlアンピシリンとを補充した大判2×TY寒天バイオアッセイディッシュにプレーティングした。すべての寒天プレートを30℃で一晩インキュベートした。
ライブラリーファージストックの調製およびファージディスプレイ選択を、公開された方法(Antibody Engineering, edited by Benny Lo, chapter 8, p161-176, 2004)に従って行った。ほとんどの場合、パンニングアプローチ(panning approach)と組み合わせたファージディスプレイを使用して、結合VHドメインを単離した。しかしながら、可溶性選択およびストレス(例えば、熱)下で行われる選択を含む、様々な異なる選択方法が当技術分野において十分に説明されている。
LAG−3組換えタンパク質またはLAG−3発現CHO細胞に結合すると確認された各VHクローンについて、ファージミドから配列決定し、VH生殖系列およびCDR3アミノ酸類似性に基づいてグループ化した。
VH1.1-6GS-VH1.1-6GS-VH2.63-His6
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VH1.1-6GS-VH1.1-His6
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VH1.1-12GS-VH1.1-His6
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VH2.77-9GS- VH 1.1-6GS- VH 1.1-His6
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VH 1.2-6GS- VH 1.2-6GS- VH 2.92-His6
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VH 1.2-6GS- VH 1.2-6GS- VH 2.92
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Humabody(登録商標)VHを微生物細胞システムによって発現させた。タンパク質を、アフィニティー精製を使用して細胞上清から分離した。精製されたタンパク質の収量を分光光度計で推定し、純度をUPLC−SECを使用して評価した。安定性を、40℃で一晩インキュベートし、サイズ排除クロマトグラフィーで分析することにより評価した。簡潔に言うと、精製されたVHを4〜40℃のPBSバッファーに3〜10mg/mlで保存し、Waters ACQUITY BEH125Å SECカラムにより分離して、PDA検出器(280nmで検出)を含むWaters H−Class Bio UPLCを使用して分析した。サンプルを10μlの容量で注入し、200mMのNaCl、100mMのリン酸ナトリウム、pH7.4+5%プロパン−1−オールを含む移動相で0.4ml/分の流速で行った。データを6分間収集し、開始時(T=0)に存在するモノマーと比較して、保存後に残っているモノマーのパーセンテージを計算した。
精製されたVHを、以下に対する結合能力について試験した:ヒトLAG−3(R&D Systems カタログ番号2319−L3)、アカゲザルLAG−3(実施例2を参照されたい)、マウスLAG−3(Sino Biological カタログ番号53069−M02H)、ヒトLAG−3ドメイン1−2(実施例2を参照されたい)、ヒトLAG−3を発現するCHO細胞、ヒトPD−1(R&D System カタログ番号1086−PD)および活性化T細胞。
a)PD−1:PD−L1阻害
PD−1:PD−L1遮断の結果として、トランスフェクトされたJurkat細胞おいてHumabody(登録商標)が機能的応答を阻害する能力を、NFAT−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイを使用して評価した。NFAT応答要素を有するプロモーターの制御下でヒトPD−1およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するJurkatレポーター細胞株、およびテトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下でT細胞受容体活性化因子およびヒトPD−L1を発現するCHO細胞株を、標準的な方法で作製した。
LAG−3:MHCII阻害の結果としてT細胞の機能的応答を阻害するVHの能力を、NFAT−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイ(Promega LAG−3アッセイ)を使用して評価した。NFAT応答要素を有するプロモーターの制御下でヒトLAG−3およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するJurkatレポーター細胞株を、MHCクラスIIを発現するRaji B細胞株と共にインキュベートした。T細胞活性化因子であるブドウ球菌エンテロトキシンDを添加してT細胞を刺激し、LAG−3:MHCIIが17B4等の抗体によって遮断されると、ルシフェラーゼシグナルが増加する。
ガレクチン−3(Peprotech カタログ番号450−38−100)、レセクチン(R&D systems カタログ番号2947−CL)またはα−シヌクレイン(R&D systems カタログ番号SP480−500)を1〜2μg/mlでmaxisorp ELISAプレートにコーティングした。プレートを、PBS中の3%マーベルスキムミルクパウダーでブロッキングした。LAG−3−Fcを、コーティングされたプレートに加える前に、VHと共に1時間プレインキュベートした。LAG−3結合を、HRPにコンジュゲートした抗ヒトIgGを使用して検出した。洗浄工程を、PBS 0.05%Tweenで3回行った。TMBと0.5M硫酸溶液を使用して発色させた。LAG−3固有のHumabody(登録商標)VHにより、LAG−3:ガレクチン、LAG−3:レセクチンおよびLAG3:α−シヌクレインの相互作用が遮断された。EC50を、非線形回帰曲線に当てはめられた吸光度から算出し、データの例を表16に示す。PD−1に結合する無関係のVHは、これらの相互作用を阻害しなかった。
a)スーパー抗原アッセイ
健康な人間のドナーからのPBMCを、密度勾配遠心分離を使用して白血球の錐体から分離した。PBMCを、10〜100ng/mlのブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)を使用して2〜3日間刺激した。抗体またはHumabody(登録商標)の存在下で、細胞をさまざまな濃度のSEBで再刺激した。上清に分泌されたIL−2を、HTRF(Cisbio Human IL−2キット カタログ番号64IL1PEB)を使用して測定した。二価のVH1.1−6GS−1.1は、PD−1遮断と組み合わせることによりT細胞刺激を増強した(図3a)。二価のHumabodyのみでは、Humabody(登録商標)ネガティブ対照またはIgGネガティブ対照よりも最小限しか増強されなかった。Humabody(登録商標)1.1−6GS−1.1−9GS−2.63により、ベンチマークのPD−1およびLAG−3抗体を上回ってT細胞刺激が増強された(図3b)。1.2−6GS−1.2−6GS−2.92は、ベンチマーク(レラトリマブアナログおよびニボルマブアナログ)を超える同様の強化を示した。Humabody(登録商標)1.1−6GS−1.1−9GS−2.63は、その構成要素の組み合わせよりもT細胞刺激を増強した(図3c)。2つのLAG−3 VHを含む二重特異性形態は、1つのLAG−3 VHを含む形態よりもIL−2産生する刺激が高かった(図3dおよび3e)。このデータは、非対称形態が他のLAG−3:PD1結合形態よりも機能上の利点があることを示すものである。図3fは、培養6日後の炎症誘発性サイトカイン、IL−2、TNF−αおよびインターフェロン−γの誘導を示す。
8名のヒトドナーからのPBMCを、CMVペプチド刺激システムで使用した。PBMCをCMVペプチドのプールで1時間パルスし、Humabody(登録商標)をインキュベーション前に添加した。細胞を、25ng/mlのIL−7および10U/mlのIL−2の存在下で培養した。5日目に細胞を洗浄し、フローサイトメトリーのために染色した。さまざまなHLAタイプのCMVテトラマーを使用して細胞を染色し、CD8+テトラマー+細胞のパーセンテージを計算した。パーセンテージの増加倍率を、無関係なVHと比較して算出した。図4は、二重特異性1.1−6GS−1.1−9GS−2.63の処理により増殖が増加することを示している。一部の応答では、二重特異性は、二重パラトピックPD−1結合剤(PD−1に2つのVHが結合している)および二価のLAG−3にはない効果を有している。
24匹のhu−PBMC NCGマウスに、50%のマトリゲル中の5×106個のRKO結腸癌細胞の皮下移植の7日前に、尾静脈注射により3×107個のhPBMCを移植した。腫瘍が触知可能になった時点でデジタルキャリパーによる測定を開始し、週に2回腫瘍体積を測定した。腫瘍体積が約30〜60mm3に達した時点で、マウスを腫瘍体積に基づいて無作為化した。表17に従って、研究1日目からマウスに投薬した。表17に示すように、多くの薬剤を試験した。
1.2−6GS−1.2−6GS−2.92を、癌細胞およびT細胞の相互作用をモデル化した患者のex vivo細胞システムにおいてT細胞を回復する(rescue)ことができる。NSCLC患者からのPBMCを、抗CD3による弱いTCR刺激を提供する肺腺癌細胞株と共にインキュベートした。CD4+およびCD8+細胞では、Ki67+増殖細胞の割合が1.2−6GS−1.2−6GS−2.92の存在下で増加した。これは、増殖をわずかに増加させたPD−1抗体による治療よりも有意に高かった(図6)。これらの患者はPD−1抗体治療に応答しない可能性があるため、二重特異性によって提供されるT細胞増殖の刺激は有益である。二重特異性は、さらに4人の患者の細胞において併用治療よりも増殖を促進した(表18)。
NSCLC患者のCD4またはCD8 T細胞を、弱いTCR刺激を提供するヒト肺癌腺癌細胞株(A549)と共にインキュベートした。培養物をLAG−3二価、PD−1一価または抗体または等しい濃度のLAG−3二価およびPD−1一価VHの組み合わせで処理し、これらを二重特異性1.2−6GS−1.2−6GS−2.92と比較した。細胞を、フローサイトメトリーによって、ネガティブT細胞レギュレーターCBL−bおよびc−CBLの発現について分析した。E3ユビキチンリガーゼCbl−b(Uniprotアクセッション番号Q13191またはNCBIリファレンスNP_001308717.1)およびc−Cbl(C−CBL、CBL、Uniprot P22681としても知られている)を発現する細胞の割合または細胞の平均蛍光強度を計算した、表19。E3ユビキチンリガーゼは、PD−1/PD−L1シグナル伝達経路に関与していた(Karwacz et al, EMBO MOl Med 3, 581-592, 2011)。
Claims (54)
- 配列番号3または7から選択されるCDR3配列、またはそれらと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列を含む、ヒトLAG−3に結合する単離されたヒト重鎖可変ドメイン(VH)単一ドメイン抗体。
- 配列番号1に示されるCDR1またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列、配列番号2に示されるCDR2またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列、および配列番号3に示されるCDR3またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列を含む、請求項1に記載の単離されたVH単一ドメイン抗体。
- 配列番号5に示されるCDR1またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列、配列番号6に示されるCDR2またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列、および配列番号7に示されるCDR3またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列を含む、請求項2に記載の単離されたVH単一ドメイン抗体。
- 配列番号4または8から選択される配列、またはそれらと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列を含む、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記単一ドメイン抗体が、毒素、酵素、放射性同位元素、半減期延長部分、標識、治療用分子または他の化学的部分にコンジュゲートされている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された単一ドメイン抗体。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、およびヒト血清アルブミンに結合するアルブミン結合ペプチドまたは単一ドメイン抗体からなる群から選択される、請求項6に記載の単離された単一ドメイン抗体。
- ヒトV、DおよびJ領域を含む導入遺伝子を発現するトランスジェニックげっ歯類から得られる、または得ることができる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離された単一ドメイン抗体。
- 前記げっ歯類が機能的な内因性軽鎖および重鎖を産生しない、請求項7に記載の単離された単一ドメイン抗体。
- ヒトLAG−3に結合する第1(VH)単一ドメイン抗体、およびヒトLAG−3に結合する第2(VH)単一ドメイン抗体を含む、単離された結合剤。
- 前記ヒトLAG−3に結合する第1および/または第2(VH)単一ドメイン抗体が、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された単一ドメイン抗体から選択される、請求項9に記載の単離された結合剤。
- 前記単一ドメイン抗体とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結された、請求項9に記載の単離された結合剤または請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体を含む、結合剤。
- 前記第2の機能的部分がLAG−3に結合しない、請求項11に記載の単離された結合剤。
- 前記第2の結合分子が抗体またはその断片である、請求項11または12に記載の単離された結合剤。
- 前記断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、dAb、Fd、Fv、または一本鎖Fv断片、ヒト重鎖可変ドメイン(VH)、または単離されたCDRである、請求項13に記載の単離された結合剤。
- 前記第2の機能的部分が、配列番号4または配列番号8を有するVH単一ドメイン抗体である、請求項14に記載の単離された結合剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のVH単一ドメイン抗体または請求項9〜15のいずれか一項に記載の結合剤と、PD−1に結合する第2の機能的部分とを含む、多重特異性結合剤。
- 前記PD−1に結合する第2の機能的部分が抗体またはその断片である、請求項16に記載の多重特異性結合剤。
- 前記断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、dAb、Fd、Fv、または一本鎖Fv断片、VHヒト重鎖可変ドメイン、または単離されたCDRである、請求項17に記載の多重特異性結合剤。
- 前記PD−1に結合する第2の機能的部分がVH単一ドメイン抗体である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の多重特異性結合剤。
- 前記PD−1に結合するVH単一ドメイン抗体が、表5に列挙されたVH単一ドメイン抗体から選択される、請求項19に記載の多重特異性結合剤。
- 前記PD−1に結合するVH単一ドメイン抗体が、VH2.63、2.77または2.92から選択される、請求項20に記載の多重特異性結合剤。
- LAG−3に結合する2つのVH単一ドメイン抗体を含む、請求項21に記載の多重特異性結合剤。
- 前記LAG−3に結合する2つのVH単一ドメイン抗体が配列番号8またはそれと少なくとも70%、80%または90%の相同性を有する配列を有する、請求項22に記載の多重特異性結合剤。
- 毒素、酵素、放射性同位元素、半減期延長部分、治療用分子または他の化学的部分にコンジュゲートされている、請求項9〜23のいずれか一項に記載の結合剤。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、およびヒト血清アルブミンに結合するアルブミン結合ペプチドまたは単一ドメイン抗体からなる群から選択される、請求項24に記載の結合剤。
- 前記部分が(G4S)nリンカーと連結され、n=1〜20である、請求項9〜25のいずれか一項に記載の結合剤。
- 多価結合剤における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体の使用。
- 前記多価結合剤が多重特異性である、請求項27に記載の単一ドメイン抗体の使用。
- 前記多重特異性結合剤がLAG−3およびPD−1に結合する、請求項28に記載の単一ドメイン抗体の使用。
- 治療剤に連結された、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体または請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤を含む、免疫複合体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体と、医薬担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項31に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、癌、免疫疾患、神経疾患、炎症性疾患、アレルギー、移植拒絶、ウイルス感染症、免疫不全または他の免疫系関連疾患を治療する方法。
- 癌、免疫疾患、神経疾患、炎症性疾患、アレルギー、移植拒絶、感染症、免疫不全症または他の免疫系関連疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項31に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項31に記載の医薬組成物。
- 癌、免疫疾患、神経疾患、炎症性疾患、アレルギー、移植拒絶、ウイルス感染症、免疫不全症、およびその他の免疫系関連疾患の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、乳癌、脳腫瘍、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、腎臓癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、胸腺腫、尿路上皮癌、白血病、前立腺癌、中皮腫、副腎皮質癌、ホジキン病、非ホジキン病等のリンパ腫、胃癌、および多発性骨髄腫および他の白血病から選択される、請求項32に記載の方法、請求項33に記載の使用、または請求項31に記載の単一ドメイン抗体、結合剤もしくは医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜23のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項31に記載の医薬組成物を投与することを含む、免疫応答を調節する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体または請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 配列番号10または11から選択される、請求項38に記載の単離された核酸分子。
- 請求項38または39に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項35または36に記載の核酸または請求項40に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、細菌、酵母、ウイルス、植物または哺乳動物細胞である、請求項41に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞において結合分子をコードする核酸を発現させること、および前記宿主細胞から前記結合分子を単離することを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体を製造する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体、請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤、または請求項30に記載の免疫複合体、または請求項31に記載の医薬組成物を含む、キット。
- 試験サンプル中のヒトLAG−3の存在を検出するための方法であって、前記サンプルと、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体および少なくとも1つの検出可能な標識とを接触させること、および前記単一ドメイン抗体のヒトLAG−3への結合を検出することを含む、方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体を第2の治療剤と共に投与することを含む、併用療法。
- 請求項16〜26のいずれか一項に記載の結合剤を投与することを含む、免疫チェックポイントPD−1およびLAG−3を同時に阻害する方法。
- 請求項1〜8のいずれかの単一ドメイン抗体または請求項9〜26のいずれかの結合剤を投与することを含む、LAG−3とガレクチン−3、レセクチンまたはα−シヌクレインとの相互作用を改変または遮断する方法。
- LAG−3と請求項1〜8のいずれかの単一ドメイン抗体または請求項9〜26のいずれかの結合剤とを接触させることを含む、LAG−3とガレクチン−3、レセクチンまたはα−シヌクレインとの相互作用を改変または遮断する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の単一ドメイン抗体または請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤を含む、CAR。
- 請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤を提供することを含む、表面にPD−1およびLAG−3を提示する細胞を選択的に標的化するか、または表面にPD−1を提示する細胞と比較してそのような細胞の標的化を増大させる方法。
- 前記方法が、in vitro、in vivoまたはex vivoである、請求項51に記載の方法。
- 二重特異性療法を受けた対象または該対象からのサンプルにおけるCbl−bおよび/またはc−Cblのタンパク質またはRNA発現を測定することにより、LAG−3およびPD−1に結合する二重特異性薬剤による療法に反応する対象を識別する方法。
- 前記療法が請求項9〜26のいずれか一項に記載の結合剤によるものである、請求項53に記載の方法。
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