JP2017530692A - 新規の抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
インターロイキン1(IL−1)は、感染及び炎症に応答して単核食細胞を含む様々な細胞型により産生され得る、強力な炎症促進性サイトカインである。IL−1ファミリーは、IL−1α及びIL−1βを含む7つの作動薬、ならびにIL−1受容体拮抗薬(IL−1Ra)を含む3つの自然発生的受容体拮抗薬から成る(非特許文献1)。2つのIL−1受容体であるIL−1R I型及びIL−1R II型が同定されている。両方の受容体が、3形態全てのIL−1ファミリー分子と相互作用することができる。IL−1RIは、IL−1誘発性細胞活性化の媒介を担う。しかしながら、IL−1/IL−1RI複合体は、それ自体ではシグナルを送ることができず、第2の受容体鎖であるIL−1Rアクセサリータンパク質(IL1RAP)との会合に依存する(非特許文献1)。IL−1RIとは対照的に、IL−1RIIは、IL−1への結合の際に細胞活性化を誘発せず、したがってIL−1RIIは制御性デコイ受容体として機能し、IL−1RIに結合するために利用可能なIL−1の純減につながる。
IL−1は、以下を含む痛風から癌にまで及ぶ広範な疾患及び状態に関係する(概説については、開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、非特許文献5及び非特許文献6を参照されたい):
・関節疾患、骨疾患、及び筋肉疾患、例えばリウマチ性関節炎及び骨関節炎など、
・家族性地中海熱などの遺伝性全身性自己炎症性疾患、
・全身性若年性特発性関節炎及び成人発症スチル病などの全身性自己炎症性疾患、
・痛風及び2型糖尿病などの一般的な炎症性疾患、
・心筋梗塞などの急性発症虚血性疾患、及び
・癌。
腫瘍バイオマーカーは内在性タンパク質または代謝物であり、その量または変態は、腫瘍の状態、進行の特徴、及び療法への応答を示す。それらは腫瘍組織または体液中に存在し、転写因子、細胞表面受容体、及び分泌タンパク質を含む広範な分子を包含する。有効な腫瘍マーカーは、早期の癌の診断を容易にすることにより、また処置を個別化することにより、癌死亡率を低減させる潜在性を有するため、大きな需要がある。ここ10年間で、発癌及び腫瘍進行の理解の向上により、多数の潜在的な腫瘍マーカーが明らかになってきた。組織マイクロアレイ、抗体アレイ、及び質量分析などの現在技術の適用に伴い、さらに多くが近い将来に発見されると予想されている。
(a)配列番号1:
(b)配列番号2:
(a)マウスIgG1またはIgG2a定常領域に移植された配列番号1の可変ドメインを含む重鎖、及び
(b)マウスκ定常領域に移植された配列番号2の可変ドメインを含む軽鎖、
を含む、インタクトIgG抗体である。
(a)ヒトIgG1定常領域に移植された配列番号1(例えば、pFUSEss−CHIg−hG1ベクター(InvivoGen、サンディエゴ、米国)によってコードされた配列番号30など)の可変ドメインを含む重鎖、及び
(b)ヒトκ定常領域に移植された配列番号2(例えば、pFUSE2ss−CLIg−hkベクター(InvivoGen、サンディエゴ、米国)によってコードされた配列番号29など)の可変ドメインを含む軽鎖、
を含む、キメラ型インタクトIgG抗体であってもよい。
(a)2nM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、すなわちKD≦2nM(例えば、実施例AにおいてBiacore方法論を使用して判定されるようなもの)、
(b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性(例えば、実施例Dにおいて判定されるようなもの)、
(c)IL−1シグナル伝達に対する阻害作用(例えば、実施例E、L、及びMにおいて判定されるようなもの)、
(d)1つ以上の癌細胞株(例えば、CML、AML、ALL、及び/もしくはメラノーマ細胞株、ならびに/または以下に特定される他の癌タイプのうちの1つ以上の細胞株モデル)において抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を誘発する能力(例えば、実施例F及びGにおいて判定されるようなもの)、及び/または
(e)1つ以上の癌細胞株(例えば、CML、AML、ALL、及び/もしくはメラノーマ細胞株、ならびに/または以下に特定される他の癌タイプのうちの1つ以上の細胞株モデル)に結合すると内部移行する能力(例えば、実施例Hにおいて判定されるようなもの)、
のうちの1つ以上を示す。
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む。
−高速ペアワイズアライメントパラメータ:K−タプル(ワード)サイズ;1、ウィンドウサイズ;5、ギャップペナルティ;3、トップダイアゴナル数;5。スコアリング法:xパーセント。
−マルチプルアライメントパラメータ:ギャップ開始ペナルティ;10、ギャップ伸長ペナルティ;0.05。
−スコアリングマトリックス:BLOSUM。
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む。
a)
b)
は90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、及び
c)
を含む軽鎖可変領域を含む。
a)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
b)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
c)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
b)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
d)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
e)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
c)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
f)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
g)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
d)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
h)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
i)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
e)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
j)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、または
k)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
を含んでもよい。
(a)配列番号19:
(b)配列番号20:
(a)マウスIgG1またはIgG2a定常領域に移植された配列番号19の可変ドメインを含む重鎖、及び
(b)マウスκ定常領域に移植された配列番号20の可変ドメインを含む軽鎖、
を含む、インタクトIgG抗体である。
(a)ヒトIgG1定常領域に移植された配列番号19(例えば、pFUSEss−CHIg−hG1ベクター(InvivoGen、サンディエゴ、米国)によってコードされた配列番号30など)の可変ドメインを含む重鎖、及び
(b)ヒトκ定常領域に移植された配列番号20(例えば、pFUSE2ss−CLIg−hkベクター(InvivoGen、サンディエゴ、米国)によってコードされた配列番号29など)の可変ドメインを含む軽鎖、
を含む、キメラ型インタクトIgG抗体であってもよい。
(a)500pM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、すなわちKD≦500pM(例えば、実施例AにおいてBiacore方法論を使用して判定されるようなもの)、
(b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性(例えば、実施例Dにおいて判定されるようなもの)、
(c)IL−1シグナル伝達に対する阻害作用(例えば、実施例Eにおいて判定されるようなもの)、
(d)1つ以上の癌細胞株(例えば、CML、AML、ALL、及び/もしくはメラノーマ細胞株、ならびに/または以下に特定される他の癌タイプのうちの1つ以上の細胞株モデル)において抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を誘発する能力(例えば、実施例F及びGにおいて判定されるようなもの)、及び/または
(e)1つ以上の癌細胞株(例えば、CML、AML、ALL、及び/もしくはメラノーマ細胞株、ならびに/または以下に特定される他の癌タイプのうちの1つ以上の細胞株モデル)に結合すると内部移行する能力(例えば、実施例Hにおいて判定されるようなもの)、
のうちの1つ以上を示す。
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む。
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む。
a)
b)
c)
を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)Ig κ鎖C領域(ホモサピエンス)(UnitProt受入番号P01834)
CAN01及びそのヒト化型:
(a)配列番号1(またはそのヒト化型、例えば配列番号8、9、または10など)の可変領域を配列番号30の定常領域と一緒に含む重鎖、及び
(b)配列番号2(またはそのヒト化型、例えば配列番号14、15、16、17、または18など)の可変領域を配列番号29の定常領域と一緒に含む軽鎖。
CAN03及びそのヒト化型:
(a)配列番号19(またはそのヒト化型)の可変領域を配列番号30の定常領域と一緒に含む重鎖、及び
(b)配列番号20(またはそのヒト化型)の可変領域を配列番号29の定常領域と一緒に含む軽鎖。
治療用抗体の効力を向上させるための手法の1つは、その血清残留性を上昇させ、それによって循環レベルの上昇、投与頻度の低下、及び用量の低減を可能にすることである。
治療用抗体またはFc融合タンパク質の用途に応じて、エフェクター機能(例えばADCCなど)の低減または増大のいずれかが所望される場合がある。
・細胞分裂阻害薬、具体的には、シクロホサミド(cyclophosamide)、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、ロムスチン、タキサン、リン酸エストラムスチン、及び他のナイトロジェンマスタード、抗生物質(ドキソルビシン、カリチアマイシン、及びエスペラミシンを含む)、ビンカアルカロイド、アザリジン(azaridine)、白金含有化合物、エンドスタチン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、酵素、置換尿素、メチル−ヒドラジン誘導体、ダウノルビシン、両親媒性アミンを含むがこれらに限定されない、用量制限副作用を有するもの、
・フルタミド及びビカルタミド(bikalutamide)などの抗アンドロゲン薬、ならびにそれらの代謝物、
・コルチゾン及びその誘導体、
・ジホホネート(diphophonate)及びブホスホネート(buphosphonate)などのホスホネート、
・テストステロン−5−α還元酵素阻害薬、
・ホウ素付加体、
・サイトカイン、
・タプシガルジン及びその代謝物。
・細菌性毒素またはそれらの改変変異体。
・免疫調節剤
New Yorkを参照されたい)。
(a)本発明の第3の態様は、本発明の第2の態様による核酸分子を含むベクター(例えば発現ベクターなど)を提供し、
(b)本発明の第4の態様は、本発明の第2の態様による核酸分子、または本発明の第3の態様によるベクターを含む、宿主細胞(例えば哺乳類細胞など、例えばヒト細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞、例えばCHOK1SV細胞)を提供し、
(c)本発明の第5の態様は、本発明の第1の態様による抗体ポリペプチドを作製する方法であって、本発明の第4の態様による宿主細胞の集団を、該ポリペプチドが発現される条件下で培養することと、そこからポリペプチドを単離することと、を含む、方法を提供する。
リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)を含むあらゆる種類の若年性関節炎、骨関節炎、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、マックル−ウェルズ病、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)症候群、成人発症スチル病、高IgD症候群、2型真性糖尿病、マクロファージ活性化症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ病、強直性脊椎炎、スウィート病、ループス関節炎、アルツハイマー病、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、水疱性類天疱瘡、I型真性糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、ヘリコバクターピロリ感染胃炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)、C型肝炎、虚血再灌流障害、多発性硬化症、ナイセリアまたは肺炎球菌性髄膜炎、結核、Bechet症候群、敗血症性ショック、移植片対宿主病、喘息、I型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、成人T細胞白血病、多発性骨髄腫、歯周炎、肥満及び肥満関連疾患(例えば、代謝症候群、心肥大、うっ血性心不全、静脈瘤、多嚢胞性卵巣症候群、胃食道逆流症(GERD)、脂肪肝疾患、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、慢性腎不全、卒中、及び高尿酸血症)、椎間板疾患、過敏性腸症候群、シュニッツラー症候群、アレルギー/アトピー性皮膚炎、ならびに痛風。
(a)試験される対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を提供すること、
(b)任意選択により、該試料中に存在する該細胞を抽出及び/または精製すること、
(c)本発明の第1の態様による抗体またはその抗原結合断片を、該試料中に存在する細胞と接触させること、
(d)本抗体ポリペプチドが該細胞に結合するかどうかを判定すること、を含み、
該細胞に対する本抗体ポリペプチドの結合は、対象の組織内の癌細胞の存在を示す。
(a)試験される患者からの癌細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を提供すること、
(b)任意選択により、該試料中に存在する該細胞を抽出及び/または精製すること、
(c)本発明の第1の態様による抗体またはその抗原結合断片を、該試料中に存在する細胞と接触させること、
(d)本抗体ポリペプチドが該細胞に結合するかどうかを判定すること、を含み、
癌細胞に対する本抗体ポリペプチドの結合は、本発明の第1の態様による抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう患者を示す。
(a)本発明の第16または第17の態様による方法を使用して、閾値基準を超えるIL1RAPを発現する癌細胞の存在に関して、試験される対象からの細胞試料(例えば白血球幹/前駆細胞または生検組織)を準備するステップと、
(b)ステップ(a)で試験された細胞試料が、閾値基準を超えるIL1RAP発現を伴う癌細胞を含有する対象を、処置のために選択するステップと、
(c)ステップ(b)で選択された対象に、該癌の処置において有効な治療薬、例えば本発明の第1の態様による抗体ポリペプチドを投与するステップと、を含む。
(a)IL1RAPポリペプチド(例えば、本発明による抗体またはその抗原結合断片)、または
(b)IL1RAPポリヌクレオチド転写物/mRNA(例えば、IL1RAPポリヌクレオチド転写物/mRNAのある領域に対する配列で相補的なオリゴヌクレオチドプローブを使用して)。
(a)対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を得るステップと、
(b)本発明の第16または第17による方法を使用して、閾値基準を超えるIL1RAPを発現する癌細胞の存在について該細胞を試験するステップと、
(c)ステップ(b)で試験された細胞試料が、閾値基準を超えるIL1RAP発現を伴う癌細胞を含有する対象を、処置のために選択するステップと、
(d)ステップ(c)で選択された対象に、該癌の処置において有効な治療薬、例えば本発明の第1の態様による抗体ポリペプチドを投与するステップと、を含む。
(a)試験される対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を、IL1RAPポリペプチドまたはIL1RAPポリヌクレオチド転写物に特異的に結合することができる分子プローブとインビトロで接触させるステップであって、該プローブが、光子を放出することができる部分に共有結合している、ステップと、
(b)該部分から放出された光子を検出し、該試料の画像を形成するステップと、を含み、
該部分からの光子の局所的放出は、該対象が、本発明の抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう癌患者であることを示す。
(i)Biacore研究−マウス起源の抗IL1RAP抗体
材料&方法
BIAcore T200(Biacore Life Sciences、GE Healthcare Europe GmbH、ウプサラ、スウェーデン)の捕捉キットの技術マニュアル及び標準的な操作原理に従って、ヤギ抗マウスIgGをCM5チップ上に固定化した。
結果を以下の表2に示す。
材料&方法
間接ELISAアッセイを行った。全ての試料を2連で分析した。Nunc−MaxiSorp 96 Micro Well(商標)プレートを、0.01MのPBS(pH7.4)中に希釈した100ngの組換えhIL1RAP 21−367(100μl/ウェル)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートをELISA洗浄緩衝液(0.01MのPBS、0.05%のTween 20、pH7.4)で洗浄し、続いて、150μl/ウェルのELISAブロッキング溶液(PBS、0.5%のBSA、0.05%のTween 20、pH7.4)を使用したブロッキングステップを行った。撹拌しながら室温(RT)で1時間インキュベーションした後、ELISA洗浄緩衝液を用いてこれらのプレートを再度洗浄した。3倍段階希釈(1000ng/ml〜0.5ng/mlの範囲)でELISAブロッキング溶液中に試料を希釈し、次いで、ELISAプレート(100μl/ウェル)に移した。プレートを撹拌しながらRTで1時間インキュベートし、次いでELISA洗浄溶液で洗浄した。アルカリホソハターゼ(Alkaline Phosohatase)(DAKO、1:1000)に共役した100μl/ウェルのウサギ抗マウスIgGを添加し、撹拌しながらRTで1時間インキュベートした。これらのプレートを洗浄し、続いて基質(4−ニトロフェニルホスファタイズ(phosphatise)二ナトリウム塩六水和物、SIGMA、1mg/ml)(100μl/ウェル)を加えた。その後、これらのプレートを撹拌しながらRTでインキュベートし、405nmでの吸光度を30分間連続して測定した。0分における吸光度をバックグラウンドシグナルと見なした。
結果は図1に示される。
材料&方法
慢性骨髄性白血病(CML)細胞株KU812細胞を、IL1RAPに対して作られた抗体または関連性のあるアイソタイプ対照で染色した。検出には、二次抗mIg−APCを使用した。
IL1RAP発現KU812白血病細胞の染色は、アイソタイプ対照及びIL1RAPを標的とする他の比較用抗体と比較して高いCAN01及びCAN03の平均蛍光強度(MFI)を明らかにする(図2)。
材料&方法
異なる抗体クローンがIL1RAP上に結合する場所を理解するために、タンパク質の構造分析を行い、受容体の細胞外部分が、3つの明確に異なるドメイン(以降ドメイン1、2、及び3(D1、D2、D3)と称す)に分割され得ることが明らかとなった(開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Wang et al.,2010,Nature Immunology,11:905−912を参照されたい)。異なる抗体クローンに関するドメイン結合パターンを判定するために、一連の受容体コンストラクトを作製し、これらに対する結合性をELISAアッセイで試験した。
本発明の例示的な抗体であるCAN01及びCAN03は、IL1RAPのドメイン3内に結合することが分かった。
材料&方法
良好なリード候補抗体の重要な特徴の1つは、それが、関連性のある毒性学的種における相同タンパク質と、等しいかまたはほぼ等しい作用強度で交差反応することである。一般的な規制ガイドラインによると、1匹のげっ歯動物及び1匹の非げっ歯動物に対する結合が好ましいシナリオであるが、抗体ではこれはめったにないことであり、むしろ、多くの研究室が、霊長類以外の関連性のある毒性学的な種の同定に苦労している。
驚くべきことに、試験した比較用抗IL1RAP抗体のいくつかはカニクイザルIL1RAPと交差反応しないことが見出された(それらの中でも、R&Dによる市販の参照抗体mAb676、表4)。
(i)HEK−Blue細胞株における効果
材料&方法
IL1RAPはIL−1受容体複合体の機能的部分であるため、IL1RAPに結合する抗体は、IL−1シグナル伝達も阻害し得る。いくつかの腫瘍細胞型はIL−1を成長因子として用いることが示されているため、これは、抗腫瘍効果を媒介するための重要な追加の機構であり得る。
図3に示されるように、例示的な抗体CAN03は、IL−1シグナル伝達の顕著な阻害を誘発した。試験した候補は作動性効果を示さなかった。
材料&方法
慢性骨髄性白血病(CML)細胞株KU812、LAMA84、及びBV173、または急性転化中のCMLを患う3人の患者からの初代細胞を、インビトロ抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイにおいて標的細胞として使用した。手短に述べると、標的細胞を、製造業者の指示に従ってPKH26(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)で標識し、ウェル1つ当たり細胞5,000〜10,000個の密度で96ウェルプレート内に播種した。その後、本発明の例示的抗体であるCAN01、またはアイソタイプ対照抗体を異なる濃度でウェルに加え、100,000個のNKエフェクター細胞を各ウェルに加える前に30分間インキュベートした。NK細胞の陰性細胞単離キットを製造業者の指示(Miltenyi Biotech、ベルギッシュグラートバッハ、ドイツ)に従って使用することによって、インフォームドコンセント後の健常な志願者からNK細胞を抽出した。非特異性ヒトIgG1抗体をアイソタイプ陰性対照として実験に使用した(Eureka Therapeutics、カリフォルニア州エメリービル)。FACS CANTOフローサイトメーター(BD)を使用した7−AAD陽性細胞の検出によって、細胞死の程度を査定した。各実験は、異なるドナーからのNK細胞を用いて少なくとも2回行った。
インビトロADCCアッセイは、本発明の例示的な抗体であるCAN01が、アイソタイプ対照よりも高い程度までCML細胞株KU812、LAMA84、及びBV173を殺滅するようNK細胞に指示することを示す(図4A)。BV173標的細胞を使用したCAN01及びCAN03の用量滴定は、細胞殺滅に対する効果が用量依存的であり、濃度上昇に伴って細胞殺滅の程度が高まることを示す(図4B)。急性転化まで進行した慢性骨髄性白血病は、チロシンキナーゼ阻害薬を用いた処置に対して一過性の効果しか示さず、したがって処置上の重大な問題を課す。2人の個別のCML急性転化患者からの初代細胞を用いたADCCアッセイは、これらの細胞が、CAN01及びNK細胞によって誘発された細胞傷害性に対して感応性であったことを示す(図4C)。加えて、いくつかのチロシンキナーゼ阻害薬への抵抗性を生じさせるT315I変異を宿した第3のCML急性転化患者からの初代細胞は、同様の感応性を示す(図4D)。まとめると、これらの実験は、CAN01が、CML細胞株ならびに初代急性転化CML細胞の特異的細胞殺滅をNK細胞に指示する能力を有すること、ならびに、CAN01により誘発される細胞傷害効果が用量依存的であることを示す。
材料&方法
悪性メラノーマ細胞株SKMEL−5を、インビトロ抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイでの標的として使用した。手短に述べると、標的細胞を、製造業者の指示に従ってPKH26(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)で標識し、ウェル1つ当たり細胞5,000〜10,000個の密度で96ウェルプレート内に播種した。その後、被験抗体またはアイソタイプ対照抗体異なる濃度でウェルに加え、100,000個のNKエフェクター細胞を各ウェルに加える前に30分間インキュベートした。NK細胞の陰性細胞単離キットを製造業者の指示(Miltenyi Biotech、ベルギッシュグラートバッハ、ドイツ)に従って使用することによって、インフォームドコンセント後の健常な志願者からNK細胞を抽出した。非特異性ヒトIgG1抗体を対照として実験に使用した(Eureka Therapeutics、カリフォルニア州エメリービル)。FACS CANTOフローサイトメーター(BD)を使用したPKH26陽性細胞内の7−AAD陽性の検出によって、細胞死の程度を査定した。各実験は、異なるドナーからのNK細胞を用いて少なくとも2回行った。
インビトロADCCアッセイは、CAN01及びCAN03が、対応するアイソタイプ対照よりも大幅に高い程度のSKMEL−5細胞株の殺滅をNK細胞に指示することを示した(図5)。
材料&方法
細胞及び培養条件:急性転化中の慢性骨髄性白血病を患う患者から確立された細胞株であるLAMA−84細胞を、DSMZ(ブラウンシュヴァイク、ドイツ)から取得し、供給業者の推奨に従って培養した。手短に述べると、10%のFBS、1%のグルタミン、及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI 1640内で、5% CO2、37℃において細胞を培養した。細胞培養物を、2〜3日毎に0.5×106細胞/mlの密度に分割した。細胞は、DSMZから受領した後、最大12継代まで使用した。
細胞膜に結合するCAN01及びCAN03と、細胞に進入する(「内部移行する」)その能力との構造的関係が、共焦点レーザー走査型顕微鏡法の手段によって記録された高解像度造影データで、またこのデータの画像分析によって実証された。
材料&方法
未馴化NOD/SCIDマウスに、MLL/AF9融合物及び活性化NRAS遺伝子の発現を指示するcDNAのレトロウイルス組み込みによるヒト臍帯血CD34+細胞の形質転換によって以前に作製された、致死量のMA9Ras細胞を移植した。白血病マウスを、IL1RAPを標的にする例示的なCAN01抗体、または対応するアイソタイプ対照抗体で処置した。これらの抗体を、実験全体にわたって週に2回の腹腔内注入により投与し、第1の処置は移植後3日目に与えた。1000μgのボーラスとして与えられた第1回目を除いて、抗体の各用量は500μgであった。脊柱後彎、毛並みの乱れ、及び可動性の低下によって判断される、または固形腫瘍に起因する重度の疾患の徴候が現れたら、マウスを屠殺した。
免疫不全マウスにヒト白血病細胞を移植し、IL1RAPを標的にするモノクローナル抗体であるCAN01で処置した。末梢血中の白血病細胞の出現頻度は、移植後35日目に著しく低減しており、血小板数は、アイソタイプ対照抗体と比較してCAN01を与えられたマウスにおいて正常なままであり、より機能的な造血が示された(図7A〜B)。移植後62日目に、アイソタイプ処置マウスは、末梢血中の白血病細胞の高い出現頻度を有した(図7C)。CAN01処置は、脾臓及び骨髄内の白血病細胞の著しい低減をもたらした(図7D〜E)。本発明者らは、抗IL1RAP免疫療法が、MA9Ras異種移植モデルにおいて、末梢血、骨髄、及び脾臓内のヒト白血病を低減させると結論した。これらの結果は、AMLの新しい有望な治療方針としての抗IL1RAP免疫療法を支持する。
材料&方法
未馴化NOD/SCIDマウスに、BCR/ABL融合遺伝子を宿すBV173 CML細胞を移植した。白血病マウスを、IL1RAPを標的にする例示的なCAN01抗体、または対応するアイソタイプ対照抗体で処置した。これらの抗体を、週に2回、最大13用量の腹腔内注入により投与し、第1の処置は移植後2日目、最後の処置は45日目に与えた。1000μgのボーラスとして与えられた第1回目を除いて、抗体の各用量は500μgであった。脊柱後彎、体重減少、及び可動性の低下によって判断される重度の疾患の徴候が現れたら、マウスを屠殺した。
免疫不全マウスにヒトCML細胞を移植し、IL1RAPを標的にするモノクローナル抗体であるCAN01で処置した。アイソタイプ対照を与えられたマウスは、37日の生存期間中央値(33〜38日の範囲)を有したが、CAN01で処置されたマウスは、最後の処置が45日目に施されたのにもかかわらず、著しく長く生存した(中央値51日)(図8A)。2匹のCAN01処置マウスは、移植後101日目の屠殺時に未だ生きており、見かけ上健常であった。CAN01処置は、骨髄内の白血病細胞の著しい低減をもたらした(図8B)。脾臓では、CAN01で白血病の出現頻度が低減する傾向があった(図8C)。CAN01で処置されたマウスは、アイソタイプ処置マウスよりも著しく小さな脾臓を有した(図9D)。本発明者らは、抗IL1RAP免疫療法がBV173異種移植モデルにおいて生存期間を延長させ、ヒト白血病を低減させると結論した。これらの結果は、CMLの新しい有望な治療方針としての抗IL1RAP免疫療法を支持する。
材料&方法
単核細胞を、診断時にAML患者から採取された骨髄吸引液から単離した。これらの細胞を、未馴化NOD/SCIDマウスへの静脈内注入によって移植した。移植3日後から始めて、マウスを、抗IL1RAP CAN01または対応するmIgG2aアイソタイプ対照抗体で処置した。これらの抗体を、実験全体にわたって週に2回の腹腔内注入により投与した。500μgのボーラスとして与えられた第1回目を除いて、抗体の各用量は100μgであった。マウスを移植28日後に屠殺し、フローサイトメトリーでCD45及びCD33の発現によって検出されるヒト白血病細胞の出現頻度について骨髄を分析した。
免疫不全マウスに初代ヒトAML細胞を移植し、IL1RAPを標的にするモノクローナル抗体であるCAN01で処置した。移植28日後の屠殺時において、骨髄内の白血病細胞の出現頻度は、アイソタイプ対照と比較してCAN01では著しく低減していた(0.001%対0.126%、p<0.0001;図9)。本発明者らは、抗IL1RAP免疫療法が、初代ヒトAML細胞を移植されたマウスの骨髄内の白血病を低減させると結論した。これらの結果は、AMLの新しい有望な治療方針としての抗IL1RAP免疫療法を後押しする。
本発明の2つの例示的な抗体(CAN01及びCAN03)が、HEK−Blue IL−33/IL−1β細胞を使用したレポーター遺伝子アッセイにおいてIL−1α及びβ依存性シグナル伝達を阻害することができるかどうかを判定するために、以下の実験を行った。
抗体の調製
本発明の例示的な抗体(CAN01及びCAN03)、ならびにアイソタイプ対照(mIgG2a)は、Innovagen AB(ルンド、スウェーデン)により提供された。
ヒトリガンド、IL−1α。IL−1β及びIL−33を、10μg/mLのストック濃度までPBS中に希釈した。10μg/mLのストック濃度のリガンドを、使用まで−80℃でアリコート中に保管した。このレポーター遺伝子アッセイでは、0.3ng/mLの最終濃度(試験前の実験で判定されたこのアッセイにおける最大作用の70〜80%をもたらした濃度)でリガンドを使用した。
・リガンドのストック10μg/mLを、1:100(2μl+198μlの選択培地、以下参照)=100ng/mLに希釈した。
・100ng/mLを、1:16.67(150μl+2350.5μlの選択培地、以下参照)=6ng/mLに希釈した。
・6ng/mLを、アッセイで1:20;10μlのLPS 6ng/mL+190μlの細胞及び化合物/ウェルに希釈して、0.3ng/mLの最終濃度を得た。
HEK−Blue(商標)IL−1β細胞のIL1RL1との安定トランスフェクションにより作製されたHEK−Blue IL−33/IL−1β細胞を、IL−33/IL−1βセンサー細胞として使用した(カタログ番号hkb−IL−33、InvivoGen、サンディエゴ、米国)。
研究設計
CAN01、CAN03、及びアイソタイプ対照のストック溶液を、PBS中で調製した。レポーター遺伝子アッセイの標準溶液、HEK−Blue IL−33/IL−1βを、最終的なアッセイ濃度における20倍のPBS中で作製した。最終的なアッセイ体積は200μl(10μlの抗体または希釈剤(PBS)+180μlの細胞+10μlのリガンドを含有する)であった。抗体の最終的なアッセイ濃度は次の通りであった;100から0.01nM(3倍の希釈ステップにおける段階希釈による)。対照ウェル(刺激/非刺激細胞)において、抗体を10μlのPBSと交換した。
IL1RAPはIL−1受容体複合体の機能的部分であるため、IL1RAPに結合する抗体は、IL−1シグナル伝達を阻害する潜在性を有する。腫瘍細胞は、IL−1α、IL−1β、及びIL−33などのIL1RAP依存性リガンドを成長因子として使用することが報告されているため、このシグナルの遮断は、(別々に、またはADCC作用との組み合わせのいずれかで)抗腫瘍効果を媒介するための重要な機構を提供し得る。抗体がIL−1シグナル伝達を遮断する能力を試験するために、IL−1依存性レポーター遺伝子アッセイを設けた。HEK−Blue IL−33/IL−1β細胞(InvivoGen)は、比色アッセイにより数量化することができるアルカリホスファターゼの放出によってIL−1シグナル伝達に応答する。リード候補の阻害能力を試験するために、HEK−Blue細胞を50 000細胞/ウェルで蒔き、各リガンドについて0.3ng/mlの最終濃度におけるIL−1α、IL−1β、及びIL−33での刺激の45分前に、被験抗体と共にインキュベートした。抗体の最終的なアッセイ濃度は100nMから0.01nMであった。対照ウェルにおいて、抗体をPBSと交換した。これらの細胞を、QUANTI−Blue(アルカリホスファターゼの検出及び数量化のための培地)により放出されるアルカリホスファターゼの量を測定する前に、37℃で一晩(o/n)インキュベートした。
次の方程式1を使用して生データを阻害%に変換した。
阻害%=(1−(A−B)/(C−B))×100
式中、
A=添加されるPBS中に溶解している化合物とのリガンド活性
B=陰性対照、リガンドなし、PBS(ビヒクル)のみ
C=陽性対照、PBS(ビヒクル)を含むリガンド、
IC50は、最大応答の50%の阻害をもたらす濃度を表す。
EC50は、曲線の上部及び底部に関する計算値に対して50%の阻害を表す阻害をもたらす濃度を表す。
アルカリホスファターゼを放出するように3つの異なるリガンド(hIL−1α、hIL−1β、及びhIL−33)で刺激されたHEK−Blue IL−33/IL−β細胞のレポーター遺伝子試験系における2つの被験抗体(CAN03及びCAN01)の作用を解明するために、実験を設けた。比較対象及び参照として、アイソタイプ対照を使用した。2つの個別の継代から調製された細胞を使用した。全ての実験は、2連の培養物を用いて行った。
以下の実験は、(i)マウスリガンドがヒト受容体複合体を介してシグナル伝達を刺激することができることを確認するため、及び(ii)2つの例示的な抗体(CAN01及びCAN03)がそのようなシグナルを阻害することができたかどうかを判定するために行った。
抗体の調製
本発明の例示的な抗体(CAN01及びCAN03)、ならびに2つのアイソタイプ対照(mIgG2a及びhIgG1/κ)は、Innovagen AB(ルンド、スウェーデン)により提供された。
マウスリガンド、IL−1α。IL−1β及びIL−33を、10μg/mLのストック濃度までPBS中に希釈した。10μg/mLのストック濃度のリガンドを、使用まで−80℃でアリコート中に保管した。このレポーター遺伝子アッセイでは、mIL−1αについては10ng/mL、mIL−1βについては100ng/mL、そしてmIL−33については2ng/mLの最終濃度でリガンドを使用した;これらの濃度は、試験前の実験で判定されたこのアッセイにおける最大作用の70〜80%をもたらした。
(a)mIL−1α、10ng/mL
・リガンドのストック10μg/mLを、1:50(20μl+980μlの選択培地、以下参照)=200ng/mLに希釈した
・200ng/mLを、アッセイで1:20;10μlのLPS 200ng/mL+190μlの細胞及び化合物/ウェルに希釈して、10ng/mLの最終濃度を得た
(b)mIL−1β、100ng/mL
・リガンドのストック10μg/mLを、1:5(200μl+800μlの選択培地、以下参照)=2000ng/mLに希釈した
・2000ng/mLを、アッセイで1:20;10μlのLPS 2000ng/mL+190μlの細胞及び化合物/ウェルに希釈して、100ng/mLの最終濃度を得た
(c)mIL−33、2ng/mL
・リガンドのストック10μg/mLを、1:250(10μl+2490μlの選択培地、以下参照)=40ng/mLに希釈した
・40ng/mLを、アッセイで1:20;10μlのLPS 200ng/mL+190μlの細胞及び化合物/ウェルに希釈して、2ng/mLの最終濃度を得た
HEK−Blue(商標)IL−1β細胞のIL1RL1との安定トランスフェクションにより作製されたHEK−Blue IL−33/IL−1β細胞を、IL−33/IL−1βセンサー細胞として使用した(カタログ番号hkb−IL−33、InvivoGen、サンディエゴ、米国)。
研究設計
CAN01、CAN03、及び2つのアイソタイプ対照のストック溶液を、PBS中で調製した。レポーター遺伝子アッセイの標準溶液、HEK−Blue IL−33/IL−1βを、最終的なアッセイ濃度における20倍のPBS中で作製した。最終的なアッセイ体積は200μl(10μlの抗体または希釈剤(PBS)+180μlの細胞+10μlのリガンドを含有する)であった。抗体の最終的なアッセイ濃度は次の通りであった;100から0.01nM(3倍の希釈ステップにおける段階希釈による)。対照ウェル(刺激/非刺激細胞)において、抗体を10μlのPBSと交換した。
IL1RAPはIL−1受容体複合体の機能的部分であるため、IL1RAPに結合する抗体は、IL−1シグナル伝達を阻害する潜在性を有する。腫瘍細胞は、IL−1α、IL−1β、及びIL−33などのIL1RAP依存性リガンドを成長因子として使用することが報告されているため、このシグナルの遮断は、(別々に、またはADCC作用との組み合わせのいずれかで)抗腫瘍効果を媒介するための重要な機構を提供し得る。抗体がIL−1シグナル伝達を遮断する能力を試験するために、IL−1依存性レポーター遺伝子アッセイを設けた。HEK−Blue IL−33/IL−1β細胞(InvivoGen)は、比色アッセイにより数量化することができるアルカリホスファターゼの放出によってIL−1シグナル伝達に応答する。リード候補の阻害能力を試験するために、HEK−Blue細胞を50 000細胞/ウェルで蒔き、最適な刺激をもたらす最終濃度におけるマウスIL−1α、IL−1β、及びIL−33での刺激の45分前に、被験抗体と共にインキュベートした。抗体の最終的なアッセイ濃度は100nMから0.01nMであった。対照ウェルにおいて、抗体をPBSと交換した。これらの細胞を、QUANTI−Blue(アルカリホスファターゼの検出及び数量化のための培地)により放出されるアルカリホスファターゼの量を測定する前に、37℃で一晩(o/n)インキュベートした。
次の方程式1を使用して生データを阻害%に変換した。
阻害%=(1−(A−B)/(C−B))×100
式中、
A=添加されるPBS中に溶解している化合物とのリガンド活性
B=陰性対照、リガンドなし、PBS(ビヒクル)のみ
C=陽性対照、PBS(ビヒクル)を含むリガンド、
IC50は、最大応答の50%の阻害をもたらす濃度を表す。
EC50は、曲線の上部及び底部に関する計算値に対して50%の阻害を表す阻害をもたらす濃度を表す。
ヒト受容体に対するマウスリガンドのIL1RAPシグナル伝達の交差反応性を解明するために、実験を設けた。
プロトコル
・全ての試料は2連で分析すべきである。
・Nunc−MaxiSorp 96 Micro Well(商標)プレートを、0.01MのPBS(pH7.4)中に希釈した100μl/ウェルの組換えhIL1RAP 21−367(1μg/ml)でコーティングする。
・このプレートを4℃で一晩インキュベートする。
・このプレートをELISA洗浄緩衝液(0.01MのPBS、0.05%のTween 20、pH7.4)で洗浄する。
・150μl/ウェルのELISAブロッキング溶液(PBS、0.5%のBSA、0.05%のTween 20、pH7.4)を添加する。
・このプレートを撹拌しながら室温(RT)で1時間インキュベートする。
・このプレートをELISA洗浄緩衝液で洗浄する。
・試験項目の試料(例えばmAb1、mAb2)をウェルに加える(100μl/ウェル、10μg/ml)。
・このプレートをRTで1時間インキュベートする。
・このプレートをELISA洗浄溶液で洗浄する。
・CAN01またはCAN03などの参照抗体(100μl/ウェル、1μg/ml)の溶液を全てのウェルに加える。
・このプレートをRTで1時間インキュベートする。
・このプレートをELISA洗浄緩衝液で洗浄する。
・アルカリホスファターゼに共役したアルカリウサギ抗マウスIgGに共役した100μl/ウェルの好適な二次抗体を加える(試験項目がヒト抗体である場合、好適な二次抗体は、ヤギ抗マウスIgG(Fc特異的)(アルカリホスファターゼ抗体、SIGMA、A1418)である)
・このプレートを撹拌しながらRTで1時間インキュベートする。
・このプレートを洗浄緩衝液で洗浄する。
・ウェル毎に100μlのpNPP基質を加える。
(4−ニトロフェニルホスファターゼ二ナトリウム塩六水和物、SIGMA、1mg/ml)。
・このプレートを撹拌しながらRTでインキュベートし、405nmでの吸光度を30分間連続して測定する。0分における吸光度がバックグラウンドシグナルと見なされるべきである。
Claims (141)
- ヒトインターロイキン1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)のドメイン3に対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合断片。
- インタクトな抗体を含むかまたはそれから成る、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- Fv断片(例えば、一本鎖Fv及びジスルフィド結合Fv)、Fab様断片(例えば、Fab断片、Fab’断片、及びF(ab)2断片)、及びドメイン抗体(例えば単一VH可変ドメインまたはVL可変ドメイン)から成る群から選択される抗原結合断片を含むかまたはそれから成る、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、ヒトIL1RAPに対する参照抗体「CAN01」の結合を阻害することができ、
前記参照抗体「CAN01」が、配列番号1のアミノ酸配列から成る重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列から成る軽鎖可変領域とを含むインタクトなIgGである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、以下の特性:
a)2nM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、
b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性、
c)1つ以上の癌細胞株においてADCCを誘発する能力、及び/または
d)1つ以上の癌細胞株に結合すると内部移行する能力、
のうちの1つ以上を示す、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、以下の特性:
a)2nM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、
b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性、
c)1つ以上の癌細胞株においてADCCを誘発する能力、及び
d)1つ以上の癌細胞株に結合すると内部移行する能力、
の全てを示す、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、抗体CAN01が結合することができるIL1RAP上のエピトープと少なくとも部分的に重複するIL1RAPの細胞外ドメイン上のエピトープに結合することができる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記エピトープが、IL1RAPのアミノ酸235〜367に/その内部に位置する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号3、4、及び5の前記CDRを含む重鎖可変領域を含む、請求項9に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号6、7、及び5の前記CDRを含む重鎖可変領域を含む、請求項11に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項12に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号8〜10:
- 配列番号8〜10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る重鎖可変領域を含む、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号11、12、及び13の前記CDRを含む軽鎖可変領域を含む、請求項16に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項17に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号14〜18:
- 配列番号14〜18のいずれか1つのアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る軽鎖可変領域を含む、請求項19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、請求項13または18に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号8〜10のいずれか1つのアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る重鎖可変領域と、配列番号14〜18のいずれか1つのアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る軽鎖可変領域と、を含む、請求項14または19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- a)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
b)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
c)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
d)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
e)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
f)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号15のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
g)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
h)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
i)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
j)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
k)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
l)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
m)配列番号8のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
n)配列番号9のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、または
o)配列番号10のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る重鎖可変領域、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むかもしくはそれから成る軽鎖可変領域、
を含む、請求項22に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、ヒトIL1RAPに対する参照抗体「CAN03」の結合を阻害することができ、
前記参照抗体「CAN03」が、配列番号19のアミノ酸配列から成る重鎖可変領域と、配列番号20のアミノ酸配列から成る軽鎖可変領域とを含むインタクトなIgGである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、以下の特性:
a)500pM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、
b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性、
c)IL−1シグナル伝達に対する阻害作用、
d)1つ以上の癌細胞株においてADCCを誘発する能力、及び/または
e)1つ以上の癌細胞株に結合すると内部移行する能力、
のうちの1つ以上を示す、請求項24に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、以下の特性:
a)500pM以上のヒトIL1RAPに対する結合親和性(KD)、
b)カニクイザル由来のIL1RAPとの交差反応性、
c)IL−1シグナル伝達に対する阻害作用、
d)1つ以上の癌細胞株(例えばCML、AML、及び/またはメラノーマ細胞株など)においてADCCを誘発する能力、及び
e)1つ以上の癌細胞株(例えばCML、AML、及び/またはメラノーマ細胞株)に結合すると内部移行する能力、
の全てを示す、請求項25に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が、抗体CAN03が結合することができるIL1RAP上のエピトープと少なくとも部分的に重複するIL1RAPの細胞外ドメイン上のエピトープに結合することができる、請求項24〜26のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記エピトープが、IL1RAPのアミノ酸235〜367に/その内部に位置する、請求項27に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む、請求項24〜28のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号21、22、及び23の前記CDRを含む重鎖可変領域を含む、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む重鎖可変領域を含む、請求項24〜30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号24、25、及び23の前記CDRを含む重鎖可変領域を含む、請求項31に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号19のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項32に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒト化重鎖可変領域を含む、請求項24〜32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 以下のCDR:
a)
b)
c)
を含む軽鎖可変領域を含む、請求項24〜34のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号26、27、及び28の前記CDRを含む軽鎖可変領域を含む、請求項35に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項36に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒト化軽鎖可変領域を含む、請求項24〜36のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、IL1RAPを発現する細胞のADCCを誘発することができる、請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、IL1RAPを発現する細胞のADCCを誘発することができない、請求項1〜38のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、IL−1シグナル伝達、及び/またはIL−33シグナル伝達、及び/またはIL−36シグナル伝達を阻害することができる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、IL−1シグナル伝達を阻害することができず、IL−33シグナル伝達を阻害することができず、かつ/またはIL−36シグナル伝達を阻害することができない、請求項1〜40のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 重鎖定常領域、またはその一部を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記重鎖定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4から成る群から選択される免疫グロブリンサブタイプのものである、請求項43に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記重鎖定常領域が、免疫グロブリンサブタイプIgG1のものである、請求項44に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号30のアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る、請求項45に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖定常領域、またはその一部を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記軽鎖定常領域が、κまたはλ軽鎖のものである、請求項47に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記軽鎖定常領域がκ軽鎖のものである、請求項48に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記軽鎖定常領域が、配列番号29のアミノ酸配列を含むかまたはそれから成る、請求項49に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- Fc領域を含む、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記Fc領域が非自然発生的である、請求項51に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記Fc領域が、表1に特定される変異のうちの1つ以上を含む、請求項52に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記Fc領域内のフコース残基が欠如しているかまたは少ない、請求項51〜53のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 薬剤のインビボ半減期を延長させるための部分をさらに含む、請求項1〜54のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記インビボ半減期を延長させるための前記部分が、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒト血清アルブミン、糖修飾基、脂肪酸、及びデキストランから成る群から選択される、請求項55に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がPEG化されている、請求項56に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 細胞傷害性部分をさらに含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記細胞傷害性部分が、放射性同位体を含むかまたはそれから成る、請求項58に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が、β放射体、オージェ放射体、変換電子放射体、α放射体、及び低光子エネルギー放射体から成る群から選択される、請求項59に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が、前記薬剤近傍で高用量吸収を生ずる局所吸収エネルギーの放出パターンを有する、請求項59または60に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が、90Y、32P、186Re/186Re、166Ho、76As/77As、153Smなどの長距離β放射体、131I、177Lu、67Cu、161Tbなどの中距離β放射体、45Ca、35S、もしくは14Cなどの低エネルギーβ放射体、51Cr、67Ga、99Tcm、111In、123I、125I、201Tlなどの変換またはオージェ放射体、ならびに212Bi、213Bi、223Ac、及び221Atなどのα放射体から成る群から選択される、請求項59〜61のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が177Luである、請求項62に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記細胞傷害性部分が、細胞傷害性薬物を含むかまたはそれから成る、請求項58に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記細胞傷害性薬物が、細胞分裂阻害薬、抗アンドロゲン薬、コルチゾン及びその誘導体、ホスホネート、テストステロン−5−α還元酵素阻害薬、ホウ素付加体(addend)、サイトカイン、タプシガルジン及びその代謝物、毒素(例えばサポリンまたはカリチアマイシンなど)、化学療法剤(例えば代謝拮抗薬など)、または腫瘍性疾患の処置に有用な任意の他の細胞傷害性薬物から成る群から選択される、請求項64に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記細胞傷害性薬物が、光子活性化療法、中性子活性化療法、中性子誘発性オージェ電子療法、シンクロトロン照射療法、または低エネルギーX線光子活性化療法などの活性化療法における使用に好適である、請求項65に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体ポリペプチドが、検出可能部分をさらに含む、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記検出可能部分が、放射性同位体を含むかまたはそれから成る、請求項67に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が、99mTc、111In、67Ga、68Ga、72As、89Zr、123I、及び201Tlから成る群から選択される、請求項68に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が89Zrである、請求項69に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体ポリペプチドが、一対の検出可能かつ細胞傷害性の放射性核種、例えば86Y/90Yまたは124I/211Atなどを含む、請求項1〜70のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記放射性同位体が、検出可能部分として、かつまた細胞傷害性部分としても、マルチモーダル様式で同時に作用することができる、請求項71に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記検出可能部分が、常磁性同位体を含むかまたはそれから成る、請求項72に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記常磁性同位体が、157Gd、55Mn、162Dy、52Cr、及び56Feから成る群から選択される、請求項73に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記検出可能部分が、SPECT、PET、MRI、光学造影、または超音波造影などの造影技術によって検出可能である、請求項67〜74のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記細胞傷害性部分及び/または検出可能部分が、連結部分を介して前記抗体またはその抗原結合断片に間接的に結合している、請求項58〜75のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記連結部分がキレーターである、請求項76に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記キレーターが、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10,四酢酸(DOTA)の誘導体、デフェロキサミン(DFO)、ジエチレントリアミンペンタアセティックアビッド(avid)(DTPA)の誘導体、S−2−(4−イソチオシアナトベンジル)−1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)の誘導体、及び1,4,8,11−テトラアザシクロドセダン(tetraazacyclodocedan)−1,4,8,11−四酢酸(TETA)の誘導体から成る群から選択される、請求項77に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片またはその成分ポリペプチド鎖をコードする単離核酸分子。
- 前記分子がcDNA分子である、請求項79に記載の核酸分子。
- 抗体重鎖またはその可変領域をコードする、請求項79または80に記載の核酸分子。
- 抗体軽鎖またはその可変領域をコードする、請求項79〜81のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 請求項79〜82のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 前記ベクターが発現ベクターである、請求項83に記載のベクター。
- 請求項55〜58のいずれか一項に記載の核酸分子、または請求項83もしくは84に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
- 前記宿主細胞が細菌細胞である、請求項85に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である、請求項86に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞がヒト細胞である、請求項87に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片を生成するための方法であって、請求項86〜88のいずれか一項に定義された宿主細胞を、そのコードされた抗体または抗原結合断片の発現を許容する条件下で培養することを含む、方法。
- 有効量の請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 非経口送達に適した、請求項90に記載の薬学的組成物。
- 静脈内送達に適した、請求項91に記載の薬学的組成物。
- 医薬中に使用するための、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 対象における腫瘍性疾患に関連する病的細胞またはその幹細胞もしくは前駆細胞の細胞死の誘発ならびに/または成長及び/もしくは増殖の阻害に使用するための、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記細胞がIL1RAPを発現する、抗体またはその抗原結合断片。
- 対象における腫瘍性疾患の処置に使用するための、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、前記腫瘍性疾患が、IL1RAPを発現する細胞に関連する、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性疾患が、腫瘍性血液疾患である、請求項95に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患が、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び急性骨髄性白血病(AML)から成る群から選択される、請求項96に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患がCMLである、請求項97に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患がMPDである、請求項97に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患がMDSである、請求項97に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患がALLである、請求項97に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性血液疾患がAMLである、請求項97に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記腫瘍性疾患が、前記対象の体内での固形腫瘍の形成に関連する、請求項95に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、メラノーマ、膀胱癌、脳/CNS癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭/頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫から成る群から選択される、請求項103に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 前記固形腫瘍がメラノーマである、請求項104に記載の腫瘍性疾患の処置に使用するための抗体またはその抗原結合断片。
- 対象における腫瘍性疾患の処置または診断のための薬物の調製における、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用であって、前記腫瘍性疾患が、IL1RAPを発現する細胞に関連する、使用。
- 前記腫瘍性疾患が、腫瘍性血液疾患である、請求項106に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患が、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び急性骨髄性白血病(AML)から成る群から選択される、請求項107に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患がCMLである、請求項108に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患がMPDである、請求項108に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患がMDSである、請求項108に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患がALLである、請求項108に記載の使用。
- 前記腫瘍性血液疾患がAMLである、請求項108に記載の使用。
- 前記腫瘍性疾患が、前記対象の体内での固形腫瘍の形成に関連する、請求項106に記載の使用。
- 前記固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、メラノーマ、膀胱癌、脳/CNS癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭/頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫から成る群から選択される、請求項114に記載の使用。
- 前記固形腫瘍がメラノーマである、請求項115に記載の使用。
- 対象における腫瘍性疾患の処置または診断のための方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含み、前記腫瘍性疾患が、IL1RAPを発現する細胞に関連する、方法。
- 前記腫瘍性疾患が、腫瘍性血液疾患である、請求項117に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患が、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、及び急性骨髄性白血病(AML)から成る群から選択される、請求項118に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患がCMLである、請求項119に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患がMPDである、請求項119に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患がMDSである、請求項119に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患がALLである、請求項119に記載の方法。
- 前記腫瘍性血液疾患がAMLである、請求項119に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、前記対象の体内での固形腫瘍の形成に関連する、請求項117に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、メラノーマ、膀胱癌、脳/CNS癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭/頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫から成る群から選択される、請求項125に記載の方法。
- 前記固形腫瘍がメラノーマである、請求項126に記載の方法。
- IL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある疾患または状態の処置に使用するための、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- IL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある前記疾患または状態が、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)を含むあらゆる種類の若年性関節炎、骨関節炎、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、マックル−ウェルズ病、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)症候群、成人発症スチル病、高IgD症候群、2型真性糖尿病、マクロファージ活性化症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ病、強直性脊椎炎、スウィート病、ループス関節炎、アルツハイマー病、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、水疱性類天疱瘡、I型真性糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、ヘリコバクターピロリ感染胃炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)、C型肝炎、虚血再灌流障害、多発性硬化症、ナイセリアまたは肺炎球菌性髄膜炎、結核、Bechet症候群、敗血症性ショック、移植片対宿主病、喘息、I型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、成人T細胞白血病、多発性骨髄腫、歯周炎、肥満及び肥満関連疾患(例えば、代謝症候群、心肥大、うっ血性心不全、心筋梗塞、静脈瘤、多嚢胞性卵巣症候群、胃食道逆流症(GERD)、脂肪肝疾患、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、慢性腎不全、卒中、及び高尿酸血症)、椎間板疾患、過敏性腸症候群、シュニッツラー症候群、アレルギー/アトピー性皮膚炎、ならびに痛風から成る群から選択される、請求項128に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- IL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある疾患または状態の処置のための薬物の調製における、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- IL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある前記疾患または状態が、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)を含むあらゆる種類の若年性関節炎、骨関節炎、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、マックル−ウェルズ病、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)症候群、成人発症スチル病、高IgD症候群、2型真性糖尿病、マクロファージ活性化症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ病、強直性脊椎炎、スウィート病、ループス関節炎、アルツハイマー病、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、水疱性類天疱瘡、I型真性糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、ヘリコバクターピロリ感染胃炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)、C型肝炎、虚血再灌流障害、多発性硬化症、ナイセリアまたは肺炎球菌性髄膜炎、結核、Bechet症候群、敗血症性ショック、移植片対宿主病、喘息、I型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、成人T細胞白血病、多発性骨髄腫、歯周炎、肥満及び肥満関連疾患(例えば、代謝症候群、心肥大、うっ血性心不全、心筋梗塞、静脈瘤、多嚢胞性卵巣症候群、胃食道逆流症(GERD)、脂肪肝疾患、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、慢性腎不全、卒中、及び高尿酸血症)、椎間板疾患、過敏性腸症候群、シュニッツラー症候群、アレルギー/アトピー性皮膚炎、ならびに痛風から成る群から選択される、請求項130に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- 対象におけるIL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある疾患または状態の処置のための方法であって、前記対象に、有効量の請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含む、方法。
- IL−1シグナル伝達の阻害薬を用いた処置に対して感受性のある前記疾患または状態が、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)を含むあらゆる種類の若年性関節炎、骨関節炎、家族性感冒自己炎症性症候群(FCAS)、マックル−ウェルズ病、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡(PAPA)症候群、成人発症スチル病、高IgD症候群、2型真性糖尿病、マクロファージ活性化症候群、TNF受容体関連周期性症候群、ブラウ病、強直性脊椎炎、スウィート病、ループス関節炎、アルツハイマー病、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、水疱性類天疱瘡、I型真性糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、ヘリコバクターピロリ感染胃炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)、C型肝炎、虚血再灌流障害、多発性硬化症、ナイセリアまたは肺炎球菌性髄膜炎、結核、Bechet症候群、敗血症性ショック、移植片対宿主病、喘息、I型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、成人T細胞白血病、多発性骨髄腫、歯周炎、肥満及び肥満関連疾患(例えば、代謝症候群、心肥大、うっ血性心不全、心筋梗塞、静脈瘤、多嚢胞性卵巣症候群、胃食道逆流症(GERD)、脂肪肝疾患、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、慢性腎不全、卒中、及び高尿酸血症)、椎間板疾患、過敏性腸症候群、シュニッツラー症候群、アレルギー/アトピー性皮膚炎、ならびに痛風から成る群から選択される、請求項132に記載の方法。
- 対象における癌細胞の検出のためのインビトロ法であって、
(a)試験される対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を提供すること、
(b)任意選択により、前記試料中に存在する前記細胞を抽出及び/または精製すること、
(c)請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を、前記試料中に存在する細胞と接触させること、
(d)前記抗体またはその抗原結合断片が前記細胞に結合するかどうかを判定すること、を含み、
前記細胞に対する前記抗体またはその抗原結合断片の前記結合が、対象の前記組織内の癌細胞の存在を示す、インビトロ法。 - 請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう癌患者を識別するためのインビトロ法であって、
(a)試験される患者からの癌細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を提供すること、
(b)任意選択により、前記試料中に存在する前記細胞を抽出及び/または精製すること、
(c)請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を、前記試料中に存在する細胞と接触させること、
(d)前記抗体またはその抗原結合断片が前記細胞に結合するかどうかを判定すること、を含み、
前記癌細胞に対する前記抗体またはその抗原結合断片の前記結合が、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう患者を示す、インビトロ法。 - 癌患者を処置するための方法であって、請求項134または135に記載の方法を使用して癌を患っていると識別された対象に、前記癌の処置において有効な治療薬を投与することを含む、方法。
- 前記治療薬が、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片である、請求項136に記載の癌患者を処置するための方法。
- (a)請求項134に記載の方法を使用して、閾値基準を超えるIL1RAPを発現する癌細胞の存在に関して、試験される対象からの細胞試料(例えば白血球幹/前駆細胞または生検組織)を準備するステップと、
(b)ステップ(a)で試験された細胞試料が、閾値基準を超えるIL1RAP発現を伴う癌細胞を含有する対象を、処置のために選択するステップと、
(c)ステップ(b)で選択された前記対象に、前記癌の処置において有効な治療薬を投与するステップと、を含む、請求項136または137に記載の癌患者を処置するための方法。 - (a)対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を得るステップと、
(b)請求項134に記載の方法を使用して、閾値基準を超えるIL1RAPを発現する癌細胞の存在について前記細胞を試験するステップと、
(c)ステップ(b)で試験された細胞試料が、閾値基準を超えるIL1RAP発現を伴う癌細胞を含有する対象を、処置のために選択するステップと、
(d)ステップ(c)で選択された前記対象に、前記癌の処置において有効な治療薬を投与するステップと、を含む、請求項138に記載の癌患者を処置するための方法。 - 請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう癌患者を識別するためのインビトロ診断法であって、
(c)試験される対象からの細胞試料(例えば、白血球幹/前駆細胞または生検組織)を、IL1RAPポリペプチドまたはIL1RAPポリヌクレオチド転写物に特異的に結合することができる分子プローブとインビトロで接触させるステップであって、前記プローブが、光子を放出することができる部分に共有結合している、ステップと、
(d)前記部分から放出された光子を検出し、前記試料の画像を形成するステップと、を含み、
前記部分からの光子の局所的放出が、前記対象が、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を用いた処置から利益を得るであろう癌患者であることを示す、インビトロ診断法。 - 明細書を参照して実質的に本書に記載される、抗体もしくはその抗原結合断片、またはその使用。
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