JP2022532643A - 肝機能改善活性を示す菌株及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、肝機能改善活性を示す菌株及びその用途に関し、具体的には、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物及び肝機能を改善するための薬学的組成物に関する。本発明の前記菌株は、ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度の増加を抑制し、さらに肝臓内における脂肪蓄積を抑制するという優れた活性を示すので、肝機能を改善するための食品組成物及び薬学的組成物の製造に好適に使用可能である。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１９年５月１４日に出願された大韓民国特許出願第１０－２０１９－００５６２２８号及び２０２０年４月８日に出願された大韓民国特許出願第１０－２０２０－００４２８６３号に基づき優先権を主張し、前記明細書全体が本出願の参考文献として取り込まれる。
本発明は、肝機能改善活性を示す菌株及びその用途に関し、具体的には、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株またはラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株を用いた肝機能を改善するための健康食品組成物及び薬学的組成物に関する。
肝臓は、人体に血液を蓄えてから循環させ、血液量を調節し、防御解毒作用をするため、精神的活動と密接に関連していることが知られている。私たちの体は常に産業化による公害物質や有毒物質に曝されているので、私たちの肝臓は絶えず解毒作用に苦しんでいる。
また、肝臓は、緩衝能力の高い臓器であり、疾患の初期段階では症状がうまく現れず、かなり悪化してからこそ発見される。肝硬変、肝癌などは、様々な肝疾患が慢性的に進行する場合に共通して至る最後段階である。その原因としては、アルコール、薬物、化学薬品、ウイルス性肝炎、胆道疾患、血色素症（ｈｅｍａｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ）などの代謝性疾患、自己免疫性疾患などが挙げられるが、原因がわからない場合も多いため、肝臓は初期の健康管理が非常に重要な器官である。
調査によると、最近韓国人の健康水準において、肝癌による死亡率は１０万人当たり２３．４人であって世界１位であり、慢性肝疾患の場合も２８．８人で３位であることが分かった。また、最近韓国統計庁では、韓国の４０代の場合、人口１０万人当たり５６．１人が肝疾患を患っており、最も多い死亡原因であることを発表しており、肝疾患が重要な社会的問題として台頭している。近年では、精神的なストレスによる肝障害も発症数が増加しているので、肝機能改善のための研究がさらに注目されている。
一方、私たちの食生活ではプロバイオティクスが古くから利用されており、特に整腸作用、抗癌効果及び免疫増強効果などの有益な効果が報告されてきた。
そこで、本発明者らは、プロバイオティクス、特に本発明者らが以前の研究によって新菌株として分離及び同定した菌株であるラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株に対する新たな生理活性を研究したところ、前記細菌が肝機能を効果的に改善できることを確認することにより本発明の完成に至った。
大韓民国公開特許第１０－２０１８－０１０３７７２号公報
よって、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための薬学的組成物を提供することを他の目的とする。
本発明の前記目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物を提供する。
本発明の一実施例において、前記組成物は、ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度の増加を抑制し、あるいは肝臓内における脂肪蓄積を抑制してもよい。
本発明の一実施例において、前記健康食品組成物は、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、カプセル、キャンディー、シロップ及び飲料の中から選択されるいずれかの剤形であってもよい。
また、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための薬学的組成物を提供する。
本発明の一実施例において、前記組成物は、ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度増加を抑制し、あるいは肝臓内の脂肪蓄積を抑制可能である。
また、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む組成物を個体に投与または服薬させるステップを含む、肝機能改善方法を提供する。
さらに、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む組成物の肝機能改善用途を提供する。
本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物及び肝機能を改善するための薬学的組成物に関し、本発明の前記菌株は、ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度の増加を抑制し、さらに肝臓内における脂肪蓄積を抑制するという優れた活性を示すので、肝機能を改善するための食品組成物及び薬学的組成物の製造に好適に使用可能である。
本発明の一実施例において、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株を用いて製造された肝機能改善用健康食品の形態を示した写真である。
本発明は、肝機能改善活性を示す菌株の新規用途に関し、前記肝機能改善活性を示す菌株は、本発明の発明者が以前最初に分離及び同定して公開されたラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコックス・ラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株である。
本発明者らは、前記本発明の菌株が肝機能を改善することができ、肝臓を保護する活性があるか否かを確認するための実験を行ったが、前記菌株を粉末化して製造された食品の形態で肝臓損傷動物モデルに投与したところ、肝細胞を保護し、肝臓損傷指標であるＡＬＴ及びＡＳＴの活性を抑制する効果に優れていることを確認した。
前記ＡＬＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）は、代表的な肝臓損傷指であって、肝臓、腎臓、心臓、筋肉などにある酵素であり、肝臓に最も多く存在し、肝細胞が損傷すると鋭敏に反応してその数値が増加するため、肝疾患の指標として用いられる。主に肝臓が様々な理由で損傷すると、血中に放出され、血中レベルが上昇する。
また、肝臓損傷の他の指標であるＡＳＴ（ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）も肝臓が損傷すると血中に放出され、正常状態の場合に比べて血中数値が上昇するため、これらの指標の含有量測定により肝臓損傷の程度を確認することができる。
なお、本発明の菌株であるラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株またはラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株を肝臓損傷が誘発されたマウス群に投与したところ、血中で増加したＡＬＴ値及びＡＳＴ値が２倍以上に減少する効果があることを確認した。
また、本発明の一実施例において、本発明の菌株投与時に、脂肪肝発病に伴う肝臓内で増加した総コレステロールと中性脂肪の含有量を減少させることができるかを分析したが、本発明の菌株を脂肪肝動物モデルに投与したところ、肝臓内における総コレステロールと中性脂肪の含有量が効果的に抑制されることを確認でき、肝臓内における脂肪蓄積が抑制されることを確認した。
脂肪肝は、肝臓における脂質タンパク質の形成及び放出が阻害されるか、あるいは中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）合成が亢進されることによって発病することが知られている。エチオニン（Ｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）は、ＲＮＡとタンパク質の合成を抑制し、肝臓におけるＡＴＰの生成を減少させ、それにより中性脂肪の血漿への排出を阻害し、さらに脂質タンパク質の合成も阻害して、二次的に肝臓から脂質を放出することを抑制するため、エチオニンを投与すると、肝組織内に中性脂肪が蓄積し、また血中における中性脂肪及び総コレステロール量が急激に低下するので、微小胞脂肪症（ｍｉｃｒｏｖａｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）を引き起こす。よって、エチオニンで誘発される脂肪肝モデルでは、肝組織内の中性脂肪の含有量及び血清中の総コレステロールの含有量がモデルの指標として用いられる。
そのことから、本発明の菌株は、肝組織内の中性脂肪及び総コレステロールを減少させる効果があることを確認したので、脂肪肝の改善及び治療に有用であることが分かる。
さらに、本発明の他の一実施例では、臨床試験審査委員会（ＩＲＢ）の規定により進行された、志願者対象に臨床試験を行った結果、本発明の菌株を用いて製造された健康食品を摂取した群は、これを摂取していない群に比べて血中ＡＬＴ及びＡＳＴの活性が抑制され、肝機能を改善する効果があることが分かり、総コレステロール及びＬＤＬコレステロールの含有量も本発明の菌株摂取により減少することを確認することができた。
よって、これらの結果から、本発明者らは、本発明者らによって最初に分離及び同定された菌株であるラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株またはラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株を肝機能改善のための用途に使用できることが分かった。
従って、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物を提供可能である。
本発明の前記肝機能を改善するための健康食品組成物に含有され得る前記菌株の数は、１．０×１０5ＣＦＵ／ｇ～２．０×１０15ＣＦＵ／ｇであってもよく、本発明の健康食品組成物には、前記菌株のうち、１種類の菌株を含んでもよく、または１種類以上の混合菌株を含んでもよく、最も好ましくは、前記３種類の菌株を全て混合した混合菌株として含んでもよい。
本発明の実験で究明した前記ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株またはラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株の肝機能改善効果、すなわち、血中ＡＬＴ及びＡＳＴの活性の抑制、肝組織内における総コレステロール及び中性脂肪の抑制、肝臓内における脂肪蓄積の抑制効果は、前記単独菌株処理によっても誘導することができ、前記菌株を２種以上混合すると、より優れた効果を示し、３つの菌株を全て混合すると、最も優れた効果を示す。
本発明において、前記食品組成物は、機能食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）、栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、健康食品（ｈｅａｌｔｈ ｆｏｏｄ）、及び食品添加物（ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）などのあらゆる形態を含む。前記タイプの食品組成物は、当業界において公知となった通常の方法によって様々な形態で製造されてもよい。例えば、健康食品としては、本発明の菌株そのもの、その破砕物及び前記菌株の培養物群のうち少なくとも１つをお茶、ジュース及びドリンクの形態で製造して飲用するようにしたり、顆粒化、カプセル化、及び粉末化して摂取してもよい。また、本発明の菌株、その破砕物及び培養物群の少なくとも１つを肝機能改善効果があると知られている公知の物質または活性成分と一緒に混合して組成物の形態で製造してもよい。また、機能食品としては、飲料（アルコール飲料を含む）、果実及びその加工食品（例えば、果物缶詰、瓶詰、ジャム、マーマレードなど）、魚類、肉類及びその加工食品（例えば、ハム、ソーセージコンビーフなど）、パン類及び麺類（例えば、うどん、そば、ラーメン、スパゲッティ、マカロニなど）、果汁、各種ドリンク、クッキー、飴、乳製品（例えば、バター、チーズなど）、食用植物油脂、マーガリン、植物性タンパク質、レトルト食品、冷凍食品、各種調味料（例えば、味噌、醤油、ソースなど）などに本発明の菌株、その破砕物及び培養物群の少なくとも１つを添加して製造してもよい。
本発明の食品組成物のうち、前記本発明の菌株、その破砕物及び培養物などの好適な含有量としては、これに限定されるものではないが、好ましくは、最終的に製造された食品に対して０．０１～５０重量％である。また、本発明の菌株、その破砕物またはその培養物は、有効成分として食品添加物の形態で使用するためには、粉末または濃縮液の形態で製造して使用してもよい。
また、本発明は、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための薬学的組成物を提供してもよい。
前記薬学的組成物は、薬学的に許容される塩を単独で含有してもよく、あるいは少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含有してもよい。薬学的に許容される担体としては、例えば、経口投与用の担体または非経口投与用の担体をさらに含んでもよい。経口投与用の担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでもよい。また、非経口投与用の担体は、水、適切な油、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどを含んでもよく、安定化剤及び保存剤をさらに含んでもよい。適切な安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤が挙げられる。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチル－またはプロピル－パラベン及びクロロブタノールが挙げられる。その他の薬学的に許容される担体としては、次の文献に記載されているものを参考にしてもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９９５）。
本発明の薬学的組成物は、人間をはじめとする哺乳動物に如何なる方法をもって投与してもよい。例えば、経口または非経口的に投与してもよい。非経口的な投与方法としては、これらに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸内投与であってもよい。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口または経皮投与してもよい。
本発明の薬学的組成物は、前述のような投与経路に応じて、経口投与用または非経口投与用の製剤として剤形化されてもよい。
経口投与用製剤の場合に、本発明の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などであって、当業界で公知となった方法を用いて剤形化されてもよい。例えば、経口用製剤は、活性成分を固体賦形剤と配合してからこれを粉砕し、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物として加工することにより、錠剤または糖衣錠剤を得てもよい。適切な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びマルチトールなどを含む糖類と、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、及びジャガイモデンプンなどを含むデンプン類、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル－セルロースなどを含むセルロース類、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの充填剤を含んでもよい。また、場合によっては、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはナトリウムアルギネートなどを崩壊剤として添加してもよい。さらに、本発明の薬学的組成物は、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、及び防腐剤などをさらに含んでもよい。
非経口投与用製剤の場合には、注射剤、クリーム剤、ローション剤、外用軟膏剤、オイル剤、保湿剤、ゲル剤、エアロゾル、及び鼻腔吸入剤の形態で、当業界で公知となった方法で剤形化されてもよい。これらの剤形は、すべての製薬化学で一般的に公知された処方書である文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １８０４２，Ｃｈａｐｔｅｒ ８７：Ｂｌａｕｇ，Ｓｅｙｍｏｕｒ）に記載されている。
本発明の菌株そのもの、その破砕物及び前記菌株培養物などの総有効量は、単一投与量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）で患者に投与されてもよく、複数回投与量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ）で長期間投与される分割治療方法（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によって投与してもよい。本発明の薬学的組成物は、疾患の軽重に応じて、有効成分の含有量を異ならせてもよい。好ましくは、本発明の菌株、その破砕物及び培養物の好ましい総容量は、１日当たり、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｕｇ～１，０００ｍｇ、最も好ましくは０．１ｕｇ～１００ｍｇであってもよい。しかしながら、前記本発明の菌株そのもの、その破砕物及び前記菌株培養物などの容量は、薬学的組成物の投与経路及び治療回数のみならず、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の軽重、食餌、及び排泄率など、様々な要因を考慮して患者の有効投与量が決まるので、これらの点を考慮すると、当分野の通常の知識を有する者であれば、前記本発明の菌株、その破砕物及び培養物を、免疫機能増進剤としての特定の用途に応じた適切な有効投与量を決定することができる。本発明に係る薬学的組成物は、本発明の効果を奏する限り、その剤形、投与経路及び投与方法が特に制限されることはない。
なお、本発明において、肝機能改善とは、肝臓損傷による症状の治療、軽減、予防を含む意味であり、肝臓の可能性、肝臓の状態、肝疾患、肝質病が治療、軽減または予防されることをいう。
本発明において、肝臓損傷によって誘発され得る肝疾患は、これに限定されるものではないが、自己免疫性肝疾患、薬物誘発性肝疾患、アルコール性肝疾患、感染性肝疾患、先天性代謝性肝疾患、急性肝疾患、肝炎、胆汁うっ滞、脂肪肝及び慢性肝疾患が含まれてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
＜準備例＞
＜１＞本発明の菌株を含有する試験用食品の製造
本発明者らは、以前に新たな新菌株として分離及び同定した３つの菌株を菌株寄託機関に依頼して寄託番号の付与を受け、寄託した合計３つの菌株（ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８、バチルス・サブチリスＫＦ１１、ラクトコッカス・ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）ＫＦ１４０）を（株）ＭＥＤＩＯＧＥＮに依頼して試験用食品を製造した。
本発明で使用した合計３つの菌株は、以下のとおりである。
－ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８：国際微生物寄託機関である韓国微生物保存センター（ＫＣＣＭ）に２０１７年３月２４日付で寄託して寄託番号ＫＣＣＭ １１９９７Ｐを付与された菌株を用いた。
－バチルス・サブチリスＫＦ１１：国際微生物寄託機関である韓国微生物保存センター（ＫＣＣＭ）に２０１７年２月２４日付で寄託し、寄託番号ＫＣＣＭ １１９８１Ｐが付与された菌株を用いた。
－ラクトコッカス・ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）ＫＦ１４０：国際微生物寄託機関である韓国微生物保存センター（ＫＣＣＭ）に寄託し、寄託番号ＫＣＣＭ １１６７３Ｐが付与された菌株を用いた。
これらの菌株を用いた試験用食品の製造は、（株）ＭＥＤＩＯＧＥＮに依頼して従来の菌株形態の製品を製造する方法により製造し、主原料は、マルトデキストリン、無水結晶ブドウ糖及び本発明の菌株３種のそれぞれ（２．０×１０9ＣＦＵ／ｇ）を含み、１包当たり１．５ｇ単位で包装し、試験に用いるまで冷蔵保管した。
そのとき、前記試験用食品の製造のために使用した前記各菌株は、培養培地で培養して菌株を得た後、それを凍結乾燥して粉末化させた粉末形態の菌株を用いた。
前記本発明で使用するために製造した試験用食品の写真を図１に示す。
＜２＞試験対象者
本発明の３つの菌株に対する肝機能改善効果を確認するために、以下のような試験対象者を選別した。
対象者は、以下の基準に適合した者を選定し、それらは人体適用試験対象者募集に志願し、選定基準を満たす者に限って下記実験を行った。対象者は、韓国大邱市・慶尚北道地域に居住する満２５歳以上４５歳以下の成人であって、合計４４人を対象に選定検査を行い、選定基準を満たし、除外基準に該当しない３６人が対象者として選定された。
対象者選定基準は、試験期間中に追跡観察が可能な者、研究の目的、内容などについて十分な説明を受け、自発的に試験同意書に署名した者に限り選定した。
なお、以下の事項に該当する者は除外とした。
・菌株製品摂取時に過敏反応の経験がある者
・最近１ヶ月以内に処方薬、一般医薬品、保健機能食品またはプロバイオティクス製品を摂取した者
・試験参加１ヶ月以内に抗生物質を摂取した者
・試験参加１ヶ月以内に胃腸または大腸内視鏡検査を受けた者
・ＢＭＩ２０未満または３５を超える者
・高血圧（収縮期血圧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上）である者
・空腹時血糖濃度が１１０を超える者
・ＡＬＴまたはＡＳＴが正常上限の２倍を超える者
・妊娠中または授乳中の女性
・試験期間中に医学的に証明された方法（例えば、コンドーム、ループ、フェミドームなど）を使用する避妊に同意しない妊娠適齢期の女性
・拒食症、うつ病、躁うつ病、精神科疾患などで継続した治療が必要な者
・免疫関連疾患、重症の肝不全または腎不全、悪性腫瘍、肺疾患、膠原病、多発性硬化症、アレルギー性皮膚疾患及びその他の自己免疫疾患などの全身疾患を持っている者
・試験食品の吸収に影響を与え得る胃腸関係疾患または胃腸関係手術（単純盲腸手術またはヘルニア手術を除く）の過去力がある者
・試験参加３ヶ月以内に他の人体適用試験または臨床試験に参加して試験用製品を摂取した者（化粧品の人体適用試験を除く）
・前記事項の他、研究者の判断で試験実施が困難であると判断される者
なお、入院当日の問診により次に該当する対象者は本試験から除外した。
・入院前の２週間以内に１回当たりアルコール５０ｇ（焼酎１本以上またはビール２本以上）相当量以上を摂取する飲酒をした者
・入院前の１週間以内に１日焼酎１杯またはビール１杯を超える飲酒をした者
・入院前の１週間以内に乳製品、ハンバーガー・ピザなどのファーストフード、インスタント食品、揚げ物、焼き物などを摂取した者
・以前の訪問日以降に抗生物質を摂取した者
・以前の訪問日以降に胃腸または大腸内視鏡検査を受けた者
・以前の訪問日以降に処方薬、一般医薬品または保健機能食品を服用した者
これらの条件で選定された対象者は、最低限の有効性分析可能対象者数として、実験群当たり各１０人になるようにした。
選定された対象者の臨床試験は、臨床試験審査委員会（ＩＲＢ）の規定に従って行われた。
＜実施例１＞
本発明の菌株摂取による肝機能改善効果の分析
試験対象者を対象に２６日間、各菌株の摂取前と摂取後に採取された血液を用いて、血液中のＡＳＴ、ＡＬＴ、総コレステロール、中性脂肪（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールの変化を測定した。
Figure 2022532643000002
分析結果、前記表１に示すように、本発明の菌株であるラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８、バチルス・サブチリスＫＦ１１及びラクトコッカス・ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）ＫＦ１４０をそれぞれ摂取させた群では、前記菌株を摂取する前よりも、肝機能指標であるＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）値及びＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）値が効果的に抑制されていることが示された。
よって、これらの結果から、本発明者らは、ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８、バチルス・サブチリスＫＦ１１及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０の菌株を肝機能改善及び肝疾患の予防及び治療のための用途に使用可能であることが分かった。
＜実施例２＞
肝臓損傷誘発動物モデルにおける本発明の菌株摂取による肝機能改善効果の分析
実験動物としては、体重２００ｇの雄ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（ＳＬＣ、Ｊａｐａｎ）を使用し、各実験群当たり５匹ずつ分配して実験に使用し、各実験群は以下のとおりである。
Figure 2022532643000003
そのとき、前記四塩化炭素は、トウモロコシ油と混合された５０％溶液とし、ラットに０．７５ｍＬ／ｋｇの用量で１週間に２回、４週間腹腔投与し、前記実験群は、準備例で製造した本発明の菌株含有機能性粉末食品５０ｍｇ／ｋｇを１％のＣＭＣ溶液に懸濁し、１日１回、１週間に６回経口投与した。その後、前記投与を４週間継続してから、動物を致死させて血清を得、四塩化炭素で誘導された肝臓損傷に対する本発明における菌株の治療効果を調べるために、ＡＬＴ及びＡＳＴの活性を測定した。
Figure 2022532643000004
分析の結果、前記表３に示すように、本発明の菌株を摂取させたマウス群の場合、四塩化炭素により血清中で上昇したＡＬＴ及びＡＳＴが効果的に抑制されることが分かった。
これらの結果は、本発明のラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８、バチルス・サブチリスＫＦ１１、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０菌株が肝毒性に対する肝保護効果及び肝機能効果に優れることを意味する。
＜実施例３＞
脂肪肝動物モデルにおける本発明の菌株摂取による改善効果の分析
実験動物としては、体重２０ｇの雄Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（中央、Ｋｏｒｅａ）を使用し、各実験群当たり９匹ずつ分配して実験に使用し、各実験群は以下のとおりである。脂肪肝誘導物質として高脂肪食（４０％ｆａｔ）をペレット状で提供し、ＣＭＬ反応物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日経口投与した。その後、本発明の菌株を各マウスに投与した後、脂肪肝改善度を分析した。
Figure 2022532643000005
そのとき、前記実験群は、本発明の菌株を１×１０7ＣＦＵずつ０．９％のサリン溶液に懸濁し、１日１回、１週間に６回経口投与した。その後、投与を４週間継続してから、動物を致死させて血液を採取した後、肝機能関連酵素と中性脂肪（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）の含有量を測定した。
Figure 2022532643000006
分析の結果、前記表７に示すように、本発明の菌株を摂取させたマウス群の場合、肝臓損傷により増加するＡＳＴ値とＡＬＴ値が有意に抑制され、さらに中性脂肪の含有量も同様に増加を予防する効果を確認した。
これらの結果から、本発明者らは、本発明のラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８、バチルス・サブチリスＫＦ１１またはラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０菌株が糖毒素摂取による肝臓損傷を予防し、脂肪肝などの肝疾患を改善及び治療するに当たり効果的であることが分かった。
ここまでは本発明について、その好ましい実施例を挙げて説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、本発明が、本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形された形で実装され得ることを理解できるであろう。よって、開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されるべきである。本発明の範囲は、前述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての相違点は、本発明に含まれるものと解釈されるべきである。
［受託番号］
寄託機関名：韓国微生物保存センター（国外）
受託番号：ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ
受託日：２０１７０３２４
Figure 2022532643000007
寄託機関名：韓国微生物保存センター（国外）
受託番号：ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ
受託日：２０１７０２２４
Figure 2022532643000008
寄託機関名：韓国微生物保存センター（国外）
受託番号：ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ
受託日：２０１５０３０６
Figure 2022532643000009

Claims (7)

  1. ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための健康食品組成物。
  2. 前記組成物が、
    ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、
    肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度の増加を抑制し、あるいは
    肝臓内における脂肪蓄積を抑制することを特徴とする、請求項１に記載の肝機能を改善するための健康食品組成物。
  3. 前記健康食品組成物が、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、カプセル、キャンディー、シロップ及び飲料の中から選択されるいずれかの剤形であることを特徴とする、請求項１に記載の肝機能を改善するための健康食品組成物。
  4. ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む、肝機能を改善するための薬学的組成物。
  5. 前記組成物が、
    ＡＬＴ（Ａｌａｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＡＳＴ（Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）の活性を抑制し、
    肝臓内における総コレステロールまたは中性脂肪の濃度の増加を抑制し、あるいは
    肝臓内における脂肪蓄積を抑制することを特徴とする、請求項１に記載の肝機能を改善するための薬学的組成物。
  6. ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む組成物を個体に投与または服薬させるステップを含む、肝機能改善方法。
  7. ラクトバチルス・ペントーサスＫＦ８（受託番号ＫＣＣＭ１１９９７Ｐ）菌株、バチルス・サブチリスＫＦ１１（受託番号ＫＣＣＭ１１９８１Ｐ）菌株、及びラクトコッカス・ラクチスＫＦ１４０（受託番号ＫＣＣＭ１１６７３Ｐ）菌株からなる群から選択される少なくとも１つの菌株、その破砕物またはその培養物を有効成分として含む組成物の肝機能改善用途。
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