JP2022529789A - 神経変性疾患を治療するための改変抗ｐｄ－ｌ１抗体および治療方法および使用 - Google Patents
神経変性疾患を治療するための改変抗ｐｄ－ｌ１抗体および治療方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書は、神経変性疾患改変の治療上の有効性を維持しながら、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にし、クリアランス速度を向上させる改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体について開示している。本明細書はまた、そのような改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする核酸配列および発現コンストラクト、ならびにそのような改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法について開示する。さらに、本明細書は、抗体が特定の期間のみ確実に存在し、その後、治療有効性を確実に維持するために身体から十分に除去される、開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与レジメンを採用する治療方法および使用法を開示する。【選択図】図３２
Description
この出願は、２０１９年４月１９日に出願の米国仮特許出願第６２／８３６，２４７号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権および出願日を主張し、この出願は、２０１９年４月１９日に出願の欧州特許出願第１９１７０４３８．６号に対する米国特許法第１１９条（ａ）に基づく優先権および出願日を主張する。それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
神経変性は、ニューロンの死など、ニューロンの構造または機能の進行性の喪失である。多くの神経変性疾患は、神経変性プロセスの結果として発生し、行動機能、社会機能、認知機能、または運動機能の進行性の低下がもたらされる。現在、神経変性障害の進行を治癒する、修正する、または停止させるための効果的な治療法は存在せず、承認されている薬物療法は、適度かつ一過性の症状緩和のみをもたらす。
ほとんどの神経変性病態は、疾患の進行の一部であり、疾患の悪化に寄与する共通の神経炎症成分を共有している。これらの病状の中には、アルツハイマー病（ＡＤ）および加齢性認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ならびにハンチントン病があり、進行性の認知および／または機能の低下を特徴とする衰弱性神経変性状態である。しかし、神経変性疾患の病理学における慢性的な神経炎症成分にもかかわらず、過去１０年間の抗炎症剤による臨床治療はすべて、現在まで奏功していないか、有害でさえあることが証明されている。
本明細書では、全身性抗炎症薬を使用して、神経変性病状の炎症性成分を標的にすることが不十分である理由についての独特の洞察を提供する。本明細書は、神経変性病状の既存の治療法の欠点を克服するこの理解に基づく治療法、方法、および使用を提供する。
本明細書は、神経変性疾患の改変に対する治療上の有効性を維持しながら、未変化の抗体と比較して、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する高い親和性および特異性、血液からのクリアランス速度の向上、Ｆｃ関連エフェクター機能の停止、および安全性プロファイルの改善を呈する改変抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ－Ｌ１）抗体を開示する。開示された改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆｃ関連エフェクター機能が欠落し、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く促進させるアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメインを含む。例えば、開示された改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にする、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に、アミノ酸配列バリアント、ならびにＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進するＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内のアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメインを含む。Ｆｃ関連エフェクター機能を含まない開示された改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含まない。
本明細書はまた、本明細書に開示の改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物、ならびに本明細書に開示の改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬品について開示する。
本明細書はまた、本明細書に開示の改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体、本明細書に開示の医薬組成物、または本明細書に開示の医薬品を含む医薬キットを開示する。
本明細書はまた、抗体が特定の期間のみ確実に存在し、その後、治療有効性を確実に維持するように、身体から十分に除去される、開示された改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用する投与レジメンを使用する治療方法および使用を開示する。
ＣＮＳへの免疫細胞の生理学的侵入は、脳の脈絡叢（ＣＰ）上皮によって調整される。ＣＰを介した輸送は、ＣＰ間質内など、末梢に存在するＴ細胞に由来するインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）シグナル伝達に依存する。病理学的条件下では、ＣＰを介した白血球の輸送は不十分であるか、さらには損なわれている。輸送を増強する１つの方法は、ＣＰでのＩＦＮ－γシグナル伝達のレベルを高めることである。
免疫チェックポイントは、全身の免疫恒常性および耐性を維持するための調節経路である。理論に限定されることを望まないが、免疫チェックポイントの選択的遮断により、病的状態のために抑制された免疫応答の全身性ＩＦＮ－γ依存性カスケードを再活性化させる。ＩＦＮ－γシグナル伝達の増加により、ＣＰによって発現する白血球輸送分子のレベルの増加となり、次に、白血球が脈絡叢上皮からＣＮＳ領域へ移動し、かつ単球由来マクロファージおよび他の免疫調節細胞（Ｔ細胞）が脳内の患部へ動員される。重要なことに、こうした動員は、老人斑負荷の減少、脳実質内の免疫バランスの回復、神経炎症の減少、神経膠症の減少、シナプス喪失の減少、海馬神経新生の増加、ニューロン保護の増加、およびニューロン生存の向上など、脳機能に対する包括的な効果をもたらし、これらが、まとめて、神経保護および／または認知機能低下の緩和につながる。したがって、免疫チェックポイントの遮断により、脳のメンテナンスおよび病的状態の修復が可能になるＩＦＮ－γシグナル伝達の増加を介して、健康な脳および免疫の対話を回復させる。
全身性免疫応答は、免疫チェックポイントに中和抗体（例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、ＰＤ－Ｌ１、およびＴ細胞免疫グロブリン、およびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）など）を使用することによって誘起される。これらの中和抗体による治療は、確立された神経変性疾患の病状を有する動物に誘導された場合、脳アミロイド－β（Ａβ）プラークを除去し、認知能力を改善する免疫学的応答をもたらした。したがって、免疫チェックポイントメンバーに中和抗体を使用することにより、ＩＦＮ－γ依存性免疫応答が生じ、病状が逆転した。
さらに、この免疫応答は、ＩＦＮ－γ依存性であることが示された方法で、免疫細胞をＣＮＳに移動させるために必要であった。本明細書は、慢性神経変性疾患の条件下での免疫チェックポイントの遮断薬（例えば、抗体）の全身単回投与により、末梢単球由来マクロファージの罹患脳への侵入に依存する認知能力を改善することを実証する実験を開示する（実施例１を参照）。これらの実験はさらに、罹患脳実質内の単球由来マクロファージが、局所炎症の消散に必要であり、細胞破片の除去および誤って折りたたまれた凝集タンパク質の病理学的コンフォメーションの除去に必要な局所食作用活性を促進することを示している（実施例１を参照）。
さらに、本明細書は、有益な効果を維持するためには、免疫チェックポイントメンバーの中和抗体への継続的な曝露が不要であるのみでなく、そのような抗体に費やされた曝露時間は、治療的に効果が低いことを明らかにする実験を開示する（実施例３を参照）。これらの結果は、免疫チェックポイント経路が一時的に遮断されるのみで、より高い神経変性疾患の治療有効性が達成されることを示している。この発見は、最適な治療上の有効性のために免疫チェックポイントの中和抗体への継続的な曝露が必要とされるがん治療とは対照的である。
免疫チェックポイント経路の一過性の遮断は、神経変性疾患の治療においてより高い有効性を示すのみでなく、そのような一過性の曝露は、自己免疫疾患のような免疫関連の有害作用を発症するリスクを低下させる助けとなるものである。本明細書は、高齢化において自然に糖尿病を発症する非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスでは、若年において免疫チェックポイントメンバーが中和抗体に曝露することにより、糖尿病の出現が加速していることを明らかにしている。糖尿病の出現の加速は、抗体の曝露と相関しており、抗体の曝露時間が短いほど、若年での糖尿病の出現率は低くなる。（実施例９を参照のこと）。
脳の病状の逆転において、脳脊髄液バリア（ＢＣＳＦＢ）を越えて脳への末梢免疫細胞の動員、および中和抗体への一過性の曝露が必要であり、不可欠な要素であるという発見では、神経変性疾患の最も安全で最も効果的な結果を達成するために必要な免疫チェックポイント抗体が、がんの治療に必要な免疫チェックポイント抗体の特性とは異なり、さらには反対である、特定の特性セットを必要とすることが明らかになる。
例えば、神経変性疾患に対して最適な治療上の有効性を有する免疫チェックポイントに対する抗体は、細胞毒性活性のない抗体である必要がある。典型的な完全長抗体には、断片結晶化可能（Ｆｃ）領域を含む。とりわけ、Ｆｃ領域は、適切なＦｃ受容体への抗体の適切な結合を媒介し、膜表面抗原が抗体によって結合されている標的細胞の溶解など、いくつかの生理学的効果を開始させる。抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）、または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）と呼ばれるこの溶解メカニズムは、感染を制限し、封入するために必要な体液性免疫応答の一部である。しかし、免疫応答の全身性ＩＦＮ－γ依存性カスケードの再活性化を開始するには、末梢免疫細胞の動員が必要であるため、Ｆｃエフェクター活性を有する免疫チェックポイント抗体は、望ましくない。これは、そのような溶解活性が末梢免疫細胞を破壊し、脈絡膜神経叢の活性化に必要である細胞の集団、または、脳への動員に必要な細胞を枯渇させるであろうためである。したがって、Ｆｃエフェクター機能を有さない免疫チェックポイントメンバーの抗体は、神経変性疾患を治療するための治療法に使用される場合に有利な特性となるであろう。しかし、がん治療の文脈では、がん免疫療法の目標は腫瘍細胞を根絶することであり、したがって、標的がん細胞を溶解することが非常に望ましいので、細胞毒性活性は有益であり得る。
別の例として、神経変性疾患について最適な治療上の有効性を有する免疫チェックポイントに対する抗体は、身体から迅速に除去され得る抗体、すなわち、クリアランス速度の向上であるものとする。上記のとおり、本明細書は、免疫チェックポイント経路の一過性遮断が、抗体の継続的曝露と比較した場合、神経変性疾患の治療においてより高い有効性を示すことを示している。さらに、抗体の継続的曝露により、自己免疫応答を誘発するリスクが高まる。したがって、有効な応答を媒介することができるが、その抗体への継続的曝露の有害な効果を回避する方法で身体から除去することができる免疫チェックポイントメンバーに対する抗体は、神経変性疾患を治療するための治療法に使用される場合に有利な特性であろう。
本明細書は、神経変性疾患の改変に対する治療上の有効性を維持しながら、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にし、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させる改変抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を開示する（実施例４～８）。さらに、本明細書は、抗体が特定の期間のみ確実に存在し、その後、治療有効性を確実に維持するために身体から十分に除去される、開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与レジメンを採用する治療方法および使用法を開示する（実施例１～９）。
本開示の態様は、部分的に、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２つの免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖および２つのＩｇ軽鎖から構成される典型的な完全長免疫グロブリン分子であり得る。このような抗体は、抗原結合断片（Ｆａｂ）および断片結晶化可能（Ｆｃ）領域を含む。本明細書に開示の好ましい改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。本明細書に開示のより好ましい改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化ＩｇＧ抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはヒトＩｇＧ抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。本明細書に開示のさらにより好ましい改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化ＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、拮抗活性または不活性化活性、好ましくは中和活性を有する。
本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、バリアントが本明細書に開示の所望の生物学的活性を呈する（すなわち、神経変性疾患改変の治療上の有効性を維持しながら、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にし、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させる）限り、完全長抗体のバリアントであり得る。例えば、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体断片は、軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含む軽鎖と、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインのみを含む重鎖とを含み得る。本明細書に開示される好適な抗ＰＤ－Ｌ１抗体断片は、例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６－１１３６（２００５年）；Ｃｕｅｓｔａ，Ａ．Ｍ．，Ｓａｉｎｚ－Ｐａｓｔｏｒ，Ｎ．，Ｂｏｎｅｔ，Ｊ．，Ｏｌｉｖａ，Ｂ．，ａｎｄ Ａｌｖａｒｅｚ－Ｖａｌｌｉｎａ，Ｌ．，Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｗｈｅｎ ｄｅｓｉｇｎ ｓｕｒｐａｓｓｅｓ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２８：３５５－３６２（２０１０年）；およびＮｅｌｓｏｎ，Ａ．Ｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ：ｈｏｐｅ ａｎｄ ｈｙｐｅ．ＭＡｂｓ ２，７７－８３（２０１０年）に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗体の構造、およびその抗原性化合物結合断片に関する一般的な開示については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，第１１３巻，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４年）；Ｂｏｒｒａｂｅｃｋ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，第２版（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９５年）を参照のこと。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のバリアントの例としては、これらに限定されないが、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の断片、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の一本鎖バリアントが挙げられる。本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、例えば、二量体、多量体、多重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、二機能性抗体、または三機能性抗体など、分子工学による抗体を含む。
完全長抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質であり、２つの同一の免疫グロブリン重鎖（Ｈ）鎖および２つの同一の免疫グロブリン軽鎖（Ｌ）で構成されている。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合しているが、ジスルフィド連結の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖および軽鎖は、規則的に間隔を置いた鎖内ジスルフィド架橋も有し、一方で、各軽鎖は、アミノ末端に可変ドメインを有し、その後に単一の定常ドメインが続く。
哺乳動物の免疫グロブリン重鎖には、５種類（ガンマ（γ）、デルタ（δ）、アルファ（α）、ミュー（μ）、およびイプシロン（ε））あり、それぞれが、免疫グロブリン：ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、およびＩｇＥのクラスをそれぞれ定義している。重鎖ＩｇＧおよびＩｇＡは、約４５０個のアミノ酸を有する。重鎖ＩｇＭおよびＩｇＥは、約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、定常領域および可変領域を含む。定常領域は、同じクラスのすべての免疫グロブリンで同じであるが、クラス間では異なる。各重鎖は、アミノ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を含む可変領域と、その後に複数の定常ドメインを含む定常領域と、を有する。重鎖ＩｇＧ、ＩｇＤ、およびＩｇＡは、３つのタンデム免疫グロブリンドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）で構成される定常領域を有し、かつさらなる柔軟性のためのヒンジ領域を有する。重鎖ＩｇＭおよびＩｇＥは、４つのタンデム免疫グロブリンドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４）で構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞間で異なるが、同じＢ細胞またはＢ細胞クローンによって産生されるすべての免疫グロブリンについては同じである。可変ドメインは、単一の免疫グロブリンドメインで構成されている。
哺乳動物は、２種類の免疫グロブリン軽鎖：カッパ（κ）鎖およびラムダ（λ）鎖がある。ラムダクラスは、４つのサブタイプλ１、λ２、λ３、およびλ４を有する。典型的な抗体内には１種類の軽鎖のみ存在するため、個々の抗体の２つの軽鎖は同一である。軽鎖のおおよその長さは、２１１～２１７アミノ酸である。各軽鎖は、２つのタンデム免疫グロブリンドメイン、アミノ末端の可変ドメイン（ＶＬ）、それに続く定常ドメインで構成されている。可変ドメインは、抗原の結合に重要であり、定常ドメインにより、軽鎖の種類、すなわちカッパまたはラムダが決定する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
完全な抗原認識部位および抗原結合部位は、抗体の可変ドメイン内に含まれている。この部位には、１つの重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および１つの軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）の二量体が緊密な非共有結合による会合で含まれている。各ドメインは、主にβシート構成を採用する４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、３つの超可変領域によって接続され、接続しているループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各超可変領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するアミノ酸配列を含む。まとめると、抗原結合特異性を付与するＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を画定する６つのＣＤＲ領域の三次元構成である。例えば、Ｃｙｒｕｓ Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ ３４２（６２５２）：８７７－８８３（１９８９年））；Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１年）を参照のこと。それぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。抗体の定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与など、様々なエフェクター機能を呈する。
標的抗原は一般に、エピトープとも呼ばれる１つ以上の結合部位を有し、これらはＣＤＲ形成された抗原結合部位によって認識される。「エピトープ」は「抗原決定基」と同義であり、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合することができるか、または別の方法で分子と相互作用し得る、例えば、ペプチド、多糖または脂質含有分子など、標的抗原上の部位を指す。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、２つ以上の抗体によって認識され得る。
本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であり得る。ポリクローナル抗体は、特定の抗原に結合することができる少なくとも２種の抗体を含む抗体分子の不均一な集団を指す。定義上、ポリクローナル抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに結合する少なくとも２つの異なる抗体を含む。モノクローナル抗体は、特定の抗原に結合することができる抗体の１つの種のみを含む抗体分子の実質的に均質な集団を指す。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る考えられる自然発生の変異を除いて同一である。定義上、モノクローナル抗体は単一のエピトープに結合する。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染されずに合成され得るという点で有利である。修飾因子「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ、３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７．に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１またはその断片内に存在するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１内に存在するエピトープに特異的に結合する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、配列番号１と比較して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換、または配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／もしくは軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および／または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み得る。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、かつ、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体であるか、または配列番号２に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、最大１０、最大１１、または最大１２の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、９～１０、９～１１、９～１２、１０～１１、１０～１２、または１１～１２の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体であるか、または配列番号２に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、最大１０、最大１１、または最大１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、９～１０、９～１１、９～１２、１０～１１、１０～１２、または１１～１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの隣接している／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有するか、または配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接している／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の別の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）に対して、１つまたは２つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する本明細書に開示の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域、および配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメインを含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）に対して１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）に対して１つまたは２つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域、ならびに配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）に対して１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示のエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かつ、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体であるか、または配列番号９に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、または最大１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、または９～１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体であるか、または配列番号９に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、または最大１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、かつ配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。本実施形態のさらなる他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号９に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、または９～１０の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１などのＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する機能的抗体である。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有するか、または配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ３領域を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１２（ＩＭＧＴ）または配列番号１３（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ２領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１３（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、配列番号１２（ＩＭＧＴ）または配列番号１３（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ２領域、および配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメインを含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）に対して１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域、配列番号１３（Ｋａｂａｔ）に対して１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域、ならびに配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）に対して１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および配列番号９を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号９に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％、の範囲のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号９に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、配列番号２に対して少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、もしくは少なくとも１２の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列、または配列番号２に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、最大１０、最大１１、もしくは最大１２の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号９に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、もしくは少なくとも１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列、または配列番号９に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、もしくは最大１０の隣接しているアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、９～１０、９～１１、９～１２、１０～１１、１０～１２または１１～１２の隣接アミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号９に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０，または９～１０の隣接アミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、もしくは少なくとも１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列、または配列番号２に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、最大１０、最大１１、もしくは最大１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号９に対して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、もしくは少なくとも１０の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列、または配列番号９に対して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、もしくは最大１０の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、９～１０、９～１１、９～１２、１０～１１、１０～１２、もしくは１１～１２の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号９に対して、例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、もしくは９～１０の隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１に対して、例えば、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、もしくは少なくとも４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換；または、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列内に存在するエピトープに選択的に結合し得る軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域、および配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１領域、配列番号１２（ＩＭＧＴ）または配列番号１３（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ２領域、配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３（ＩＭＧＴ）または配列番号４（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ１領域、配列番号５（ＩＭＧＴ）または配列番号６（Ｋａｂａｔ）に対して、１つまたは２つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ２領域、配列番号７（ＩＭＧＴ）または配列番号８（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに配列番号１０（ＩＭＧＴ）または配列番号１１（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域、配列番号１３（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域、配列番号１４（ＩＭＧＴ）または配列番号１５（Ｋａｂａｔ）に対して、１つのアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）ＣＤＲ３領域を含み得る軽鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含む軽鎖を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含むカッパ軽鎖を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０の軽鎖定常領域を含むカッパ軽鎖を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、または配列番号２５のカッパ軽鎖を含む。
本実施形態の別の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および軽鎖定常領域を含むラムダ軽鎖を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１の軽鎖定常領域を含むラムダ軽鎖を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示の軽鎖可変領域および配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７の軽鎖定常領域を含むラムダ軽鎖を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆｃエフェクター機能を含まない重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含む。別の実施形態では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、細胞毒性を含まない重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害活性（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含まない重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含む。本実施形態の態様では、Ｆｃエフェクター機能を含まない重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ免疫グロブリンである。本実施形態の他の態様では、ＩｇＧ免疫グロブリンであるＦｃエフェクター機能を含まない重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ１免疫グロブリン、ＩｇＧ２免疫グロブリン、ＩｇＧ３免疫グロブリン、またはＩｇＧ４免疫グロブリンである。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、細胞毒性を含まないＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これは、下部ヒンジ領域内および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端側半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、下部ヒンジ領域内および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、Ｌ２３９位、Ｌ２４０位、Ｋ３２７位、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、アミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ２３９位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、またはＹのアミノ酸置換、Ｌ２４０位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、またはＹのアミノ酸置換、Ｋ３２７位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、またはＹのアミノ酸置換またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ２３９位において、Ａ、Ｃ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ｌ２４０位において、Ａ、Ｃ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ｋ３２７において、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、もしくはＴ、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｌ２３９位においてＡのアミノ酸置換（Ｌ２３９Ａ）、Ｌ２４０位においてＡのアミノ酸置換（Ｌ２４０Ａ）、Ｋ３２７位においてＡのアミノ酸置換（Ｋ３２７Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、細胞毒性を含まないか、または細胞毒性が低減しているＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、細胞毒性を含まないＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、下部ヒンジ領域内および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位、Ａ２３７位、Ｋ３２３位、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、アミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｖ２３６位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ｖＹのアミノ酸置換、Ａ２３７位において、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｙ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｋ３２３位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｖ２３６位において、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｔ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ａ２３７位において、Ｃ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、もしくはＶのアミノ酸置換、Ｋ３２３位において、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、もしくはＴ、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位においてＡのアミノ酸置換（Ｖ２３６Ａ）、Ａ２３７位においてＬのアミノ酸置換（Ａ２３７Ｌ）、Ｋ３２３位においてＡのアミノ酸置換（Ｋ３２３Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位においてＡのアミノ酸置換（Ｖ２３６Ａ）、Ｋ３２３位においてＡのアミノ酸置換（Ｋ３２３Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、細胞毒性を含まないＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、下部ヒンジ領域内および／またはＣＨ２ドメインのＮ末端半分に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含むことができ、Ｆ／Ｖ２３６位、Ｌ／Ａ／Ｅ２３７位、Ｋ３２４位、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、アミノ酸の欠失、付加または置換を含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ｆ２３６位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＶのアミノ酸置換、Ｌ２３７位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ａ２３７位において、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｙ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｅ２３７位において、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ｋ３２４位において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位において、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｔ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ｆ２３６位において、Ｃ、Ｉ、もしくはＶのアミノ酸置換、Ｌ２３７位において、Ａ、Ｃ、Ｗ、もしくはＹのアミノ酸置換、Ａ２３７位において、Ｃ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、もしくはＶのアミノ酸置換、Ｅ２３７位において、Ａ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、もしくはＴのアミノ酸置換、Ｋ３２４位において、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、もしくはＴのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｖ２３６位においてＡのアミノ酸置換（Ｖ２３６Ａ）、Ｆ２３６位においてＩのアミノ酸置換（Ｆ２３６Ｉ）、Ｌ２３７位においてＡのアミノ酸置換（Ｌ２３７Ａ）、Ａ２３７位においてＬのアミノ酸置換（Ａ２３７Ｌ）、Ｅ２３７位においてＡのアミノ酸置換（Ｅ２３７Ａ）、Ｋ３２４位においてＡのアミノ酸置換（Ｋ３２４Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、これらは、細胞毒性を低減させるかまたは消失させる。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体（未改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体）よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させるアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含む。すべての実施形態に関して、より速いクリアランスは、（ｉ）未改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体と比較して、同じ期間において本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス量が増加している；（ｉｉ）非改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体と比較して、短縮された期間において、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスの実質的に全量のいずれかまたは両方を指す。好適には、一定期間、クリアランス率（所定の期間に除去された抗体の量）は、未改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体と比較して、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％上昇する。さらに好適には、所定の期間は、抗体投与時またはその直後に開始し、持続時間は３０時間、３６時間または４２時間であってもよい。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、実質的にすべての非改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体が除去されるのに必要な期間と比較して、短縮された期間で実質的にすべて除去され得る。非改変抗ＰＤ－Ｌ１参照抗体と比較して、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％好適に短縮される。本実施形態の態様では、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させるアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、同じ期間でのＩｇＧ免疫グロブリンである。本実施形態の他の態様では、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させるアミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、同じ期間でのＩｇＧ１免疫グロブリン、ＩｇＧ２免疫グロブリン、ＩｇＧ３免疫グロブリン、またはＩｇＧ４免疫グロブリンである。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位、Ｈ４４０位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１５Ａ）、Ｈ４４０位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４４０Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大１０％、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位、Ｈ４４０位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１５Ａ）、Ｈ４４０位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４４０Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたってＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位、Ｈ４３７位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｈ３１２位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｈ３１２位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１２Ａ）、Ｈ４３７位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４３７Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じ期間にわたって、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％速く改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスを促進させる。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮するアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含む。本実施形態の態様では、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮するアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ免疫グロブリンである。本実施形態の他の態様では、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮するアミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ１免疫グロブリン、ＩｇＧ２免疫グロブリン、ＩｇＧ３免疫グロブリン、またはＩｇＧ４免疫グロブリンである。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位、Ｈ４４０位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１５Ａ）、Ｈ４４０位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４４０Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間、または約４８時間の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間、または少なくとも４８時間の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、最大３０時間、最大３２時間、最大３４時間、最大３６時間、最大３８時間、最大４０時間、最大４２時間、最大４４時間、最大４６時間、または最大４８時間の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、例えば、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、または約４２時間～約４８時間の半減期を有するＨ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができるＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位、Ｈ４３６位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３６位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３６位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１１位およびＨ４３６位のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１１Ａ）、Ｈ４３６位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４３６Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日の半減期を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間、または約４８時間の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間、または少なくとも４８時間の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、例えば、最大３０時間、最大３２時間、最大３４時間、最大３６時間、最大３８時間、最大４０時間、最大４２時間、最大４４時間、最大４６時間、または最大４８時間の半減期を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、例えば、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、または約４２時間～約４８時間の半減期を有する。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アミノ酸配列バリアントをＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に含むＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができるＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体より改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含み得る、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位、Ｈ４３７位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１２位およびＨ４３７位のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１２Ａ）、Ｈ４３７位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４３７Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、最大２５％、最大５０％、最大７５％、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約１５０％、約２５％～約２００％、約２５％～約２５０％、約２５％～約３００％、約２５％～約３５０％、約２５％～約４００％、約２５％～約４５０％、約２５％～約５００％、約５０％～約１００％、約５０％～約１５０％、約５０％～約２００％、約５０％～約２５０％、約５０％～約３００％、約５０％～約３５０％、約５０％～約４００％、約５０％～約４５０％、約５０％～約５００％、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期を短縮する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、最大１日、最大２日、最大３日、最大４日、最大５日、最大６日、または最大７日の半減期を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間、または約４８時間の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間、または少なくとも４８時間の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、例えば、最大３０時間、最大３２時間、最大３４時間、最大３６時間、最大３８時間、最大４０時間、最大４２時間、最大４４時間、最大４６時間、または最大４８時間の半減期を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、例えば、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、または約４２時間～約４８時間の半減期を有する。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させるアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含むことができる。本実施形態の態様では、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させるアミノ酸配列バリアントを含む重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ免疫グロブリンである。本実施形態の他の態様では、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じアミノ酸配列バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させるアミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）は、ＩｇＧ１免疫グロブリン、ＩｇＧ２免疫グロブリン、ＩｇＧ３免疫グロブリン、またはＩｇＧ４免疫グロブリンである。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に、アミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができるＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位、Ｈ４４０位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４４０位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１５Ａ）、Ｈ４４０位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４４０Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１５およびＨ４４０のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、または最大９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１５Ａバリアント、Ｈ４４０Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含む配列番号３８、配列番号３９、または配列番号４０のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１５ＡバリアントおよびＨ４４０Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に、アミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができるＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位、Ｈ４３６位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｈ３１１位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３６位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｈ３１１位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３６位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１１Ａ）、Ｈ４３６位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４３６Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１１およびＨ４３６のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、または最大９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１１Ａバリアント、Ｈ４３６Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号４８のＩｇＧ２免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１１ＡバリアントおよびＨ４３６Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に、アミノ酸配列バリアントを含むＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸バリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができるＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に位置する同じアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位、Ｈ４３７位、または両方の位置にアミノ酸の欠失、付加または置換を含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の欠失、付加または置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、Ｈ３１２位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、Ｈ４３７位においてＣ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、もしくはＷのアミノ酸置換、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２位においてＡのアミノ酸置換（Ｈ３１２Ａ）、Ｈ４３７位においてＱのアミノ酸置換（Ｈ４３７Ｑ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とその同族のＦｃＲｎ受容体との相互作用を、同じＨ３１２およびＨ４３７のアミノ酸の置換を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体よりも減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、または最大９０％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％減少させる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも１７５％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントまたはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これらは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を、例えば、最大１００％、最大１２５％、最大１５０％、最大１７５％、最大２００％、最大２５０％、最大３００％、最大３５０％、最大４００％、最大４５０％、最大５００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｈ３１２Ａバリアント、Ｈ４３７Ｑバリアント、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、または配列番号５３のＩｇＧ４免疫グロブリン重鎖定常ドメイン（ＣＨ）を含み得、これは、Ｈ３１２ＡバリアントおよびＨ４３７Ｑバリアントを含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、例えば、約１００％～約１５０％、約１００％～約２００％、約１００％～約２５０％、約１００％～約３００％、約１００％～約３５０％、約１００％～約４００％、約１００％～約４５０％、約１００％～約５００％、約１５０％～約２００％、約１５０％～約２５０％、約１５０％～約３００％、約１５０％～約３５０％、約１５０％～約４００％、約１５０％～約４５０％、約１５０％～約５００％、約２００％～約２５０％、約２００％～約３００％、約２００％～約３５０％、約２００％～約４００％、約２００％～約４５０％、約２００％～約５００％、約２５０％～約３００％、約２５０％～約３５０％、約２５０％～約４００％、約２５０％～約４５０％、または約２５０％～約５００％改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＦｃＲｎ受容体との相互作用を減少させる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日の半減期を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、最大で１日、最大で２日、最大で３日、最大で４日、最大５日、最大６日、または最大７日の半減期を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有する。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７の軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、または配列番号２５のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７のラムダ軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、ならびに配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４４のＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、ならびに配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、および配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７の軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、または配列番号２５のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７のラムダ軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域、および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、および配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７の軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、または配列番号２５のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域と、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号２１のカッパ軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７のラムダ軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３の重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３の重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２、または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１などの軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０または配列番号３１の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の一態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０もしくは配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２もしくは配列番号１３のＣＤＲ２または配列番号１４もしくは配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号１６のカッパ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５７の重鎖定常領域を含むＩｇＧ１免疫グロブリン重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域および配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１のラムダ軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む。
２つの配列が高い配列同一性（または相同性）を有するか否かは、類似性または同一性のパーセンテージ（当技術分野において周知の用語）を使用してルーチンに計算される。ＰＤ－Ｌ１抗原の配列は、配列番号１と比較し得る。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の配列は、配列番号２～１５と比較し得る。参照ポリペプチド配列に関する配列番号１～１５のいずれかに関して、用語「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアライメントし、配列同一性最大パーセントを得るのに必要な場合はギャップを導入した後に、配列同一性の部分としていかなる保存的置換も考慮に入れずに、配列番号１～１５のいずれかにおけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。様々な配列アラインメント方法のいずれも、パーセント同一性を決定するために用いることができ、それらには、これらに限定されないが、包括的方法、局所的方法、およびハイブリット方法、例えば、セグメントアプローチ方法などが挙げられる。同一性パーセントを決定するためのプロトコルは、当業者の範囲内および本明細書の教示からの日常的手順である。
包括的方法では、分子の最初から最後まで配列を整列させ、個々の残基ペアのスコアを合計し、ギャップペナルティを課すことによって最適なアラインメントを決定する。非限定的方法としては、例えば、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ（例えばＪｕｌｉｅ Ｄ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，Ｐｏｓｉｔｉｏｎ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ Ｗｅｉｇｈｔ Ｍａｔｒｉｘ Ｃｈｏｉｃｅ，２２（２２）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４６７３－４６８０（１９９４年）を参照）；および反復改良（例えば、Ｏｓａｍｕ Ｇｏｔｏｈ，Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ ｂｙ Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｓ Ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ，２６４（４）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８２３－８３８（１９９６年）参照）が挙げられる。
局所的方法は、入力配列のすべてによって共有される１つ以上の保存的モチーフを同定することによって配列を整列させる。非限定的方法としては、例えば、マッチボックス（例えば、Ｅｒｉｃ Ｄｅｐｉｅｒｅｕｘ ａｎｄ Ｅｒｎｅｓｔ Ｆｅｙｔｍａｎｓ，Ｍａｔｃｈ－Ｂｏｘ：Ａ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｌｙ Ｎｅｗ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｖｅｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，８（５）ＣＡＢＩＯＳ ５０１－５０９（１９９２年）を参照；ギブスサンプリング（例えば、Ｃ．Ｅ．Ｌａｗｒｅｎｃｅら、Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｓｕｂｔｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌｓ：Ａ Ｇｉｂｂｓ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ，２６２（５１３１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０８－２１４（１９９３年）を参照；アライン－Ｍ（例えば、Ｉｖｏ Ｖａｎ Ｗａｌｌｅら、Ａｌｉｇｎ－Ｍ－Ａ Ｎｅｗ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈｌｙ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，２０（９）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：１４２８－１４３５（２００４年）を参照）が挙げられる。
ハイブリッド法は、包括的アラインメント法および局所的アラインメント法の両方の機能的側面を組み合わせたものである。非限定的な方法としては、例えば、セグメント間の比較（例えば、Ｂｕｒｋｈａｒｄ Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＤＮＡ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｂａｓｅｄ ０ｎ Ｓｅｇｍｅｎｔ－Ｔｏ－Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，９３（２２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１２０９８－１２１０３（１９９６年）を参照）；Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ（例えば、Ｃｅｄｒｉｃ Ｎｏｔｒｅｄａｍｅら、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ，３０２（１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０５－２１７（２０００年）を参照）；ＭＵＳＣＬＥ（例えば、Ｒｏｂｅｒｔ Ｃ．Ｅｄｇａｒ，ＭＵＳＣＬＥ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ａｃｃｕｒａｃｙ ａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ，３２（５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７９２－１７９７（２００４年）を参照）；およびＤＩＡＬＩＧＮ－Ｔ（例えば、Ａｍａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、ＤＩＡＬＩＧＮ－Ｔ：Ａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ，６（１）ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ６６（２００５年）を参照）が挙げられる。
本明細書は、例えば、ＰＤ－Ｌ１抗原、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、およびＣＤＲ１領域、ＣＤＲ２領域、およびＣＤＲ３領域など、１つのアミノ酸が別のアミノ酸に置換されている様々なポリペプチドバリアントについて記載している。置換は、例えば、置換されるアミノ酸の物理的性質（表１）または元のアミノ酸が置換をどのように許容するか（表２）など、様々な要因によって評価され得る。ポリペプチド中の別のアミノ酸をいずれのアミノ酸で置換することができるかの選択は、当業者には公知である。
本実施形態の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置にある親水性アミノ酸を、別の親水性アミノ酸で置換することができる。親水性アミノ酸の例としては、例えば、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＷが挙げられる。本実施形態の別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置にある脂肪族アミノ酸を、別の脂肪族アミノ酸と置換することができる。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、およびＶが挙げられる。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置の芳香族アミノ酸を、別の芳香族アミノ酸で置換することができる。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、Ｆ、Ｈ、ＷおよびＹが挙げられる。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置のスタッキングアミノ酸を、別のスタッキングアミノ酸で置換することができる。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、Ｆ、Ｈ、ＷおよびＹが挙げられる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置の極性アミノ酸を、別の極性アミノ酸で置換することができる。極性アミノ酸の例としては、例えば、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲが挙げられる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置におけるより極性の低いまたは重要性の低いアミノ酸は、別の極性の低いまたは重要性の低いアミノ酸で置換される。極性が低いまたは重要性の低いアミノ酸の例としては、例えば、Ａ、Ｈ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹが挙げられる。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置にある正に帯電したアミノ酸は、別の正に帯電したアミノ酸で置換することができる。正に帯電したアミノ酸の例としては、例えば、Ｋ、Ｒ、およびＨが挙げられる。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内１つの特定の位置にある負に帯電したアミノ酸を、別の負に帯電したアミノ酸で置換することができる。負に帯電したアミノ酸の例としては、例えば、ＤおよびＥが挙げられる。本実施形態の別の態様では、本明細書に開示されるインスリン様タンパク質の１つの位置にある小さいアミノ酸を別の小さいアミノ酸で置換することができる。小さいアミノ酸の例としては、例えば、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＴが挙げられる。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示のインスリン様タンパク質内の１つの特定の位置にあるＣ－ベータ分岐アミノ酸は、別のＣ－ベータ分岐アミノ酸で置換することができる。Ｃ－ベータ分岐アミノ酸の例としては、例えば、Ｉ、ＴおよびＶが挙げられる。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示のエピトープに特異的に結合する。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに特異的に結合する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有するエピトープに特異的に結合する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約７５％～約９９％、約８０％～約９９％、約８５％～約９９％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約７５％～約９７％、約８０％～約９７％、約８５％～約９７％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有するエピトープに特異的に結合する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換、または、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有するエピトープに特異的に結合する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有するエピトープに特異的に結合する。
本明細書で使用される場合、「選択的結合（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｉｎｄｓ）」または「選択的に結合する（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ）」という用語は、抗体に関してなされる場合、抗体が非標的エピトープと実質的に交差反応しないように、指示された標的エピトープへの抗体の識別的結合を指す。本明細書において定義されるペプチドエピトープの最小サイズは、約５アミノ酸であり、ペプチドエピトープは、典型的には、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも２０アミノ酸を含む。ペプチドエピトープは、不連続であり得る、すなわち、ペプチドの一次構造において隣接していないが、ペプチドの二次、三次、または四次構造によってエピトープに一緒にされるアミノ酸残基を含む。さらに、エピトープは、例えば、炭水化物部分、リポタンパク質もしくはグリコリピドのような脂質部分、またはリン酸化アミノ酸のような化学的改変アミノ酸部分など、アミノ酸配列以外の分子の一部を含み得ることにも留意されたい。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１上に存在するエピトープに選択的に結合し得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸同一性を有するエピトープに選択的に結合する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約７５％～約９９％、約８０％～約９９％、約８５％～約９９％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約７５％～約９７％、約８０％～約９７％、約８５％～約９７％、約９０％～約９７％、約９５％～約９７％、または約９７％～約９９％の範囲のアミノ酸同一性を有するエピトープに選択的に結合する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換、または配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、最大１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つの隣接しているおよび／もしくは隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有するエピトープに選択的に結合する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１と比較して、例えば、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約２～約３、約２～約４、または約３～約４の隣接しているおよび／または隣接していないアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有するエピトープに選択的に結合する。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも２０アミノ酸を含む、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに結合する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、最大１０、最大１１、最大１２、最大１３、最大１４、最大１５、または最大２０のアミノ酸を含むエピトープに結合する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、約５～約７、約５～約８、約７～約９、約５～約１０、約５～約１２、約５～約１５、約５～約１８、約５～約２０、約６～約７、約６～約８、約６～約９、約６～約１０、約６～約１２、約６～約１５、約６～約１８、約６～約２０、約７～約８、約７～約９、約７～約１０、約７～約１２、約７～約１５、約７～約１８、約７～約２０、約８～約９、約８～約１０、約８～約１２、約８～約１５、約８～約１８、約８～約２０、約９～約１０、約９～約１２、約９～約１５、約９～約１８、約９～約２０、約１０～約１２、約１０～約１５、約１０～約１８、または約１０～約２０を含む、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに結合する。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１から、例えば、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも２０アミノ酸を含むエピトープにする。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１から、例えば、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、最大１０、最大１１、最大１２、最大１３、最大１４、最大１５、または最大２０のアミノ酸を含むエピトープに結合する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１のＰＤ－Ｌ１から、例えば、約５～約７、約５～約８、約７～約９、約５～約１０、約５～約１２、約５～約１５、約５～約１８、約５～約２０、約６～約７、約６～約８、約６～約９、約６～約１０、約６～約１２、約６～約１５、約６～約１８、約６～約２０、約７～約８、約７～約９、約７～約１０、約７～約１２、約７～約１５、約７～約１８、約７～約２０、約８～約９、約８～約１０、約８～約１２、約８～約１５、約８～約１８、約８～約２０、約９～約１０、約９～約１２、約９～約１５、約９～約１８、約９～約２０、約１０～約１２、約１０～約１５、約１０～約１８、または約１０～約２０を含むエピトープに結合する。
選択的結合としては、例えば、結合親和性、結合特異性、および結合アビディティなどの結合性が挙げられる。結合親和性とは、抗体がそのエピトープ結合部位に存在する時間の長さを指し、抗体がそのエピトープに結合する強度と見なすことができる。結合親和性は、抗体の平衡解離定数（ＫＤ）として記載され得る。これは、平衡状態でのＫｄ／Ｋａの比率として定義される。ここで、Ｋａは、抗体の結合速度定数であり、ｋｄは、抗体の解離速度定数である。結合親和性は、会合および解離の両方によって決定され、単独では、高い会合および低い解離のいずれも、高い親和性を確保することはできない。会合速度定数（Ｋａ）または結合速度定数（Ｋｏｎ）は、単位時間あたりの結合イベントの数、または抗体と抗原がその抗体－抗原複合体に可逆的に会合する傾向を測定する。会合速度定数は、Ｍ－１ｓ－１で表し、次のように示す：［Ａｂ］ｘ［Ａｇ］ｘＫｏｎ。会合速度定数が大きいほど、より迅速に抗体がその抗原に結合するか、抗体と抗原との間の結合親和性が高くなる。解離速度定数（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｋｄ）または解離速度定数（ｏｆｆ－ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｋｏｆｆ）は、抗体－抗原複合体がその構成分子、すなわち抗体および抗原に可逆的に分離（解離）する単位時間あたりの解離イベントの数を測定する。解離速度定数は、ｓ－１で表し、次のように示す：［Ａｂ＋Ａｇ］ｘＫｏｆｆ。解離速度定数が小さいほど、抗体はその抗原に強固に結合するか、抗体と抗原との間の結合親和性が高くなる。平衡解離定数（ＫＤ）は、形成された新規抗体－抗原複合体が平衡状態で解離する速度に等しい速度を測定する。平衡解離定数は、Ｍで表し、Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎ＝［Ａｂ］ｘ［Ａｇ］／［Ａｂ＋Ａｇ］として定義される。式中、［Ａｂ］は抗体のモル濃度であり、［Ａｇ］は抗原のモル濃度であり、［Ａｂ＋Ａｇ］は、抗体－抗原複合体のモル濃度である。ここで、この系が平衡状態にあるとき、すべての濃度はそのような成分のものである。平衡解離定数が小さいほど、抗体はその抗原に強固に結合するか、抗体と抗原との間の結合親和性が高くなる。
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば１ｘ１０５Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０６Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０７Ｍ－１ｓ－１未満、または１ｘ１０８Ｍ－１ｓ－１未満の会合速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば１ｘ１０５Ｍ－１ｓ－１超、１ｘ１０６Ｍ－１ｓ－１超、１ｘ１０７Ｍ－１ｓ－１超、または１ｘ１０８Ｍ－１ｓ－１超の会合速度定数を有し得る。他の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、１ｘ１０５Ｍ－１ｓ－１～１ｘ１０８Ｍ－１ｓ－１，１ｘ１０６Ｍ－１ｓ－１～１ｘ１０８Ｍ－１ｓ－１、１ｘ１０５Ｍ－１ｓ－１～１ｘ１０７Ｍ－１ｓ－１、または１ｘ１０６Ｍ－１ｓ－１～１ｘ１０７Ｍ－１ｓ－１の会合速度定数を有し得る。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１上に存在するエピトープ以外のエピトープに対して、例えば、１ｘ１００Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０１Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０２Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１未満、または１ｘ１０４Ｍ－１ｓ－１未満の会合速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１上に存在するエピトープ以外のエピトープに対して、例えば、最大１ｘ１００Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０１Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０２Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１、または最大１ｘ１０４Ｍ－１ｓ－１の会合速度定数を有し得る。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、１×１０－３ｓ－１未満、１ｘ１０－４ｓ－１未満、または１ｘ１０－５ｓ－１未満の解離速度定数を有し得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、１．０ｘ１０－４ｓ－１未満２．０ｘ１０－４ｓ－１未満３．０ｘ１０－４ｓ－１未満４．０ｘ１０－４ｓ－１未満５．０ｘ１０－４ｓ－１未満６．０ｘ１０－４ｓ－１未満７．０ｘ１０－４ｓ－１未満８．０ｘ１０－４ｓ－１未満または９．０ｘ１０－４ｓ－１未満の解離速度定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、１×１０－３ｓ－１より大きい、１ｘ１０－４ｓ－１より大きい、または１ｘ１０－５ｓ－１より大きい解離速度定数を有し得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、１．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、２．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、３．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、４．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、５．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、６．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、７．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、８．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい、または９．０ｘ１０－４ｓ－１より大きい解離速度定数を有し得る。他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、１ｘ１０－３ｓ－１～１ｘ１０－５ｓ－１，１ｘ１０－３ｓ－１～１ｘ１０－４ｓ－１、または１ｘ１０－４ｓ－１～１ｘ１０－５ｓ－１の解離速度定数を有し得る。
別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、０．５００ｎＭ未満の平衡解離定数を有し得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、０．５００ｎＭ未満、０．４５０ｎＭ未満、０．４００ｎＭ未満、０．３５０ｎＭ未満、０．３００ｎＭ未満、０．２５０ｎＭ未満、０．２００ｎＭ未満、０．１５０ｎＭ未満、０．１００ｎＭ未満、または０．０５０ｎＭ未満の平衡解離定数を有し得る。別の実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、０．５００ｎＭより大きい平衡解離定数を有し得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに対して、例えば、０．５００ｎＭより大きい、０．４５０ｎＭより大きい、０．４００ｎＭより大きい、０．３５０ｎＭより大きい、０．３００ｎＭより大きい、０．２５０ｎＭより大きい、０．２００ｎＭより大きい、０．１５０ｎＭより大きい、０．１００ｎＭより大きい、または０．０５０ｎＭより大きい平衡解離定数を有し得る。
結合特異性は、そのエピトープを含む分子とそのエピトープを含まない分子とを区別する抗体の能力である。結合特異性を測定する１つの方法は、そのエピトープを含む分子の抗体のＫｏｎ会合速度を、そのエピトープを含まない分子の抗体のＫｏｎ会合速度と比較することである。例えば、ＰＤ－Ｌ１内に存在するエピトープに選択的に結合する本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の会合速度定数（Ｋａ）をＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば１ｘ１００Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０１Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０２Ｍ－１ｓ－１未満、１ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１未満、または１ｘ１０４Ｍ－１ｓ－１未満のＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープの会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合親和性は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープに対して、例えば、最大１ｘ１００Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０１Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０２Ｍ－１ｓ－１、最大１ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１、または最大１ｘ１０４Ｍ－１ｓ－１の会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、そのエピトープに対して、例えば、少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、または少なくとも９倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、そのエピトープに対して、例えば、少なくとも１０倍以上、少なくとも１００倍以上、少なくとも１，０００倍以上または少なくとも１０，０００倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、そのエピトープに対して、例えば、最大１倍以上、最大２倍以上、最大３倍以上、最大４倍以上、最大５倍以上、最大６倍以上、最大７倍以上、最大８倍以上、または最大９倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、そのエピトープに対して、例えば、最大１０倍以上、最大１００倍以上、最大１，０００倍以上、または最大１０，０００倍以上の会合速度定数（Ｋａ）を有し得る。
本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の結合特異性はまた、本明細書に開示のそのような改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、そのエピトープを識別できる比率として特徴を明らかにさせ得る。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１内に存在しないエピトープと比較して、例えば、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６４：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも３５：１、または少なくとも４０：１のそのエピトープに対する結合特異性比を有し得る。
機能的親和性としても公知である結合アビディティは、多価抗体とその抗原との間の機能的結合強度の合計を指す。抗体分子は、複数の結合部位（例えば、ＩｇＧでは２つ）を有することができ、多くの抗原は、複数の抗原部位を含む。抗体の結合アビディティは、個々の抗体結合部位の結合親和性に依存するが、抗体が完全に解離するには、すべての抗体－抗原相互作用を同時に切断する必要があるため、結合アビディティは結合親和性よりも大きくなる。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その抗体の任意のすべてのエピトープに選択的に結合し得ることが企図される。
本明細書の態様は、部分的に、治療用組成物を開示している。本明細書に開示の治療用組成物は、本明細書に開示の１つ以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み得、任意により、１つ以上の医薬的に許容される担体をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、個体に投与されたときに有害、アレルギーまたは他の有害または望ましくない反応を生じることのない任意の分子エンティティまたは組成物を指す。本明細書で使用される場合、「治療用組成物」という用語は、「薬学的に許容される治療用組成物」と同義であり、例えば、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの治療有効濃度の活性成分を指す。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む治療用組成物は、医学的用途および獣医学的用途に有用である。治療用組成物は、単独で、または他の補助的な活性成分、剤、薬物またはホルモンと組み合わせて、個体に投与することができる。治療用組成物は、これらに限定されないが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮揚、乳化、カプセル化、捕捉、および凍結乾燥など、様々なプロセスのいずれかを使用して製造することができる。治療用組成物は、これらに限定されないが、滅菌溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に好適である任意の他の剤形など、様々な形態のいずれかをとることができる。
治療用組成物に含まれる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、個体において適切な治療反応を誘発するのに十分な量である。典型的には、この量は、重大な副作用を引き起こさない量でもある。したがって、治療用組成物に含まれる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効であり、かつ安全な量である。このような量は、使用する特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（複数可）によって変化する。特定の治療用組成物の最適量は、当業者が、個体における抗体力価および他の応答の観察を伴う、標準的かつ日常的な研究を使用して確認することができる。
本明細書に開示の治療用組成物は、任意により、活性成分の治療用組成物へのプロセシングを容易にする１つ以上の薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用される場合、「薬理学的に許容される担体」という用語は「薬理学的担体」と同義であり、投与されたときに実質的に長期または永続的な有害作用を有さない任意の化合物を意味し、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、補助剤または賦形剤」などの用語を包含する。そのような担体は、一般に、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈するかもしくは封入することが可能であり、固体、半固体、または液体の剤であり得る。活性成分は、可溶性であり得るか、または所望の担体中の懸濁液として送達され得ることが理解される。これらに限定されないが、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などの水性媒体など、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの固体担体；溶剤；分散媒体；コーティング；抗菌剤および抗真菌剤；等張性および吸収遅延剤；または任意の他の不活性成分など、様々な薬学的に許容される担体のいずれかを使用することができる。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容される担体が活性成分と適合しない場合を除いて、薬学的に許容される組成物におけるその使用が企図される。そのような医薬担体の特定の使用の非限定的な例としては、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌら、編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，第７編．１９９９年）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，第２０編、２０００年）；Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎら、編、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，第１０編、２００１年）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅら、ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第４版、２００３年）で見出すことができる。これらのプロトコルは日常的な手順であり、任意の変更は、当業者の範囲内であり、本明細書の教示から十分である。
本明細書に開示の治療用組成物は、これらに限定されないが、任意により、他の薬学的に許容される成分（または医薬品成分）、緩衝液、防腐剤、張性調節剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料または香料、などを含むことができる。得られる調製物が薬学的に許容可能であるという条件で、ｐＨを調整するための様々な緩衝液および手段を使用して、本明細書に開示の治療用組成物を調製することができる。そのような緩衝液としては、これらに限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基を使用して、必要に応じて組成物のｐＨを調整できることが理解される。薬学的に許容される抗酸化剤としては、これらに限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な防腐剤としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化されたオキシクロロ組成物、およびキレート剤、例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ－ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ－ビスアミドが挙げられる。医薬組成物において有用な張度調整剤としては、これらに限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンなどの塩、および他の薬学的に許容される張度調整剤が挙げられる。例えば、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの活性成分は、塩として提供され得、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など、多くの酸で形成され得る。塩は、対応する遊離塩基の形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒への可溶性が高い傾向がある。薬理学の分野において公知であるこれらおよび他の物質は、治療用組成物に含まれ得ることが理解される。
本明細書の態様は、部分的に、医薬キットを開示している。本明細書に開示のキットは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物を含む１つ以上の容器を含むことができる。本明細書に開示されるキットは、これらに限定されないが、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または治療用組成物に関する詳細、本明細書に開示の神経変性疾患を治療および／または予防するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または治療用組成物を調製および使用する方法に関する説明、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または治療用組成物の投与後の個体における本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを検出する方法に関する説明、および／または販売承認番号（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＡ承認番号）など、有用な情報を提供するラベルまたは指示をさらに含むことができる。本明細書に開示のキットは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物を投与するのに有用な送達システム、例えば注射デバイスをさらに含むことができる。本明細書に開示のキットは、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物との補助療法として使用される別の医薬組成物を含む１つ以上の容器をさらに含むことができる。キットの内容物は、外側のケーシングに入れることができる。外側ケーシングは、箱、密封バッグ、ホイルポーチなどであり得る。ある実施形態では、本明細書に開示のキットの内容物は、箱内に封入される。
本明細書の態様は、神経変性疾患を治療する方法を部分的に開示している。別の態様では、本明細書は、アルツハイマー病と診断された個体におけるＡβプラーク負荷を減少させるための方法について、部分的に開示している。別の態様では、本明細書は、アルツハイマー病と診断された患者において、海馬神経膠症を軽減するための方法について部分的に開示している。
そのような方法としては、治療的（発症後）および予防的（発症または病状の前）なものが挙げられる。例えば、神経変性疾患の個体を治療する治療的および予防的方法としては、神経変性疾患もしくは病状を有する、または有するリスクのある個体の治療、神経変性疾患の個体の治療、および個体の神経変性疾患の可能性を減少させるかもしくは低下させるため、神経変性疾患に対する個体の感受性を減少させるかもしくは低下させるため、または個体の神経変性疾患を阻害するかもしくは予防するため、神経変性疾患から個体を保護する方法が挙げられる。そのような方法は、神経変性疾患もしくは病状を有するか、または有するリスクのある個体を治療的または予防的に治療するために、本明細書に開示の免疫原性組成物を投与することを含む。したがって、方法は、神経変性疾患もしくは病状を治療するか、または個体に神経変性疾患からの保護（例えば、予防的保護）をもたらすことができる。
一実施形態では、神経変性疾患を治療する方法は、それを必要とする個体に、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物を、神経変性疾患もしくは病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するのに十分な量で投与することを含み、それによって神経変性疾患を治療する。本実施形態の態様では、治療用組成物は、本明細書に開示の１つ以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
一実施形態では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物の使用は、神経変性または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減することによって神経変性疾患を治療する。本実施形態の態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ－Ｌ１または治療用組成物の投与は、神経変性または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減し、それによって神経変性疾患を治療するのに十分な量である。
神経変性疾患は、病態生理学的効果が、ニューロンの死など、ニューロンの構造または機能の進行性の喪失に起因する任意の状態、疾患または障害を指す。神経変性疾患としては、これらに限定されないが、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる。
タウオパチーは、臨床的、形態学的および生化学的に不均一なクラスの神経変性疾患であり、ヒトの脳内での神経原線維変化または神経原線維変化におけるタウタンパク質の病理学的凝集を特徴とする。タウは、微小管に結合し、それらの重合を促進する微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）である。軸索輸送およびニューロンの完全性を維持する上で重要な役割を果たすが、樹状突起においては生理学的な役割を有し、グリア細胞では低レベルで発現する。タウオパチーでは、タウの過剰リン酸化によって神経原線維変化が形成され、タウが不溶性形態で凝集する。タウオパチーの非限定的な例としては、アルツハイマー病、嗜銀顆粒性認知症、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハレルフォルデン－スパッツ病、ハンチントン病、神経節膠腫、神経節細胞腫、球状グリアタウオパチー、鉛脳症、リポフスチン症、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン－認知症複合体）、髄膜血管腫症、１７番染色体関連パーキンソン病、ピック病、原発性加齢性タウパシー（ＰＡＲＴ）、これまでは神経原線維変化型認知症（ＮＦＴ認知症）として公知であったが、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎および結節性硬化症が挙げられる。
網膜変性障害は、光受容細胞の死に起因して、網膜の劣化がもたらされる障害である。網膜変性には、動脈または静脈の閉塞、糖尿病性網膜症、水晶体後部繊維増殖／未熟児網膜症、または疾患（通常は遺伝性）など、いくつかの原因がある。症状としては、これらに限定されないが、視力障害、夜間失明、網膜剥離、光感受性、グレア感受性、トンネル視力、奥行き知覚の喪失、コントラストの喪失、夜間失明、中心視力の喪失、周辺視力の喪失、および視力の完全な喪失が挙げられる。網膜変性障害としては、これらに限定されないが、加齢性黄斑変性症（湿性および乾性）、網膜色素変性症、脈絡膜血症、網膜錐体ジストロフィー、ジャイレート萎縮、若年性網膜分離症、卵黄様黄斑ジストロフィー（ベスト病）、無βリポタンパク血症（Ｂａｓｓｅｎ－Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ）、バルデー・ビードル症候群、青錐体単色性疾患、優性遺伝性ドルーゼン、ゴールドマン－ファブレ硝子体網膜ジストロフィー（増強Ｓ円錐症候群（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓ－ｃｏｎｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、カーンズ・セイヤー症候群、ローレンス－ムーン症候群、レーバー先天性黒内障、レーバー遺伝性視神経症、小口病、視神経乳頭周囲（中心周囲）脈絡膜ジストロフィー、色素パターンジストロフィー（Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ソースビー黄斑ジストロフィー（Ｓｏｒｓｂｙ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、シュタルガルト病、スティックラー症候群、アッシャー症候群とＷａｇｎｅｒの硝子体網膜ジストロフィーが挙げられる。
ＣＮＳの損傷としては、これらに限定されないが、脊髄損傷、閉鎖性頭部外傷、鈍的外傷、穿通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、視神経損傷、心筋梗塞、有機リン中毒、および腫瘍切除による傷害が挙げられる。
本明細書の態様は、部分的に、個体を提供する。個体は、ヒトなどの任意の哺乳動物を含み、ヒトは患者であり得る。
本明細書に開示の方法は、神経変性疾患の治療を含む。治療は、特定の個体に提供される任意の客観的または個別に測定可能または検出可能な改善または利益などの任意の治療的効果または有益効果を含む。治療的効果または有益効果は、神経変性疾患または病状によって引き起こされるか、またはそれらに関連する、すべてのまたは任意の特定の有害な状態、症状、障害、病気、疾患または合併症の完全な切除であり得るが、必ずしもそうである必要はない。したがって、神経変性疾患もしくは病状によって引き起こされるかもしくはそれに関連する有害な状態、症状、障害、病気、疾患もしくは合併症の漸進的な改善もしくは部分的な減少がある場合、または短期もしくは長期にわたる神経変性疾患もしくは病状によって引き起こされるかもしくは関連する１つ以上の状態、有害な症状、障害、病気、疾患もしくは合併症の悪化もしくは進行の阻害、減少、軽減、抑制、防止、制限もしくは制御がある場合に、満足のいく臨床エンドポイントが達成される。
本実施形態の態様では、本明細書に開示される治療または使用の方法では、神経変性疾患または病状を軽減するか、減少させるか、阻害するか、制限するか、遅延させるか、または予防することができる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の治療または使用の方法は、神経変性疾患または病状によって引き起こされるか、またはそれに関連する１つ以上の有害な状態、症状、障害、病気、疾患または合併症を減少させるか、軽減するか、阻害するか、抑制するか、予防するか、制御するか、または制限する可能性がある。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の治療または使用の方法は、神経変性疾患もしくは病状から、または神経変性疾患もしくは病状によって引き起こされるか、またはそれに関連する１つ以上の有害な症状、障害、病気、疾患または合併症から個体の回復を改善する、加速させる、促進させる、向上させる、増強する、または早めることができる。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の治療または使用の方法は、神経変性疾患または病状によって引き起こされるか、またはそれに関連する有害な状態、症状、障害、病気、疾患または合併症を安定させる可能性がある。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の治療または使用の方法は、神経変性疾患または病状を有するかまたは有するリスクのある個体を治療するために使用される別の薬物または他の剤などの同時またはその後の治療の必要性、投与頻度または量を減少させるか、または不要にし得る。例えば、補助療法の量を減少させること、例えば、神経変性疾患または病状の治療の軽減または減少。
神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状は、本明細書に開示の治療方法に応答するであろう。神経変性疾患または病状の症状は、疾患の段階によって異なるが、ＣＮＳ機能、認知、学習、記憶、可塑性の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＣＮＳ機能」という用語は、とりわけ、感覚情報を受け取り、処理すること、思考すること、学習すること、記憶すること、知覚すること、言語を作り出し、理解すること、運動機能および聴覚および視覚応答を制御すること、バランスおよび平衡を維持すること、運動協調、感覚情報を伝達すること、ならびに呼吸、心拍数、および消化などの自律神経機能を制御することを指す。
「認知」、「認知機能」および「認知能力」という用語は、本明細書では同義的に使用され、これらに限定されないが、学習、記憶、イメージの生成、思考、認識、推論、空間能力、スピーチ能力および言語能力、言語習得、判断力など、あらゆる精神的処理または状態に関連する。認知は、海馬、皮質、および他の脳構造など、脳の複数の領域で形成される。しかし、長期記憶は少なくとも部分的に皮質に保存されていると想定されており、感覚情報は、島皮質内にある特定の皮質構造である味覚野によって獲得する、統合する、取得することが知られている。
ヒトでは、認知機能は、例えば、これらに限定されないが、全般臨床評価法（ＣＩＢＩＣ－ｐｌｕｓスケール）ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神目録（ＮＰＩ）；臨床認知症評価法（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動検査（ＣＡＮＴＡＢ）またはＳＣＡＧ（ｔｈｅ Ｓａｎｄｏｚ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ－Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ）によって、任意の既知の方法によって測定され得る。認知機能は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像技術、または脳機能を測定できる任意の他の画像技術を使用して間接的に測定することもできる。
患者の認知に影響を与えるプロセスの１つ以上の改善は、患者における認知機能の改善を意味し、したがって、特定の実施形態では、認知の改善は、学習、可塑性、および／または長期記憶の改善を含む。「改善する」および「高める」という用語は、同義的に使用され得る。「学習」という用語は、既存の知識、行動、スキル、価値観、または好みを獲得するかもしくは取得すること、または修正し、強化することに関する。「記憶」という用語は、情報がコードされ、保存され、および取得されるプロセスに関する。記憶は、感覚記憶、短期記憶、および長期記憶の３つの区別可能なカテゴリーを有する。
「長期記憶」という用語は、情報を長期間または無制限に保持する能力である。長期記憶は、明示的記憶（宣言的記憶）および暗黙的記憶（非宣言的記憶）の２つの主要な区分で構成されている。長期記憶は、最初の取得後にメモリトレースを安定させるプロセスのカテゴリーである記憶統合によって実現される。統合は、学習後最初の数時間以内に発生するシナプス統合、および海馬依存性記憶が数週間から数年にわたって海馬から独立するシステム統合の２つの特定のプロセスに区別される。
「可塑性」という用語は、学習に伴って変化し、すでに獲得した記憶を変化させる脳の能力に関連するシナプス可塑性、脳可塑性、または神経可塑性に関する。可塑性を反映する１つの測定可能なパラメータは、記憶の消滅である。
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または本明細書に開示の治療用組成物を投与することを提供する。本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、臨床的、治療的、または実験的に有益な結果をもたらす可能性のある、本明細書に開示の免疫原性組成物または治療用組成物を個体に提供する任意の送達メカニズムを指す。本明細書に開示の組成物を個体に投与するために使用される実際の送達メカニズムは、これらに限定されないが、神経変性疾患のタイプ、神経変性疾患の場所、神経変性疾患の原因、神経変性疾患の重症度、神経変性疾患に望まれる緩和の程度、神経変性疾患に望まれる緩和の期間、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の排泄速度、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の薬力学、治療用組成物中に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の履歴および危険因子、例えば、年齢、体重、全身健康など、またはそれらの任意の組み合わせなどの要因を考慮に入れることにより、当業者によって決定され得る。
本明細書に開示の組成物は、細胞取り込みアプローチを使用して個体に投与することができる。細胞取り込みアプローチを使用して本明細書に開示の組成物の投与は、これらに限定されないが、任意の許容可能な形態での経口投与（例えば、錠剤、液体、カプセル、粉、など）、任意の許容可能な形態での局所投与、（例えば、ドロップ、噴射、クリーム、ゲルまたは軟膏）、任意の許容可能な形態での血管内投与（例えば、静脈注射、静脈内注入、動脈内注射、血管系への動脈内注入およびカテーテル注入）、任意の許容可能な形態での組織周囲および組織内投与、（例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、または網膜下注射または硬膜外注射）、任意の許容可能な形態での小胞内投与（例えば、カテーテル注入）、および配置装置によって、（例えば、インプラント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐剤、生体侵食性デリバリーシステム、非生体侵食性送達システムまたは別の移植された持続放出または徐放システム）などの様々な経腸または非経口アプローチを含む。生分解性ポリマーおよび使用法の例示的なリストは、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ Ｊ．Ｄｏｍｂら、編，Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９７年）に記載されている。
本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物は、神経変性疾患を治療するのに十分な量で投与される。本実施形態の態様では、投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の量は、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態もしくは症状を軽減するのに十分な量、または神経変性疾患もしくは病状に対して個体を保護するのに十分な量である。本明細書で使用される場合、「十分な量」という用語は、「有効量」、「有効用量」、「治療有効量」または「治療有効用量」を含み、所望の治療効果を達成するために必要な本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の最小量を指し、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を軽減するかまたは阻害するのに十分な量を含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％軽減するかまたは阻害する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば、最大１０％、最大２０％、最大３０％、最大４０％、最大５０％、最大６０％、最大７０％、最大８０％、最大９０％または最大１００％軽減するかまたは阻害する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば、約１０％～約１００％、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約２０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約３０％～約１００％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、または約３０％～約５０％軽減するかまたは阻害する。本実施形態のさらに他の態様では、有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物は、神経変性疾患または病状に関連する１つ以上の生理学的状態または症状を、例えば、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月軽減するかまたは阻害する。
個体に投与される本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の実際の有効量は、これらに限定されないが、神経変性疾患のタイプ、神経変性疾患の場所、神経変性疾患の原因、神経変性疾患の重症度、神経変性疾患に望まれる緩和の程度、神経変性疾患に望まれる緩和の期間、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の排泄速度、使用される特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または治療用組成物の薬力学、免疫原性または治療用組成物内に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、個体の履歴および危険因子、例えば、年齢、体重、全身健康など、またはそれらの任意の組み合わせなどの要因を考慮に入れることにより、当業者によって決定され得る。さらに、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の反復投与が使用される場合、実際の治療有効量は、さらに、これらに限定されないが、投与の頻度、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の半減期、またはそれらの任意の組み合わせなどの要因に依存する。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、ヒトへの投与前に、動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏ投与研究から推定できることは、当業者には公知である。様々な投与経路の異なる効率を考慮すると、必要な有効量の幅広い変動が予想される。例えば、経口投与は、一般に、静脈内注射または硝子体内注射による投与よりも高い投薬量レベルを必要とすることが予想されるであろう。これらの投薬量レベルの変動は、当業者に周知である標準的な経験的最適化ルーチンを使用して調整することができる。正確な治療有効投薬量レベルおよびパターンは、好ましくは、上記で特定された要因を考慮して主治医によって決定される。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、一般に、約０．００１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲である。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／日であり得る。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約３５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．００１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、または約０．００１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約３５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約３５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、または約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、例えば、約５ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約１５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約３５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約４０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
投薬は、単回投薬または累積的（連続投薬）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、神経変性疾患の治療は、有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の１回の投与を含み得る。非限定的な例として、有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物は、例えば、単回注射またはデポ（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）として、個体に１回投与することができる。あるいは、神経変性疾患の治療は、有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の、例えば毎日、数日ごとに１回、毎週、毎月、または毎年などの期間範囲にわたって実施される複数回投与を含み得る。非限定的な例として、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物は、個体に年に１回、２回、３回、４回、５回または６回投与することができる。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの要因に応じて、個体ごとに異なり得る。例えば、有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物は、３ヶ月に１回、無期限に、または個体がもはや治療を必要としないまで個体に投与することができる。当業者は、治療の過程を通して個体の状態を監視することができ、かつ投与する本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の有効量は、それに応じて調整できることを認識するであろう。
本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む組成物および／または本明細書に開示の治療用組成物はまた、治療の全体的な治療効果を高めるために他の治療化合物と組み合わせて個体に投与され得る。適応症を治療するために複数の化合物を使用することにより、副作用の存在を減少させながら、有益な効果を高めることができる。
一実施形態では、神経変性疾患の治療方法または使用は、少なくとも２つの治療コースを含む投薬レジメンを含み、治療法の各コースは、治療セッションと、その後の治療を行わないインターバルセッションを順番に含む。開示する方法または使用は、それを必要とする個体に、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物は、少なくとも２つの治療コースを含む投薬レジメンによって投与され、各治療法のコースは、治療セッションと、その後の治療を行わないインターバルセッションを順番に含む。
「治療セッション」という用語は、本明細書では「治療期間（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ）」または「治療期間（ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語と同義的に使用され、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物が、治療を受けている個体に投与されるセッションを指す。治療セッションでは、治療有効量の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物が、治療セッションを通して一貫して維持されることにはならない。以下でより詳細に論じるとおり、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の治療量以下のレベルは、治療セッション中に生じる。治療セッションは、単一の投薬イベントであってもよく、または一定期間にわたって行う複数の投薬レジメンであってもよい。
「非治療セッション」という用語は、本明細書では「非治療期間（ｎｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ）」、「非治療期間（ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｎｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「インターバルセッション」または「非治療インターバルセッション」という用語と同義的に使用され、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物が、治療を受ける個体に投与されない期間を指す。非治療セッション中、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物のレベルは、治療を受ける個体において、治療量以下のレベルである。本明細書に開示のとおり、「非治療セッション」は、治療セッション中に一定期間にわたって発生する複数の投薬レジメンを構成する投薬イベントの間に介在する期間と同じイベントではない。治療セッション中の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の投与が反復投与である場合、非治療セッションは、治療セッション中のこれらの反復投与間の介在期間よりも長い。
投与レジメンは、複数の方法で決定され得る。例えば、免疫抑制のレベルは、個別に刺激に応答して、ＩＦＮ－γ産生白血球のレベルもしくは活性または白血球の増殖速度を監視すること、および監視の結果から決定されるとおり、治療セッション、投与の頻度、およびインターバルセッションを経験的かつ個別に調整することにより、治療されている各患者の所望のレベルに較正され得る（個別化医療）。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、最大有効濃度の半分（ＥＣ５０）を達成することを含み、このＥＣ５０は、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物のレベルを治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、最小有効濃度（ＭＥＣ）またはそれ以上を達成することを含み、このＭＥＣは、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物のレベルを治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）を達成することを含み、このＩＣ５０は、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物のレベルを治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、５０％以上の標的占有率を達成することを含み、この標的占有率は、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の標的占有率を治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、１ｘ１０－９Ｍ以上の血清濃度を達成することを含み、この血清濃度は、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の血清濃度を治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を個体に投与して、０．１５μｇ／ｍＬ以上の血清濃度を達成することを含み、この血清濃度は、指定された期間、治療セッション中に維持され、次いで、その時点で投与を停止して、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の血清濃度を治療量以下のレベルに低下させる。非治療期間は、指定された期間、および／または認知に対する有益な効果が治療開始前のレベルを超えて、もしくは最後の治療セッション前の認知レベルを超えて維持される限り維持される。本実施形態の態様では、認知に対する有益な効果が維持されるのは、治療開始前のレベルまたは最後の治療セッション前の認知レベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を超えて改善を示す効果である。
ある実施形態では、治療セッションは、単回投与であり得るか、または、所定の期間中に与えられる複数投与を含み得る。本実施形態の態様では、治療セッションは、例えば、１日～１週間、１日～２週間、２日～２週間、３日～２週間、４日～２週間、５日～２週間、６日～２週間、１週間～２週間、１０日～２週間の間に与えられる複数投与であり得る。例えば、治療セッションは、２回の投与を含み得、これらの投与は両方とも１週間以内に与えられる（例えば、最初の投与の１、２、３、４、５または６日後に、２回目の投与が与えられるなど）。別の例として、治療セッションは、３回の投与を含んでもよく、これらは、すべて１週間以内に与えられる（例えば、前の投与の１日、２日または３日後に与えられるなど）。別の例として、治療セッションは、すべて２週間以内に与えられる３回の投与を含み得る（例えば、前の投与から１日、２日、３日、４日または５日後に与えられるなど）。別の例として、治療セッションは、すべて２週間以内に与えられる４回の投与を含み得る（例えば、前の投与から１、２、３または４日後に与えられるなど）。
ある実施形態では、治療を行わないインターバルセッションは、１週間～６ヶ月、例えば、２週間～４週間の間、３週間～４週間、２週間～５週間、３週間～５週間、４週間～５週間、２週間～６週間、３週間～６週間、４週間～６週間、５週間～６週間、２週間～２ヶ月、３週間～２ヶ月、４週間～２ヶ月、５週間～２ヶ月、６週間～２ヶ月、７週間～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～５ヶ月、３ヶ月～５ヶ月、４ヶ月～５ヶ月、１週間～６ヶ月、２週間～６ヶ月、３週間～６ヶ月、４週間～６ヶ月、６週間～６ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、４ヶ月～６ヶ月または５ヶ月～６ヶ月であり得る。ある実施形態では、治療を行わないインターバルセッションは、１～２ヶ月の長さ、１～３ヶ月の長さ、または２～３ヶ月の長さであり得る。
治療セッションでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の投与は、単回投与または反復投与であり得る。例えば、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療的組成物は、１回のみ投与され、その直後に非治療セッションが続くか、または毎日、または２日、３日、４日、５日もしくは６日に１回、または週１回２週間投与され得る。これらの頻度は、当技術分野において一般的に使用されている慣行に基づいている可能性があり、最終的には、臨床試験において医師によって決定され得る。あるいは、治療セッションにおける反復投与の頻度は、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の性質に従って適合させ得る。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物が、治療セッション中に比較的低い頻度で投与される（例えば、週に１回、２週間投与される）場合、この治療セッションの後に非治療インターバルセッションが続き、その長さは、治療セッション中に繰り返される投与間の期間より長い（すなわち、この例では１週間より長い）ことを理解されたい。この例において、治療セッション中の投与間において１週間一時停止することは、インターバルセッションとは見なさない。
治療セッションが、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の単回投与からなる場合、投薬レジメンは、非治療インターバルの長さによって決定され、その結果、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の単回投与後、次の単回投与治療セッション前まで７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、１８日、２１日、２４日、２８日、または３０日、またはそれ以上の非治療インターバルが続く。特に、投薬レジメンは、非治療が２週間、３週間、または４週間である非治療インターバルが散在する単回投与からなる。さらに、投薬レジメンは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の単回投与からなり得、２～４週間、２～３週間、または３～４週間治療しない非治療インターバルが散在する。
治療セッションが、複数回投与からなる場合、投薬レジメンは、非治療インターバルの長さによって決定され、その結果、１週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与後、次の複数回投与治療セッション前まで７日、１０日、１２日、１４日、１８日、２１日、２４日、２８日、または３０日、またはそれ以上の非治療インターバルが続く。特に、投薬レジメンは、１週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与からなり得、２週間または３週間または４週間の非治療インターバルが散在する。さらに、投薬レジメンは、１週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与からなり得、２～４週間、２～３週間、または３～４週間の非治療インターバルが散在する。
別の例として、投薬レジメンは、２週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与を含む治療セッション、ならびにその後、次の複数回投与治療セッションの前、２週間、３週間、または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、もしくは４ヶ月以上の非治療インターバルを含み得る。特に、投薬レジメンは、２週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与などの治療セッションを含み得、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、または４ヶ月の非治療インターバルが散在する。さらに、投薬レジメンは、２週間以内に与えられる本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与などの治療セッションを含み得、１～２ヶ月、１～３ヶ月、１～４ヶ月、２～３ヶ月、２～４ヶ月、または３～４ヶ月の治療を行わないインターバルが散在する。
別の例として、投薬レジメンは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１ｘ１０－９Ｍ以上の血清濃度を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を単回投与するなどの治療セッションを含み、この血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度が治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われるまでに、約１０日～約３０日間維持される。治療セッション中の本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の０．１５μｇ／ｍＬ以上の血清濃度を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を単回投与するなどの治療セッションを含み得、この血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度が治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われるまでに、約１０日～約３０日間維持される。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間、ＥＣ５０、ＭＥＣ、またはＩＣ５０を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を単回投与するなどの治療セッションを含み、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルが、次の治療セッションが実施される前の約１０日～約３０日間、治療量以下のレベルである。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の減少は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率５０％以上を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を単回投与するなどの治療セッションを含み、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率が、次の治療セッションが実施される前の約１０日～約３０日間、治療量以下のレベルである。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、ＩＦＮ－γの血清濃度を基礎レベルの１倍以上に増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の単回投与などの治療セッションを含み得、このＩＦＮ－γ血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でＩＦＮ－γの血清濃度は、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、ＩＦＮ－γの血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。ＩＦＮ－γ血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、ＣＸＣＬ１０の血清濃度を基礎レベルの１倍以上に増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の単回投与などの治療セッションを含み得、このＣＸＣＬ１０の血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でＣＸＣＬ１０の血清濃度が治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。ＣＸＣＬ１０の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、メモリーＴ細胞集団を基礎レベルより５０％以上増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を単回投与することを含む治療セッションを含み得、このメモリーＴ細胞集団レベルは、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でメモリーＴ細胞集団レベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、メモリーＴ細胞集団レベルは、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。メモリーＴ細胞集団レベルの低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１ｘ１０－９Ｍ以上の血清濃度を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与するなどの治療セッションを含み得、この血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の０．１５μｇ／ｍＬ以上の血清濃度を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与するなどの治療セッションを含み、この血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間、ＥＣ５０、ＭＥＣ、またはＩＣ５０を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与するなどの治療セッションを含み、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルが、次の治療セッションが実施される前の約１０日～約３０日間、治療量以下のレベルである。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の減少は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率５０％以上を達成するために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与するなどの治療セッションを含み、その時点で抗ＰＤ－Ｌ１抗体のレベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率が、次の治療セッションが実施される前の約１０日～約３０日間、治療量以下のレベルである。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の標的占有率の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、ＩＦＮ－γの血清濃度を基礎レベルの１倍以上に増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与するなどの治療セッションを含み得、このＩＦＮ－γの血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でＩＦＮ－γの血清濃度は、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、ＩＦＮ－γの血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。ＩＦＮ－γ血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、ＣＸＣＬ１０の血清濃度を基礎レベルより１倍以上増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物を複数回投与することを含む治療セッションを含み得、このＣＸＣＬ１０の血清濃度は、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でＣＸＣＬ１０の血清濃度は、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。ＣＸＣＬ１０の血清濃度の低下は、能動的または受動的に達成することができる。
別の例として、投薬レジメンは、メモリーＴ細胞集団を基礎レベルより５０％以上増加させるために、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または本明細書に開示の治療用組成物の複数回投与などの治療セッションを含み得、このメモリーＴ細胞集団レベルは、治療セッション中、約４～約７日間、約５～約１０日間、約７～約１０日間、または約７～約１４日間維持され、その時点でメモリーＴ細胞集団レベルは、治療量以下である。この治療セッションの後に、非治療セッションが続き、ここでは、メモリーＴ細胞集団レベルは、治療レベル以下であり、非治療期間が、次の治療セッションが行われる前に、約１０日～約３０日間維持される。メモリーＴ細胞集団レベルの低下は、能動的または受動的に達成することができる。
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドについて開示する。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列を含む。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、コドン最適化することができる。さらに、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、細胞の場合の発現系（ｃｅｌｌ－ｃａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）内で発現する場合にコードされたポリペプチドを効果的にプロセシングするのに有用なシグナルペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含むことができる。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、または配列番号８１を含む。
一実施形態では、ポリヌクレオチドは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含む。本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、コドン最適化することができる。さらに、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、細胞の場合の発現系内で発現する場合にコードされたポリペプチドを効果的にプロセシングするのに有用なシグナルペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含むことができる。本実施形態の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドは、配列番号８２または配列番号８３を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８６または配列番号８７を含む。
本明細書の態様は、部分的に、発現コンストラクトを開示している。発現コンストラクトは、細胞または無細胞抽出物において本明細書に開示の核酸配列によってコードされるポリペプチドを発現するために有用な発現ベクターに操作可能に連結された、本明細書に開示のポリヌクレオチドを含む。改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を発現させるために、これに限定されないが、ウイルス発現ベクター；原核生物発現ベクター；真核生物発現ベクター、例えば、酵母発現ベクター、昆虫発現ベクターおよび哺乳動物発現ベクターなど；および無細胞抽出物発現ベクターなど、多様な発現ベクターを使用することができる。発現ベクターは、例えば、構成的、組織特異的、細胞特異的または誘導性プロモーターエレメント、エンハンサーエレメント、またはその両方などの制御エレメントを含み得ることがさらに理解される。
典型的には、本明細書に開示のポリヌクレオチドは、発現コンストラクトを作製するために発現ベクターにサブクローン化される。いくつかの実施形態では、別の発現コンストラクトが産生され、１つの発現コンストラクトは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドをコードし、もう１つの発現コンストラクトは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドをコードする。いくつかの実施形態では、単一の発現コンストラクトは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖および本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖の両方をコードする。そのような単一の発現コンストラクトは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をコードする核酸配列と、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖をコードする核酸配列との間に内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含み得る。ある実施形態では、ヌクレオチド配列それ自体またはベクターの核酸分子は、重鎖をコードするヌクレオチド配列と、軽鎖をコードするヌクレオチド配列との間にウイルス自己切断２Ａペプチドを含む。特に、ウイルスの自己切断２Ａペプチドは、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルスウイルス（ＴａＶ）のＴ２Ａ、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）のＦ２Ａ、ウマ鼻炎Ａウイルス（ＥＲＡＶ）のＥ２Ａ、およびブタテスコウイルス－１（ＰＴＶ１）のＰ２Ａからなる群から選択され得る。
本明細書に開示の発現コンストラクトは、本明細書に開示の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の発現および適切な集合のために、例えば、トランスフェクションまたは形質導入によって、適切な宿主細胞に一時的または安定的に導入し、維持することができる。安定して維持されている発現コンストラクトは、染色体外であり得、自律的に複製されてもよく、または細胞の染色体材料に組み込まれて、非自律的に複製されてもよい。その後発現した改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、精製され、単離され、活性について検査され得る。抗体の組換え産生のための手順および方法、ならびに活性をスクリーニングする方法は、当業者に周知である。
本明細書の態様は、以下のように説明することもできる：
項目１
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４
配列番号３８の重鎖を含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１または３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５
配列番号３８の重鎖をさらに含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態２～４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７
配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖をさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態７または８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１０
配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１または３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１
配列番号１０８の重鎖定常領域をさらに含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態２～４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態１１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１３
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域と、をさらに含む、実施形態１０～１２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１４
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態１３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１５
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態１３または１４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１６
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態１５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１７
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１８
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態１７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１９
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２０
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１７または１９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２１
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態１８～２０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２２
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態２１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２３
軽鎖が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む、実施形態１７～２２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２４
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態２３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２５
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態２３または２４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２６
重鎖が、配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１７または１９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２７
配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態１８～２０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２８
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態２７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２９
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域と、をさらに含む、実施形態２６～２８のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３０
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態２９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３１
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態２９または３０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３２
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態３１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３３
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３４
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３５
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３６
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態３３または３５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３７
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態３４～３６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３８
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態３７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３９
軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態３３～３８のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４０
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態３９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４１
重鎖定常ドメインが、配列番号１０８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態３３または３５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４２
重鎖が、配列番号１０８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態３４～３６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４３
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態４２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４４
重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態４１～４３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４５
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態４４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４６
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態４４または４５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４７
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４８
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態４７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４９
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５０
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態４７または４９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５１
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態４８～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５２
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態５１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５３
軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態４７～５２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５４
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態５３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５５
重鎖定常ドメインが、配列番号１０８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態４７または４９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５６
重鎖が、配列番号１０８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態４８～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５７
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態５６に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５８
重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態５５～５７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５９
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態５８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６０
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態５８または５９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６１
改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含み、未改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、向上された血液からのクリアランス速度を有し、Ｆｃ関連のエフェクター機能を含まない改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６２
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態６１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６３
重鎖定常領域が、配列番号５４である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６４
重鎖が、配列番号４１である、実施形態６３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６５
重鎖定常領域が、配列番号５５である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６６
重鎖が、配列番号４２である、実施形態６５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６７
重鎖定常領域が、配列番号５６である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６８
重鎖が、配列番号４３である、実施形態６７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６９
重鎖定常領域が、配列番号５７である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７０
重鎖が、配列番号４４である、実施形態６９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７１
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態６１～７０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７２
軽鎖定常領域が、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域である、実施形態７１に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７３
カッパ軽鎖定常領域が、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０である、実施形態７２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７４
ラムダ軽鎖定常領域が、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１である、実施形態７２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７５
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態６１～７４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７６
軽鎖が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７である、実施形態６１～７５のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７７
配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目７８
配列番号４２の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目７９
配列番号２の重鎖可変領域、および配列番号５５、配列番号５６または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目８０
配列番号２の重鎖可変領域および配列番号５５の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目８１
約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有する、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、血液から除去される、実施形態１～８１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８３
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、その同族のＰＤ－１受容体を占有する、実施形態１～８２のいずれか一項による改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８４
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、医薬組成物。
項目８５
神経変性疾患を治療する際の医薬品を製造するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用。
項目８６
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態８５に記載の使用。
項目８７
アルツハイマー病を治療する際の医薬品を製造するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用。
項目８８
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬キット。
項目８９
実施形態８４に記載の医薬組成物を含む医薬キット。
項目９０
実施形態８５に記載の医薬品を含む医薬キット。
項目９１
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法。
項目９２
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
項目９３
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目９４
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態９１～９３のいずれか一項に記載の使用。
項目９５
神経変性疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９６
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態９５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９７
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法。
項目９８
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
項目９９
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目１００
アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１０１
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列、または実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
項目１０２
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、実施形態１０１に記載のポリヌクレオチド。
項目１０３
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、実施形態１０１に記載のポリヌクレオチド。
項目１０４
配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７のポリヌクレオチド。
項目１０５
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１０６
重鎖をコードする核酸配列が、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、実施形態１０５に記載の発現コンストラクト。
項目１０７
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１０８
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、実施形態１０７に記載の発現コンストラクト。
項目１０９
配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、発現コンストラクト。
項目１１０
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクト発現させることを含む改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトは、実施形態１０５または１０６に記載され、第２の発現コンストラクトは、実施形態１０７または１０８に記載されている、方法。
項目１１１
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトが、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、または配列番号８１を含み、第２の発現コンストラクトが、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、方法。
項目１１２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を精製することをさらに含む、実施形態１１０または１１１に記載の方法。
項目１１３
産生される改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、実施形態１～８３のいずれか一項に記載される、実施形態１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
項目１１４
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、および配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目１１５
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態１１４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１６
重鎖が、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態１１５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１７
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態１１４～１１６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１８
軽鎖が、カッパ軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態１１４～１１７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１８
カッパ軽鎖定常領域が、配列番号１６である、実施形態１１８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２０
軽鎖が、配列番号２１である、実施形態１１４～１１９のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２１
配列番号２の重鎖可変領域および配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目１２２
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、医薬組成物。
項目１２３
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または実施形態１２２に記載の医薬組成物を含む医薬キット。
項目１２４
アルツハイマー病を治療するための、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、または実施形態１２３に記載の医薬キット。
項目１２５
アルツハイマー病の治療における、医薬品の製造における、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または実施形態１２２に記載の医薬組成物の使用。
項目１２６
アルツハイマー病を治療するための、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、または実施形態１２３に記載の医薬キットの使用。
項目１２７
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、実施形態１２３に記載の医薬キット、または実施形態１２５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目１２８
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列、または実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
項目１２９
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５を含む、実施形態１２８に記載のポリヌクレオチド。
項目１３０
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３を含む、実施形態１２８または１２９に記載のポリヌクレオチド。
項目１３１
実施形態１２８または１２９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１３２
実施形態１２８または１３０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１３３
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトが、請求項１３１に記載され、第２の発現コンストラクトが、実施形態１３２に記載されている、方法。
項目１３４
産生される改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載される、実施形態１３３に記載の方法。
項目１
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４
配列番号３８の重鎖を含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１または３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５
配列番号３８の重鎖をさらに含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態２～４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７
配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖をさらに含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態７または８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１０
配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１または３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１
配列番号１０８の重鎖定常領域をさらに含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態２～４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態１１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１３
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域と、をさらに含む、実施形態１０～１２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１４
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態１３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１５
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態１３または１４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１６
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態１５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１７
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１８
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態１７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１９
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２０
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１７または１９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２１
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態１８～２０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２２
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態２１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２３
軽鎖が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む、実施形態１７～２２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２４
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態２３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２５
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態２３または２４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２６
重鎖が、配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態１７または１９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２７
配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態１８～２０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２８
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態２７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目２９
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域と、をさらに含む、実施形態２６～２８のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３０
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態２９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３１
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態２９または３０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３２
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態３１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３３
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３４
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３５
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、重鎖定常ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３６
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態３３または３５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３７
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態３４～３６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３８
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態３７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目３９
軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態３３～３８のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４０
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態３９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４１
重鎖定常ドメインが、配列番号１０８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態３３または３５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４２
重鎖が、配列番号１０８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態３４～３６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４３
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態４２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４４
重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態４１～４３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４５
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態４４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４６
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態４４または４５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４７
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４８
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、実施形態４７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目４９
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、下部ヒンジ領域および／またはＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５０
重鎖が、配列番号３８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態４７または４９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５１
重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態４８～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５２
重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態５１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５３
軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態４７～５２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５４
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態５３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５５
重鎖定常ドメインが、配列番号１０８であり、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、実施形態４７または４９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５６
重鎖が、配列番号１０８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、実施形態４８～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５７
重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、実施形態５６に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５８
重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、実施形態５５～５７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目５９
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態５８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６０
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態５８または５９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６１
改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含み、未改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、向上された血液からのクリアランス速度を有し、Ｆｃ関連のエフェクター機能を含まない改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６２
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態６１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６３
重鎖定常領域が、配列番号５４である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６４
重鎖が、配列番号４１である、実施形態６３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６５
重鎖定常領域が、配列番号５５である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６６
重鎖が、配列番号４２である、実施形態６５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６７
重鎖定常領域が、配列番号５６である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６８
重鎖が、配列番号４３である、実施形態６７に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目６９
重鎖定常領域が、配列番号５７である、実施形態６１または６２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７０
重鎖が、配列番号４４である、実施形態６９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７１
軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態６１～７０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７２
軽鎖定常領域が、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域である、実施形態７１に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７３
カッパ軽鎖定常領域が、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０である、実施形態７２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７４
ラムダ軽鎖定常領域が、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、または配列番号３１である、実施形態７２に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７５
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態６１～７４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７６
軽鎖が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７である、実施形態６１～７５のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目７７
配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目７８
配列番号４２の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目７９
配列番号２の重鎖可変領域、および配列番号５５、配列番号５６または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目８０
配列番号２の重鎖可変領域および配列番号５５の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目８１
約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日の半減期を有する、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、血液から除去される、実施形態１～８１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８３
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約３０時間～約３６時間、約３０時間～約４２時間、約３０時間～約４８時間、約３２時間～約３６時間、約３２時間～約４２時間、約３２時間～約４８時間、約３４時間～約３６時間、約３４時間～約４２時間、約３４時間～約４８時間、約３６時間～約４２時間、約３６時間～約４８時間、約４２時間～約４８時間、約１日～約２日、約１日～約３日、約１日～約４日、約１日～約５日、約１日～約６日、約１日～約７日、約２日～約３日、約２日～約４日、約２日～約５日、約２日～約６日、約２日～約７日、約３日～約４日、約３日～約５日、約３日～約６日、約３日～約７日、約４日～約５日、約４日～約６日、約４日～約７日、約５日～約６日、約５日～約７日、または約６日～約７日、その同族のＰＤ－１受容体を占有する、実施形態１～８２のいずれか一項による改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目８４
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、医薬組成物。
項目８５
神経変性疾患を治療する際の医薬品を製造するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用。
項目８６
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態８５に記載の使用。
項目８７
アルツハイマー病を治療する際の医薬品を製造するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用。
項目８８
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬キット。
項目８９
実施形態８４に記載の医薬組成物を含む医薬キット。
項目９０
実施形態８５に記載の医薬品を含む医薬キット。
項目９１
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法。
項目９２
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
項目９３
神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目９４
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態９１～９３のいずれか一項に記載の使用。
項目９５
神経変性疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９６
神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、実施形態９５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目９７
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法。
項目９８
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
項目９９
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態８５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目１００
アルツハイマー病の治療に使用するための、実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１０１
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列、または実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
項目１０２
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、実施形態１０１に記載のポリヌクレオチド。
項目１０３
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、実施形態１０１に記載のポリヌクレオチド。
項目１０４
配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７のポリヌクレオチド。
項目１０５
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１０６
重鎖をコードする核酸配列が、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、実施形態１０５に記載の発現コンストラクト。
項目１０７
実施形態１～８３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１０８
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、実施形態１０７に記載の発現コンストラクト。
項目１０９
配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、発現コンストラクト。
項目１１０
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクト発現させることを含む改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトは、実施形態１０５または１０６に記載され、第２の発現コンストラクトは、実施形態１０７または１０８に記載されている、方法。
項目１１１
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトが、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、または配列番号８１を含み、第２の発現コンストラクトが、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、方法。
項目１１２
改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を精製することをさらに含む、実施形態１１０または１１１に記載の方法。
項目１１３
産生される改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、実施形態１～８３のいずれか一項に記載される、実施形態１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
項目１１４
配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、および配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目１１５
重鎖可変領域が、配列番号２である、実施形態１１４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１６
重鎖が、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、実施形態１１５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１７
軽鎖可変領域が、配列番号９である、実施形態１１４～１１６のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１８
軽鎖が、カッパ軽鎖定常領域をさらに含む、実施形態１１４～１１７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１１８
カッパ軽鎖定常領域が、配列番号１６である、実施形態１１８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２０
軽鎖が、配列番号２１である、実施形態１１４～１１９のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
項目１２１
配列番号２の重鎖可変領域および配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
項目１２２
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、医薬組成物。
項目１２３
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または実施形態１２２に記載の医薬組成物を含む医薬キット。
項目１２４
アルツハイマー病を治療するための、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、または実施形態１２３に記載の医薬キット。
項目１２５
アルツハイマー病の治療における、医薬品の製造における、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または実施形態１２２に記載の医薬組成物の使用。
項目１２６
アルツハイマー病を治療するための、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、または実施形態１２３に記載の医薬キットの使用。
項目１２７
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、実施形態１２２に記載の医薬組成物、実施形態１２３に記載の医薬キット、または実施形態１２５に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
項目１２８
実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列、または実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
項目１２９
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５を含む、実施形態１２８に記載のポリヌクレオチド。
項目１３０
軽鎖をコードする核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３を含む、実施形態１２８または１２９に記載のポリヌクレオチド。
項目１３１
実施形態１２８または１２９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１３２
実施形態１２８または１３０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
項目１３３
宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、第１の発現コンストラクトが、請求項１３１に記載され、第２の発現コンストラクトが、実施形態１３２に記載されている、方法。
項目１３４
産生される改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、実施形態１１４～１２１のいずれか一項に記載される、実施形態１３３に記載の方法。
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするためにのみ、例示の目的で提供される。これらの実施例は、本明細書に開示の抗体、治療用組成物、または方法および使用に関するものなど、本明細書に記載の実施形態のいずれかを限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書に記載のすべての研究において、２つの異なる動物モデル、アルツハイマー病（ＡＤ）のための５ＸＦＡＤマウスモデルおよび認知症のためのＤＭ－ｈＴＡＵマウスモデルを用いた。５ＸＦＡＤトランスジェニックマウスは、スウェーデン（Ｋ６７０Ｎ、Ｍ６７１Ｌ）、フロリダ（Ｉ７１６Ｖ）、およびロンドン（Ｖ７１７Ｉ）の家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）変異を伴う変異ヒトＡＰＰ（６９５）と、２つのＦＡＤ変異（Ｍ１４６ＬおよびＬ２８６Ｖ）を含むヒトＰＳ１を発現する。５ＸＦＡＤマウスは、アルツハイマー病の主要な特徴、すなわちアミロイド病理、脳の炎症、および神経細胞の喪失を繰り返す（Ｏａｋｌｅｙら、２００６年）。５ＸＦＡＤマウスでは、年齢一致野生型（ＷＴ）マウスと比較して、海馬に依存する空間学習／記憶能力の低下を、放射状水迷路（ＲＡＷＭ）を使用して５～６ヶ月齢から検出できる（Ｐｕｚｚｏら、２０１４年）。
ＤＭ－ｈＴＡＵモデルは、ヒトの前頭側頭型認知症の重度の表現型に関連する２つの変異Ｋ２５７Ｔ／Ｐ３０１Ｓ（二重変異体、ＤＭ）を有するヒトタウ（ｈｔａｕ）遺伝子を発現するトランスジェニックマウスである。これらのマウスでは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患など、広範囲のタウオパチーに特徴的な神経原線維変化（ＮＦＴ）が発生する。これらのマウスの病理学的特徴としては、認知障害、神経炎症、グリア細胞の活性化、およびタウタンパク質のリン酸化、および脳内での凝集タウの蓄積などが挙げられる（Ｒｏｓｅｎｍａｎｎら、２００８年）。ＤＭ－ｈＴＡＵマウスでは、Ｔ迷路自発的変化試験を使用して、行動能力の試験を行うことにより、学習スキルの低下を測定する。学習スキルの低下は、典型的には、生後７～８ヶ月から検出される。このアッセイには、３つのアームを有するＴ迷路での動物の馴化が含まれ、そのうちの１つのアームは閉鎖している（新規）。健康なマウスは、不慣れな場所を訪れることを好むため、閉鎖したアームが開いたときには、野生型（ＷＴ）動物は、新しいアームに入ることを好み、このため、合計時間の６０％以上（平均、１２０秒のうち８０秒過ごす）を新しいアーム内で過ごす。対照的に、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスは、新規アームを優先しなかった（各アームあたりの合計時間の約３０％）。
実施例１
抗ＰＤ－Ｌ１抗体活性により、神経原性病変を消散させるために、単球由来のマクロファージの罹患した脳実質への侵入を促進する。
単球は病理学的条件下で組織に動員され、そこで分化して、マクロファージまたは樹状細胞（ＤＣ）となる。これらは、病原体、腫瘍細胞に対する免疫学的防御、および過去１０年間に示されているとおり、神経変性疾患の消散に不可欠であることが示されている。抗ＰＤ－Ｌ１処置の有益な効果が単球の脳へのホーミングに依存するか否かを試験するために、脳などの組織への単球の輸送がＣＣ－ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２；ＭＣＰ１としても公知である）に依存し、骨髄から組織へのＬｙ６Ｃｈｉ単球の移動を促進することを利用した。ＣＣＲ２に対する中和抗体により、単球由来のマクロファージのＣＮＳへのホーミング、および脊髄損傷後の修復が損われることが知られている。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体活性により、神経原性病変を消散させるために、単球由来のマクロファージの罹患した脳実質への侵入を促進する。
単球は病理学的条件下で組織に動員され、そこで分化して、マクロファージまたは樹状細胞（ＤＣ）となる。これらは、病原体、腫瘍細胞に対する免疫学的防御、および過去１０年間に示されているとおり、神経変性疾患の消散に不可欠であることが示されている。抗ＰＤ－Ｌ１処置の有益な効果が単球の脳へのホーミングに依存するか否かを試験するために、脳などの組織への単球の輸送がＣＣ－ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２；ＭＣＰ１としても公知である）に依存し、骨髄から組織へのＬｙ６Ｃｈｉ単球の移動を促進することを利用した。ＣＣＲ２に対する中和抗体により、単球由来のマクロファージのＣＮＳへのホーミング、および脊髄損傷後の修復が損われることが知られている。
抗ＰＤ－Ｌ１によって誘導された修復プロセスにおける単球由来マクロファージの役割を評価するために、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスに、ＰＤ－Ｌ１抗体投与の３日前から開始してＰＤ－Ｌ１抗体処置後１２日目まで、３日ごとに抗ＣＣＲ２抗体（クローンＭＣ２１）を注射した（図１Ａ）。単球は、抗ＰＤ－１治療後に脳にホーミングし、治療後１週間と比較して２週間でその数が多くなる。この実験では、５つの群の動物：１）野生型マウス、２）１．５ｍｇのラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵ；３）１．５ｍｇのラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵ（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）；４）抗ＣＣＲ２抗体（ＭＣ２１）のみで反復処置されたＤＭ－ｈＴＡＵ；ならびに５）抗ＣＣＲ２（ＭＣ２１）抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の両方で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵを対象にした。処置の１ヶ月後、すべてのマウスにおいて、３つの独立したパラダイム、Ｔ迷路（図１Ｃ）、Ｙ迷路（図１Ｄ）および新規物体認識（ＮＯＲ）（図１Ｅ）におけるそれらの認知能力についてスコアを付けた。行動データを分析するために、３つの一元配置分散分析を実行した。最初の投与の１週間前に、動物は、任意の治療的介入の前にそれらの認知能力を評価するために、Ｔ迷路を使用する事前試験を受けた（図１Ｂ）。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療の重要な主効果は、認知試験の各々で検出された（Ｙ迷路：Ｆ（４，５２）＝１２．４８、ｐ＞０．０００１；Ｔ迷路：Ｆ（４，５６）＝９．０６８、ｐ＜０．０００１；ＮＯＲ：Ｆ（４，５２）＝１２．４８、ｐ＜０．０００１）。実験群間の有意差を評価するために、多重比較のためのテューキーの検定を行動試験の各々に対して実施した。有意差は、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で表す。データは、抗ＣＣＲ２抗体により、ＰＤ－Ｌ１療法の効果が無効になることを示した。さらに、抗ＣＣＲ２抗体処置は、単球レベルのみを選択的に減少させ、血液および脾臓中の他のＴ細胞／白血球集団を減少させることはなかった（図２Ａ～図２Ｄ）。これらの結果は、抗ＣＣＲ２抗体が単球レベルを選択的に低下させることによりＰＤ－Ｌ１療法の効果が無効になることを示した。
免疫細胞の脳への輸送の増強が抗ＰＤ－Ｌ１処置後に続くか否かを試験するために、ＣＤ４５ｈｉｇｈ／ＣＤ１１ｂｈｉｇｈ浸潤骨髄細胞の存在について、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳実質組織をフローサイトメトリーによって分析した。この集団は、ＣＤ４５ｌｏｗＣＤ１１ｂｌｏｗまたは常駐ミクログリアを表す中間集団とは異なり、主に浸潤細胞で構成されている。同じマウスの脳を、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）（ｎ＝１０）または対照としてのラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体（ｎ＝１６）のいずれかで処置してから２週間後に切除した。これらの脳から細胞を採取し、蛍光色素標識モノクローナル抗体ブリリアントバイオレット４２１結合抗ＣＤ４５抗体、ＰＥ結合抗ＣＤ１１ｂ抗体、ＦＩＴＣ結合抗ＣＤ１１ｂ抗体、およびＡＰＣ結合抗Ｌｙ６Ｃ抗体を使用した免疫組織化学により染色した。細胞は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して、ＬＳＲＩＩサイトメーター（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分析した（図３Ａ）。各実験では、関連する陰性対照群、陽性対照、および各組織の単一染色サンプルを使用して、目的の集団を特定し、他の集団を除外した。結果は、２つの独立した実験からプールする。データは、平均±ｓｅｍとして示す；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。脳ＣＤ４５ｈｉｇｈ／ＣＤ１１ｂｈｉｇｈ細胞の定量分析では、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照で処置されたものと比較して、抗ＰＤ－Ｌ１抗体で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳における浸潤ＣＤ４５ｈｉｇｈ／ＣＤ１１ｂｈｉｇｈ細胞の有意な増加が示された（図３Ｂ）。結果は、抗ＰＤ－Ｌ１処置により、単球由来マクロファージ（ＣＤ４５ｈｉｇｈ／ＣＤ１１ｂｈｉｇｈ）の脳実質への動員が促進されたことを示している。
細胞系統ならびにＣＤ４５およびＣＤ１１ｂの高発現に基づいて行われた観察を確認するために、上記の実験を骨髄（ＢＭ）キメラマウスで繰り返し、ＧＦＰ標識造血細胞を有するマウスからドナーＢＭ細胞を採取した。このようなキメラを作製するために、ＢＭ移植前に、レシピエントのＤＭ－ｈＴＡＵマウスを致死量の照射で調整し、頭部を回避して、放射線ビームを下半身に照射した。キメラ現象の確立後、動物をラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）（ｎ＝４）またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照（ｎ＝６）のいずれかで処置した。抗体投与２週間後に脳を分析した。フローサイトメトリーによる分析により、ＣＤ４５ｈｉｇｈＣＤ１１ｂｈｉｇｈ細胞の中で、細胞の約５０％がＧＦＰ＋であることが明らかになり、これはキメラ現象の程度と一致し、活性化された常在ミクログリアではなく、浸潤性単球としての同一性が確認された（図４Ａ）。ＣＤ４５ｌｏｗＣＤ１１ｂ＋細胞の中にＧＦＰ＋細胞は見られなかった。特に、ＧＦＰ＋ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋骨髄細胞のみをゲーティングし、ＧＦＰ＋ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ－であるＢＭ由来細胞は分析しなかった。抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置は、ＩｇＧ処置対照と比較して、動物におけるＧＦＰ＋ＣＤ４５ｈｉｇｈＣＤ１１ｂｈｉｇｈ細胞の頻度の約３倍の増加をもたらした（図４Ｂ）。特に、この数は、キメラ現象が不完全であったため、ホーミングマクロファージの数を過小評価しており、したがって、浸潤細胞の約５０％がＧＦＰ標識されていなかった。
同じ実験の他のマウスの脳を切除し、免疫組織化学のために処理し、抗ＰＤ－Ｌ１処置脳の脳実質（主に皮質）内にＧＦＰ＋ＩＢＡ－１＋骨髄細胞が存在することが明らかになった（図５Ａ）。同じ動物の脳切片も抗炎症性サイトカインＩＬ－１０について染色し、浸潤性単球由来マクロファージとの共局在が観察されたが、ＩＢＡ－１＋ＧＦＰ－ミクログリアでは観察されなかった（図５Ｂ）。
まとめると、これらの結果は、慢性神経変性疾患の条件下での全身性免疫活性化により、末梢単球由来マクロファージの罹患脳への侵入が促進されることを示唆している。これらの実験はさらに、罹患脳実質内の単球由来マクロファージが、局所炎症の消散に寄与することができ、細胞破片の除去および誤って折りたたまれた凝集タンパク質の病理学的コンフォメーションの除去に必要な局所食作用活性を促進することを示している。
実施例２
抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置では、認知能力を改善し、脳の病状を軽減する
この実施例では、ＡＤの５ＸＦＡＤマウスモデルおよび認知症のＤＭ－ｈ－Ｔａｕマウスモデルにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１処置が認知能力および脳の病理を改善するのに効果的であることを示す実験について記載する。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置では、認知能力を改善し、脳の病状を軽減する
この実施例では、ＡＤの５ＸＦＡＤマウスモデルおよび認知症のＤＭ－ｈ－Ｔａｕマウスモデルにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１処置が認知能力および脳の病理を改善するのに効果的であることを示す実験について記載する。
一連の実験では５ＸＦＡＤマウスモデルを使用して、抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置により認知能力が改善したか否かの評価を行った。５ＸＦＡＤマウスでは、放射状アーム水迷路（ＲＡＷＭ）を使用して、年齢一致野生型（ＷＴ）マウスと比較して、海馬に依存する空間学習／記憶能力の低下を５～６ヶ月齢から検出できる。雄および雌の５ＸＦＡＤマウス（６ヶ月齢の平均コホート）にラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を０．１ｍｇ／マウス（ｎ＝８）、０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝９）または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝９）で、またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照（ＬＴＦ－２クローン；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝９）で単回注射した（図６Ａ）。年齢一致野生型（ＷＴ）マウスを追加の対照群として使用した（ｎ＝１０）。有意性は、多重比較として、二元配置反復測定分散分析、およびその後にダネットの事後検定を使用して計算した。０．１ｍｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アイソタイプ対照抗体（対照動物）による処置と比較して、認知能力にいかなる効果も有さないが、０．５ｍｇおよび１．５ｍｇの両方の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、対照動物と比較して、５ＸＦＡＤマウスにおいて、有意な有益な効果を示した（図６Ｂ）。治療効果は、抗体投与後１ヶ月で有意であり、治療後２ヶ月で低下した（図６Ｃ）。０．５ｍｇ／マウスで処置されたマウスと比較して、１．５ｍｇ／マウスで処置された５ＸＦＡＤマウスにおいて、わずかに良好な能力が示された（図６Ｂ～図６Ｃ）。
脳の病理に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置の効果を検査するために、免疫組織化学による処置の２ヶ月後の研究期間の終了時に、５ＸＦＡＤマウスの脳を分析した。灌流後に脳を摘出し、６μｍの冠状スライスを収集し、マウスあたり５つの切片を、目的の領域（歯状回または大脳皮質）全体で４～５の異なる所定の深さでグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）について免疫染色した。陽性に染色されたピクセルのヒストグラムベースのセグメンテーションは、Ｉｍａｇｅ－ＰｒｏＰｌｕｓソフトウェアを使用して実行した（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）。セグメンテーションアルゴリズムを各画像に手動で適用し、歯状回の手動で選択した領域のサイズを計算し、その中にＧＦＡＰ蛍光を発現するすべての細胞を配置した。次に、アルゴリズムでは、検出された細胞の総面積（図７Ａ）、それらの蛍光強度（図７Ｂ）、および１０００ピクセルより大きい細胞の数（図７Ｃ）を測定する。計算は次のとおりである：「面積／面積」は、検出されたすべてのＧＦＡＰ＋細胞の面積を、歯状回の選択された総面積で割ったものであり、「ＣＴＣＦ」は、検出された細胞の平均蛍光であり、歯状回全体の平均蛍光に補正した。定量化は、処置群の同一性に対して盲目的に実施した。アストログリオーシスおよび神経炎症のマーカーを使用したＧＦＡＰ免疫染色の分析は、アストログリオーシスの減少に対する明確な治療効果を示し、これは、単一抗体投与後８週間で観察された（図７Ａ～図７Ｃ）。
別の一連の実験では、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスモデルを使用して、抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置により、認知能力が改善したか否かの評価を行った。雄および雌のＤＭ－ｈＴＡＵマウス（９ヶ月齢の平均コホート）にラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を０．１ｍｇ／マウス（ｎ＝７）、０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝９）または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝９）で、またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体（クローンＬＴＦ－２；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝１０）で単回注射した（図８Ａ）。年齢一致野生型（ＷＴ）マウスを追加の対照群として使用した（ｎ＝１０）。認知能力は、Ｔ迷路アッセイを使用して評価した。有意性は、多重比較のための一元配置分散分析、その後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。５ｘＦＡＤマウスと同様に、抗ＰＤ－Ｌ１処置は、１．５ｍｇ／マウスまたは０．５ｍｇ／マウスの単回投与後のＤＭ－ｈＴＡＵマウスにおいて有効であるが、０．１ｍｇ／マウスの投与後は有効ではないことが見出された（図８Ｂ）。
単回抗体投与後の行動に対する処置効果の持続時間を検査するために、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスを２つの有効な投薬量（０．５または１．５ｍｇ／マウス）またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照で処置し、単回抗体投与の１ヶ月後および２ヶ月後にＴ迷路アッセイによって評価した。ＤＭ－ｈＴＡＵマウスを０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝６）または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝５）のいずれかで単回用量注射により処置し、年齢一致野生型（ＷＴ）マウスを対照群として使用した（ｎ＝１０）。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。処置効果は、投薬量０．５ｍｇ／マウスまたは１．５ｍｇ／マウスの注射後１ヶ月で観察した（図９Ａ）。治療の１ヶ月後に観察した行動への効果は一過性であり、注射の２ヶ月後、抗ＰＤ－Ｌ１とアイソタイプ対照処置動物との間で行動能力の有意差は観察できなかった（図９Ｂ）。
さらに、脳の病理に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置の効果を、リン酸化タウに対する免疫組織化学染色によって、実験期間終了時（注射後２ヶ月）に同じＤＭ－ｈＴＡＵマウスで検査した。有効または非有効投薬量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（それぞれ０．１ｍｇ／マウス、０．５ｍｇ／マウス、または１．５ｍｇ／マウス）を投与したＤＭ－ｈＴＡＵマウスを安楽死させ、海馬のＣ１およびＣＡ３領域において、ＡＴ－１８０（Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔａｕ Ｔｈｒ２３１）免疫反応性について免疫組織化学染色によって脳を処理し、分析した。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳切片の免疫組織化学的分析により、ＩｇＧアイソタイプ対照群と比較して、抗ＰＤ－Ｌ１遮断後の海馬ＣＡ１およびＣＡ３領域内でのＡＴ－１８０エピトープの染色における免疫反応性の低下が明らかになった（図１０）。これらの結果から、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスでの海馬タウリン酸化に対する抗ＰＤ－Ｌ１の用量反応依存性効果が明らかになった。
次に、炎症促進性サイトカインＩＬ－１βのレベルをＤＭ－ｈＴＡＵマウスで検査した。これは、ＩＬ－１βレベルの脳実質の上昇が、以前は認知症のマウスモデルでの認知機能低下に関連していたためである。平均海馬ＩＬ－１βタンパク質レベル（ｍｇに正規化）のＦＲＥＴベースのイムノアッセイ変化を使用して、各ホモジネートで測定されたタンパク質は、未処置のＤＭ－ｈＴＡＵマウス（ｎ＝３）、１．５ｍｇ／マウスの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ｎ＝６）または１．５ｍｇ／マウスのラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体（ｎ＝６）のいずれかで処置したＤＭ－ｈＴＡＵマウス、および野生型（ＷＴ）同腹仔（ｎ＝６）（９ヶ月齢の平均コホート）で測定した。有意性は、一元配置分散分析およびのフィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照のいずれかで処置されたＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳切片の分析により、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照と比較して、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での処置後に死亡した脳実質でのＩＬ－１βレベルが明らかになった（図１１Ａ～図１１Ｂ）。さらに、ＩＬ－１β免疫反応性は、主に星状細胞のマーカーであるＧＦＡＰ発現細胞と共局在するが、ミクログリアおよび単球由来マクロファージなどの骨髄細胞マーカーＩＢＡ－１とは共局在しないことが見出された（図１１Ｃ）。
ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳内においてＩＬ－１βレベルを低下させる抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置の能力を定量化するために、ＩｇＧ対照抗体で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵまたは抗ＰＤ－Ｌ１抗体で処置されたＤＭ－ｈＴＡＵと比較して、未処置のままであったＤＭ－ｈＴＡＵおよび野生型（ＷＴ）同腹仔など、４つの群のマウスを使用して、実験を繰り返した。処置開始から１ヶ月後に試験を行った行動への効果を検証した後、マウスを灌流し、脳を切除した。各脳の半分を使用して、海馬および皮質から別々のタンパク質抽出物を調製し、各脳の他の半球を組織化学用に処理した。これらの結果は、年齢一致野生型同腹仔と比較して、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの海馬においてＩＬ－１βが有意に高いレベルであること、および未処置またはＩｇＧｂ処置ＤＭ－ｈＴＡＵマウスと比較して、抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置後にＩＬ－１βレベルが有意に減少していることが見られることを示した（図１１Ｄ）。さらに、線形回帰分析は、行動の結果とＩＬ－１βのレベルとの間のこれらの動物における相関関係を明らかにした（図１１Ｅ）。
抗体を使用したＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の有益な効果は、脳の炎症性サイトカインプロファイルの変化を評価することによっても評価した。遺伝子ｔｎｆ－α；ｉｌ－６、ｉｌ－１２ｐ４０、およびＩｌ－１βのｍＲＮＡ発現レベルの定量的決定では、ＩｇＧ対照（ｎ＝６）、抗ＰＤ－１（ｎ＝６）または抗ＰＤ－Ｌ１（ｎ＝４）による処置１ヶ月後にＤＭ－ｈＴＡＵマウスから単離した海馬において、ＲＴ－ｑＰＣＲによって測定した。有意性は、一元配置分散分析およびのフィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。定量的ＲＴ－ｑＰＣＲにより、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１処置の両方が、ＩｇＧ処置対照群と比較して、炎症性サイトカイン遺伝子ｔｎｆ－α（図１１Ｆ）、ｉｌ－６（図１１Ｇ）、ｉｌ－１２ｐ４０（図１１Ｈ）、およびＩｌ－１β（図１１Ｉ）の発現レベルの低下をもたらすことが明らかになった。
まとめると、これらの結果は、認知検査結果および脳病理学の観点から、ＡＤおよび認知症のマウスモデルにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、０．１ｍｇ／マウスではなく、０．５または１．５ｍｇ／マウスの投薬量で単回投与した後のものである。
実施例３
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬物動態および薬力学
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬物動態について学ぶために、野生型マウスに異なる投薬量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を注射して、抗体の半減期を決定した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、０．１ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）のいずれかを１回ｉ．ｐ．注射し、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を単回注射した。注射後の異なる時点で血清を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを定量化した。ＰＫ研究の結果は、処置された投薬量のそれぞれにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期が約２４時間であることを示している（表３；図１２）。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬物動態および薬力学
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬物動態について学ぶために、野生型マウスに異なる投薬量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を注射して、抗体の半減期を決定した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、０．１ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）のいずれかを１回ｉ．ｐ．注射し、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を単回注射した。注射後の異なる時点で血清を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを定量化した。ＰＫ研究の結果は、処置された投薬量のそれぞれにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体の半減期が約２４時間であることを示している（表３；図１２）。
ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体による受容体占有は、ＰＤ－１のリガンド相互作用をブロックし、阻害活性を中和することにより、ＰＤ－１＋エフェクターメモリーＴ細胞のレベルがより高くなる。したがって、抗体投与に応答して、血中ＣＤ３＋Ｔリンパ球の受容体占有率とＰＤ－１＋エフェクターメモリーＴ細胞（ＰＤ－１＋メモリーＴ細胞）の割合の両方を、０．１ｍｇ／マウス、０．５ｍｇ／マウスまたは１．５ｍｇ／マウスのラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の単回注射後の様々な時点で検査した。血清中の抗体の最小有効濃度を特定するために、血清中の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の濃度を血中Ｔリンパ球の受容体占有率と相関させた。血中のＰＤ－１＋メモリーＴ細胞のレベルに対する治療効果の薬力学も検査した。雄および雌の５ＸＦＡＤおよび野生型（ＷＴ）マウス（６ヶ月齢の平均コホート）を、異なる投薬量のラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照（クローンＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）で処置した。血液は、注射後の異なる時点（１日目、５日目、７日目、または１０日目）でマウスから抽出し、フローサイトメトリー分析用に調製した。各サンプルを２つのチューブに均等に分割し、１つをラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（したがって、すべてのＰＤ－Ｌ１分子を抗ＰＤ－Ｌ１抗体で飽和）で氷上で３０分間ｉｎ ｖｉｔｒｏ飽和させ、もう１つは、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照ｉｎ ｖｉｔｒｏ飽和させた。次に、細胞をフローサイトメトリー用に染色して、ＣＤ３＋細胞（Ｔ細胞）および抗ＰＤ－Ｌ１と結合したＰＤ－Ｌ１受容体（抗ラットＩｇＧ２ｂ抗体を使用）を検出した。受容体占有率は、ＣＤ３ Ｔ細胞に結合したラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体の平均蛍光強度の差の比率によって評価し、これによって、各サンプルは、抗ＰＤ－Ｌ１飽和サンプル中における最大受容体占有率の独自の対照と比較した。グラフの各ドットは、異なるマウスの血液サンプルを表す。１日目および１０日目のデータには、５日目および１０日目の野生型（ＷＴ）マウスおよび５ＸＦＡＤマウスを含む。有意性は、多重比較のために、一元配置分散分析およびその後フィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。
ＣＤ３＋Ｔリンパ球に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の完全な標的占有は、２４時間で観察され、抗体のすべての投薬量において投与後５日目まで持続し、０．１５μｇ／ｍＬ（１０－９Ｍ）を超えるすべての血清濃度で達成された。受容体占有レベルは徐々に減少し、血清中の抗体濃度が約１ｎＭまで減少すると同時に処置前のレベルに戻った。これと一致して、０．１ｍｇ／マウスおよび０．５ｍｇ／マウスで処置された群の動物は、処置後７日および１０日において、それぞれ受容体占有のベースラインレベルに戻った。１．５ｍｇ／マウスを投与された動物群は、投与後１０日目に受容体占有率６０％超および血清抗体濃度０．５μｇ／ｍＬ（約３ｘ１０－８Ｍ）を示した（図１３）。
別の一連の実験では、雄および雌の５ＸＦＡＤおよび野生型（ＷＴ）マウス（６ヶ月齢の平均コホート）を、異なる投薬量（Ｘ軸に記載）のラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）またはラットＩｇＧ２ｂ抗ＫＬＨ抗体対照（クローンＬＴＦ－２；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）で処置した。血液は、注射後の異なる時点（１日目、５日目、７日目、または１０日目）でマウスから抽出し、フローサイトメトリー分析用に調製した。細胞を表面マーカーＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ４４、およびＰＤ－１で染色し、フローサイトメトリーで分析した。１日目および１０日目のデータには、５日目および１０日目の野生型（ＷＴ）マウスおよび５ＸＦＡＤマウスを含む。有意性は、多重比較のために、一元配置分散分析およびその後フィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。
ＰＤ－１＋メモリーＴ細胞のレベルの上昇は、試験を行ったすべての治療投薬量、異なる速度を用いて観察されたが、注射後１日目の、抗体血清濃度が高く、受容体が完全に占有されている時点では、治療前のレベルと比較して、これらの細胞の割合の変化は観察されなかった（図１４）。治療後５日目に、すべての投薬量を使用して、ＰＤ－１＋メモリーＴ細胞レベルの有意な上昇が観察された。ＰＤ－１＋メモリーＴ細胞レベルへの効果は、受容体占有率への観察された効果の動態に従っていた。これは、末梢での受容体占有から始まり、リンパ節で阻害調節下にある最近活性化されたＴ細胞の放出を継続し、次に、単球を脳にホーミングするためのゲートウェイとして脈絡叢を活性化する一連のイベントの提唱された作用機序と一致する。特に、認知および脳の病理に対するＣＮＳの有益な効果は、１～２ヶ月継続したが（上記のｉｎ ｖｉｖｏ研究）、末梢での受容体占有率、およびＰＤ－１＋メモリーＴ細胞のレベルに対する治療効果の効果は、抗体投与後、それぞれ７～１０日間継続した。
これは、ＡＤにおいて有益な効果を達成するには、最適な有益な効果を得るために、継続的な高い受容体占有率を必要とするがん治療とは対照的に、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を一時的に遮断することが必要であることを示唆している。
抗体への長期曝露がより効果的であるか、またはより長く継続するかという問題に対処するために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の曝露時間を抗体の反復投与によって人為的に延長させて、血清中の抗体濃度を１ｎＭ以上に維持し、それにより、長期にわたって高い受容体占有率とした。抗体のＰＫプロファイルに基づいて、濃度１．５ｍｇ／マウスを最初に投与し、その後７２時間ごとに１ｍｇ／マウスを５回連続注射した。野生型マウスのサテライト群を使用して、この反復投与設定でのＰＫプロファイルを決定した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の単回注射を０．１ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、０．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）、または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）のいずれかによりｉ．ｐ．注射するか、または時間ゼロで１．５ｍｇ／マウス、その後７２時間ごとに（図１５のグラフ上部に黒い矢印で示す）１ｍｇ／マウスを注射した。注射後の異なる時点で血清を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを定量化した。この実験で測定された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを図１５に示す。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置開始から１ヶ月後および２ヶ月後の放射状アーム水迷路での認知能力に対する治療効果の評価により、認知能力への効果に関して、反復投与により血清中の抗体の曝露時間が約１７日まで延長し、より短い曝露では利点を示さないことが明らかになった。逆に、長期の曝露は、治療開始後１ヶ月では、より短い曝露よりも有益ではなかった（図１６）。長時間の曝露は、利点を示さなかったのみでなく、短時間の曝露よりも若干効果が低下した。したがって、アルツハイマー病における抗体の作用機序の一部として、一過性の曝露および比較的長い「抗体を含まない」期間が必要であると結論付けた。したがって、ＰＤ－Ｌ１に対する高い親和性および独占性、ならびに速いクリアランス速度などの抗体の物理的性質は、その有益な活性にとって重要である。すなわち、クリアランス速度が遅いことは、治療の有効性に悪影響を与え得る。
多くの要因が、血清からの抗体のクリアランスに影響を与える可能性があり、主要な決定要因は、ＦｃＲｎ媒介リサイクルである。Ｆｃ操作により、ＩｇＧ－ＦｃＲｎ相互作用を使用して、循環からのクリアランスを有意に向上させた様々な治療用抗体を生成できる。有効性の利点に加えて、曝露がない期間と比較して、抗体への曝露期間が短いほど、免疫関連の副作用を誘起する可能性が低くなることが予想されている。抗ＰＤ－Ｌ１抗体で治療され、免疫関連の有害事象を経験しているがん患者において、有害事象のほとんどが治療の中止によって消散したことに留意することが重要である。したがって、抗体への短期間の曝露、およびその後曝露のない期間を比較的長く含む断続的な治療は、継続的な曝露をベースとしたレジメンよりも、優れた安全性プロファイルを有することが予想される。
実施例４
改変抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの分析
血液からのクリアランス速度を向上させ、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にし、安全性プロファイルを改善して、神経変性疾患の改変の治療上の有効性を維持しながら、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製するために、抗ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸バリアントを開発して、同じ可変領域を有するが、抗体クリアランス速度を向上させ、Ｆｃ関連のエフェクター機能を無効にするように設計されたＦｃ重鎖にアミノ酸改変をプロセシングした。これらのバリアントは、アルツハイマー病および認知症のマウスモデルにおける有益効果について検査した。
改変抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの分析
血液からのクリアランス速度を向上させ、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にし、安全性プロファイルを改善して、神経変性疾患の改変の治療上の有効性を維持しながら、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製するために、抗ＰＤ－Ｌ１のアミノ酸バリアントを開発して、同じ可変領域を有するが、抗体クリアランス速度を向上させ、Ｆｃ関連のエフェクター機能を無効にするように設計されたＦｃ重鎖にアミノ酸改変をプロセシングした。これらのバリアントは、アルツハイマー病および認知症のマウスモデルにおける有益効果について検査した。
ヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブ（ＡＴＺ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）および重鎖に以下のアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ１骨格を含む組換えヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体の４つのバリアントを産生した：１）バリアント１－ＡＴＺ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ（Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３６Ａ、およびＫ３２３Ａ置換（すべての抗体に対して一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＫ３２２Ａ）；バリアント２－ＡＴＺ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ３１１Ａ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０Ａ）；３）バリアント３－ＡＴＺ、ヒトＩｇＧ１Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ４３６Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３３５Ｑ）；ならびに４）バリアント４－ＡＴＺ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換ならびにＨ３１１ＡおよびＨ４３６Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０ＡおよびＨ４３５Ｑ）。
これらの抗ＰＤ－Ｌ１バリアント抗体は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの軽鎖および重鎖可変領域と、ヒトカッパ１軽鎖およびアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ１重鎖からの重鎖定常領域内のＩｇＧ１骨格を含むように設計した。第１の群は、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３６Ａ、およびＫ３２３Ａを含む置換であり、Ｆｃエフェクター機能活性を低減させる／消失させることによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を低減させる／消失させるために作製した。Ｈ３１１Ａおよび／またはＨ４３６Ｑを含む第２の群の置換は、ＦｃＲｎ受容体との抗体相互作用を減少させることにより、循環からの抗体クリアランスを加速するために行われた。重鎖および軽鎖発現コンストラクトは、標準的な遺伝子合成およびクローニング法によって生成した（表４）。未改変アテゾリズマブ抗体は、配列番号９４の重鎖可変領域および配列番号９９の重鎖定常領域を含む配列番号９８の重鎖アミノ酸配列、ならびに軽鎖可変領域配列番号９５および軽鎖定常領域配列番号９６を含む配列番号９７の軽鎖アミノ酸配列を有する。バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）は、重鎖可変領域配列番号１０４などの配列番号１００の重鎖アミノ酸配列を有し、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）は、配列番号１０５の重鎖可変領域などの配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列を有し、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）は、配列番号１０６の重鎖可変領域などの配列番号１０２の重鎖アミノ酸配列を有し、バリアント４－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ＋Ｈ４３６Ｑ）は、配列番号１０７の重鎖可変領域などの配列番号１０３の重鎖アミノ酸配列を有する。
抗体は、ＨＣ発現プラスミドおよびＬＣ発現プラスミドの定期的なコトランスフェクションによって、一過性のＨＥＫ２９３系で発現した。抗体は、標準的なプロテインＡキャプチャーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって発現培養上清から精製した。抗体純度は、分析ＳＥＣ－ＨＰＬＣおよびＳＤＳ－ＰＡＧＥによって決定し、濃度は、計算されたモル吸光係数を使用して、ＵＶ２８０吸収によって測定した。
ヒト抗Ｂ１２抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照として機能した。未改変型に加えて、ヒトＩｇＧ１抗Ｂ１２と呼ばれ、以下のアイソタイプバリアントが構築された：バリアント１－Ｂ１２（バリアント１－ＡＴＺの同じ置換に対応するＦｃ部分内にＦｃエフェクターｎｕｌｌ置換を有するヒトＩｇＧ１骨格Ｂ１２抗体）、バリアント２－Ｂ１２（バリアント２－ＡＴＺの同じ置換に対応するＦｃ部分内にＦｃエフェクターｎｕｌｌおよびＨ３１１Ａ置換を有するヒトＩｇＧ１骨格を含む抗Ｂ１２抗体）、ならびにバリアント３－Ｂ１２（バリアント３－ＡＴＺの同じ置換に対応するＦｃ部分内にＦｃエフェクターｎｕｌｌおよびＨ４３６Ｑ置換を有するヒトＩｇＧ１骨格を含む抗Ｂ１２抗体）。これらの抗Ｂ１２抗体バリアントは、上記のような日常的方法を使用して、産生した。
一連の実験では、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスモデルを使用して、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体を使用した処置が、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を使用して観察された認知能力の改善を維持したかを評価した。生後８～９ヶ月の雄および雌のＤＭ－ｈＴＡＵマウスを、１．５ｍｇ／マウスのラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）、アテゾリズマブ、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）、または１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝１０）抗Ｂ１２ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照のいずれかで処置した。高齢一致野生型マウスおよび未処置ＤＭ－ｈＴＡＵマウスを追加の対照群として使用した。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。結果は、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）により、Ｔ迷路アッセイにおいて、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスモデルの能力において、アテゾリズマブと同じ統計的に有意な有益効果が誘発されたことを示した（図１７）。これらは、有効用量の単回ＩＰ注射後４週間で測定した。さらに、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体およびアテゾリズマブの両方が、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体よりもＤＭ－ｈＴＡＵの認知能力を改善した（図１７）。
脳の病理に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置の効果を検査するために、免疫組織化学によるＴ迷路アッセイでの認知評価の最後に、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの脳を分析した。灌流後に脳を摘出し、６μｍの冠状スライスを収集し、マウスあたり５つの切片を、目的の領域（歯状回または大脳皮質）全体で４～５の異なる所定の深さでグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）について免疫染色した。陽性に染色されたピクセルのヒストグラムベースのセグメンテーションは、Ｉｍａｇｅ－ＰｒｏＰｌｕｓソフトウェアを使用して実行した（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）。セグメンテーションアルゴリズムを各画像に手動で適用し、歯状回の手動で選択した領域のサイズを計算し、その中にＧＦＡＰ蛍光を発現するすべての細胞を配置した。次に、アルゴリズムにより、細胞の蛍光強度を測定し、検出された細胞の平均蛍光として計算した「ＣＴＣＦ」を歯状回全体の平均蛍光に補正する。アストログリオーシスおよび神経炎症のマーカーを使用したＧＦＡＰ免疫染色の分析は、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体がアテゾリズマブおよびラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体と同じ有益な効果を誘発することを示した（図１８）。これらの実験は、Ｆｃエフェクター機能が、神経変性疾患モデルにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置の処置活性に寄与していないことを示している。これは、認知能力および脳病理への効果によって明らかにされる。
血清からの抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランスに対するＦｃ部分内でのアミノ酸置換の効果を理解するために、抗体の半減期およびクリアランス速度を決定するために薬物動態実験を行った。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに１．５ｍｇ／マウス（ｎ＝３）をｉ．ｐ．注射するか、またはアテゾリズマブもしくは以下の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つを単回投与した：バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）、またはバリアント４－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ＋Ｈ４３６Ｑ）。注射後の異なる時点で血清を収集し、逆サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して抗ＰＤ－Ｌ１抗体の血清レベルを定量化した。
ＰＫ研究の結果は、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体がアテゾリズマブと同様のＰＫプロファイルを示した一方で、半減期値（ｔ１／２）の短縮によって実証されるとおり、他の置換により、抗体のクリアランスが有意に加速したことを示す（表５；図１９）最速のクリアランスは、バリアント４－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ＋Ｈ４３６Ｑ）抗体で得られ、約１０時間の半減期を示した。これは、アテゾリズマブと比較して、クリアランス速度が４分の１以上低下したことを表している（１０時間対４４時間）。バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）も、アテゾリズマブと比較して速いクリアランス速度を示し（１１時間対４４時間）、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）（１９時間対４４時間）がそれに続く。
疾患進行の減弱における抗体の有益な効果に対するクリアランス速度の効果を評価するために、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスモデルを使用して、４つのバリアント抗体を用いた処置が、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはアテゾリズマブを使用して観察された改善された認知能力を維持したか否かを評価した。雄および雌のＤＭ－ｈＴＡＵマウスを、１．５ｍｇ／マウスの１）ヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）または４つのアテゾリズマブバリアントのうちの１つ、または２）１．５ｍｇ／マウスバリアント１－Ｂ１２（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照により処置した。未処置の年齢一致野生型マウスを追加の対照群として用いた。認知能力は、抗体投与後４週間および８週間でＴ迷路を使用し、また抗体投与後６週間でＹ迷路認知タスクを使用して、マウスを試験することによって評価した。最後の認知スコアリング（治療開始後８週間）後、マウスを脳病理学評価のために屠殺した（両方の脳半球の皮質および海馬）。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。
注射後１ヶ月に検査したとき、処置効果は、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）、またはバリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）抗体のいずれかで処置されたＤＭ－ｈＴＡＵマウスで観察されたが、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の効果は、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）抗体と比較して有意に顕著であった（図２０Ｂ）。注射の２ヶ月後、Ｔ迷路タスクによって再度評価したとき、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）およびバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の両方が、認知能力に対する効果を維持したが、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）抗体で処置されたマウスでは、この時点では、有効性は観察されなかった（図２０Ｄ）。動物はまた、注射後６週間で、Ｙ迷路認知タスクを使用して試験が行われ、抗体のすべてのバリアントがこの試験において有効であった。この試験では、測定されるパラメータは、アッセイ時間枠中にマウスによって実行されるアーム間の自発的交代の頻度である（図２０Ｃ）。マウスによって実行される自発的な交代が多いほど（Ｔ迷路とは異なり、Ｙ迷路では、迷路のすべてのアームが同一である）、通常の探索行動は大きくなる。
特に、血清中のバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の濃度は、処置後５日で１ｎＭ未満に達するが、ｎｕｌｌバリアントは、除去され、処置後約１２日で１ｎＭ未満になる（図１９）。それでも、Ｔ迷路システムを使用して処置４週間で測定されたとおり、両方のバリアント抗体では、同じ現存するものに対して認知能力が有意に改善した。さらに、治療後８週間で、より短い曝露時間とより長い曝露時間の抗体は両方とも、アイソタイプ対照抗体で処置された動物と比較して、小さいが有意な有益な効果を依然として維持した。
疾患進行の減弱における抗体の有益な効果に対するクリアランス速度の効果を評価するために５ＸＦＡＤマウスモデルを使用して、４つのバリアント抗体を用いた処置が、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはアテゾリズマブを使用して観察された改善された認知能力を維持したか否かをさらに評価した。雄および雌の５ＸＦＡＤマウスを、１．５ｍｇ／マウスの１）ヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）または４つのアテゾリズマブバリアントのうちの１つ、または２）１．５ｍｇ／マウス抗－Ｂ１２ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照により処置した。未処置の年齢一致野生型（ＷＴ）マウスを追加の対照群として用いた。動物は、放射状アーム水迷路（ＲＡＷＭ）を使用して、単回注射の１ヶ月後の認知能力についてスコアリングした。有意性は、多重比較として、二元配置反復測定分散分析、およびその後にダネットの事後検定を使用して計算した。
認知能力に対する改善された効果に関する同様の結果が、ＲＡＷＭ認知タスクを使用して、５ＸＦＡＤマウスで得られた（図２１）。加速されたクリアランス特性を有する改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントは、その有効性を失うことなく、アテゾリズマブと同様の認知能力への効果を示す（表６）。
別の一連の実験では、有効性とＰＫ／ＰＤプロファイルとを相関させるために、抗体バリアントのうちの２つを使用して、複数回投与試験を実施した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体またはバリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）抗体をｉ．ｐ．注射した（ｎ＝３／群）。注射後の異なる時点で血清を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して抗体の血清レベルを定量化した。注射後の異なる時点で血液を採取し、フローサイトメトリー分析用に調製した。各サンプルを２本のチューブに均等に分けた。一方は氷上で３０分間ｉｎ ｖｉｔｒｏで飽和させ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を注入し、他方には、ＩｇＧ対照で飽和させた。次に、細胞を表面マーカーＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ４４、およびＰＤ－１について染色し、フローサイトメトリーによって分析して、ＣＤ３＋細胞（Ｔ細胞）および抗ＰＤ－Ｌ１と結合したＰＤ－Ｌ１受容体を検出した（抗ヒトＦｃを使用）。受容体占有率は、ＣＤ３ Ｔ細胞の平均蛍光強度の差の比率によって評価し、これによって、各サンプルは、抗ＰＤ－Ｌ１飽和サンプルにおける最大受容体占有率の独自の対照と比較した。有効性研究は、上記のとおりＤＭ－ｈＴＡＵ動物を使用して実施し、有意性は、一元配置分散分析およびフィッシャーの直接確率検定の事後分析を使用して計算した。
ＰＫ／ＰＤ研究の結果を表７および図２２、図２３および図２４に示す。バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）は、約７．５時間～１１．６時間の用量依存性半減期範囲に近似したが、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）は、１３．６時間～２３．５時間の用量依存性半減期範囲を呈した（表６；図２２Ａ～図２２Ｂ）。血清中の抗体バリアントの濃度は、リンパ球上の受容体占有率および血中のＰＤ－１＋メモリーＴ細胞のレベルの上昇と相関していた（図２２Ａ～図２２Ｂと図２３Ａ～図２３Ｂとを比較）。
これらの結果は、短期曝露の間、０．５ｍｇ／マウスの注射によって得られたＣｍａｘの範囲での平均濃度が、疾患の進行を減弱させる次々に生じる事象を引き起こすのに十分であることを意味する。結論として、クリアランス特性の加速を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＤＭ－ｈＴＡＵおよび５ＸＦＡＤ神経変性疾患マウスモデルの両方で実証された、認知への効果によって評価される有効性を失うことはない。
より速いクリアランス速度を有する改変抗ＰＤ－Ｌ１バリアントを使用する治療により、未改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用して観察された、改善された認知能力が維持されるか否かを評価するために、認知行動を検査した。雄および雌の生後８～９ヶ月のＤＭ－ｈＴＡＵマウスを、１．５ｍｇ／マウスのバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体、バリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）抗体、またはバリアント１－Ｂ１２（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照のいずれかで処置した。年齢一致野生型マウスを追加の対照群として使用した。認知能力は、抗体投与の２週間後および４週間後にＴ迷路を使用して、マウスを試験することによって評価した。一元配置分散分析およびその後にフィッシャーの直接確率検定の事後分析を使用して、有意性を計算した。結果は、処置後２週間で認知能力の有意な改善は観察されなかったが、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体およびバリアント３－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４３６Ｑ）の両方により、有効用量の単回投与後４週間で、ＤＭ－ｈＴＡＵマウスの認知行動の統計的に有意な改善が誘発されたことを示した（図２５）。
興味深いことに、末梢での受容体占有率への効果と認知行動への効果との間には遅延があった。血清中の抗体濃度（図２２Ａ～図２２Ｂ）および血中Ｔリンパ球上の受容体占有率（図２３Ａ～図２３Ｂ）の両方が１日目にピークに到達し、抗体投与後約７日で、検出不可能なレベルまで減少し（図２２Ａ～図２２Ｂ；図２３Ａ～図２３Ｂ）、処置後２週間で認知への効果は見られなかったが、治療後４週間で同じ動物で有意な改善が観察された（図２５）。
この研究では、注射後２週間および４週間で１．５ｍｇ／マウスのバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）を注射後、同じマウスの認知スコアを評価した。注射後２週間では、有意な変化は観察できなかったが、注射後４週間において、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）処置マウスは、対照処置マウスと比較して、有意に優れた認知能力を示した（図２６）。
別の一連の実験では、他の末梢組織からの免疫細胞による受容体占有率をフローサイトメトリーによって検査し、これらの組織からの細胞が血液とは異なる薬力学パターンを示すか否かを判断した。雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、１．５ｍｇ／マウスのバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体をｉ．ｐ．注射した。注射後の異なる時点で血清を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して抗体の血清レベルを定量化した。鼠径リンパ節、頸部リンパ節、脈絡叢、および血液から細胞を単離し、染色してフローサイトメトリー分析用に調製し、ＣＤ３＋細胞（Ｔ細胞）および抗ＰＤ－Ｌ１に結合したＰＤ－Ｌ１受容体（抗ラットＩｇＧ２ｂを使用）を検出した。ＣＰは、脳の側脳室から単離し、この組織内の免疫細胞の数が少ないため、フローサイトメトリー分析のためにｎ＝６マウスから一緒にプールした。受容体占有率は、ＣＤ３＋Ｔ細胞のＩｇＧ２ｂの発現の平均蛍光強度の差の比率によって評価し、これによって、各サンプルは、抗ＰＤ－Ｌ１飽和サンプルにおける最大受容体占有率の独自の対照と比較した。グラフの各ドットは、異なるマウスの血液サンプルを表す。有意性は、多重比較のために、一元配置分散分析およびその後フィッシャーの直接確率検定を使用して計算した。結果は、血液から得た細胞と比較した場合、鼠径リンパ節、頸部リンパ節、および脈絡叢から得た細胞内で同様の薬力学パターンが観察されたことを示している（図２７）。
実施例５
複数回投与を用いた場合の認知能力
１．５ｍｇ／マウスの用量でのマウスへの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単回投与は、ＤＭ－ｈＴａｕマウスの脳における認知障害および凝集したタウレベルを低減するのに効果的であることが示された。半減期の短いバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）による処置時の認知能力に対する有益な効果は、処置後４週間および６週間で観察されたが、８週間後には観察されなかった。認知能力および病状に対する有益な効果が、単回注射後に観察された６週間を超えて延長し得るかを試験するために、マウスに改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントを複数回投与する実験を行った。
複数回投与を用いた場合の認知能力
１．５ｍｇ／マウスの用量でのマウスへの抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単回投与は、ＤＭ－ｈＴａｕマウスの脳における認知障害および凝集したタウレベルを低減するのに効果的であることが示された。半減期の短いバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）による処置時の認知能力に対する有益な効果は、処置後４週間および６週間で観察されたが、８週間後には観察されなかった。認知能力および病状に対する有益な効果が、単回注射後に観察された６週間を超えて延長し得るかを試験するために、マウスに改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントを複数回投与する実験を行った。
６～７ヶ月齢の雄および雌のＤＭ－ｈＴａｕマウスに、１．５ｍｇ／マウスのバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体またはバリアント２－Ｂ１２（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照をいずれか、マウスに注射することにより、６週間ごとに３回連続抗ＰＤ－Ｌ１処置を行った。未処置の年齢一致野生型（ＷＴ）マウスを追加の対照群として用いた。認知能力、脳病理学、ならびに薬物動態および薬力学パラメーターに対する効果は、研究に沿って、異なる時点で実施した（図２８Ａ）。各注射の４週間後、Ｔ迷路認知試験を使用して、マウスの試験を行った。さらに、各注射の３日後、各処置群から５匹のマウスのコホートを採取し、安楽死させ、ＰＢＭＣおよび血清／血漿、ＣＳＦおよび脳組織を単離する（皮質および海馬は別々に切除した）ために血液を収集した（図２８Ａ）。血清／血漿および脳組織は、分析まで凍結保存させた。ＰＢＭＣは、受容体占有率およびＰＤ１＋メモリーＣＤ４Ｔ細胞の頻度について新たに評価した。単回投与後に得たＰＫ／ＰＤデータに基づくと、注射後３日で、高い受容体占有率および血中のＰＤ１＋ＣＤ４メモリーＴ細胞レベルの上昇が見られることが予想される。さらに、１回目の注射の２週間後、Ｔ迷路試験を用いて処置群あたり５～６匹の動物を評価し、同じ動物も４週間で評価し、試験開始後６週間（２回目の注射から３日後）で安楽死させた。したがって、この群の動物については、Ｔ迷路の能力および６週間での凝集タウのレベルに対する単回投与効果の縦方向の読取値が利用可能である。また、３回目の注射後、注射後２週間から８週間ごとに、Ｔ迷路での認知能力について動物を検査し、一部の動物をＰＫ／ＰＤおよび病理学的測定のために注射後４週間で安楽死させた。血清中の抗体曝露、最後の抗体投与の４時間後および３日後の末梢免疫応答を測定するために、３回目の注射の８週間後に追加の４回目の注射を行った。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。
認知能力に対するバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の効果を評価するために、１回目の抗体投与の２週間後および４週間後、２回目の抗体投与の４週間後、３回目の抗体投与の２週間後および４週間後、ならびに４回目の抗体投与の２週間後および４週間後に、Ｔ迷路認知タスクアッセイを使用して、マウスの試験を行った（図２８Ａ）。結果は、１回目のバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体投与の治療後２週間では、認知能力の改善は観察されなかったが（図２８Ｂ）、他のすべての処置後の時間で、ＤＭ－ｈＴａｕマウスにおいて、認知能力の統計的に有意な改善が測定されたことを示している（図２８Ｃ～図２８Ｈ）。
薬物動態および薬力学パラメーターに対するバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の効果を評価するために、様々な末梢組織からの免疫細胞による受容体占有率をフローサイトメトリーで検査した。実験の過程に沿った５つの異なる時点１）１回目の注射の７２時間後；２）２回目の注射の７２時間後；３）３回目の注射の７２時間後；４）４回目の注射の４時間後；および１）４回目の注射の７２時間後（図２８Ａ）で、各処置群から５匹のマウスのコホートを採取した。これらのマウスから血清を採取し、次にこれらの動物を安楽死させ、組織を収集した。鼠径リンパ節、頸部リンパ節、脈絡叢、および血液から細胞を単離し、染色してフローサイトメトリー分析用に調製し、ＣＤ３＋細胞（Ｔ細胞）および抗ＰＤ－Ｌ１に結合したＰＤ－Ｌ１受容体（抗ラットＩｇＧ２ｂを使用）を検出した。ＣＰは、脳の側脳室から単離し、この組織内の免疫細胞の数が少ないため、フローサイトメトリー分析のためにｎ＝６マウスから一緒にプールした。有意性は、一元配置分散分析およびその後のフィッシャーの事後検定を使用して計算した。
結果は、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の１回目および２回目の注射の７２時間後（６週間間隔）に、血液、頸部リンパ節（ｃＬＮ）、鼠径リンパ節（ｉＬＮ）、および脈絡膜神経叢（ＣＰ）など異なる組織のＴ細胞で、完全なＰＤ－Ｌ１受容体の占有が観察されたことを示している（図２９）。ＰＤ－Ｌ１の３回目の注射（追加の６週間間隔）の７２時間後、ＰＤ－Ｌ１受容体の占有は、試験を行った組織のいずれにも観察されなかったが、活性化Ｔ細胞の上昇が認められ、これにより、反復注射後のクリアランスは速いが、明らかに免疫応答を誘発するのに十分であることが示唆された（図２９）。したがって、血清中の抗体濃度が最大レベルであることが予想される抗体注射後のより早い時点で、フローサイトメトリーを使用して受容体占有率を評価するために、マウスに４回目の注射を行った。実際、注射後４時間で、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の完全な受容体占有が血液Ｔ細胞で観察されたが、注射後７２時間では、受容体占有は検出されず、これにより、１回目の抗体投与後よりもクリアランスが速いことが示唆された（図２９）。
さらに、ＰＤ１＋メモリーＴ細胞の一時的な上昇が、１回目、２回目、および３回目の投与の７２時間後に観察された（集団＃３、図３０を参照）。これらの結果は、各注射後、ＰＤ－１を発現する（表面分子は活性化された免疫細胞で発現する）高頻度のメモリーＣＤ４Ｔ細胞の形態で免疫細胞の活性化を検出できることを示している。
脳の病理に対するバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の効果を評価するために、海馬の脳組織サンプル中の凝集したタウタンパク質レベルを測定した。研究の３日目および４８日目に脳組織サンプルを採取し（図２８Ａ）、製造業者の指示に従って、ヒトタウ凝集体を検出するＦＲＥＴベースのイムノアッセイ（ＣｙｓＢｉｏ Ｋｉｔ）を使用してタウ凝集を決定した。バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体の１回目の注射の４８日後に凝集タウのレベルの低下が観察されたが、ＩｇＧ処置対照と比較して、処置３日後では観察されなかった（図３１Ａ）。ＩｇＧ処置対照では、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１１Ａ）抗体処置群で見られた有意な減少とは対照的に、処置開始後３日～４８日の間に、凝集タウレベルの低くはあるが有意な上昇が観察された。研究の４週目のマウスの認知スコアと２週間後のその脳タウ凝集タンパク質レベルとの間に、統計的に有意な負の相関に向かう傾向が観察された（図３１Ｂ）。
実施例６
改変抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体８４Ｇ０９の分析
改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性（Ｋｄ＜ｎＭ）を呈し、クリアランス速度を向上させ、かつ疾患の改変に対する有効性を維持しながら、Ｆｃ関連のエフェクター機能を無効にする可変領域の８４Ｇ０９クローンを使用して作製した。ヒトＩｇＧ１骨格を有するヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体（８４Ｇ０９クローン）の４つの組換えバリアントが産生され、以下のとおり称した；１）バリアント１－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ（Ｌ２３９Ａ、Ｌ２４０Ａ、およびＫ３２７Ａ置換；すべての抗体に対して一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＫ３２２Ａ）；バリアント２－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ３１５Ａ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０Ａ）；３）バリアント３－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ４４０Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３３５Ｑ）；ならびに４）バリアント４－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ３１５ＡおよびＨ４４０Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０ＡおよびＨ３３５Ｑ）。これらの抗ＰＤ－Ｌ１バリアント抗体は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体８４Ｇ０９の軽鎖および重鎖可変領域と、ヒトカッパ１軽鎖およびアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ１重鎖からの重鎖定常領域内のヒトＩｇＧ１骨格を含むように設計した。ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体８４Ｇ０９は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，６１７，３３８号に記載されている。第１の群は、Ｌ２３９Ａ、Ｌ２４０Ａ、およびＫ３２７Ａを含む置換であり、Ｆｃエフェクター機能活性を低減させる／消失させることによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を低減させる／消失させるために作製した。Ｈ３１５Ａおよび／またはＨ４４０Ｑを含む第２の群の置換は、ＦｃＲｎ受容体との抗体相互作用を減少させることにより、循環からの抗体クリアランスを加速するために行われた。シグナルペプチドを選択し、抗体の適切な分泌を確実にするためにアミノ末端に含めた。
改変抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体８４Ｇ０９の分析
改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に対して高い親和性（Ｋｄ＜ｎＭ）を呈し、クリアランス速度を向上させ、かつ疾患の改変に対する有効性を維持しながら、Ｆｃ関連のエフェクター機能を無効にする可変領域の８４Ｇ０９クローンを使用して作製した。ヒトＩｇＧ１骨格を有するヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体（８４Ｇ０９クローン）の４つの組換えバリアントが産生され、以下のとおり称した；１）バリアント１－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ（Ｌ２３９Ａ、Ｌ２４０Ａ、およびＫ３２７Ａ置換；すべての抗体に対して一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＫ３２２Ａ）；バリアント２－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ３１５Ａ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０Ａ）；３）バリアント３－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ４４０Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３３５Ｑ）；ならびに４）バリアント４－Ｇ０９、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ置換およびＨ３１５ＡおよびＨ４４０Ｑ置換（すべての抗体に一般化されたＫａｂａｔナンバリングシステムでのＨ３１０ＡおよびＨ３３５Ｑ）。これらの抗ＰＤ－Ｌ１バリアント抗体は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体８４Ｇ０９の軽鎖および重鎖可変領域と、ヒトカッパ１軽鎖およびアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ１重鎖からの重鎖定常領域内のヒトＩｇＧ１骨格を含むように設計した。ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体８４Ｇ０９は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，６１７，３３８号に記載されている。第１の群は、Ｌ２３９Ａ、Ｌ２４０Ａ、およびＫ３２７Ａを含む置換であり、Ｆｃエフェクター機能活性を低減させる／消失させることによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を低減させる／消失させるために作製した。Ｈ３１５Ａおよび／またはＨ４４０Ｑを含む第２の群の置換は、ＦｃＲｎ受容体との抗体相互作用を減少させることにより、循環からの抗体クリアランスを加速するために行われた。シグナルペプチドを選択し、抗体の適切な分泌を確実にするためにアミノ末端に含めた。
これらの抗ＰＤ－Ｌ１バリアント抗体は、バリアントの各々をコードするチャイニーズハムスター（Ｃｒｉｃｅｔｕｌｕｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）用に最適化されたＤＮＡ配列コドンを合成することによって産生した（表８）。軽鎖アミノ酸配列は、シグナルペプチド配列番号８８を有する配列番号８４およびシグナルペプチド配列番号８９を有する配列番号８５で使用されるシグナルペプチドが異なる。同様に、重鎖アミノ酸配列は、シグナルペプチド配列番号８８を有する配列番号６６～６９およびシグナルペプチド配列番号９０を有する配列番号７０～７３で使用されるシグナルペプチドが異なる。したがって、ＤＮＡ配列の配列番号８６は、軽鎖をコードする配列番号８２およびシグナルペプチドをコードする配列番号７４を含み、ＤＮＡ配列の配列番号８７は、軽鎖をコードする配列番号８３およびシグナルペプチドをコードする配列番号９２を含む。同様に、ＤＮＡ配列の配列番号７４は、重鎖をコードする配列番号５８およびシグナルペプチドをコードする配列番号９２を含み；ＤＮＡ配列の配列番号７５は、重鎖をコードする配列番号５９およびシグナルペプチドをコードする配列番号９２を含み；ＤＮＡ配列の配列番号７６は、重鎖をコードする配列番号６０およびシグナルペプチドをコードする配列番号９２を含み；ＤＮＡ配列の配列番号７７は、重鎖をコードする配列番号６１およびシグナルペプチドをコードする配列番号９２を含み；ＤＮＡ配列の配列番号７８は、重鎖をコードする配列番号６２およびシグナルペプチドをコードする配列番号９３を含み；ＤＮＡ配列の配列番号７９は、重鎖をコードする配列番号６３およびシグナルペプチドをコードする配列番号９３を含み；ＤＮＡ配列の配列番号８０は、重鎖をコードする配列番号６４およびシグナルペプチドをコードする配列番号９３を含み；ならびにＤＮＡ配列の配列番号８１は、重鎖をコードする配列番号６５およびシグナルペプチドをコードする配列番号９３を含む。
合成ＤＮＡ配列は、発現コンストラクトにサブクローン化し、例えば、トランスフェクションまたは形質導入による発現のために、ＣＨＯまたはＨＥＫ宿主細胞に導入させた。その後発現した改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単離し、活性を検査した。
４つの抗体バリアントなど、抗体の物理的活性および生物学的活性をｅｘ－ｖｉｖｏで検査し、市販の抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）および抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（クローン８４Ｇ０９）と比較し、ベンチマークとして機能させ、ヒトＩｇＧ１Ｆｃ骨格の特定の改変がｅｘ ｖｉｖｏでの有効性を変化させるか否かを判断するために試験を行った。リガンドであるＰＤ－Ｌ１に対する抗体の親和性は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法によって測定し、生物学的活性は、ＭＬＲの同種および自己セットアップ、構成（免疫活性化に関する試験）、ならびにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用中和アッセイの両方によって決定した。ＰＤ－Ｌ１結合親和性、ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１結合の中和、およびヒト一次細胞アッセイにおけるＴ細胞応答の増強に関して、抗体間に有意差はない。
ヒト抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体８４Ｇ０９は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ＫＤ＝０．４３ｎＭ）およびカニクイザルＰＤ－Ｌ１（ＫＤ＝０．５２ｎＭ）に対して高い親和性を示す（表９）。神経変性疾患のマウスモデルでは、異なるクリアランス特性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、認知および脳の病理に対する有益な効果の強度および持続時間に関して同様の結果を示した。有益な効果は、Ｃｍａｘに依存することが示され、抗体のクリアランス速度に関係なく約６週間持続した。したがって、速いクリアランス特性を有する抗体は、耐容性の点で有利である。ＰＫプロファイルに対するこれらのＦｃ変異の効果を検査するために、８４Ｇ０９の可変領域を使用して、４つのＧ０９バリアントのＰＫを４つのＦｃ変異など、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する非ヒト霊長類（ＮＨＰ）で試験した。
ナイーブカニクイザルには、１３ｍｇ／ｋｇの４つのＧ０９バリアント抗体のうちの１つを３０分未満で１回静脈内注入した。技術的制約のため、この研究は２つのフェーズに分割した（表１０）。最初の研究では、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞を使用した発現系で産生された３つのバリアント、バリアント１、２、および４の試験を行った。ＰＢＭＣ単離用の血液（８ｍＬ）は、投与の少なくとも１日前、および注射の５日後、１４日後、２１日後、および３０日後に採取した。血清単離（１ｍＬ）は、注射後０．５時間、８時間、２４時間、４８時間、９６時間、および１６８時間、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目、および５６日目に収集した。収集されたすべての血液および血清サンプルは、その後の分析のために凍結した。第２の研究には、２つのバリアント；バリアント３（最初の実験では行わなかった）および参照としてのバリアント１のＰＫの試験を含めた。これらの抗体は、トランスフェクトされたＨＥＫ細胞を使用した異なる発現系に由来する。ＰＢＭＣ単離用の血液（８ｍＬ）は、投与の少なくとも１日前、および注射の５日後、１４日後、２１日後、３０日後および４５日後に採取した。血清単離（１ｍＬ）は、注射後０．５時間、８時間、２４時間、４８時間、９６時間、および１６８時間、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目、および５６日目に収集した。収集されたすべての血液および血清サンプルは、その後の分析のために凍結した。血清アリコートを、逆ＥＬＩＳＡアッセイを使用して血清中の抗体濃度について分析した。
ＰＫ研究の結果は、抗体がＣＨＯまたはＨＥＫ細胞によって発現したか否かに関係なく、バリアント１－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体が、同様のＰＫプロファイルを示すことを示している（図３２）。バリアント４－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ＋Ｈ４４０Ｑ）抗体は、最速のクリアランス速度を示したが、バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体とバリアント３－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４４０Ｑ）抗体との違いは、マウスよりも明らかでない（表１１）。
投与の１日前（ベースライン）、および治療後５日目、１４日目、２１日目、および３０日目に、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離および凍結保存のために全血８ｍＬを採取した。第２の研究では、治療後４５日目にも全血を採取した。サンプルは、血液Ｔリンパ球上のＰＤ－Ｌ１受容体占有率、および異なる免疫細胞亜集団の免疫表現型について分析した。抗体による血中Ｔリンパ球上のＰＤ－Ｌ１受容体占有率は、マウスでの受容体占有率について上記と同じ方法を使用して評価した。抗体の血清濃度と受容体占有率との間に密接な相関が見られた（図３３Ａ～図３３Ｄ）。試験を行ったすべてのバリアントにおいて、抗体濃度が１０－８Ｍ未満である場合、受容体占有率が有意に低下した。二重変異体を除くすべてのバリアントにおいて、投与後１２日目までに８０％を超える受容体占有率を検出した。Ｎｕｌｌ変異体を除くすべてのバリアントにおいて、投与後２０日目までに２０％未満の占有率を検出した。バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）およびバリアント３－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４４０Ｑ）は、同様のＰＤ－Ｌ１受容体占有プロファイルを示した（図３３Ｂと図３３Ｃとを比較）。
血液免疫表現型解析を実施して、特定の免疫亜集団の分布に対する様々な抗体のｉｎ－ｖｉｖｏ効果を検査した。細胞は、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、Ｔｒｅｇ、骨髄（ｍＤＣ）／形質細胞様（ｐＤＣ）、単球、およびＰＤ－Ｌ１発現メモリーＴ細胞を認識する蛍光標識抗体の８つの異なるパネルで染色し（表１２）、フローサイトメトリーによって検査した。免疫集団のレベルは、各動物のベースライン（抗体投与前のレベル）に正規化し、ベースラインからの変化率として表す。有意性は、対応のあるスチューデントのｔ検定を使用して計算した。
得られた結果の分析により、血液中のいくつかの免疫細胞亜集団における有意な薬力学的変化を特定した。具体的には、ＣＤ４メモリーＴ細胞を発現するＰＤ－１のアップレギュレーション（図３４）が、８４Ｇ０９をベースとした改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置後に検出された。アテゾリズマブをベースとした抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントの注射後のマウスでも同様の変化が観察され（図３０）、このことは、マウスおよび霊長類の両方において同様の免疫関連メカニズムが関与していることを示している。
８４Ｇ０９の抗ＰＤ－Ｌ１バリアントによる処置後の血液中の免疫細胞亜集団分布の薬力学的変化の追加の例を図３５に示す。これらの変化には、増殖中のメモリーＴ細胞のサブセットを表すＰＤ－１およびＫｉ－６７を発現するセントラルメモリー（ＣＭ）Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ９５＋ＣＤ２８＋；図３５Ａ）の存在量の上昇が含まれる。ＣＤ８Ｔ細胞を介したＰＤ－１およびＫｉ－６７の発現は、がん患者における抗ＰＤ－１治療への反応と相関することが以前に示されていた（Ｋａｍｐｈｏｒｓｔら、２０１７年）。さらに、ＣＤ４ナイーブＴ細胞のレベルの低下とともに、ＣＤ４エフェクターメモリー（ＥＭ）Ｔ細胞の頻度の増加が処置後に検出された（図３５Ｂ）。
まとめると、これらの結果は、マウスでのＰＫ研究から得られたデータと一致している。抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）、バリアント３－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ４４０Ｑ）、およびバリアント４－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ＋Ｈ４４０Ｑ）は、バリアント１－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）と比較してクリアランス速度が有意に向上している。さらに、抗体の血清濃度と受容体占有率との間の密接な相関関係が実証された。さらに、末梢免疫細胞の免疫表現型解析の結果は、すべての抗体バリアントの注射後のいくつかの免疫亜集団の頻度および活性化状態の有意な変化を特定した。具体的には、代理抗体を使用したマウスＰＤデータで検出されたものと同様に、ＰＤ－１発現メモリーＴ細胞および古典的単球の頻度の上昇が検出された。
実施例７
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを使用した抗体の特性評価
これらの実験では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを使用して、バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体の抗体依存性細胞殺傷能の特徴を機能的に明らかにした。ＡＤＣＣは、細胞媒介性免疫応答であり、免疫エフェクター細胞による抗体コーティング（オプソニン化）標的細胞の溶解が引き起こされる。ＡＤＣＣは、抗体のＦｃ部分と免疫細胞に発現するＦｃ－γ受容体との相互作用によって引き起こされ、最終的には標的細胞を溶解する細胞傷害性顆粒を放出する。
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを使用した抗体の特性評価
これらの実験では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを使用して、バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体の抗体依存性細胞殺傷能の特徴を機能的に明らかにした。ＡＤＣＣは、細胞媒介性免疫応答であり、免疫エフェクター細胞による抗体コーティング（オプソニン化）標的細胞の溶解が引き起こされる。ＡＤＣＣは、抗体のＦｃ部分と免疫細胞に発現するＦｃ－γ受容体との相互作用によって引き起こされ、最終的には標的細胞を溶解する細胞傷害性顆粒を放出する。
このアッセイでは、２つの標的細胞株、１）安定したＣＤ－２０発現を示すＲａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞、および２）安定したＰＤ－Ｌ１発現を有するＣＨＯ－Ｋ１由来の標的細胞を使用した。これらの標的細胞は、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートされた対応する完全培地で維持し、好適な培地で定期的に継代培養した。免疫エフェクター細胞は、２０名以上の健康なボランティアからの血液をプールし、密度勾配遠心分離によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を血液から単離し、ＲＰＭＩ１６４０完全培地でＰＢＭＣを培養することによって調製した。
ＡＤＣＣアッセイは、遠心分離によって標的細胞を採取し、細胞を緩衝液に再懸濁し、細胞密度を調整し、次いで、細胞懸濁液のアリコートをアッセイマイクロプレートのウェルに移すことによって実施した。ＡＤＣＣ用量反応実験では、陽性対照群は、標的細胞としてＲａｊｉ、エフェクター細胞としてＰＢＭＣ、およびＥ／Ｔ比が２５：１の陽性対照抗体としてリツキサンを使用した。実験群は、ＣＨＯ－Ｋ１／ＰＤ－Ｌ１を標的細胞として、ＰＢＭＣをエフェクター細胞として使用し、Ｅ／Ｔ最適化アッセイの結果に従って、Ｅ／Ｔ比が２５：１の抗体サンプルのＡＤＣＣ効果を評価した。試験抗体、陽性対照抗体、または陰性対照抗体のいずれかを含む抗体サンプルを、細胞懸濁液のアリコートの入ったウェルに添加し、室温（約２０℃）で３０分間インキュベートした。細胞溶解は、標的細胞／抗体混合物の入った各ウェルにＰＢＭＣを添加し、アッセイマイクロプレートをセルインキュベーター内で５％ＣＯ２、３７℃で約６時間インキュベートすることによって誘導した。インキュベーション後、アッセイマイクロプレートを遠心分離し、各ウェルからの上清を別のアッセイマイクロプレートのウェルに移した。細胞死は、損傷した細胞のサイトゾルから放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性の分光光度測定に基づく市販の比色分析を使用して定量化した（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｐｌｕｓ；Ｒｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
簡潔に言えば、試験サンプルは、処置を受けた標的細胞からの上清の入ったウェルに等量のＬＤＨ基質アッセイ溶液を添加することによって調製し、室温で１５分間インキュベートした。対照サンプルとしては、１）ＬＤＨ基質アッセイ溶液およびＰＭＢＣエフェクター細胞とインキュベートした未処置標的細胞からの上清を含む自発的溶解対照；２）ＬＤＨ基質アッセイ溶液および未処置標的細胞からの上清を含む最小溶解対照；３）ＬＤＨ基質アッセイ溶液、２％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００（ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル）、および未処置標的細胞からの上清を含む最大溶解対照が挙げられる。得られた呈色反応を、ＯＤ４９２ｎｍおよびＯＤ６５０ｎｍでの分光光度法によって読み取った。すべての手順は重複して実施した。特定の細胞溶解率（パーセント）は、次式を使用して製造業者の指示に従って計算した：１００ｘ［（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｄ）］。式中、Ａは、試験サンプル（実験的溶解）で得た吸光度値を表し、Ｂは、未処置のすべての標的細胞をエフェクター細胞で溶解（自然溶解）することによって得た吸光度を表し、Ｃは、未処置のすべての標的細胞を２％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００で溶解することによって得た吸光度（最大溶解）を表し、Ｄは、アッセイ溶液中でインキュベートした未処置の標的細胞で得た吸光度（最小溶解）を表す。この計算で負の値を得た場合、結果として０．０％を割り当てた。
最初の一連の実験では、エフェクター細胞／標的細胞（Ｅ／Ｔ）比をＡＤＣＣアッセイ用に最適化した。キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リツキシマブ）を陽性対照として使用し、Ｒａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞で試験を行った。この抗体は、２５：１のＥ／Ｔ比で、標的細胞溶解の最高率（パーセント）として４８．８％を達成した。１０ｍｇ／ｍＬの濃度のヒトＩｇＧを陰性対照として使用し、ＣＨＯ－Ｋ１由来の標的細胞で試験を行った。この抗体では、Ｅ／Ｔ比１０：１で、最高率（パーセント）１８．１％の標的細胞溶解を達成し、Ｅ／Ｔ比２５：１または５０：１では、感知できる細胞溶解は検出されなかった。このため、さらに実験するためにＥ／Ｔ比２５：１を選択した。
２番目の一連の実験では、Ｅ／Ｔ比２５：１を使用して、ＡＤＣＣアッセイの抗体用量反応を決定した。バリアント２－Ｇ０９は、濃度８０μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．０８μｇ／ｍＬ、０．００８μｇ／ｍＬ、０．０００８μｇ／ｍＬ、および０．００００８μｇ／ｍＬで７倍希釈範囲でアッセイした。アテゾリズマブのバイオシミラー（アテゾリズマブは、ＡＤＣＣＦｃ活性を回避することが知られている市販のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である）は、濃度４０μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ、０．０００４μｇ／ｍＬ、および０．００００４μｇ／ｍＬで７倍希釈範囲でアッセイした。陽性対照抗体のリツキシマブは、濃度４０μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ、０．０００４μｇ／ｍＬ、および０．００００４μｇ／ｍＬで７倍希釈範囲でアッセイした。陰性対照抗体ヒトＩｇＧは、濃度４０μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ、０．０００４μｇ／ｍＬ、および０．００００４μｇ／ｍＬで７倍希釈範囲でアッセイした。バリアント２－Ｇ０９、アテゾリズマブバイオシミラー、およびヒトＩｇＧを検査する用量反応実験では、ＣＨＯ－Ｋ１由来の標的細胞を使用し、リツキシマブを試験する実験では、Ｒａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞を使用した。
結果は、バリアント２－Ｇ０９は、有意な細胞性細胞傷害活性を有さないことを示している。例えば、Ｅ／Ｔ比が２５：１の場合、バリアント２－Ｇ０９は、試験対象の７倍希釈系列全体において用量反応曲線を示さず、これは、この抗体が、あらゆる濃度で、ＣＨＯ－Ｋ１／ＰＤ－Ｌ１標的細胞に対するＡＤＣＣ効果を媒介できなかったことを示している（図３６Ｃ）。バリアント２－Ｇ０９は、約７μｇ／ｍＬのＥＣ５０を示し、感知できるほどの標的細胞溶解は観察されなかった（表１３）。その一方で、陽性対照抗体は、試験対象の７倍希釈系列全体において強い用量反応曲線を示し、これは、この抗体がＲａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞に対して有意なＡＤＣＣ効果を媒介することを示している（図３６Ａ）。陽性対照抗体は、ＥＣ５０約２．１ｘ１０－３を呈し、５３．５％は、この抗体で観察された標的細胞溶解の最高パーセンテージであった（表１３）。予測したとおり、陰性対照は、７倍希釈系列全体において用量反応曲線を示さず（図３６Ｂ）、検出可能な細胞溶解はなく、ＥＣ５０は、２．２ｘ１０５μｇ／ｍＬであった（表１３）。要約すると、これらの結果は、バリアント２－Ｇ０９に有意な細胞性細胞傷害活性を有さないことを実証している。
同様の結果は、予測どおり、アテゾリズマブのバイオシミラーも、有意なＡＤＣＣ活性を有さないことを示している。例えば、Ｅ／Ｔ比が２５：１の場合、アテゾリズマブのバイオシミラーは、試験対象の７倍希釈系列全体において用量反応曲線を呈さず、これは、この抗体が、あらゆる濃度で、ＣＨＯ－Ｋ１／ＰＤ－Ｌ１標的細胞に対するＡＤＣＣ効果を媒介できなかったことを示し（図３６Ｅ）、観察された標的細胞溶解率（パーセント）が最も高かったのは約１．４％であった（表１４）。対照的に、陽性対照抗体は、試験対象の７倍希釈系列全体において強い用量反応曲線を示し（図３６Ａおよび図３６Ｄ）、４３．６％がこの抗体で観察された標的細胞溶解の最高率（パーセント）であった（表１４）。
実施例８
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイを使用した抗体の特性評価
これらの実験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイを使用して、バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体の抗体依存性細胞殺傷能の特徴を機能的に明らかにした。ＣＤＣは、細胞介性免疫応答であり、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）による抗体コーティング（オプソニン化）標的細胞の溶解を引き起こす。ＣＤＣは、抗体のＦｃ部分と血清補体成分、特にＣ１ｑとの相互作用によって引き起こされ、補体カスケードを開始する。これにより、細胞膜にＭＡＣを挿入することにより、抗原を発現する標的細胞の細胞溶解が生じ、細胞の完全性の損傷および喪失が引き起こされる。
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイを使用した抗体の特性評価
これらの実験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイを使用して、バリアント２－Ｇ０９（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体の抗体依存性細胞殺傷能の特徴を機能的に明らかにした。ＣＤＣは、細胞介性免疫応答であり、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）による抗体コーティング（オプソニン化）標的細胞の溶解を引き起こす。ＣＤＣは、抗体のＦｃ部分と血清補体成分、特にＣ１ｑとの相互作用によって引き起こされ、補体カスケードを開始する。これにより、細胞膜にＭＡＣを挿入することにより、抗原を発現する標的細胞の細胞溶解が生じ、細胞の完全性の損傷および喪失が引き起こされる。
このアッセイでは、２つの標的細胞株、１）安定したＣＤ２０発現を示すＲａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞、および２）安定したＰＤ－Ｌ１発現を有するＣＨＯ－Ｋ１由来の標的細胞を使用した。これらの標的細胞は、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートされた対応する完全培地で維持し、好適な培地で定期的に継代培養した。補体成分は、２０名以上の健康なヒトボランティアからの血液をプールし、プールされた正常なヒト血清（ＰＮＨＳ）と呼ばれる血清を単離することによって調製した。
ＣＤＣアッセイは、遠心分離によって標的細胞を採取し、細胞を緩衝液に再懸濁し、細胞密度を調整し、次いで、細胞懸濁液のアリコートをアッセイマイクロプレートのウェルに移すことによって実施した。試験抗体、陽性対照抗体、または陰性対照抗体のいずれかを含む抗体サンプルを、細胞懸濁液のアリコートの入ったウェルに添加し、室温（約２０℃）で３０分間インキュベートした。細胞溶解は、標的細胞／抗体混合物の入った各ウェルにＰＮＨＳを添加し、アッセイマイクロプレートをセルインキュベーター内で５％ＣＯ２、３７℃で約４時間インキュベートすることによって誘導した。インキュベーション後、アッセイマイクロプレートを遠心分離し、各ウェルからの上清を別のアッセイマイクロプレートのウェルに移した。細胞死は、損傷した細胞のサイトゾルから放出されたＡＴＰの分光光度測定に基づく市販の発光アッセイを使用して定量化した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ；Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）。
簡潔に言えば、試験サンプルは、等量のルシフェラーゼ／ルシフェリンアッセイ溶液を、処置を受けた標的細胞からの上清の入ったウェルに添加することによって調製し、室温で１０～３０分間インキュベートした。対照サンプルとしては、１）ルシフェラーゼ／ルシフェリン基質アッセイ溶液およびＰＭＢＣエフェクター細胞とインキュベートした未処置標的細胞からの上清を含む自発的溶解対照；２）ルシフェラーゼ／ルシフェリンアッセイ溶液および未処置標的細胞からの上清を含む最小溶解対照；３）ルシフェラーゼ／ルシフェリンアッセイ溶液、２％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００（ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル）、および未処置標的細胞およびＰＮＨＳからの上清を含む最大溶解対照が挙げられる。得られた発光をルミノメーターで読み取った。すべての手順は重複して実施した。特定の細胞溶解率（パーセント）は、次式を使用して製造業者の指示に従って計算した：１００×［（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）］。式中、Ａは、試験サンプル（実験的溶解）で得た発光値を表し、Ｂは、未処置のすべての標的細胞を２％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００で溶解することによって得た発光値（最大溶解）を表し、Ｃは、アッセイ溶液中でインキュベートした未処置の標的細胞で得た発光値を表す（最小溶解）。この計算で負の値を得た場合、結果として０．０％を割り当てた。
最初の一連の実験では、ＣＤＣアッセイ用にＰＮＨＳの量を最適化した。キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リツキシマブ）を陽性対照として使用し、Ｒａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞で試験を行った。この抗体は、１０％のＰＮＨＳ濃度を使用して、標的細胞溶解の最高率（パーセント）として９８．５％を達成した。ヒトＩｇＧを陰性対照として使用し、ＣＨＯ－Ｋ１由来標的細胞で試験を行った。この抗体は、ＰＮＨＳ濃度５０％を使用して、標的細胞溶解の最高率（パーセント）１９．１％を達成し、ＰＮＨＳ濃度１０％および２０％では、感知できるほどの細胞溶解は検出されなかった。このため、ＰＮＨＳ濃度１０％をさらなる実験に使用した。
２番目の一連の実験では、ＰＮＨＳ濃度１０％を使用して、ＣＤＣアッセイの抗体用量反応を測定した。バリアント２－Ｇ０９は、濃度：２０μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．０２μｇ／ｍＬ、０．００２μｇ／ｍＬ、０．０００２μｇ／ｍＬ、０．００００２μｇ／ｍＬ、および０．０００００２μｇ／ｍＬで、８倍希釈範囲でアッセイした。アテゾリズマブのバイオシミラー（アテゾリズマブは、ＡＤＣＣＦｃ活性を回避することが知られている市販のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である）は、濃度１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ、０．００１μｇ／ｍＬ、０．０００１μｇ／ｍＬ、０．００００１μｇ／ｍＬ、および０．０００００１μｇ／ｍＬで８倍希釈範囲でアッセイした。陽性対照抗体のリツキシマブは、濃度１０μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０８μｇ／ｍＬ、０．０１６μｇ／ｍＬ、０．００３２μｇ／ｍＬ、０．０００６４μｇ／ｍＬ、および０．０００１２８μｇ／ｍＬで８倍希釈範囲でアッセイした。陰性対照抗体ヒトＩｇＧは、濃度１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ、０．００１μｇ／ｍＬ、０．０００１μｇ／ｍＬ、０．００００１μｇ／ｍＬ、および０．０００００１μｇ／ｍＬで８倍希釈範囲でアッセイした。バリアント２－Ｇ０９、アテゾリズマブバイオシミラー、およびヒトＩｇＧを検査する用量反応実験では、ＣＨＯ－Ｋ１由来の標的細胞を使用し、リツキシマブを試験する実験では、Ｒａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞を使用した。
結果は、バリアント２－Ｇ０９は、有意な細胞性細胞傷害活性を有さないことを示している。例えば、ＰＮＨＳ濃度が１０％の場合、バリアント２－Ｇ０９は、試験対象の８倍希釈系列全体において用量反応曲線を示さず、これは、この抗体が、あらゆる濃度で、ＣＨＯ－Ｋ１／ＰＤ－Ｌ１標的細胞に対するＣＤＣ効果を媒介できなかったことを示している（図３７Ｃ）。バリアント２－Ｇ０９は、約２．８ｘ１０－２μｇ／ｍＬのＥＣ５０を示し、感知できるほどの標的細胞溶解は観察されなかった（表１５）。同様の結果は、予測どおり、アテゾリズマブのバイオシミラーも有意な細胞性細胞傷害活性を有さないことを示している。例えば、ＰＮＨＳ濃度が１０％の場合、アテゾリズマブのバイオシミラーは、試験対象の８倍希釈系列全体において用量反応曲線を呈さず、これは、この抗体が、あらゆる濃度で、ＣＨＯ－Ｋ１／ＰＤ－Ｌ１標的細胞に対するＣＤＣ効果を媒介できなかったことを示している（図３７Ｄ）、観察された標的細胞溶解率（パーセント）が最も高かったのは約４．７％であった（表１５）。その一方で、陽性対照抗体は、試験対象の８倍希釈系列全体において強い用量反応曲線を示し、これは、この抗体がＲａｊｉリンパ芽球様由来の標的細胞に対して有意なＣＤＣ効果を媒介することを示している（図３７Ａ）。陽性対照抗体は、ＥＣ５０約０．２μｇ／ｍＬを呈し、１０４．７％は、この抗体で観察された標的細胞溶解の最高パーセンテージであった（表１５）。予測したとおり、陰性対照は、８倍希釈系列全体において用量反応曲線を示さず（図３７Ｂ）、検出可能な細胞溶解はなく、ＥＣ５０は、８．４ｘ１０－４μｇ／ｍＬであった（表１５）。要約すると、これらの結果は、バリアント２－Ｇ０９に有意な細胞性細胞傷害活性を有さないことを実証している。
実施例９
改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１８４Ｇ０９抗体は、免疫関連の副作用効果の発生率の低下を呈する
がんの適応症を治療するための市販の免疫チェックポイント阻害剤は、免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ）の重大なリスクと関連している（Ｔｏｃｕｔら、２０１８年）。これらの中で、インスリン依存性糖尿病（ＤＭ）の新たな発症は、患者の０．２％～１．０％で発生する（Ｓｔａｍａｔｏｕｌｉら、２０１８年；Ｂａｒｒｏｓｏ－Ｓｏｕｓａら、２０１８年）。正確なメカニズムはまだ完全には理解されていないが、これには、膵臓のβ細胞に対する自己免疫応答を伴い、インスリン産生が不十分になる。この合併症は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント遮断療法に共通であり、通常、抗体への高曝露を維持するために必要な、比較的長期の反復投与サイクル治療後に発症する（Ｏｒｌｏｖら、２０１５年；ｄｅ Ｆｉｌｅｔｔｅら、２０１６年）。
改変ヒト抗ＰＤ－Ｌ１８４Ｇ０９抗体は、免疫関連の副作用効果の発生率の低下を呈する
がんの適応症を治療するための市販の免疫チェックポイント阻害剤は、免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ）の重大なリスクと関連している（Ｔｏｃｕｔら、２０１８年）。これらの中で、インスリン依存性糖尿病（ＤＭ）の新たな発症は、患者の０．２％～１．０％で発生する（Ｓｔａｍａｔｏｕｌｉら、２０１８年；Ｂａｒｒｏｓｏ－Ｓｏｕｓａら、２０１８年）。正確なメカニズムはまだ完全には理解されていないが、これには、膵臓のβ細胞に対する自己免疫応答を伴い、インスリン産生が不十分になる。この合併症は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント遮断療法に共通であり、通常、抗体への高曝露を維持するために必要な、比較的長期の反復投与サイクル治療後に発症する（Ｏｒｌｏｖら、２０１５年；ｄｅ Ｆｉｌｅｔｔｅら、２０１６年）。
非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、膵島への白血球浸潤の結果として、膵島炎を発症する１型糖尿病の一般的な動物モデルである。前糖尿病の雌ＮＯＤマウスに抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することにより、糖尿病が急速に発症し（Ａｎｓａｒｉら、２００３年）、抗ＣＤ３および寛容原性ペプチド注入などの寛容原性療法の逆転が生じる（Ｆｉｆｅら、２００６年）。比較的広い年齢範囲（４週および１０週）のＮＯＤマウスに抗ＰＤ－Ｌ１を単回注射することにより、糖尿病を誘発し得ることが示された。このモデルでは、糖尿病は、２５０ｍｇ／ｄＬを超えるランダムな血糖値が３日間連続して検出された場合に定義される。抗ＰＤ－Ｌ１を１０週齢で注射した場合、８０％～１００％のマウスで、処置後５日ですでに発病が予測される。重要なことに、糖尿病の誘発には、０日目に５００μｇ、その後１０日目まで２日ごとに２５０μｇを追加投与するレジメンでは、抗ＰＤ－Ｌ１に長期間曝露する必要があることが示された（Ａｎｓａｒｉら、２００３年）。
したがって、感受性ＮＯＤマウスにおける糖尿病の誘発は、抗体のクリアランス速度と、クリアランス速度が異なる同じ抗ＰＤ－Ｌ１抗体のバリアントを使用することにより、自己免疫疾患を誘発するリスクとの関係を調査するために使用できる。以下の群にしたがって、９週齢で、雌のＮＯＤマウスに、試験対象の抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントのｉ．ｐ．注射を１回行うか、未処置のままとした。１）１．５ｍｇ／マウスの抗Ｂ１２ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体対照（ｎ＝２）；２）１．５ｍｇ／マウスのバリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）抗体（ｎ＝１０）；および３）１．５ｍｇ／マウスのバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体（ｎ＝１０）。単回注射の前、および１日１回の注射後、血糖値計（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ血糖モニタリングシステム）を使用して、マウスの血糖値を毎朝モニターした。有意性は、バリアント１およびバリアント２のログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定を使用して計算した。マウスは、３日間連続して血糖値が２５０ｍｇ／ｄＬを超える場合に糖尿病と定義する。
マウスでは、これら２つのバリアントのＰＫプロファイルの差は有意であった。すなわち、バリアント１－ＡＴＺのクリアランス速度が０．４４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇであるのに対し、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体では、２．２２ｍＬ／ｈｒ／ｋｇであった。動物のＡＤおよび認知症モデルにおける認知障害および脳病理の減少に関して、両方の抗体バリアントの有効量は同じであり、０．５～１．５ｍｇ／マウスの範囲であった。この実験では、ＮＯＤマウスの糖尿病発症を、１．５ｍｇ／マウスの２つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントの単回投与後に測定した。
毎日のグルコースの読み取りは、午前８時～午前１１時に実施した。毎日のグルコース読取値の結果は、カプランマイヤー生存曲線で示す。表１６および図３８に示すとおり、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）で処置されたＮＯＤマウスにおける実験中に、グルコース重量のレベルの有意な変化は観察されなかった。これは、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）で処置したＮＯＤマウスとは対照的であった。この群の動物は、糖尿病の発症を示すレベルまで血糖レベルの有意な増加を呈した。
ＮＯＤマウスでも体重減少をモニターした。表１７および図３９に示すとおり、バリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）で処置されたＮＯＤマウスにおける実験中に、体重の有意な変化は観察されなかった。これは、バリアント１－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ）で処置されたＮＯＤマウスとは対照的である。この群の動物は、有意な程度の体重減少を呈した。
この研究で試験された２つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体バリアントの唯一の差は、抗体のＦｃ部分でのＨ３１５Ａ単一点突然変異であり、これにより循環からの抗体クリアランスが加速する。２つの抗体バリアントは、ＡＤマウスモデルおよび認知症マウスモデルで、同じ有効用量範囲を示し、血中のＰＤ－１発現メモリーＴ細胞の頻度の上昇によって反映されるとおり、末梢免疫活性に対して同様の効果を示す。したがって、ＡＤマウスモデルおよび認知症マウスモデルにおいて、有益な効果をもたらすのに十分なバリアント２－ＡＴＺ（Ｆｃエフェクターｎｕｌｌ－Ｈ３１５Ａ）抗体の短い曝露時間は、感受性ＮＯＤマウスにおいて自己免疫性糖尿病を誘導するのには十分ではなく、ＮＯＤマウスの８０％は、はるかに遅いクリアランス速度を呈するｎｕｌｌのみのバリアントにより処置したときに、糖尿病を発症した。がんの治療では、治療期間中、抗体への一定の曝露を維持することが目的であるが、ＡＤおよび認知症では、１回の投与により、末梢および脳において、開始後は、末梢中の抗体のレベルに依存しない、自己永続的なイベントのカスケードが引き起こされる。したがって、ＡＤの投与レジメンは、抗体の曝露時間に関係なく、下流のイベントの動態によって決定される。ＡＤおよび認知症の病状の軽減における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作用機序により、免疫関連の有害事象に関してより安全であるが、その有効性を妨げることのない、高速クリアランス特性を備えた抗体の使用が可能になる。
最後に、本明細書の態様は特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示された実施形態が本明細書に開示の主題の原理の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。特定の実施形態は、網羅的であること、または本発明を開示の正確な形態に制限することを意図するものではない。したがって、開示された主題は、そのように明示的に述べられていない限り、本明細書に記載の特定の化合物、組成物、物品、装置、方法論、プロトコル、および／または試薬などに決して限定されないことを理解されたい。さらに、当業者は、それらの特定の変更、修正、順列、改変、追加、減算、および下位組み合わせが、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書の教示に従って行うことができることを認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、この詳細な説明によって制限されるべきではないことが意図されている。さらに、以下の添付の特許請求の範囲および以下に導入される請求項は、それらの真の趣旨および範囲内にあるすべてのそのような変更、修正、順列、改変、追加、減算、および下位の組み合わせを含むと解釈されることが意図される。
本発明を実施するために発明者に公知である最良の様式など、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、前述の説明を読んだときに、当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、また本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許可されるとおり、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題のすべての改変および同等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の実施形態の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本発明の代替的実施形態、構成要素、またはステップの群化は、制限として解釈されるべきではない。各群メンバーは、個別に、または本明細書に開示の他の群メンバーと任意の組み合わせで参照し、特許請求することができる。グループの１つ以上のメンバーが、簡便性および／または特許性の理由で群に含まれ得る、または群から削除され得ることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、明細書には変更された群が含まれていると見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の書面による説明が満たされる。
現在公知であるか、または後に考案された、当業者によって見られる、請求された主題からの実質的でない変更は、同等に請求の範囲内であると明確に企図されている。したがって、当業者に現在公知であるかまたは後に公知となる明らかな置換は、定義された要素の範囲内であると定義される。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特性、品目、数量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、そのように適格な特性、品目、数量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特性、品目、数量、パラメータ、特性、または用語の値の上下のプラスマイナス１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、反対に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、変動し得る近似値である。例えば、質量分析機器は、特定の分析物の質量を決定する際にわずかに変動し得るため、イオンの質量またはイオンの質量／電荷比の文脈での「約」という用語は、＋／－０．５０原子質量単位を指す。少なくとも、均等論の適用を請求項の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値表示は、少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。
本発明の幅広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値範囲および値は、可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値の範囲または値には、それぞれの試験測定で見つかった標準偏差に必然的に起因する特定のエラーを本質的に含む。本明細書における値の数値範囲の列挙は、単に、範囲内にある個々の数値を個別に参照するための簡略化された方法として作用させることを意図している。本明細書に別段の記載がない限り、数値範囲の個々の値は、本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
実施形態または実施形態の態様に関する「し得る（ｍａｙ）」または「できる（ｃａｎ）」という用語の使用はまた、「し得ない（ｍａｙ ｎｏｔ）」または「できない（ｃａｎｎｏｔ）」という代替の意味を伴う。したがって、本明細書が、実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれ得るかまたは含むことができることを開示する場合、否定的な制限または排他的な条件も明示的に意味され、これは、実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含まれ得ないか、または含むことができないことを意味する。同様の方法で、実施形態または実施形態の態様に関する「任意により」という用語の使用は、そのような実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含まれ得るか、または本発明の主題の一部として含まれ得ないことを意味する。そのような否定的な制限または排他的な条件が適用されるか否かは、否定的な制限または排他的な条件が請求された主題に記載されている否かに基づくであろう。
本発明を説明する文脈で（特に以下の特許請求の範囲で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の参照は、本明細書に別に記載されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。さらに、識別された要素の序数標識（例えば、「第１」、「第２」、「第３」など）は、要素を区別するために使用され、そのような要素の必要な数または限られた数を示したり暗示したりするものではなく、特に明記されていない限り、そのような要素の特定の位置または順序を示すものではない。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意のすべての実施例または例示的な言語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、他の方法で請求される本発明の範囲を制限するものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていないいずれかの要素を示すものとして解釈されるべきではない。
特許請求の範囲で使用される場合、出願されたもの、または補正ごとに追加されたものにかかわらず、オープンエンドの移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのその変形、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの同等のオープンエンドの移行句は、明示的に記載されているすべての要素、制限、ステップ、整数、および／または機能を単独で、または記載されていない主題と組み合わせて包含し、名前のある要素、制限、ステップ、整数、および／または機能は必須であるが、他の名前のない要素、制限、ステップ、整数、および／または機能を追加しても、特許請求の範囲内で構成を形成してもよい。本明細書に開示される特定の実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりに、またはその修正として、クローズドエンドの移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または、例えば、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などのその変形）を使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願されたもの、または補正ごとに追加されたものであっても、クローズドエンドの移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲に明示的に記載されていない要素、制限、ステップ、整数、または特徴を除外する。「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句は、特許請求の範囲を、特許請求された主題の基本的および新規の特徴（複数可）に実質的に影響を与えない明示的に記載された要素、制限、ステップ、整数、および／または機能、および任意の他の要素、制限、ステップ、整数、および／または機能に限定するものである。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドの移行句の意味は、具体的に列挙されたすべての要素、制限、ステップ、および／または機能、ならびに任意の追加の不特定のものを包含するものとして定義されている。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載されている要素、制限、ステップ、整数、および／または特徴のみを含むものとして定義され、一方、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」というクローズドエンドの移行句の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載されている要素、制限、ステップ、整数、および／または機能、ならびに特許請求された主題の基本的および新規の特性に実質的に影響を与えない要素、制限、ステップ、整数、および／または機能として定義される。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドの移行句（およびその同等のオープンエンドの移行句）は、その意味の範囲内で、限定的な場合として、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というクローズドエンドの移行句によって指定される特許請求された主題を含む。したがって、本明細書に記載されている、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という句で特許請求されている実施形態は、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句の説明、有効化、およびサポートを明示的かつ明確に提供する。
本明細書で引用され、特定されたすべての特許、特許刊行物、および他の参考文献は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載された組成物および方法論を説明し、開示する目的で、参照によりその全体が個別に明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日より前の開示のためにのみ提供されている。この点に関して、発明者が先行発明または任意の他の理由によりそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。これらの文書の日付または内容に関するすべての記述は、出願者が入手できる情報に基づき、これらの文書の日付または内容の正確性についてのいかなる承認を構成するものではない。
最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、正確に示され、説明されたものに限定されない。
Claims (72)
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、請求項１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための、前記重鎖内の前記１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための、前記重鎖内の１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、請求項４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖および軽鎖を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための、前記重鎖内の前記１つ以上のアミノ酸改変を有し、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための、前記重鎖内の１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための、前記重鎖定常ドメイン内の前記１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための、前記重鎖定常ドメイン内の１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号１０８の重鎖定常ドメインを含み、前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５および／またはＨ４４０に位置する、請求項１～７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号１０８の重鎖定常領域を含み、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、および／Ｋ３２７に位置する、請求項１～８のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、請求項８または９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号２の重鎖可変領域を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号３８の重鎖を含み、前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、請求項１～７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号３８の重鎖を含み、前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５および／Ｈ４４０に位置する、請求項１～７または１３のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、請求項１３または１４に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号９である、請求項１６に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 軽鎖定常領域を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、前記ＣＨ２ドメインおよび／または前記ＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、前記下部ヒンジ領域および／または前記ＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変をさらに含む、請求項１９に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体であって、重鎖可変ドメイン、ならびに下部ヒンジ領域、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常ドメインを含む重鎖と、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを含む軽鎖と、を含み、前記１つ以上のアミノ酸改変を含まない抗ＰＤ－Ｌ１抗体と比較して、血液からの前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、前記ＣＨ２ドメインおよび／または前記ＣＨ３ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有し、また、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、前記下部ヒンジ領域および／または前記ＣＨ２ドメイン内に１つ以上のアミノ酸改変を有する、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号３８であり、前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号３８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするための前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４である、請求項２２または２３に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号９である、請求項２５に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常ドメインが、配列番号１０８であり、前記改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体のクリアランス速度を向上させるために、前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｈ３１５およびＨ４４０に位置する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号１０８であり、Ｆｃ関連エフェクター機能を無効にするために、前記１つ以上のアミノ酸改変が、Ｌ２３９、Ｌ２４０、およびＫ３２７に位置する、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常ドメインが、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７である、請求項２７または２８に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３を含む、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号２である、請求項３０に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号９である、請求項３０または３１に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号３または配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５または配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７または配列番号８のＣＤＲ３などの重鎖可変領域、および配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号１０または配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２または配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１４または配列番号１５のＣＤＲ３などの軽鎖可変領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号２である、請求項３３に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号５４である、請求項３３または３４に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４１である、請求項３５に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号５５である、請求項３３または３４に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４２である、請求項３７に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号５６である、請求項３３または３４に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４３である、請求項３９に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号５７である、請求項３３または３４に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記重鎖が、配列番号４４である、請求項４１に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖が、軽鎖定常領域をさらに含む、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域である、請求項４３に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号９である、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 前記軽鎖が、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７である、請求項３３～４５のいずれか一項に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体。
- 配列番号４２、配列番号４３、または配列番号４４の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
- 配列番号４２の重鎖と、配列番号２１の軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
- 配列番号２の重鎖可変領域、および配列番号５５、配列番号５６または配列番号５７の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域、および配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、または配列番号２０の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、を含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
- 配列番号２の重鎖可変領域および配列番号５５の重鎖定常領域を含む重鎖と、配列番号９の軽鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖定常領域を含む軽鎖と、含む、改変抗プログラムデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体。
- 請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、医薬組成物。
- 請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または請求項５１に記載の医薬組成物を含む、医薬キット。
- 神経変性疾患を治療する際の医薬品の製造における、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用。
- 神経変性疾患の治療における使用のための、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、請求項５２に記載の医薬キット、または請求項５３に記載の医薬品。
- 神経変性疾患を治療するための、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、請求項５２に記載の医薬キット、または請求項５３に記載の医薬品の使用。
- 神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、請求項５２に記載の医薬キット、または請求項５３に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
- 前記神経変性疾患としては、加齢性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、原発性進行性多発性硬化症；二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、タウオパチー、網膜変性障害；前部虚血性視神経症；緑内障；ブドウ膜炎；うつ；外傷関連ストレスまたは心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後部皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上性麻痺またはＣＮＳの損傷が挙げられる、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の使用。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、または請求項５２に記載の医薬キット。
- アルツハイマー病を治療するための、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、または請求項５２に記載の医薬キットの使用。
- アルツハイマー病の治療における、医薬品の製造における、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体または請求項５１に記載の医薬組成物の使用。
- アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする個体に、請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体、請求項５１に記載の医薬組成物、請求項５２に記載の医薬キット、または請求項５９に記載の医薬品を投与することを含む、方法。
- 請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列、または請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- 前記重鎖をコードする核酸配列が、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、請求項６２に記載のポリヌクレオチド。
- 前記軽鎖をコードする前記核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、請求項６２または６３に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７のポリヌクレオチド。
- 請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
- 前記重鎖をコードする前記核酸配列が、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、または配列番号６５である、請求項６６に記載の発現コンストラクト。
- 請求項１～５０のいずれか一項に記載の改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの軽鎖をコードする核酸配列を含む発現コンストラクト。
- 前記軽鎖をコードする前記核酸配列が、配列番号８２または配列番号８３である、請求項６８に記載の発現コンストラクト。
- 配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、発現コンストラクト。
- 宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、前記第１の発現コンストラクトは、請求項６６または６７に記載され、前記第２の発現コンストラクトは、請求項６８または６９に記載されている、方法。
- 宿主細胞において、第１および第２の発現コンストラクトを発現させることを含む、改変抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法であって、前記第１の発現コンストラクトが、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、または配列番号８１を含み、前記第２の発現コンストラクトが、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８６、または配列番号８７を含む、方法。
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