JP2022529572A - レチナールを製造する新規な方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
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Abstract
本発明は、レチナール又はレチナールの水素化形態を製造する新規な方法に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、レチナール及びレチナールの水素化形態を製造する新規な方法に関する。
レチナールは、即ち、レチネン、レチンアルデヒド及びビタミンＡアルデヒドとしても知られ、次式（Ｉａ）
の化合物である。
の化合物である。
レチナールの特定の水素化形態もまた、本発明の方法によって製造することができ、それは次式（Ｉｂ）
の化合物である。
の化合物である。
本発明の方法によって製造される化合物は、次式（Ｉ）
にまとめることができる。
にまとめることができる。
Ｃ－Ｃ二重結合があるため、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、複数の立体化学異性体を有することができ、その全てが本願に暗黙的に図示されているわけではないが、それらも本発明による方法によって包含される。立体化学の影響は、本発明による方法にとって重要ではない。
レチナール及びその水素化形態（式（Ｉｂ）の化合物）は、それ自体で使用することができるか、又は有機合成（即ち、レチノール又はレチノイン酸の製造のため）に中間体として使用される。
Ｙ．Ｓｈｖｏら（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，５６４０））から、類似の脱水素化が知られているが、それにより得られる収率は低く、適用される酸化剤は工業的に実行可能ではなく、ストキオメトリック（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）な量の廃棄物が生成する。
レチナール及びその水素化形態が（特にビタミンＡの合成において）重要であるため、式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法を提供する必要が常にある。
驚くべきことに、レチナールは、式（ＩＩ））
［式中、Ｒは－ＣＨＯ又は－ＣＨ２ＯＨである］の化合物の脱水素化によって製造することができることが判明した。
［式中、Ｒは－ＣＨＯ又は－ＣＨ２ＯＨである］の化合物の脱水素化によって製造することができることが判明した。
この方法は処理が容易であり、ビタミンＡ（及びその誘導体）の合成を短縮する可能性を提供することを可能にする。
下図は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物からビタミンＡ（アセテート）を取得する経路である。
水素化形態（ＩＩ’）（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、及び（ＩＩ’’’’）から出発してビタミンＡアセテートを取得する経路は、化合物（ＩＩａ）を用いる経路及び式（ＩＩｂ）の経路と類似している。
本発明の方法は、遷移金属触媒の存在下で行われる。特にＰｄ触媒の存在下で。特にＰｄ（ＩＩ）触媒。触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２が極めて適している。
遷移金属触媒の配位子は変更（ＯＡｃを置き換え）することができる。しかし、配位子は本方法において主要な役割をするものではない。
さらに、反応は、酸化剤として空気及び／又はＯ２の存在下で行うことができる。
空気及び／又はＯ２は、本方法の間中継続的に、又は反応の時間における任意の好適な時点で添加することができる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
の化合物を製造する方法（Ｐ）であって、方法（Ｐ）が、式（ＩＩ）
［式中、Ｒは－ＣＨＯ又は－ＣＨ２ＯＨである］
の化合物の選択的脱水素化によるものであり、
当該脱水素化が、少なくとも１つの遷移金属触媒の存在下で行われる、
式（Ｉ）の化合物を製造する方法（Ｐ）に関する。
の化合物を製造する方法（Ｐ）であって、方法（Ｐ）が、式（ＩＩ）
［式中、Ｒは－ＣＨＯ又は－ＣＨ２ＯＨである］
の化合物の選択的脱水素化によるものであり、
当該脱水素化が、少なくとも１つの遷移金属触媒の存在下で行われる、
式（Ｉ）の化合物を製造する方法（Ｐ）に関する。
さらに、本発明は、遷移金属触媒がＰｄ触媒である方法（Ｐ）である、方法（Ｐ’）に関する。
さらに、本発明は、遷移金属触媒がＰｄ（ＩＩ）触媒であり、最も好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下での方法（Ｐ）である、方法（Ｐ’’）に関する。
さらに、本発明は、遷移金属触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である方法（Ｐ）である、方法（Ｐ’’’）に関する。
本発明による方法において使用される触媒の量は変動し得る。触媒の量は、通常、（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までである。
したがって、本発明は、触媒の量が、（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までである、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）又は（Ｐ’’’）である、方法（Ｐ１）に関する。
さらに、本発明の方法は、空気及び／又はＯ２の存在下で行うことができる。
したがって、本発明は、空気及び／又はＯ２の存在下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）又は（Ｐ１）である、方法（Ｐ２）に関する。
本発明による方法は、通常、少なくとも１つの塩基の存在下で行われる。例えば、Ｋ２ＣＯ３、ピリジンなどのように。
塩基の量は変動し得る。それは通常、（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までである。
したがって、本発明は、少なくとも１つの塩基の存在下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ１）又は（Ｐ２）である、方法（Ｐ３）に関する。
したがって、本発明は、塩基がＫ２ＣＯ３又はピリジンである、方法（Ｐ３）である、方法（Ｐ３’）に関する。
したがって、本発明は、塩基が（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までの量で存在する、方法（Ｐ３）又は（Ｐ３’）である、方法（Ｐ３’’）に関する。
反応は通常、不活性溶媒の中で行われる。溶媒は通常、ＤＭＦなどの極性非プロトン性である。
したがって、本発明は、不活性溶媒の中で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）又は（Ｐ３’’）である、方法（Ｐ４）に関する。
したがって、本発明は、不活性溶媒がＤＭＦである、方法（Ｐ４）である、方法（Ｐ４’）に関する。
現在による方法は、通常、昇温で行われる。通常、本発明による方法は、０℃～１００℃、好ましくは５℃～９０℃の温度で行われる。
したがって、本発明は、０℃～１００℃の温度で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）又は（Ｐ４’）である、方法（Ｐ５）に関する。
したがって、本発明は、５℃～９０℃の温度で行われる方法（Ｐ５）である、方法（Ｐ５’）に関する。
さらに、本発明は、次の新規な化合物：
に関する。
に関する。
この新規な化合物（７，８，１１，１２－テトラヒドロレチナール）は、Ａ．Ｐｒｏｓｚｅｎｙａｋら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２００７，３４０，６２５－６３４により得られる、対応するアリル型アルコールの酸化によって得ることができる。
さらに、本発明は、次式
の新規な化合物に関する。
の新規な化合物に関する。
これらの新規な化合物は、例えば、Ｓ．Ｓａｉｔｏ，Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、２９２８～２９２９）によって得られる、１１，１２－ジヒドロ－レチナール、又は７，８，１１，１２－テトラヒドロレチナールから出発し、例えば、Ｍａｚｅｔら（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅ．２０１６、４９、１２３２～１２４１）の手順に従って、異性化によって製造される。
上に述べたように、本発明による方法は、ビタミンＡ（及び／又はその誘導体）の合成における１つの重要なステップである。
以下の実施例は、本発明を例示する役割をする。温度は℃で記載され、パーセンテージは全て重量に関する。
［実施例］
［実施例１：］
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ）、１１，１２－ジヒドロレチナール（１９０ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（５μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（８５ｍｇ、収率４６％）。
［実施例１：］
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ）、１１，１２－ジヒドロレチナール（１９０ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（５μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（８５ｍｇ、収率４６％）。
［実施例２：］
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた四つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．１７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ）、７，８，１１，１２－テトラヒドロレチナール（１．８ｇ、１．０当量）を入れた。ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及びピリジン（５０μＬ、０．１当量）。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１１，１２－ジヒドロレチナール）を橙色油状物として得た（０．６６ｇ、収率４０％）。
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた四つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．１７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ）、７，８，１１，１２－テトラヒドロレチナール（１．８ｇ、１．０当量）を入れた。ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及びピリジン（５０μＬ、０．１当量）。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１１，１２－ジヒドロレチナール）を橙色油状物として得た（０．６６ｇ、収率４０％）。
［実施例３：］
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた三つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．１７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８９ｍｇ）、１１，１２－ジヒドロレチノール（２．１ｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４１６ｍｇ、０．１４当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（０．３９ｇ、収率１８％）。
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた三つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．１７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８９ｍｇ）、１１，１２－ジヒドロレチノール（２．１ｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４１６ｍｇ、０．１４当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（０．３９ｇ、収率１８％）。
［実施例４：］
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた三つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．１６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９０ｍｇ）、７，８，１１，１２－テトラヒドロレチノール（２．２ｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４１８ｍｇ、０．１４当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７，８－ジヒドロレチナール）を橙色油状物として得た（０．４５ｇ、収率２１％）。
撹拌子、温度計及びジムロート冷却器を備えた三つ口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．１６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９０ｍｇ）、７，８，１１，１２－テトラヒドロレチノール（２．２ｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４１８ｍｇ、０．１４当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７，８－ジヒドロレチナール）を橙色油状物として得た（０．４５ｇ、収率２１％）。
［実施例５：］
撹拌子（１．５ｃｍ）及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ）、７，８，１１，１２，１３，１４－ヘキサヒドロレチナール（２５０ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（７μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で３１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色油状物として得た（４８ｍｇ、収率１９％）。
撹拌子（１．５ｃｍ）及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ）、７，８，１１，１２，１３，１４－ヘキサヒドロレチナール（２５０ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（７μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で３１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色油状物として得た（４８ｍｇ、収率１９％）。
［実施例６：］
撹拌子（１．５ｃｍ）及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ）、１１，１２，１３，１４－テトラヒドロレチナール（２００ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（６μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（２９ｍｇ、収率１５％）。
撹拌子（１．５ｃｍ）及びジムロート冷却器を備えた二口フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ）、１１，１２，１３，１４－テトラヒドロレチナール（２００ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びピリジン（６μＬ、０．１当量）を入れた。一定の空気流を加えながら、黄色懸濁液を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した（４０℃／３０ｍｂａｒ）。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙色固体として得た（２９ｍｇ、収率１５％）。
Claims (16)
- 式（Ｉ）
の化合物を製造する方法であって、前記方法が、式（ＩＩ）
［式中、
Ｒは－ＣＨＯ又は－ＣＨ２ＯＨである］の化合物の選択的脱水素化によるものであり、
前記脱水素化が、少なくとも１つの遷移金属触媒の存在下で行われる、
式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 前記遷移金属触媒がＰｄ触媒である、請求項１に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
- 前記触媒の量が、（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 空気及び／又はＯ２の存在下で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの塩基の存在下で行われる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記強塩基がＫ２ＣＯ３又はピリジンである、請求項６に記載の方法。
- 前記強塩基が（式（ＩＩ）の化合物に対して）０．０１モル当量から０．５モル当量までの量で存在する、請求項６又は請求項７に記載の方法。
- 不活性溶媒の中で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不活性溶媒がＤＭＦである、請求項９に記載の方法。
- ０℃～１００℃の温度で行われる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 式
の化合物。 - 式
の化合物。 - 式
の化合物。 - 式
の化合物。 - 式
の化合物。
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