CN114026065A - 制备视黄醛的新方法 - Google Patents

制备视黄醛的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114026065A
CN114026065A CN202080028176.1A CN202080028176A CN114026065A CN 114026065 A CN114026065 A CN 114026065A CN 202080028176 A CN202080028176 A CN 202080028176A CN 114026065 A CN114026065 A CN 114026065A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
carried out
present
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202080028176.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114026065B (zh
Inventor
维尔纳·邦拉蒂
马克-安德烈·米勒
贝蒂娜·乌斯特伯格
维克多·齐默尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of CN114026065A publication Critical patent/CN114026065A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114026065B publication Critical patent/CN114026065B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms

Abstract

本发明涉及一种制备视黄醛或氢化形式视黄醛的新方法。

Description

制备视黄醛的新方法
本发明涉及制备视黄醛(retinal)和氢化形式视黄醛的新方法。
视黄醛，也称为视黄素(retinene)、视黄醛(retinaldehyde)和维生素A醛(vitamin A aldehyd)，为下式(Ia)的化合物：
Figure RE-GDA0003460435560000011
也可以根据本发明的方法制备的特定氢化形式的视黄醛为下式 (Ib)的化合物：
Figure RE-GDA0003460435560000012
通过本发明的方法生产的化合物可以概括为下式(I)：
Figure RE-GDA0003460435560000013
由于C-C双键，式(I)的化合物以及式(II)的化合物可以具有多种立体化学异构体，这些立体化学异构体在本申请中并未全部隐含地画出，但也包括在本发明的方法中。立体化学的影响对于本发明的方法不是关键的。
视黄醛和氢化形式(式(Ib)的化合物)可原样使用或用作有机合成中的中间体使用(即用于制备视黄醇或视黄酸)。
从Y.Shvo等人(J.Org.Chem.1998,63,5640)已知类似的脱氢，但其中获得的收率低，并且所使用的氧化剂在工业上不可行且产生化学计量量的废物。
由于视黄醛和氢化形式(特别是在维生素A合成中)的重要性，总是需要提供制备式(I)化合物的新方法。
令人惊讶的是，发现视黄醛可以通过式(II)化合物的脱氢制备：
Figure RE-GDA0003460435560000021
其中，R为-CHO或-CH2OH。
所述方法过程易于操作，并且可以提供缩短维生素A(及其衍生物)合成的可能性。
以下是由式(IIa)和(IIb)的化合物获得维生素A(乙酸酯)的路径：
由化合物(IIa)获得维生素A乙酸酯的路径
Figure RE-GDA0003460435560000022
由化合物(IIb)获得维生素A乙酸酯的路径
Figure RE-GDA0003460435560000031
从氢化形式(II’)、(II”)、(II”’)和(II””)开始获得维生素A乙酸酯的路径与用化合物(IIa)和式(IIb)化合物的路径类似。
本发明的方法在过渡金属催化剂的存在下进行。尤其是在Pd催化剂的存在下。尤其是Pd(II)催化剂。非常合适的是Pd(OAc)2作为催化剂。
过渡金属催化剂的配体可以改变(代替OAc)。但配体在所述方法中不起主导作用。
此外，所述反应可以在空气和/或O2作为氧化剂的存在下进行。
空气和/或O2可以在过程中不断地加入或者在反应的任何合适时间点不断地加入。
因此，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法(P)：
Figure RE-GDA0003460435560000041
所述方法通过式(II)化合物的选择性脱氢进行，
Figure RE-GDA0003460435560000042
其中，R为-CHO或-CH2OH，且
其中，脱氢在至少一种过渡金属催化剂的存在下进行。
此外，本发明涉及方法(P’)，其为方法(P)，其中，过渡金属催化剂为Pd催化剂。
此外，本发明涉及方法(P”)，即方法(P)，其中，过渡金属催化剂为Pd(II)催化剂；最优选在Pd(OAc)2的存在下。
此外，本发明涉及方法(P”’)，其为方法(P)，其中，过渡金属催化剂为Pd(OAc)2。
本发明的方法中使用的催化剂的量可以变化。催化剂的量通常为0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量(相对于式(II)化合物)。
因此，本发明涉及方法(P1)，其为方法(P)、(P’)、(P”)或(P”’)，其中，催化剂的量从0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量(相对于式 (II)化合物)。
此外，本发明的方法可以在空气和/或O2的存在下进行。
因此，本发明涉及方法(P2)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)或 (P1)，其中，所述方法在空气和/或O2的存在下进行。
本发明的方法通常在至少一种碱的存在下进行。例如K2CO3、吡啶等。
碱的量可以变化。其通常从0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量 (相对于式(II)化合物)。
因此，本发明涉及方法(P3)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、 (P1)或(P2)，其中所述方法在至少一种碱的存在下进行。
因此，本发明涉及方法(P3’)，其为方法(P3)，其中碱为K2CO3或吡啶。
因此，本发明涉及方法(P3”)，其为方法(P3)或(P3’)，其中碱以 0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量(相对于化合物式(II))的量存在。
所述反应通常在惰性溶剂中进行。溶剂通常是极性非质子溶剂，例如DMF。
因此，本发明涉及方法(P4)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、 (P1)、(P2)、(P3)、(P3’)或(P3”)，其中所述方法在惰性溶剂中进行。
因此，本发明涉及方法(P4’)，其为方法(P4)，其中惰性溶剂为 DMF。
本发明的方法通常在升温下进行。通常，本发明的方法在0℃- 100℃的温度下进行，优选在5℃-90℃的温度下进行。
因此，本发明涉及方法(P5)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、 (P1)、(P2)、(P3)、(P3’)、(P3”)、(P4)或(P4’)，其中所述方法在0℃- 100℃的温度下进行。
因此，本发明涉及方法(P5’)，即方法(P5)，其中所述方法在 5℃-90℃的温度下进行。
此外，本发明涉及以下新化合物：
Figure RE-GDA0003460435560000061
这种新化合物(7,8,11,12-四氢视黄醛)可以通过A.Proszenyák etal.Arch.Pharm.2007,340,625-634得到的相应烯丙醇的氧化获得。
此外，本发明涉及下式的新化合物：
Figure RE-GDA0003460435560000062
这些新化合物是由起始于通过例如S.Saito,H.Yamamoto,J.Org. Chem.1996,61,2928–2929)得到的11,12-二氢-视黄醛或者由起始于 7,8,11,12-四氢视黄醛按照Mazetet al(Acc.Chem.Re.2016,49,1232- 1241)记载的方法得到。
如上所述，本发明的方法是合成维生素A(和/或其衍生物)的一个重要步骤。
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出，所有百分比均与重量有关。
实施例
实施例1：
在配备有搅拌棒、温度计和蛇形(dimroth)冷凝器的2-颈烧瓶中装入K2CO3(16mg，0.15eq)、Pd(OAc)2(16mg)、11,12-二氢视黄醛(190mg，1.0eq)、DMF(3.0mL)和吡啶(5μL，0.1eq)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌6小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(10mL)稀释和用H2O(10mL×3) 洗涤。在减压(40℃/30mbar)下浓缩有机相。通过柱色谱纯化得到呈橙色固体状的产物(85mg，收率46％)。
实施例2：
在配备有搅拌棒、温度计和蛇形冷凝器的4-颈烧瓶中装入将 K2CO3(150mg，0.17eq)、Pd(OAc)2(150mg)、7,8,11,12-四氢视黄醛(1.8g，1.0eq)、DMF(30.0mL)和吡啶(50μL，0.1eq)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌6.5小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(100mL)稀释和用H2O (100mL×3)洗涤。在减压(40℃/30mbar)下浓缩有机相。通过柱色谱纯化得到呈橙色油状的产物(11,12-二氢视黄醛)(0.66g，收率40％)。
实施例3：
在配备有搅拌棒、温度计和蛇形冷凝器的3-颈烧瓶中装入 K2CO3(166mg，0.17eq)、Pd(OAc)2(189mg)、11,12-二氢视黄醇(2.1g，1.0eq)、DMF(30.0mL)和1,2-双(二苯基膦)乙烷 (416mg，0.14当量)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌6小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(100mL) 稀释和用H2O(100mL×3)洗涤。在减压(40℃/30mbar)下浓缩有机相。通过柱色谱纯化得到呈橙色固体状的产物(0.39g，收率 18％)。
实施例4：
在配备有搅拌棒温度计和蛇形冷凝器的3-颈烧瓶中装入K2CO3 (168mg,0.16eq)、Pd(OAc)2(190mg)、7,8,11,12-四氢视黄醇 (2.2g,1.0eq)、DMF(30.0mL)和1,2-双(二苯基膦)乙烷(418mg， 0.14eq)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌24小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(100mL)稀释和用H2O (100mL×3)洗涤。在减压(40℃/30毫巴)下浓缩有机相。通过柱色谱纯化得到呈橙色油状的产物(7,8-二氢视黄醛)(0.45g，收率21％)。
实施例5：
在配备有搅拌棒(1.5cm)和蛇形冷凝器的2-颈烧瓶中装入 K2CO3(16mg，0.18eq)、Pd(OAc)2(23mg)、7,8,11,12,13,14-六氢视黄醛(250mg，1.0eq)、DMF(3.0mL)和吡啶(7μL，0.1 eq)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌31小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(10mL)稀释和用H2O (10mL×3)洗涤。在减压(40℃/30毫巴)下浓缩有机相。通过柱色谱纯化得到呈橙色油状的产物(48mg，收率19％)。
实施例6：
在配备有搅拌棒(1.5cm)和蛇形冷凝器的2-颈烧瓶中装入 K2CO3(18mg，0.18eq)、Pd(OAc)2(18mg)、11,12,13,14-四氢视黄醛(200mg，1.0eq)、DMF(3.0mL)和吡啶(6μL，0.1eq)。将黄色悬浮液在60℃下搅拌48小时，伴随施加恒定的空气流。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(10mL)稀释和用H2O(10mL×3) 洗涤。在减压(40℃/30毫巴)下浓缩有机相。通过柱层析纯化得到呈橙色固体状的产物(29mg，收率15％)。

Claims (16)

1.式(I)化合物的制备方法：
Figure FDA0003298978320000011
所述方法通过式(II)化合物的选择性脱氢进行，
Figure FDA0003298978320000012
其中，
R为-CHO或-CH2OH，
其中，脱氢在至少一种过渡金属催化剂的存在下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，过渡金属催化剂是Pd催化剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，过渡金属催化剂为Pd(OAc)2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，催化剂的量为0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量(相对于式(II)化合物)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在空气和/或O2的存在下进行。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在至少一种碱的存在下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中，强碱为K2CO3或吡啶。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中，所述强碱以0.01摩尔当量至最高达0.5摩尔当量(相对于式(II)化合物)的量存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在惰性溶剂中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，惰性溶剂为DMF。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在0℃-100℃的温度下进行。
12.式(II’)化合物：
Figure FDA0003298978320000021
13.式(II”)化合物：
Figure FDA0003298978320000022
14.式(II”’)化合物：
Figure FDA0003298978320000023
15.式(III)化合物：
Figure FDA0003298978320000031
16.式(III’)化合物
Figure FDA0003298978320000032
CN202080028176.1A 2019-04-15 2020-04-03 制备视黄醛的新方法 Active CN114026065B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19169201.1 2019-04-15
EP19169201 2019-04-15
PCT/EP2020/059479 WO2020212164A1 (en) 2019-04-15 2020-04-03 New process for the production of retinal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114026065A true CN114026065A (zh) 2022-02-08
CN114026065B CN114026065B (zh) 2024-03-26

Family

ID=66182391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080028176.1A Active CN114026065B (zh) 2019-04-15 2020-04-03 制备视黄醛的新方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220204445A1 (zh)
EP (1) EP3956307A1 (zh)
JP (1) JP7456079B2 (zh)
CN (1) CN114026065B (zh)
WO (1) WO2020212164A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209644A (en) * 1973-08-16 1980-06-24 Teijin Limited Allyl acetyl derivatives of β, γ-unsaturated aldehyde
US5243094A (en) * 1989-10-13 1993-09-07 Medafor Derivatives of long chain fatty alcohols, their uses, particularly as cytotrophic and cytoprotective molecules, and pharmaceutical compositions containing them
FR2706452A1 (fr) * 1993-06-11 1994-12-23 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation d'intermédiaires des vitamines A, E et des caroténoïdes.
WO2002092560A1 (en) * 2001-04-12 2002-11-21 Sangho Koo Practical synthetic method of retinoid and carotenoid compounds
US20050014976A1 (en) * 2001-10-31 2005-01-20 Alexander Radspieler Manufacture of retinoids
CN101410379A (zh) * 2006-03-31 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备类维生素a类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001114755A (ja) 1999-10-12 2001-04-24 Sumitomo Chem Co Ltd ビタミンａアルデヒドの製造方法および中間体
DE10333755A1 (de) 2003-07-24 2005-03-31 Basf Ag Verfahren zur Dehydrierung von Carbonylverbindungen
FR3085036B1 (fr) * 2018-08-20 2020-09-25 Adisseo France Sas Procede de synthese de la vitamine a

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209644A (en) * 1973-08-16 1980-06-24 Teijin Limited Allyl acetyl derivatives of β, γ-unsaturated aldehyde
US5243094A (en) * 1989-10-13 1993-09-07 Medafor Derivatives of long chain fatty alcohols, their uses, particularly as cytotrophic and cytoprotective molecules, and pharmaceutical compositions containing them
FR2706452A1 (fr) * 1993-06-11 1994-12-23 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation d'intermédiaires des vitamines A, E et des caroténoïdes.
WO2002092560A1 (en) * 2001-04-12 2002-11-21 Sangho Koo Practical synthetic method of retinoid and carotenoid compounds
US20050014976A1 (en) * 2001-10-31 2005-01-20 Alexander Radspieler Manufacture of retinoids
CN101410379A (zh) * 2006-03-31 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 制备类维生素a类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7456079B2 (ja) 2024-03-27
WO2020212164A1 (en) 2020-10-22
US20220204445A1 (en) 2022-06-30
JP2022529572A (ja) 2022-06-23
CN114026065B (zh) 2024-03-26
EP3956307A1 (en) 2022-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018383864B2 (en) Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof
MX2007014896A (es) Conversion de amorfa-4, 11-dieno a artemisina y precursores de artemisina.
JP4891071B2 (ja) フラーレン誘導体の製造方法
JP5603169B2 (ja) （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造方法
CN114026065A (zh) 制备视黄醛的新方法
CN105473567B (zh) 通过使用银(i)或者金(i)盐或复合物形成色烷类和色烯类
KR20080014150A (ko) 3－아미노메틸테트라히드로푸란 유도체의 제조방법
EP3207016B1 (en) Method for producing specific alpha,beta-unsaturated aldehydes by rearrangement process
JP6209776B2 (ja) ４−アルカノイルオキシ−２−メチルブタン酸の製造方法
JP2015537053A (ja) ビス（３−アミノフェニル）ジスルフィド類及び３−アミノチオール類を製造する方法
JPWO2006006414A1 (ja) ２−アダマンタノンの製造方法
US20110004028A1 (en) Process for production of dialcohol, process for production of allylhalide compound, and allylchloride compound
US6288283B1 (en) Process for producing retinal and intermediates for producing the same
KR101182615B1 (ko) 광학 활성 2,2'-비페놀 유도체 및 그 제조 방법
KR100669167B1 (ko) 코엔자임 Ｑｎ의 제조방법 및 그의 중간체
JP2006282587A (ja) ３−アミノフェニルアセチレンの製造方法
Yu et al. Synthetic studies on coenzyme Q10
KR100570279B1 (ko) 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법
JP2007153823A (ja) アレンカルボン酸エステル類の製造法
JP4147302B2 (ja) １−インダノン類の製造方法
JP4243683B2 (ja) １−テトラロン類の製造方法
JPS5978141A (ja) ２−シクロペンテノン誘導体の製造方法
CN106660958A (zh) 3‑(烷基磺酰基)吡啶‑2‑羧酸的制造方法
JPH078827B2 (ja) α，β‐不飽和アルデヒドの製造方法
JP2022528611A (ja) 新規なエノールアセテート

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant