MX2007014896A - Conversion de amorfa-4, 11-dieno a artemisina y precursores de artemisina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para la conversion de amorfa-4,11-dieno artemisinina y precursores de artemisinina.

Description

CONVERSIÓN DE AMORFA-4 , 11-DIENO EN ARTEMISINA Y PRECURSORES DE ARTEMISINA REFERENCIAS A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional de EE.UU. No. 60/685.713, presentada el 27 de mayo de 2006; solicitud de patente provisional de EE.UU. No. 60/775.517, presentada el 21 de febrero de 2006, y la solicitud de patente de EE.UU. No. 11/419.975, presentada el 23 de mayo de 2006, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aproximadamente 270 millones de personas están infectadas de malaria, haciéndola una de las principales enfermedades infecciosas del mundo. Desarrollar nuevos fármacos antimalária, y métodos alternativos de producir fármacos antimalaria, es por lo tanto un importante objetivo de la salud mundial. Uno de estos fármacos antimalaria es la artemisina (compuesto 4 en la Tabla 1) . La artemisina es un componente de la hierba medicinal china tradicional Artemisia annua, que se ha utilizado para controlar los síntomas de la fiebre en China durante más de 1000 años. En la bibliografía científica, la artemisina se denomina a veces por su nombre chino, Qinghaosu. Se han hecho progresos recientemente en el entendimiento de las propiedades y estructura de esta molécula. El compuesto se aisló primero en 1972. Su actividad antimalaria se descubrió en 1979 (Chinese Med. J., 92:811 (1979)) . La síntesis total de la molécula se consiguió en 1983 (Schmid. G., Hofheinz, ., J. Am. Chem. Soc, 105:624 (1983) ) . La producción de artemisina 4 se puede conseguir por medio de varias rutas. Un método implica extraer artemisina de Artemisina annua. Un inconveniente de este método es los bajos y inconsistentes rendimientos (0,01-0,8%) de artemisina de la planta (Wallart, et al., Planta Med 66:57-62 (2000); Abdin et al., Planta Med 69:289-299 (2003)). Un procedimiento de producción alternativo implica extraer un precursor de artemisina, ácido artemisínico (compuesto 2 en la Tabla 1) , de Artemisina annua y a continuación convertir sintéticamente esta molécula en artemisina. Debido a que 2 puede estar presente en Artemisina annua en niveles aproximadamente 10 veces más altos que 4, la conversión del anterior en el último ha recibido mucha atención. Sin embargo, los rendimientos de acido artemisínico de Artemisia annua son variables y a pesar del rápido crecimiento de Artemisia annua, se estima actualmente que el suministro mundial de la planta alcanzaría para menos del 10% de la demanda mundial de ácido artemisínico y artemisina. Por lo tanto, el ácido artemisínico se considera generalmente que es inaccesible (Haynes et al., Chem. Bio. Chem., 6:659-667 (2005)) y, queda una necesidad de un método económico y escalable de producir artemisina. Una ruta sintética para la conversión de ácido artemisínico en artemisina vía ácido dihidroartemisínico (DHAA, compuesto 3 en la Tabla 1) se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 4.992.561 de Roth et al.. Por lo tanto, una fuente fiable y rentable de DHAA 3 proporcionaría un importante paso hacia un método sostenible de producir el compuesto antimalaria artemisina 4. La actual invención se refiere a esta y otras necesidades. Una ruta posible para sintetizar DHAA 3 comienza con el hidrocarburo sesquiterpeno amorfa-4-ll-dieno (compuesto 1 en la Tabla 1), un material de partida accesible. Un método para preparar amorfa-4 , 11-dieno vía tecnología recombinante se ha descrito en la solicitud de patente de EE.UU. No. 20040005678 de Keasling et al.. El procedimiento de producción a gran escala de amorfa-4, 11-dieno se describe adicionalmente en la solicitud de patente de EE.UU. No. 20040005678.

La transformación de amorfa-4, 11-dieno 1 en DHAA 3 requiere la funcionalización selectiva del alqueno exocíclico (C11-C12) en presencia del alqueno endocíclico (C4-C5) . Aunque están disponibles métodos fiables y robustos para la epoxidación selectiva de alquenos funcionalizados, por ejemplo la bien conocida epoxidación de Sharpless de alcoholes alílicos, las modificaciones selectivas de sistemas no funcionalizados son generalmente difíciles de conseguir. Por ejemplo, Thomas and Bessiere (Nat. Prod. Rep., 291 (1989) y las referencias citadas en él) enseñan que en el caso de (+) limoneno, que contiene un doble enlace tanto endocíclico como exocíclico, el doble enlace endocíclico se epoxida preferencialmente, aunque el enlace exocíclico es estéricamente más accesible a los potenciales reactivos oxidantes. Este hecho se atribuye a la mayor nucleofilia del doble enlace endocíclico (Figura I) .

Amorfa-4,11 -dieno 1 Limoneno 23 O) Las epoxidaciones de dobles enlaces exocíclicos en presencia de dobles enlaces endocíclicos usando reactivos comunes de epoxidación usualmente dan mezclas de mono- y di-epóxidos en los que predomina el monoepóxido endocíclico. Por ejemplo, la epoxidación de (+) -limoneno (compuesto 23 en la Figura I) con perácidos da una mezcla de epóxidos, que contiene solo 10% de monoepóxido exocíclico. Varios otros métodos conducen solo a modestas variaciones de esta proporción. Se han realizado intentos para dirigir la epoxidación de limoneno hacia el alqueno exocíclico menos impedido usando oxidantes estéricamente exigentes, tales como metalosalenos, metaloporfirinas u otros grandes complejos metálicos en presencia de un donante de oxígeno. Pero incluso cuando se usa la más estéricamente impedida porfirina citada, se encontró que la selectividad era pobre (50-60%) (Suslick et al., J. Am. Chem. Soc, 118:5708-5711 (1996)). Recientemente, se ha conseguido mayor selectividad hacia el monoepóxido exocíclico por biotransformación, usando una cepa única de Xanthobacter (van der Werf et al., Biotechnol. 84:133 (2000)) y por oxidación química usando un catalizador de polioxovanadometalato y peróxido de hidrógeno (Mizuno et al, Angew. Chem. Int. Ed. , 44:5136 (2005)). Sin embargo, la síntesis del catalizador descrito es engorrosa. Por lo tanto, el actual método de elección para obtener el epóxido exocíclico de (+) -limoneno selectivamente vía síntesis química requiere la protección del alqueno endocíclico previamente a la epoxidación del alqueno exocíclico y la posterior regeneración del alqueno endocíclico (Almeida et al., Synth. Commun., 35:1285 (2005)). La técnica anterior enseña que incluso el uso simultáneo de un catalizador voluminoso y el impedimento estérico aumentado alrededor del doble enlace endocíclico puede no ser suficiente para superar la más alta reactividad de este alqueno. Maraval et al. (J. Catalysis, 206:349 (2002)) enseñan que la epoxidación del substrato derivado de monoterpeno 5-vinil-2-norborneno (compuesto 24) usando varios catalizadores de metaloporfirina diferentes, conduce al mono-exo-epóxido endocíclico (compuesto 25) a pesar del hecho de que el carbono cabeza de puente proporciona impedimento estérico en la posición alqueno endocíclico mientras que el alqueno exocíclico no está estéricamente impedido. 24 26 La epoxidación selectiva de substratos de sesquiterpeno es igualmente desafiante. Por ejemplo, en el caso de (+) -valenceno (compuesto 26, a continuación) , la epoxidación con perácidos da una mezcla 3,5:1 del monoepóxido endocíclico y el diepóxido (Shaffer et al., J. Org. Chem., 47:2181 (1975)). 26 Aunque la síntesis regioselectiva del monoepóxido endocíclico de (+) -valenceno ha sido publicada (Ali et al., Tetrahedron Lett, 47:8769 (2002)), el monoepóxido exocíclico aún no se ha sintetizado selectivamente. La molécula se caracterizó como un componente minoritario de la mezcla compleja de productos de oxidación que es el resultado de la oxidación de (+) -valenceno con ácido m-cloroperbenzoico o la bioconversión del mismo substrato con el ascomiceto Chaetonium globosum (Berger et al., Appl. Microbiol. Biotechnol., 67:477 (2005)). La molécula se aisló también en muy pequeñas cantidades del cedro amarillo de Alaska y se encontró que poseía potentes propiedades insecticidas (Dolan et al., solicitud de patente de EE.UU. 2005/0187289). De este modo, un método sintético para la oxidación selectiva de un doble enlace exocíclico en una molécula substrato que comprende uno o más dobles enlaces endocíclicos representaría un avance significativo en la técnica. La presente invención se refiere a esta y otras necesidades. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un método de epoxidar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de a un alqueno endocíclico, comprendiendo tal método poner en contacto un substrato y un oxidante de epoxidación y un 'miembro seleccionado de una metaloporfirina y un metalosaleno .

En otro aspecto la invención proporciona un método para dihidroxilar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de un alqueno endocíclico, comprendiendo tal método poner en contacto un substrato y un reactivo de dihidroxilación, que comprende un oxidante o catalizador basado en un metal de transición. La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar ácido dihidroartemisínico de amorfa-4, 11-dieno. En otro aspecto la invención proporciona métodos para preparar artemisina y análogos de artemisina. Los métodos de la invención se pueden utilizar también para sintetizar los compuestos en cantidades a gran escala. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Abreviaturas y definiciones DHAA = Acido dihidroartemisínico. El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro substituyente, quiere decir, a menos que se afirme de otro modo, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o sus combinaciones, que puede ser completamente saturado, mono- o poli-insaturado y puede incluir radicales di- o multi-valentes, que tiene el número de átomos de carbono designados (es decir, Ci-Cio quiere decir de uno a diez carbonos) . Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciciohexilo, (ciciohexil) etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentilo, 2- (butadienilo) , • 2, 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos que se advierta de otro modo, también se desea que incluya aquellos derivados de alquilo definidos con más detalle a continuación como "heteroalquilo", "cicloalquilo" y "alquileno". El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro substituyente quiere decir un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o grupo alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono.

Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" se refieren a aquellos grupos que tienen un grupo alquilo unido al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente. Similarmente, el término "dialquilamino" se usa en un sentido convencional para denominar a -NR' R' ' en la que los grupos R pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes. El término "acilo" o "alcanoilo" por sí mismo o en combinación con otro término, quiere decir, a menos que se afirme de otro modo, un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico, o sus combinaciones, que consiste en el número citado de átomos de carbono y un radical acilo en por lo menos una terminación del radical alcano. El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, quiere decir, a menos que se afirme de otro modo, un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada o cíclico, o sus combinaciones, que consiste en el número citado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El (los) heteroátomo (s) 0, N, y S se puede (n) colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo de Si se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que está unido el grupo alquilo al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2CH2-0-CH3, -CH2CH2-NH-CH3, -CH2CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2CH2-S(0)-CH3, -CH2CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. También están incluidos en el término "heteroalquilo" aquellos radicales descritos con más detalle a continuación como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro substituyente quiere decir un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por ' -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también uno o ambos de los extremos de la cadena. Aún más, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, no está implicada ninguna orientación del grupo de unión. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se diga de otro modo, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que se une el heterociclo al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicioheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1, 2 , 5, 6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otros substituyente quieren decir, a menos que se diga de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "fluoroalquilo" se desea que incluyan monofluoroalquilo y polifluoroalquilo . El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) quiere decir, a menos que se diga de otro modo, un substituyente aromático que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) , que están condensados o unidos convalentemente. "Heteroarilo" son aquellos grupos arilo que tienen por lo menos un miembro del anillo heteroátomo. Típicamente, los anillos contienen cada uno de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno está(n) opcionalmente cuaternizado (s) . Los grupos "heteroarilo" pueden estar unidos al resto de la molécula por medio de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5- indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los substituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo anteriormente citados se seleccionan del grupo de substituyentes aceptables descritos a continuación. El término "arilalquilo" se desea que incluya aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(l-naftiloxi) propilo, y similares). Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo" "heteroarilo" y "arilo") se desea que incluyan formas tanto substituidas como sin substituir del radical indicado. Los substituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Los substituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos denominados a menudo alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser varios grupos seleccionados de, por ejemplo: -OR' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R'", -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR' -C(0)NR"R"', -NR' 'C(0)2R' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que varía de cero a (2N+1) , en la que N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R' ' y R' ' ' cada uno independientemente se refieren a hidrógeno, alquilo de C?-C6 sin substituir y heteroarilo, arilo sin substituir, arilo substituido con 1-3 halógenos, alquilo sin substituir, alcoxi o grupos tioalcoxi, o grupos aril-alquilo de C?-C4.

Cuando R' y R' ' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se desea que incluya 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de substituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se desea que incluya grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C (0) CH20CH3, y similares) . Similarmente, los substituyentes de los grupos arilo son variados y se seleccionan de: -halógeno, -OR' , -0C(0)R', NR'R", -SR' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR' R" , -C (0) R' , 0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR' -C (0) NR' ' R' " , -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S (0) R' , S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoro-alcoxi de Ci-C4, y perfluoro-alquilo de C?~C4, en un número que varía de cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en la que R' , R" y R' ' ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C8 y heteroalquilo, arilo sin substituir, (arilo sin substituir) -alquilo de C?-C4, (arilo sin substituir) oxi- alquilo de C?-C y perfluoro-alquilo de C?~C4.

Dos de los substituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un substituyente de la fórmula -T-C (0) - (CH2) q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -0-, -CH2- o un enlace sencillo, y el subíndice q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los substituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar reemplazados opcionalmente con un substituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de esta manera puede opcionalmente estar reemplazado por un enlace doble. Alternativamente, dos de los substituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden opcionalmente estar reemplazados con un substituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t en la que s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El substituyente R' en -NR' - y -S(0)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?-C6 sin substituir. Tal como se usa aquí, el término "heteroátomo" se desea que incluya, por ejemplo, oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétrico (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, se desea que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Tal como se usa aquí, la expresión "grupo saliente" se refiere a una porción de un substrato que se escinde del substrato en una reacción. El grupo saliente es un átomo (o un grupo de átomos) que es desplazado en forma de una especie estable llevándose con él los electrones del enlace. Típicamente el grupo saliente es un anión (por ejemplo, Cl") o una molécula , neutra (por ejemplo, H20) . Los grupos salientes ejemplares incluyen halógeno, 0C(0)R9, OP(0)R9R10, 0S(0)R9, y OS02R9. R9 y R10 son miembros independientemente seleccionados de alquilo substituido o sin substituir, arilo substituido o sin substituir, heteroarilo substituido o sin substituir, y heterocicloalquilo substituido o sin substituir. Los grupos salientes útiles incluyen, pero no están limitados a, otros haluros, esteres sulfónicos, iones oxonio, percloratos de alquilo, sulfonatos, por ejemplo, arilsulfonatos, esteres de amonioalcanosulfonato, y alquilfluorosulfonatos, fosfatos, esteres de ácido carboxílico, carbonatos, éteres, y compuestos fluorados (por ejemplo, triflatos, nonaflatos, tresilatos) , SR9, (R9)3P+, (R9)2S+, P(0)N(R9)2(R9)2, P(0)XR9X'R9 en las que R9 se selecciona independientemente de los miembros proporcionados en este párrafo y X y X' son S u 0. La elección de estos u otros grupos salientes apropiados para un conjunto particular de condiciones de reacción está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, March J. , ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1992; Sandler SR, Karo W, ORGANIC FUNTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd Edition, Academic Press, Inc., 1983; y Wade LG, COMPENDIUM OF ORGANIC SINTHETIC METHODS, John Wiley and Sons, 1980) . "Grupo protector" tal como se usa aquí se refiere a una porción de un substrato que es sustancialmente estable en una condición de reacción particular, pero que se escinde del substrato en una condición de reacción diferente. Un grupo protector se puede seleccionar también de tal modo que participe en la oxidación directa del componente del anillo aromático de los compuestos de la invención. Para ejemplos de grupos protectores útiles, véase, por ejemplo, Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SINTHESIS, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999. La expresión "catalizador quiral de metal de transición" se refiere a un catalizador que comprende un metal de transición, que incluye pero no está limitado a Ni, Pd, Pt, Ru, Rh, Re o mezclas de estos elementos. Los catalizadores quirales de metal de transición comprenden también uno o más ligandos quirales que se sabe en la técnica que confieren enantioselectividad a las reacciones en las que se usan. Estos catalizadores quirales de metal de transición pueden ser homogéneos (es decir, solubles en el medio de reacción) o heterogéneos (es decir, insolubles en el medio de reacción) . Los catalizadores quirales de metal de transición puede comprender adicionalmente un soporte sólido que confiere insolubilidad tal como, pero no limitado a, carbono, sílice, aluminio, una sal inorgánica o una substancia polimérica.

El término "metalosaleno" se refiere a un catalizador que comprende un metal, frecuentemente Mn, pero también, Ti, V, Ru, Co, Cr, etc. y un ligando de N,N'-etilenobis (salicilidenoaminato) ópticamente activo, que es el resultado de la reacción de un derivado de salicilaldehído, una diamina y un ion metálico. El término "metaloporfirina" se refiere a una substancia natural o sintética que comprende una red substituida o sin substituir formada por cuatro anillos pirrol unidos conjuntamente por puentes metileno y rodeando a un ion metálico, e incluyendo usualmente, dependiendo del estado de oxidación del ion metálico, ligandos adicionales y contraiones. Las metaloporfirinas naturales importantes incluyen clorofila y hemo en sangre, que participan en procedimientos de oxidación naturales. Se conocen numerosas metaloporfirinas sintéticas que imitan a las naturales actuando como catalizadores de oxidación en presencia de donantes de oxígeno apropiados. El término "regioselectiva" se refiere a la tendencia de una reacción química a avanzar de modo que se forme un producto resultante de la reacción en un sitio dentro del substrato por encima del producto resultante de la reacción en otros sitios dentro del substrato. Por ejemplo, una reacción de epoxidación se denomina regioselectiva si la epoxidación ocurre predominantemente en un enlace de alqueno por encima de otro enlace de alqueno dentro del mismo substrato. II. Introducción En un aspecto la presente invención proporciona un método para la epoxidación regioselectiva y la dihidroxilación regioselectiva de un alqueno exocíclico en una molécula de substrato que comprende uno o más alquenos endocíclicos. La invención proporciona adicionalmente métodos de convertir amorfa-4 , 11-dieno (compuesto 1 en la tabla 1) en ácido dihidroartemisínico (compuesto 3 en la Tabla 1) . En otro aspecto la invención proporciona métodos para la conversión de amorfa-4-ll-dieno 1 en artemisina (compuesto 4 en la Tabla 1) . Los métodos de la invención se puede utilizar también para sintetizar los compuestos en cantidades a gran escala. La Tabla 1 a continuación proporciona los nombres y estructuras de los compuestos relevantes en la invención.

Tabla 1 Compuesto 1 : Amorfa-4,11 -dieno Compuesto 2: Acido artemisínico Compuesto 3: Acido dihidroartemisínico (DHAA) Compuesto 4: Artemisina Compuesto 5: Amorf-4-en- 12-ol Compuesto 6: Amorfa-4, 11 -dien-23-ol Compuesto 7: Amorf-4-en- 12-al Compuesto 8: Amorfa-4, 11 -dien-13-al Compuesto 9 Compuesto 10 Compuesto 16 Compuesto 17 Compuesto 18 Compuesto 19 Compuesto 20 Compuesto 21 III. Oxidación regioselectiva de un alqueno exociclico por encima de un alqueno endociclico III . a . ) Epoxidación En un aspecto la invención actual proporciona un método para epoxidar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de un alqueno endocíclico, comprendiendo dicho método poner en contacto un substrato y un oxidante de epoxidación y un miembro seleccionado de una metaloporfirina y un matalosaleno. En una realización ejemplar en la que el substrato comprende un doble enlace exocíclico y un doble enlace endocíclico, la relación (r) del epóxido exocíclico (Ex) al epóxido endocíclico (En) y el diepóxido (Di) en la mezcla de reacción final [r=Ex/ (Er+Di) ] es de alrededor de 50% a alrededor de 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 55% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 60% a alrededor de 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 65% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 70% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 75% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 80% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 85% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 90% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 95% a 100%. En una realización ejemplar el metal en la metaloporfirina o el metalosaleno es un metal de transición. En otra realización ejemplar dicho metal de transición es un miembro seleccionado de cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc, rutenio y paladio. En otra realización ejemplar, la porción de porfirina en la metaloporfirina es un miembro seleccionado de TPP, TTMPP y TTP. En otra realización ejemplar, el oxidante de epoxidación es un miembro seleccionado de oxígeno, un peróxido, un perácido, un hipoclorito, un peroxidisulfato (S20s2") , un dioxirano, yodosilbenceno (PhIO) , y sus combinaciones. En una realización ejemplar el peróxido es un miembro seleccionado de peróxido de hidrógeno y t-BuOH. En otra realización ejemplar más el perácido es ácido meta-clorperbenzoico (mCPBA) . En otra realización ejemplar, el peroxidisulfato es un miembro seleccionado de peroxidisulfato de sodio (Na2S2?8) , peroxidisulfato de potasio (K2S208) y peroxidisulfato de amonio, (NH4)2S2?8.

En otra realización ejemplar el oxidante se usa en un exceso estequiométrico. En una realización ejemplar el oxidante se usa en un exceso estequiométrico de alrededor de 1,1 a alrededor de 10 equivalentes. En una realización preferida el oxidante se usa en un exceso estequiométrico de alrededor de 4 a 6 equivalentes. En una realización ejemplar el substrato de la reacción de epoxidación es un miembro seleccionado de un compuesto natural y un substrato de síntesis. En una realización preferida el substrato es un hidrocarburo cíclico insaturado. En una realización ejemplar, el substrato es un miembro seleccionado de un monoterpeno, un sesquiterpeno, un diterpeno, y un triterpeno. En una realización ejemplar adicional, el substrato de sesquiterpeno es un miembro seleccionado de un amorfano, un valenceno, un cadinano, un eremofilano, un guaiano, un germacrano y un eudesmano. Será evidente para un experto en la técnica que se pueden usar también en los métodos de la invención sesquiterpenos que tienen otros esqueletos de carbono. En una realización ejemplar el sesquiterpeno es amorfa- 4, 11-dieno 1.

En una realización ejemplar, el tratamiento de amorfa- 4,11-dieno 1 con una cantidad catalítica de la metaloporfirina Mn (2, 6-Cl2TPP) Cl y un exceso estequiométrico (5 equivalentes) de peróxido de hidrógeno como fuente de oxígeno da como resultado una formación preferencial del correspondiente monoepóxido exocíclico 10. En una realización ejemplar el compuesto 10 es el único producto detectable de la reacción de epoxidación (Ejemplo 3.2). En otra realización ejemplar el tratamiento del sesquiterpeno (+) -valenceno (compuesto 26) con una cantidad catalítica de la metaloporfirina Mn (2, 6-Cl2TPP) Cl y un exceso estequiométrico (5 equivalentes) de peróxido de hidrógeno como fuente de oxígeno da como resultado la formación preferencial del correspondiente monoepóxido exocíclico 31. En una realización ejemplar el compuesto 31 es el único producto detectable de la reacción de epoxidación (Ejemplo 8) . III.b.) Dihidroxilación En un segundo aspecto la invención proporciona un método de dihidroxilar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de un alqueno endocíclico, comprendiendo dicho método poner en contacto un substrato con un reactivo de dihidroxilación, que comprende un oxidante o catalizador basado en un metal de transición. En una realización ejemplar en la que el substrato comprende un doble enlace exocíclico y un doble enlace endocíclico, la relación (r) del diol exocíclico (Exl) al diol endocíclico (Enl) y el producto en el que ambos dobles enlaces están oxidados a diol (Dil) en la mezcla de reacción final [rl = Exl/ (Enl+Dil) ] es de alrededor de 50% a alrededor de 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 55% a alrededor de 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 60% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 65% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 70% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 75% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 80% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 85% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 90% a 100%. En otra realización ejemplar la relación es de alrededor de 95% a 100%. En una realización ejemplar, el oxidante en el reactivo de dihidroxilación es un miembro seleccionado de tetraóxido de osmio (Os04) y tetraóxido de rutenio (Ru04) .

En otra realización ejemplar el reactivo de dihidroxilación comprende adicionalmente un co-oxidante para la regeneración del oxidante primario. En una realización ejemplar el co-oxidante es un miembro seleccionado de un peróxido, un perácido, un N-óxido de amina terciaria, K3Fe(CN)6, un clorito, I2, un selenóxido y un peroxisulfato (S2?82~) . En una realización preferida el N-óxido de amina terciaria es N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) . En una realización ejemplar el substrato de la reacción de dihidroxilación es un miembro seleccionado de un compuesto natural y un compuesto sintético. En una realización preferida el substrato es un hidrocarburo insaturado cíclico. En una realización ejemplar el substrato para la reacción de dihidroxilación es un miembro seleccionado de un monoterpeno, un sesquiterpeno, un diterpeno y un triterpeno. En otra realización ejemplar, el sesquiterpeno es un miembro seleccionado de un amorfano, un valenceno, un cadinano, un eremofilano, un guaiano, un germacrano y un eudesmano . En otra realización ejemplar el sesquiterpeno es amorpha-4, 11-dieno 1. Es sabido por los expertos en la técnica que las olefinas superiores substituidas se oxidan típicamente más rápido que las olefinas inferiores substituidas (Sharpless, K.B. and Anderson, P.G. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7047-7048) . También será evidente que la selectividad de la reacción de oxidación disminuye cuando se colocan olefinas menos substituidas en competición con olefinas terminales. En estos ejemplos se observa una mezcla de productos (Sharpless, K.B. and Gerad, D.X. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7570-7571). Se pueden encontrar ejemplos de reactivos de dihidroxilación en March, loe. cit., pp. 822-825 o Larock, loe. cit., pp. 996-1001 y sus referencias. En una realización ejemplar, la actual invención proporciona un método de dihidroxilar regioselectivamente un alqueno exocíclico en presencia de alquenos endocíclicos previniendo la sobreoxidación del 1,2-diol resultante y previniendo la escisión oxidante del enlace oxidado. En una realización ejemplar la invención proporciona un método para preparar regioselectivamente dihidroxiderivados de sesquiterpenos. En otra realización ejemplar, la oxidación de (+) -valenceno 26 con una cantidad catalítica de tetróxido de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) da como resultado la formación preferencial del diol exocíclico 32. En una realización ejemplar el diol exocíclico de valenceno 32 es el único producto de Oxidación detectable (Ejemplo 9) .

En otra realización ejemplar, la oxidación de amorfa- 4,11-dieno 1 con una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio y N-oxido de N-metilmorfolina (NMO) da como resultado la formación preferencial del diol exocíclico 11. En una realización ejemplar el diol exocíclico 11 es el único producto de oxidación detectable. IV. Sintesis de DHAA 3 a partir de amorfa-4-ll-dieno 1 En un aspecto, la invención proporciona un método de preparar DHAA, 3 a partir de amorfa-4-ll-dieno, 1. La transformación de 1 a 3 se puede conseguir por medio de la reducción del doble enlace Cn-C?2 en 1 y la introducción de una funcionalidad ácido carboxílico en C?2. La numeración de los átomos para los compuestos de la invención es consistente con el esquema de numeración para 4 en la Tabla 1. Se reconocerá por un experto en la técnica que debido a la rotación libre alrededor del enlace C7-Cu, en una realización alterna de la invención esta misma transformación se puede conseguir también por reducción del doble enlace C -C?2 en 1 y la introducción de la funcionalidad ácido carboxílico en C?3. Se reconocerá adicionalmente que estas transformaciones no se tienen que llevar a cabo en ningún orden en particular, es decir, puede ser deseable introducir primero la funcionalidad que lleva oxígeno y a continuación llevar a cabo la reducción del doble enlace o viceversa, y ciertamente, que por selección apropiada de reactivos puede ser posible reducir el doble enlace e introducir el oxígeno en una sola etapa. En otra realización de la invención, el doble enlace exocíclico en amorfa-4, 11-dieno 1 se funcionaliza por un mecanismo seleccionado de epoxidación regioselectiva y dihidroxilación regioselectiva. IV. a.) Conversión de amorfa-4, 11-dieno 1 en DHAA 3 via el compuesto 5 En una realización de la actual invención, el amorfadieno (compuesto 1 en la Tabla 1), se convierte en 3 vía el compuesto 5 según el Esquema 1. El resto alcohol del compuesto 5 se oxida subsecuentemente a un resto ácido carboxílico, preparando por ello DHAA 3.

Esquema 1 Hay varios métodos para realizar la conversión de 1 en 5. En una realización ejemplar, los reactantes se pueden escoger para que reaccionen selectivamente con un resto alqueno exocíclico por encima de un resto alqueno endocíclico. Los reactantes se pueden escoger también de modo que el grupo hidroxi se introduce en una orientación anti-Markovnikov. En otra realización ejemplar, la conversión del resto alqueno exocíclico en un resto alcohol en una orientación anti-Markovnikov se consigue por medio de un reactivo de hidroboración. Hay varios reactivos de hidroboración de uso en la invención. Estos compuestos se describen en varias publicaciones, que incluyen: BORANES IN ORGANIC CHEMISTRY, H.C. Brown, Cornell University Press, 1972; ORGANIC SYNTHESES VIA BORANES, H.C. Brown, John Wiley & Sons In. 1975; ORGANOBORANES FOR SYNTHESES (ACS Symposium Series), P.V.

Ramachandran and H.C. Brown, American Chemical Society, 2001; y Yadav, J.S. et al., ARKIVOC, 3: 125-139 (2003). En una realización ejemplar, el reactivo de hidroboración es borano. En otra realización ejemplar, el reactivo de hidroboración es borano con una especie estabilizante coordinada. Los ejemplos de especies estabilizantes coordinadas incluyen, pero no están limitados a, éteres, sulfuros y aminas. En otra realización ejemplar, el reactivo de hidroboración es un monoalquilborano, tal como etilborano. En otra realización ejemplar más, el reactivo de hidroboración es un dialquilborano, tal como dietilborano . En otra realización ejemplar más, el reactivo de hidroboración es un monocicloalquilborano, tal como ciclohexilborano. En algunas realizaciones ejemplares, el reactivo de hidroboración es un dicicloalquilborano, tal como diciclohexilborano o una especie más compleja tal como catecolborano o 9-borabiciclo [3.3. l]nonano (BBN). En otra realización ejemplar, la reacción de hidroboración se lleva a cabo en presencia de un catalizador organometálico dando como resultado regio- y estéreo-selectividad mejoradas. Los ejemplos de tales especies organometálicas incluyen compuestos de Rh e Ir (véase Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc., 114: 6671-6679 (1992) o Burgess, K. et al., J. Org. Chem., 53: 5179-5181 (1988) . La conversión de 5 en DHAA 3 se puede conseguir en una etapa usando los reactantes escogidos para oxidar un alcohol primario a un ácido carboxílico. Los reactivos oxidantes ejemplares se describen en ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, March, J. , John Wiley & Sons, 1992, 4th Ed. Estos agentes oxidantes incluyen ácido crómico (ORGANIC CHEMISTRY, Wade, L.G., Prentice Hall, 2003, 5th Ed. , Capítulos 10, 11 y 20), reactivo de Jones (una disolución de ácido crómico diluido en acetona) (Wade, L.G., supra; Yadav, J.S. et al., ARKIVOC, 3 125-139 (2003)), permanganato (Rankin, K.N. et al., Tetrahedron Lett. 39: 1095 (1998)), ácido nítrico (OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, Hudlicky, M. , American Chemical Society, 1990; COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, Larock, R.C:, VCH, 1989, p 93), H5I06/Cr03 (Zhao, M. et al., Tetrahedron Lett. 39: 5323 (1998)), 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) /NaC10/NaC102 (Zhao et al., J. Org. Chem., 64: 2564 (1999)), dicromato de piridinio (PDC) /dimetilformamida (Corey, E.J. et al., Tetrahedron Lett., 399 (1979)), Na2W0 /H202 acuoso/catalizador de transferencia de fase (Noyori et al., J. Am. Chem. Soc, 119: 12386 (1997)), ácido tricloroisocianúrico/RuCl3 (Ikanuka et al., Org. Proc. Res.

Dev., 8: 931 (2004)). En una realización ejemplar el reactivo oxidante es el reactivo de Jones. IV.b.) Conversión de amorfa-4 , 11-dieno 1 en DHAA 3 via 5 y 7 Alternativamente, la oxidación de 5 a 3 se puede conseguir en dos etapas, que implican la oxidación de 5 al correspondiente aldehido 7 y la oxidación subsecuente de 7 a 3. Esquema 2 Los ejemplos de reactivos oxidantes para la transformación de un alcohol en un aldehido se listan en COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS : A GUIDE TO FUNTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd ED, R.C. Larock, Wiley, 1999, pp. 1234-1255, mientras que los reactivos para conseguir la oxidación del aldehido al ácido carboxílico se listan en METHODS FOR THE OXIDATION OF ORGANIC COMPOUNDS, A.H. Haines, Academic Press, 1988, pp. 241-243 y 423-428; Larock, loe. cit., pp. 838-840; Hudlicky, loe. cit., pp. 174-180; Dalancale et al, J. Org. Chem., 51: 567 (1986); y Uskokovic et al., J. Org. Chem. 58: 832 (1993). IV. c.) Conversión de amorfa-4-11-dieno 1 en DHAA 3 via el Compuesto 6 En una realización alternativa de la invención el amorfa-4, 10-dieno 1 se convierte en DHAA 3 por medio de uno de los métodos descritos en el Esquema 3. Esquema 3 Según el Esquema 3 se introduce una funcionalidad alcohol en C?3 de 1, sin afectar al doble enlace Cn-C?2, dando un compuesto tal como amorfa-4-ll-dieno-13-ol 6. El compuesto 6 se puede convertir a continuación en DHAA 3 vía una oxidación de una etapa en 2, seguida de reducción del doble enlace de Cu-C?2 para dar 3. En una realización alternativa, 6 se puede convertir en 2 vía una transformación de dos etapas, en la que 6 se convierte primero en el aldehido 8, y a continuación se oxida adicionalmente para dar 2. La reducción del doble enlace se puede realizar en diferentes etapas dentro de la síntesis total. Las consideraciones al elegir una ruta sintética incluyen, coste, disponibilidad comercial de los materiales de partida, facilidad de manejo de reactivos, respeto al medio ambiente del procedimiento global, estereoselectividad y facilidad de purificación de intermedios y productos. Teniendo en cuenta esas consideraciones, puede ser beneficioso sintetizar DHAA 3 por medio de una secuencia seleccionada de 6-»5—»3, 6-2— >3 , 6?5?7?3, 6?8?7-3 y 6?8->2 ->3. La conversión de 1 en 6 se puede conseguir por varios medios. Broaddus et al. (Patente de EE.UU. 3.658.925; J. Am. Chem. Soc., 94: 4298-4306 (1972)) prepararon compuestos equivalentes a 3 vía tratamiento con complejo de n-butillitio-tretrametilen-diamina (TMEDA) , seguido de oxidación con aire del anión de Cn~C?3 resultante. La patente de EE.UU. No. 5.574.195 de Chastain et al. enseña que un medio eficiente de conseguir esta misma transformación es enfriar rápidamente el anión alílico intermedio con un éster de ácido bórico, seguido de oxidación del borato resultante con peróxido de hidrógeno. Un método- indirecto- -de - -realizar -dicha transformación implica una halogenación "eno" para dar el compuesto 9 (X=halógeno) y a continuación sacar provecho de la conocida inestabilidad hacia la hidrólisis de tales compuestos para efectuar el intercambio del halógeno por un grupo OH para dar un compuesto tal como 6. Los reactivos que conseguirán dicha halogenación "eno" incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en March, loe. cit., pp. 694-697 y otros, tales como el reactivo de Vilsmeier/H202 (Li et al., Tetrahedron Asymmetry, 9: 2607 (1996)), hipoclorito de calcio/C02 (Wolinski et al., J. Org. Chem., 47: 3148 (1982)) o CeCl3/NaC10 (Massanet et al., Tetrahedron Lett. 44: 6691-6693 (2003) ) . En otra realización más de la invención, se puede evitar la etapa del alcohol, yendo directamente del compuesto 9 al compuesto 8 usando cualquiera de los numerosos reactivos para este propósito listados en March, loe. cit., p. 1193. IV. c.) i.) Sintesis de DHAA 3 a partir de amorfadieno 1 via los compuestos 10,11 y 6 En una realización de la invención, la transformación del compuesto 1 en compuesto 6 se consigue vía los intermedios 10 y 11 (Esquema 4, Ejemplo 3.2.1 y 3.2.2.) Esquema 4 En el Esquema 4 el resto alqueno (C11-C12) exocíclico del compuesto 1 se convierte en una función epóxido por reacción con un reactivo apropiado, proporcionando de este modo el intermedio 10. En una segunda etapa la función epóxido en el intermedio 10 se abre hidrolíticamente para dar el diol intermedio 11. Finalmente, la retirada selectiva de agua que implica al grupo hidroxilo terciario localizado en Cll en el intermedio 11 restaura el doble enlace y da el intermedio 6. El intermedio 6 se convierte a continuación en DHAA 3. como se describe aquí. Aunque esta secuencia implica más etapas' sintéticas que otras rutas hasta 6, es sabido por los expertos en la técnica que las reacciones implicadas típicamente dan muy altos rendimientos. Alternativamente, el compuesto 10 se podría isomerizar directamente al compuesto 6. Los compuestos 10 y 11 son nuevas moléculas. Los reactivos para conseguir la transformación de 1 a 10 incluyen, pero no están limitados a, aquellos listados en March, loe. cit., pp. 826-829 y referencias citadas en él. Los ejemplos de reactivos de epoxidación se dan anteriormente. En una realización ejemplar, el tratamiento de amorfa-4, 11-dieno 1 con una cantidad catalítica de la metaloporfirina Mn (2, 6-Cl2TPP) Cl y un exceso estequiométrico (5 equivalentes) de peróxido de hidrógeno como fuente de oxígeno* da como resultado la formación preferencial del correspondiente monoepóxido exocíclico 10 (Ejemplo 3.2.1). Después de la formación selectiva del monoepóxido deseado de amorfa-4, 11-dieno, el compuesto 10 se abre para dar el diol 11. La apertura hidrolítica de epóxidos para dar 1,2-dioles es una reacción bien establecida, que se puede realizar tanto con catálisis acida como básica en varios sistemas disolventes. Los ejemplos se dan en March, loe. cit., pp. 376-377. En una realización ejemplar el diol 11 se prepara tratando el epóxido 10 con ácido sulfúrico concentrado (Ejemplo 3.2.2.). Se sabe en la técnica que la facilidad de deshidratación se incrementa con la ramificación a, hasta el punto de que los alcoholes terciarios a menudo se deshidratan espontáneamente en presencia de trazas de ácido para iniciar la reacción. Por lo tanto, un experto en la técnica esperaría que de las dos funciones alcohol presentes en el intermedio 11, el grupo hidroxi terciario (en Cll) se debería eliminar con mayor facilidad que el grupo hidroxi primario (en C12), proporcionando de este modo una ruta para la síntesis del intermedio 6. El ' compuesto 11 se puede convertir adicionalmente en amorfa-4 , ll-dien-13-ol 6. Bajo ciertas condiciones de reacción, el grupo hidroxi terciario en el compuesto 11 se elimina espontáneamente y el diol 11 se encuentra mezclado con el objetivo final 6. La deshidratación de alcoholes para dar un alqueno se puede conseguir con varios reactivos y en diferentes condiciones de reacción, tales como las mencionadas en March, loe. cit., pp. 1011-1012. Estos métodos se pueden usar para llevar la reacción de eliminación hasta el final en favor, del compuesto 6. IV. c.)ii.) Preparación de DHAA 3 a partir de Amorfadieno 1 via los compuestos 11 y 6 En otra realización de la invención, la transformación del compuesto 1 en el compuesto 6 se puede conseguir vía el intermedio 11 (Esquema 5) .

Esquema 5 En una primera etapa el resto alqueno (C11-C12) exocíclico del compuesto 1 se dihidroxila por reacción con un reactivo apropiado, proporcionando de este modo el intermedio 11. En una segunda etapa, el compuesto 11 se convierte en el intermedio 6 por eliminación del grupo hidroxi terciario en Cll en el intermedio 11, para formar el compuesto 6 como se describe anteriormente. El compuesto 6 se convierte a continuación en DHAA 3 como se describe aquí. Será evidente para un experto en la técnica que el substrato 1 contiene dos funciones alqueno susceptibles de dihidroxilación y que el éxito de la secuencia de reacciones propuestas que lleva de 1 a 6 vía el intermedio 11 depende de conseguir la dihidroxilación selectiva del sitio del enlace de alqueno (C11-CÍ2) exocíclico en presencia del enlace (C4-C5) endocíclico. En una realización ejemplar dicha conversión se consigue usando un oxidante, que es un miembro seleccionado de tetraóxido de osmio (0s04) y tetraóxido de rutenio (Ru04) . En otra realización ejemplar se trata amorfadieno 1 con una cantidad analítica de tetróxido de osmio y el co-oxidante N-oxido de N-metilmorfolina (NMO) para dar l,2rdiol 11, como se esboza en el Esquema 6. Esquema 6 11 IV. d.) Conversión de compuesto 6 en DHAA 3 La conversión de compuesto 6 en DHAA 3 se puede conseguir por medio de diferentes rutas sintéticas. En una realización ejemplar el grupo hidroxilo en el compuesto 6 se oxida primero para dar ácido artemisínico 2, y el doble enlace exocíclico en el compuesto 2 se reduce a continuación para formar DHAA 3. En otra realización ejemplar, el doble enlace exocíclico en el compuesto 6 se reduce primero para formar el compuesto 5. El grupo hidroxilo en el compuesto 5 se oxida a continuación para dar DHAA 3. IV.d.)i.) Reducción del Alqueno Exocíclico La reducción del enlace alqueno Cn-C?2 en un compuesto, tal como 2 y 6, se puede conseguir por varios métodos por los que se añaden dos átomos de hidrógeno a través de este doble enlace sin afectar el doble enlace C4-C5 y otros grupos funcionales que pueden estar presentes en el substrato tales como un alcohol (véase el compuesto 6) , un aldehido (véase el compuesto 8) o un resto ácido carboxílico (véase el compuesto 2) (Esquema 7) . Esquema 7 Los reactivos para conseguir las transformaciones en el Esquema 7 se dan, por ejemplo, en March, loe cit., p. 771. La reducción de 2 a 3 se ha llevado a cabo previamente usando "boruro de níquel", producido in situ por reacción de una sal de níquel (II) con borohidruro de sodio o de litio (por ejemplo, véase Xu et al., Tetrahedron, 42: 819 (1986)). Este procedimiento tiene varios inconvenientes, lo más notablemente: (a) la reducción requiere el uso de un exceso superestequiométrico del borohidruro de sodio (con los problemas obvios de manejo, tratamiento y coste cuando se trabaja a gran escala); (b) la reducción no se puede llevar a cabo eficientemente directamente en presencia de un resto ácido carboxílico (es decir, compuesto 2) , ya que el agente de reducción se consume parcialmente por la formación de un aciloxiborohidruro mono- o tri-substituido. De este modo, el método requiere la protección del resto ácido carboxílico, por ejemplo, en forma de un éster tal como el compuesto 13, en el que R es un grupo metilo, u otro resto alquilo; y (c) , aunque se ha reivindicado para esta transformación la estereoselectividad completa (por ejemplo, en Jung et al., Synlett: 74 (1990), otros (véase Haines et al., Synlett 491, (1992) y las referencias en él) han publicado que esos resultados no se pueden reproducir y el producto de tal reacción es siempre una mezcla de aproximadamente 85:15 del epímero deseado (R) (compuesto 13, R=H en la Tabla 1) y el epímero no deseado (S) (no mostrado) . Se han descrito variantes de este procedimiento (por ejemplo, en el documento US 4.992.561, de Roth et al.) pero no se refieren a los inconvenientes descritos. Un enfoque alternativo es la hidrogenación catalítica regio- y enantio-selectiva, una técnica desarrollada por Knowles and Noyori (Knoless et al., J. Am. Chem. Soc., 99: 5946 (1977); Noyori et al. J. Am. Chem. Soc, 102: 7935 (1980)) . En esta técnica, se usa un catalizador quiral de metal de transición para conseguir la hidrogenación enantioselectiva de alquenos sin alterar covalentemente otros grupos funcionales tales como aquellos encontrados en los compuestos 6, 8 o 2. En este caso el catalizador seleccionado debe no solo distinguir entre el resto alqueno y otros grupos funcionales, sino también entre los restos alqueno endocíclico y exocíclico. En una realización ejemplar se usa un catalizador BINAP-Ru para convertir el compuesto 6 en compuesto 5. En otra realización ejemplar la hidrogenación catalítica se realiza en presencia del catalizador de Wiikinson. Usando estos enfoques se forma el deseado (R)- enantiómero sin producir cantidades significativas del (S)- enantiómero no deseado. En una realización ejemplar, el compuesto 2 se proporciona por medio de una fuente biológica. V. Preparación a gran escala de DHAA 3 En otra realización ejemplar, el método de la presente invención proporciona DHAA 3 en una cantidad de por lo menos un kilogramo. La producción a gran escala de DHAA se puede conseguir utilizando métodos actualmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, la hidroboración a gran escala se puede conseguir por la modificación apropiada del método descrito en Ripin et al., Org. Proc. Res. Dev., 7: 115-120 (2003). Los ajustes del citado procedimiento incluyen la substitución del substrato de alqueno citado con amorfa-4, 11-dieno 1. Además, se puede conseguir la oxidación a gran escala de alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. En general, las condiciones para una oxidación a pequeña escala de alcoholes primarios a ácidos carboxílicos son proporcionales a las condiciones para una oxidación a gran escala de alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. Se requieren ajustes menores tales como determinar las proporciones necesarias para convertir las condiciones de reacción a pequeña escala en condiciones de reacción a gran escala. Estos ajustes están completamente dentro de los conocimientos de un experto en la técnica. Las hidrogenaciones catalíticas enantioselectivas a gran escala son también bien conocidas en la industria, y se describen numerosos ejemplos, por ejemplo, en ASYMMETRIC CATALYSIS ON INDUSTRIAL SCALE, H.U. Blaser and E. Schmidt, Wiley-VCH, 2004. VI . Sintesis de artemisina 4 a partir de DHAA 3 En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar artemisina 4: comprendiendo dicho método, (a) convertir DHAA 3 o uno de sus derivados esterificados en una especie oxidada usando un procedimiento de oxidación, en el que el procedimiento de oxidación es un miembro seleccionado de oxidación fotoquímica y oxidación no fotoquímica, (b) someter el producto de la etapa (a) una reacción de transposición catalizada por un metal o un ácido, (c) oxidar el producto de la etapa (b) , y (d) someter el producto de la etapa (c) a dos ciclaciones catalizadas por ácido para producir artemisina 4. En' una realización ejemplar el DHAA 3 usado para preparar artemisina 4 se prepara de amorfa-4, 11-dieno 1 por uno de los métodos descritos aquí.

En otra realización ejemplar, el DHAA 3 usado para preparar artemisina 4 se deriva de una fuente biológica. En otra realización ejemplar el DHAA 3 se prepara de ácido artemisínico 2. En una realización ejemplar adicional 2 se aisla de una fuente biológica. En otra realización ejemplar el organismo que produce DHAA 3 o ácido artemisínico 2 se obtiene por medio de tecnología recombinante. VI . a . ) Oxidar DHAA 3 usando oxidación fotoquimica En una realización ejemplar, la conversión de ácido dihidroártemisínico 3 en artemisina 4 comprende someter ácido dihidroartemisínico 3 a una oxidación fotoquímica. En una realización ejemplar, dicha oxidación fotoquímica comprende poner en contacto con luz una mezcla que comprende ácido dihidroartemisínico 3, oxígeno y un fotosensibilizador de oxígeno singlete. En una realización ejemplar el fotosensibilizador es un miembro seleccionado de azul de metileno y rosa de Bengala. En esta reacción el DHAA 3 o su éster 13 (R=H) se convierte en hidroperóxido de ácido artemisínico, que tiene una estructura según la siguiente fórmula: En el compuesto 14, R es un miembro seleccionado de H, alquilo substituido o sin substituir y heteroalquilo substituido o sin substituir. El compuesto 14 se forma por la adición de oxígeno singlete vía fotooxidación en un disolvente orgánico en presencia de un fotooxidante y luz. Los ejemplos de esta reacción fotooxidante se describen en la patente de EE.UU. No 4.992.561 de Roth et al., así como en Acton et al., J. Org. Chem. 57: 3610-3614 (1992), ambas de estas referencias se incorporan aquí como referencia. El compuesto 14 se puede someter adicionalmente a una reacción de oxidación-cierre del anillo catalizada por ácido para preparar artemisina 4. En una realización ejemplar, el resto ácido carboxílico en el ácido dihidroartemisínico 3 se convierte en un resto derivado de ácido carboxílico previamente a la oxidación fotoquímica. El resto derivado de ácido carboxílico es un miembro seleccionado de esteres, cloruros de ácido, bromuros de ácido, anhídridos de ácido, amidas, tioácidos, y tioésteres. En una realización ejemplar el resto derivado de ácido carboxílico es un éster. VI.b.) Preparación de artemisina 4 usando oxidación no fotoquímica La etapa de oxidación fotoquímica mencionada anteriormente representa un cuello de botella en la fabricación de artemisina 4 en una cantidad de por lo menos un kilogramo. Las reacciones fotoquímicas a gran escala se realizan usualmente con una o más lámparas a macroescala inmersas en el recipiente de reacción. En la mayoría de los casos, se realiza un esfuerzo considerable para escalar una reacción con éxito a escala de laboratorio a su homologa a escala industrial. Las cuestiones implicadas incluyen la escalabilidad de las fuentes de luz, transferencia de masa y calor en los procedimientos, la eficiencia reducida a grandes distancias de la lámpara y los problemas de seguridad (por ejemplo, explosiones causadas por exceso de calor) . Muchas reacciones fotoquímicas avanzan vía un mecanismo de radicales libres. Si los radicales, que se forman cerca de las fuentes de luz, no se difunden rápidamente para reaccionar adicionalmente con otras especies, es probable que se recombinen, generando calor en lugar de los productos deseados. La recombinación de radicales reduce también la eficiencia cuántica del proceso total. La generación no fotoquímica de especies de oxígeno en estado excitado ha sido el objeto de varias investigaciones incluyendo el estudio en profundidad de Aubry, J. Am. Chem. Soc. 107: 5844-5849 (1985), que describe la descomposición de peróxido de hidrógeno para formar "oxígeno singlete" como se determina indirectamente por captura química con dienos ricos en electrones. Los refinamientos recientes de los métodos no fotoquímicos de convertir peróxido de hidrógeno en oxígeno singlete se describen en la bibliografía y emplean sales metálicas de calcio, Aubry et al., Chem. Commun. 599-600 (1998), Aubry et al., J. Org. Chem. 67: 2418-2423 (2002), molibdeno Tetrahedron Lett. 43: 8731-8734 (2002), J. Am. Chem. Soc. 126: 10692-10700 (2004) y lantánido Aubry et al., Chem. Eur. J. 9: 435-441 (2003), Aubry et al., Chem. Commun. 927-929 (2005) para catalizar esta reacción. Además de formar cicloaductos con , dienos ricos en electrones, se sabe que estos sistemas reactivos producen dicetonas e hidroperóxidos alílicos . En una realización ejemplar, la conversión de ácido dihidroartemisínico 3 o su éster 13 en artemisina 4 comprende convertir ácido dihidroartemisínico 3 o uno de sus derivados esterificados en una especie oxidada usando un procedimiento de oxidación no fotoquímico. En una realización ejemplar la especie oxidada es el hidroperóxido 14, en el que R es un miembro seleccionado de H, alquilo substituido o sin substituir y heteroalquilo substituido o sin substituir. En una realización ejemplar, el hidroperóxido se genera en presencia de un miembro seleccionado de un peróxido, un endoperóxido y un ozónido. En una realización ejemplar, dicha oxidación no fotoquímica se consigue en presencia de un peróxido de hidrógeno y un catalizador metálico, que convierte el peróxido de hidrógeno en oxígeno singlete. En una realización ejemplar, el metal en el catalizador metálico es un miembro seleccionado de lántano, cerio, molibdeno, calcio, wolframio, escandio, titanio, circonio y vanadio. Esos metales se pueden usar en la forma de una sal o un óxido. En una realización preferida el catalizador metálico es molibdato de sodio. Otros ejemplos de catalizadores incluyen nitrato de lantano, hidróxido de calcio, y wolframato de sodio. En otra realización ejemplar más, el catalizador metálico está soportado sobre un medio sólido inorgánico u orgánico que es un miembro seleccionado de alúmina, sílice, una zeolita y un polímero orgánico. VI. c.) Preparación de artemisina 4 a partir del hidroperóxido 14 En una realización ejemplar el producto de la reacción fotoquímica o no fotoquímica, por ejemplo el compuesto 14, se somete a una reacción de oxidación-cierre del anillo que comprende (i) someter el producto de la oxidación fotoquímica o la oxidación no fotoquímica a una transposición catalizada con un ácido o un metal, (ii) oxidar el producto de la reacción de transposición, y (iii) someter el producto oxidado a dos ciclaciones catalizadas por ácido para producir artemisina 4. Los ejemplos de reacciones de oxidación-cierre del anillo catalizadas por ácido incluyen oxidación vía oxígeno triplete en aire '(patente de EE.UU. No. 4.992.561 de Roth et al.) o vía un catalizador metálico (patente de EE.UU. No. 5.310.946 de Hayness), o por varios otros métodos, conduciendo a la formación de un enol-cetona (compuesto 18, X=H en la Tabla 1) . El compuesto 18 a continuación se autooxida rápidamente a un intermedio hidroperóxido de ceto- aldehído (compuesto 16 en la Tabla 1). Este intermedio se cierra inmediatamente en un procedimiento catalizado por ácido, comenzando por la formación de un puente de hidroperóxido endocíclico y acabando con el ataque nucleofílico del carbono del carbonilo y la substitución del hidroxilo en el ácido carboxílico, para formar artemisina 4. En una realización ejemplar, el catalizador metálico en la etapa (i) (transposición catalizada por un metal) es una sal de cobre. En otra realización ejemplar, la sal de cobre es un miembro seleccionado de trifluorometanosulfonato de cobre (II), sulfato de cobre (II), acetato de cobre (II), acetilacetonato de cobre (II), y cloruro de cobre (II). En otra realización ejemplar, el ácido en la etapa (iii) (ciclación catalizada por ácido) tiene un pKa de entre 5 y -20. En otra realización ejemplar, por lo menos uno de dichos ácidos es un ácido prótico. En una realización ejemplar adicional el ácido prótico es un miembro seleccionado de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido oxálico. En otra realización ejemplar el ácido en la etapa (iii) es una substancia que comprende una cadena principal polimérica o matriz que contiene grupos funcionales ácidos. En una realización ejemplar la cadena principal polimérica o matriz es un miembro seleccionado de copolímero de estireno- divinilbenceno, un acrilato, un metacrilato, un condensado de fenol-formaldehído, un condensado de epiclorhidrinamina y un ionómero perfluorado. En otra realización ejemplar, los grupos funcionales ácidos en la cadena principal polimérica o matriz son miembros seleccionados de sulfonatos, fosfonatos y ácidos carboxílicos. En otra realización ejemplar más, el ácido en la etapa (i) es una resina acida. En una realización ejemplar adicional, la resina acida es poliestireno sulfonado, tal como DOWEX 50WX8-200. VI. d.) Preparación de artemisina 4 usando derivados de ácido carboxilico En otra realización ejemplar, la conversión de ácido dihidroartemisínico 3 en artemisina 4 comprende, (i) convertir el resto ácido carboxílico de ácido dihidroartemisínico 3 en un resto derivado de ácido carboxílico, en el que dicho resto derivado de ácido carboxílico es un miembro seleccionado de esteres, cloruros de ácido, bromuros de ácido, anhídridos de ácido, amidas, tioácidos, y tioésteres; (ii) someter el producto de la etapa (i) a una oxidación, en la que la oxidación es un miembro seleccionado de una oxidación fotoquímica y una oxidación no fotoquímica, (iii) someter el producto de la etapa (ii) a una reacción de transposición catalizada por un ácido o un metal; (iv) oxidar el producto de la etapa (iii) ; y (v) someter el producto de la etapa (iv) a dos ciclaciones catalizadas por ácido para producir artemisina 4. Convertir DHAA 3 en un derivado de ácido carboxílico previamente a la oxidación puede mejorar significativamente los rendimientos o mejorar la pureza del producto final. En una realización preferida el DHAA 3 se convierte en su correspondiente éster 13 previamente a someterlo a una oxidación fotoquímica o una oxidación no fotoquímica. Durante la síntesis de artemisina 4, el éster sufre la misma secuencia de reacciones que el DHAA 3 excepto que en el cierre final del anillo el grupo saliente es un grupo alcoxi en lugar de un grupo hidroxilo. Será evidente para un experto en la técnica que están disponibles muchos métodos para generar los esteres apropiados. Alternativamente el éster de DHAA 3 se puede preparar convirtiendo el resto ácido carboxílico de ácido artemisínico 2 en una funcionalidad éster y reduciendo el doble enlace exocíclico en el éster de ácido artemisínico resultante 12 para dar éster de DHAA 13. Otros intermedios en las rutas sintéticas para la preparación de artemisina 4 se pueden convertir en un éster correspondiente. Por ejemplo, el hidroperóxido 14 (R=H) se puede metilar con diazometano para formar el éster metílico de hidroperóxido (compuesto 14, R=CH3) (patente de EE.UU. No. .310.946). Esta reacción da como resultado una modificación de la solubilidad del compuesto en disolventes orgánicos y un grupo saliente ligeramente preferido al grupo hidroxilo. Dado que esta modificación afecta al grupo saliente solo, la oxigenación subsecuente vía oxígeno triplete conduce una vez más a la formación de artemisina 4. Será evidente para un experto en la técnica que se pueden usar métodos alternativos para generar dicho éster, con tal de que las condiciones de reacción sean suficientemente suaves para no afectar al resto hidroperóxido altamente reactivo. Alternativamente, es posible que la formación de un cloruro de ácido del correspondiente ácido carboxílico conduciría a un grupo saliente preferible para la química de cierre del anillo. Por ejemplo, el compuesto 13 (R=H) se podría hacer reaccionar con cloruro de tionilo a una temperatura de 0-50°C para formar el correspondiente cloruro de ácido. Alternativamente, 13 se podría hacer reaccionar con PtCl3 a 0-150°C para formar el cloruro de ácido. Alternativamente, 13 se podría hacer reaccionar con PtCl5 a 0-50°C para formar el cloruro de ácido. El compuesto 13 (R=H) o su correspondiente cloruro de ácido se podría convertir alternativamente en compuestos con otros grupos funcionales tales como esteres, amidas, anhídridos de ácido, tioésteres y tioácidos que proporcionan grupos salientes apropiados y que pueden facilitar la química de cierre del anillo, conduciendo a más altos rendimientos. Alternativamente, los análogos de hidroperóxido, tales como el compuesto 19 se podrían convertir en derivados de ácido carboxílico apropiados (compuesto 20 en la tabla 1) para producir un material de partida para la síntesis de artemisina. En 20, Y representa un derivado de resto de ácido carboxílíco y es un miembro seleccionado de amidas, anhídridos de ácido, tioésteres y tioácidos. Los métodos para convertir restos ácido carboxílico en derivados de resto de ácido carboxílico, así como los métodos para convertir los restos de cloruro de ácido en derivados de restos de ácido carboxílico son conocidos en la técnica (ORGANIC CHEMISTRY, L.G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed., Capítulos 20 y 21). En otra realización ejemplar, la artemisina 4 se sintetiza por la ruta sintética descrita en el Esquema 8.

Artemisina 4 La síntesis comienza con ácido artemisínico 2, que se convierte en el hidroperóxido 27 (R=H) por oxidación fotoquímica o por medios no fotoquímicos usando peróxido de hidrógeno y un catalizador metálico apropiado. El hidroperóxido 27 sufre transposición catalizada por ácido prótico o ácido de Lewis (por ejemplo, sal metálica) al enol 28, X=H, que es rápidamente oxidado por oxígeno molecular para dar el intermedio hidroperóxido de ceto-aldehído 29. Este intermedio se cierra inmediatamente en un procedimiento catalizado por ácido, comenzando con la formación de puente de hidroperóxido endocíclico y acabando con el ataque nucleófilo de carbono del carbonilo y la substitución del hidroxilo en el ácido carboxílico, para formar deshidroartemisina, 30 que se convierte en artemisina 4 por hidrogenación diastereoselectiva . Un procedimiento análogo ocurre para esteres de ácido artemisínico 12 (R=alquilo) que sufren la misma secuencia de reacciones excepto que en el cierre final del anillo el grupo saliente es un grupo alcoxi en lugar de un grupo hidroxilo. En una realización ejemplar la artemisina 4 se sintetiza convirtiendo el amorfadieno 1 en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula y estereoquímica mostrada: El método comprende adicionalmente oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, produciendo de este modo ácido dihidroartemisínico 3 con la deseada estereoquímica R en Cll (compuesto 13, R=H) En una secuencia equivalente amofa-4 , 11-dieno 1 se convierte en el compuesto 6, que a su vez se reduce enantioselectivamente a un compuesto que tiene la estructura mostrada anteriormente, que se trata adicionalmente como se indica para formar ácido dihidroartemisínico 3. En una realización adicional el compuesto de fórmula 6 se oxida primero para formar ácido artemisínico 2 y el último se hidrogena enantioselectivamente para dar ácido dihidroartemisínico con la deseada estereoquímica R en Cll (compuesto 13, R=H) . Finalmente, el método comprende adicionalmente convertir dicho ácido dihidroartemisínico 3 o su éster, cada uno preparado por uno de los métodos descritos anteriormente, en artemisina 4, preparando por ello dicha artemisina. Alternativamente, el ácido artemisínico 2 o su éster 12 se convierten en artemisina 4 sometiéndolos a una oxidación fotoquímica o a una oxidación no fotoquímica y sometiendo el producto a una reacción de oxidación-cierre del anillo para dar deshidroartemisina, que se convierte en artemisina 4 por hidrogenación diastereoselectiva . En una realización ejemplar el ácido artemisínico 2, usado en cualquiera de las conversiones anteriores se deriva de una fuente biológica. VII . Sintesis de análogos de artemisina a partir de amorfa- 4, 11-dieno 1 En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un análogo de artemisina. Este método comprende (a) convertir amorfa-4 , 11-dieno 1 en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula: El resto alcohol en el producto de la etapa (a) se oxida a continuación (b) a un resto aldehido, produciendo de este modo un aldehido dihidroartemisínico (compuesto 7 en la Tabla 1) que tiene una estructura según Los métodos de oxidar alcoholes primarios a aldehidos implican agentes de oxidación tales como clorocromato de piridinio (PCC) , un complejo de trióxido de cromo con piridina y HCl (ORGANIC CHEMISTRY, L.G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed. Capítulo 11) . El resto aldehido en el producto de la etapa (b) se convierte a continuación (c) en un resto alcohol por la adición de un nucleófilo, produciendo por ello un compuesto que tiene una estructura según en la que R1 es un miembro seleccionado de alquilo substituido o sin substituir, heteroalquilo substituido o sin substituir, cicloalquilo substituido o sin substituir, heterocicloalquilo substituido o sin substituir, arilo substituido o sin substituir, y heteroarilo substituido o sin substituir. Esta reducción se puede conseguir por varios agentes de reducción. En una realización ejemplar, el agente de reducción es un reactivo de Grignard que comprende un resto R1 (ORGANIC CHEMISTRY, L.G. Wade, Prentice Hall, 2003, 5th Ed. Capítulo 10) . El producto de la etapa (c) puede ser un grupo saliente apropiado para el cierre del anillo. Por lo tanto, el producto de la etapa (c) se somete a continuación (d) a una oxidación fotoquímica o una oxidación no fotoquímica. El producto de la etapa (d) se somete a continuación (e) a una reacción de oxidación-cierre del anillo, produciendo de este modo dicho análogo de artemisina (compuesto 22 en la Tabla 1) , en el que dicho análogo de artemisina tiene una estructura según Varias de las conversiones anteriores se discuten más completamente en Haynes et al., Synlett: 481 (1992)). El contenido de este documento se incorpora aquí como referencia. En una realización alternativa amorfadieno 1 se convierte en 6, que se oxida a continuación al correspondiente aldehido 8, que se hidrogena enantioselectivamente para dar 7, que se trata como se describe en el párrafo precedente para producir un análogo de artemisina . EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan solo a modo de ilustración y no a modo de limitación. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente varios parámetros no críticos que se podrían cambiar o modificar para dar esencialmente similares resultados. En los ejemplos a continuación, a menos que se diga de otro modo, las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, "ta" o "TA", (típicamente un intervalo de alrededor de 18-25°C) ; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (típicamente, 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; el curso de las reacciones se siguió típicamente por cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se proporcionan solo para ilustración; los puntos de fusión están sin corregir; los productos exhibieron datos microanalíticos y/o de 1H-RMN satisfactorios; se proporcionan rendimientos solo para ilustración; y se usan también las siguientes abreviaturas convencionales: p.f. (punto de fusión), 1 (litro(s)), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min (minutos), h (horas), RBF (matraz de fondo redondo) . EJEMPLO 1 1.1. Conversión de 1 en 5 Un matraz de 250 ml, equipado con una entrada con septo y una barra de agitación magnética, se cargó con 50 mmol de BH3SMe2 y 18 ml de THF recién destilado. Se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota 115 mmol de ciciohexeno. Después de que se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora, se separa (C6Hu)2BH en forma de un sólido blanco. Al (C6Hu)2BH (sólido, 50 mmol) se añadieron 75 mmol de amorfadieno 1. La mezcla de reacción se agitó a -25°C durante una hora y a continuación se colocó en un refrigerador durante un día. El trialquilborano se trató con 50 ml de hidróxido de sodio 3N, 7,5 ml de peróxido de hidrógeno al 30% y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas. El producto se extrajo a continuación con éter y se secó sobre sulfato de sodio. El éter se evaporó subsecuentemente. El residuo se filtró a través de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo 9:1 usado como diluyente) para retirar la olefina y el alcohol de ciciohexilo y a continuación se eluyó con éter de petróleo: acetato de etilo (1:1) para dar el alcohol puro 5.

EJEMPLO 2 2.1. Conversión de 5 en 3 Se preparó reactivo de Jones por adición gota a gota de ácido sulfúrico (17 ml) a una disolución fría de Cr03 (200 mmol) en agua (30 ml) y la disolución resultante se diluyó con agua hasta que el volumen total de la disolución era 60 ml . El alcohol 5 (65 mmol) se disolvió en acetona (150 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió reactivo de Jones gota a gota a través de un embudo de adición durante un período de 2 horas hasta que persistía el color marrón anaranjado del reactivo. La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. Se añadió a continuación éter para precipitar las sales cromosas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, sé concentró y purificó por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 5%. El producto se lavó con éter para retirar impurezas. La capa acuosa se acidificó y extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir DHAA, 3 puro. EJEMPLO 3 3.1. Conversión de 1 en 3 via 9 , 6 y 5 Un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro, condensador y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mmol de hipoclorito de calcio y 50 ml de agua y se agitó vigorosamente mientras se añadía durante 30 minutos amorfadieno 1, disuelto en 200 ml de cloruro de metileno. La agitación continuó durante 3 h mientras se añadían 50 g de hielo seco en pequeñas porciones a intervalos regulares. La suspensión blanca espesa se filtró para retirar las sales inorgánicas. Estas sales inorgánicas se lavaron con dos porciones de 25 ml de cloruro de metileno. El filtrado y lavados se combinaron, la capa acuosa se decantó y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró para retirar el agente de secado y se concentró a vacío para dar (9, X=C1) . El cloro en 9 se hidrolizó hirviendo el concentrado con una mezcla 50:50 de dioxano y agua para dar el alcohol 6 insaturado después de la concentración. El alcohol 6 insaturado se disolvió en 50 ml de metanol. Se añadieron 0,05 mmol de catalizador BINAP-Ru y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente a 344,5 kPa de hidrógeno gaseoso hasta que la cromatografía indicó la reacción completa. La mezcla de reacción se filtró a continuación para retirar el catalizador y se concentró a vacío para dar el alcohol 5 en bruto. 5 se puede tratar adicionalmente co o se describe en el Ejemplo 2.1 para dar DHAA, 3. 3.2. Conversión de 1 en 3 via 10 , 6 y 2 3.2.1. Conversión de 1 en 10 A una disolución de amorfa-4-ll-dieno 1 (55,2 mg; 0,27 mmol) en 2 ml de acetonitrilo se añadieron 2,5 mg (1% en moles) de [Mn (2, 6-Cl2TPP) Cl] y 32,6 mg (0,42 mmol) de NH4AcO. A la reacción se añadió gota a gota una disolución de NH4C03H (61,5 mg; 0,82 mmol) y H202 al 30% (casi 5 equivalentes). Se observó un burbujeo vigoroso. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por TLC (hexano/acetato de etilo 4:1). Después de 1 hora se añadieron Na2S203 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el amorfadieno-monoepóxido 10, en una mezcla 2:1 de dos diastereoisómeros. En el espectro de 1H-RMN de 10 las señales para el doble enlace exocíclico (C11-C12) (a aproximadamente 4,6 a 4,9 rpm) están ausentes y se conserva la señal del C6-H alílico, H-RMN (CDC13) (diastereoisómero minoritario entre corchetes) d: 5,17 [5,50] (s ancho, ÍH) , 2,60 [2,40] (d, J=4,5, ÍH) , 2,83 [2,75] (d, J=4,5, 2H) , 2,60 [2,50] (s ancho, ÍH) . 3.2.2. Conversión de 10 en 11 y 6 A una disolución de 30 mg de 10 en THF/H20 (4:1) se añadieron 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se había consumido. Los compuestos deseados se extrajeron en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar un aceite amarillo claro, que contenía los compuestos 6 y 11 como componentes principales, que se separaron por cromatografía en columna. TLC (hexano/acetato de etilo 4:1) Rf (alcohol alílico) = 0,34 y Rf (diol) = 0,14. .2.3. Conversión de 6 en 2 A una disolución de 0,2 mmol de 6 en 1 ml de acetona a 0°C se añadieron varias gotas de reactivo de Jones (Cr03 1,4M: H2S04 2,2M: agua). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta que se consumió el material de partida 6. A la reacción se añadió agua y CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a vacío para dar 2 con rendimiento cuantitativo (LC/MS) . El compuesto 2 se puede convertir fácilmente en DHAA, 3, como se describe por Roth and Acton, J. Chem. Ed., 68:7, 612-613 o por hidrogenación catalítica (Ejemplo 4). Ejemplo 4 4.1. Conversión de 2 en 3 Se añadieron quince ml de metanol a una botella de agitador de Parr seguido de cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) (4,2 mg, catalizador de Wiikinson) seguido de 71,2 mg de ácido artemisínico 2. La suspensión se agitó en el aparato de Parr durante una hora a 254,9 kPa. El RMN muestra poca o ninguna reacción en este momento. La suspensión se puso de nuevo en el aparato de Parr durante 12 días a 206,7-241,1 kPa sin agitar. Se analizó una alícuota seca por RMN que mostró que el isómero deseado de 3 se formó preferencialmente sobre el isómero no deseado en una relación de 5,8 a 1 con una conversión del 62%. Ejemplo 5 5.1. Conversión de 3 en 4 Se disolvió ácido dihidroartemisínico 3 (40,2 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de etanol desnaturalizado. A la disolución se añadieron 0,1 ml (0,19 mmol) de hidróxido de sodio acuoso. Se formó una suspensión blanca. Se añadió molibdato de sodio dihidrato (8,1 mg) seguido de la adición porción a porción de peróxido de hidrógeno al 50% (se añadieron 6 porciones de treinta microlitros separadas alrededor de veinte minutos) . Diez minutos después de la última adición de peróxido de hidrógeno la mezcla se concentró por evaporación rotatoria . El residuo se disolvió en diez ml de acetato de etilo y cinco ml de agua y a continuación se acidificó a pH 4 con HCl al %. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 5 ml de acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 54,3 mg de un aceite incoloro. Se añadieron tres ml de acetonitrilo al aceite para producir una suspensión. Se burbujeó oxígeno gaseoso a través de la suspensión y se añadió trifluorometanosulfonato de cobre (II) (8,0 mg) . Treinta minutos después de que se añadió la sal de cobre se añadieron tres ml de cloruro de metileno a la suspensión. Ocho minutos después la reacción se concentró a vacío. El análisis de RMN de la mezcla de reacción en bruto mostró que la mayor parte del material es 3 sin reaccionar junto con una pequeña cantidad de artemisina. La artemisina en bruto se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 10 ml de disolución de carbonato de potasio. La fase de acetato de etilo se concentró a vacío para dar 11,7 mg de un aceite incoloro, que contenía aproximadamente artemisina 4 al 40% (RMN, rendimiento del 8%) . La acidificación de los extractos de carbonato de potasio a pH 4 seguida de la , extracción con acetato de etilo y la evaporación rotatoria da una recuperación de 25,2 mg de ácido dihidroartemisínico 3 sin reaccionar. El rendimiento calculado basado en 3 recuperado es alrededor del 26%. Ejemplo 6 6.1. Conversión de 3 en 13 (R=CH3) Se disolvió ácido dihidroartemisínico 3 (0,17 mmol) en 1,4 ml de dimetilformamida y se añadió carbonato de potasio (0,25 mmol) seguido de yodometano. La suspensión amarilla clara se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se diluyó a continuación con 10 ml de agua y 10 ml de éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó a pH 4 con HCl al 5%. La fase acuosa se extrajo con 10 ml de éter y otros 5 ml de éter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre carbonato de potasio, se filtraron y concentraron para dar 95,4 mg de un líquido amarillo claro. El éster se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente para dar 13, R = CH3 (36,0 mg, 84%) en forma de un aceite amarillo claro. Ejemplo 7 7.1. Conversión de 13 (R=CH3) en 4 Se añadió una disolución de etanol deuterado (etanol-d6) (92,4 mg) , óxido de deuterio (85,6 mg) y dodeciisulfato de sodio (53,3 mg) en 0,50 ml de cloruro de metileno a 13 en bruto (93,6 mg, 78% puro, 0,292 mmol) seguido de molibdato de sodio dihidrato (10,6 mg) . Se añadió peróxido de hidrógeno (50%) en tres porciones (30, 30 y 35 microlitros) a t=0, 45 min y 80 min, respectivamente. Después de unos 80 minutos adicionales la disolución se añadió a 8 ml de acetato de etilo v/v al 50% en hexanos. La disolución se concentró hasta alrededor de 4 mililitros por evaporación rotatoria y a continuación se filtró a través de vidrio poroso de 70-100 micrómetros y se concentró para dar 119 mg de aceite y una película blanca. Se añadieron dos mililitros de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se burbujeó oxígeno a través de la disolución y se añadió triflato de cobre (II) (7,8 mg) y se continuó el burbujeo de oxígeno. Cuarenta minutos después, se añadió una suspensión de resina DOWEX 50WX8-200 (poliestireno sulfonado, 50,2 mg) y se continuó el burbujeo de oxígeno durante unos 30 minutos adicionales. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante unas 18 horas adicionales y a continuación se filtró y concentró para dar 114,3 mg de un aceite marrón que se solidificó parcialmente en el congelador. La purificación en gel de sílice usando 10% de acetato de etilo/hexanos y a continuación 20% de acetato de etilo/hexanos como eluyentes dio 36,1 mg de artemisina en forma de un sólido blanco (34% o 43% de rendimiento si se corrige para las impurezas en el éster de partida) . Ejemplo 8 8.1. Conversión de valenceno 26 en valenceno-11 , 12-epoxido Se disolvió valenceno 26 (53 mg; 0,26 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. A la disolución se añadieron 2,2 mg (1% en moles) de [Mn (2, 6-Cl2TPP) Cl] y 32,4 mg (0,42 mmol) de NH4OAc. A la reacción se añadió gota a gota en porciones una disolución de NH4HC03 (70 mg; 0,89 mmol) y H20 al 30% (casi 5 equivalentes) . Se observó un burbujeo vigoroso. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por TLC (hexano/acetato de etilo 4:1). Después de 1 hora se añadió Na2S203 saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 2 x acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03 anhidro, se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar valenceno-11, 12-epóxido.

Ejemplo 9 9.1. Conversión de valenceno 26 en valenceno-11, 12-diol 32 Se disolvió valenceno 26 (225,5 mg, 1,1 mmol) en 5 ml de acetona y 1 ml de agua. A la disolución se añadieron 155 mg (1,32 mmol) de NMO. La disolución se enfrió a 0°C. Se añadieron aproximadamente 0,01 equivalentes de Os04 (disolución al 4%) a la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción era completa. La reacción se controló por GC/MS. Al finalizar se añadió a la mezcla de reacción bisulfito de sodio sólido. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. A la disolución enfriada rápidamente se añadió CH2C12 y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 adicional. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron a través de Celite, y se concentraron por evaporación rotatoria para dar valenceno-11, 12-diol en bruto.

Aunque esta invención se ha descrito con referencia a realizaciones específicas, es evidente que se pueden idear otras realizaciones y variaciones de esta invención por otros expertos en la técnica sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes, solicitudes de patente, y otras publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan como referencia en su totalidad.

Claims (58)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para epoxidar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de un alqueno endocíclico; comprendiendo dicho método: (a) poner en contacto un substrato, un oxidante de epoxidación y un miembro seleccionado de una metaloporfirina y un metalosaleno.
2. 2. El método según la reivindicación 1, en el que el metal en la metaloporfirina o el metalosaleno es un metal de transición.
3. 3. El método según la reivindicación 1, en el que dicho metal de transición es un miembro seleccionado del cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc, rutenio y paladio.
4. 4. El método según la reivindicación 1, en el que la porción de porfirina en la metaloporfirina es un miembro seleccionado de TEP, TTMPP y TTP.
5. 5. El método según la reivindicación 1, en el que el oxidante de epoxidación es un miembro seleccionado de oxígeno, un peróxido, un perácido, un hipoclorito, un peroxidisulfato (S208~2) , un dioxirano, yodosilbenceno (PhIO), y sus combinaciones.
6. 6. El método según la reivindicación 5, en el que el peróxido es peróxido de hidrógeno.
7. 7. El método según la reivindicación 1, en el que el substrato es un miembro seleccionado de un monoterpeno, un sesquiterpeno, un diterpeno, y un triterpeno.
8. 8. El método según la reivindicación' 7, en el que el sesquiterpeno es un miembro seleccionado de un amorfano, un valenceno, un cadinano, un eremofilano, un guaiano, un germacrano y un eudesmano.
9. 9. El método según la reivindicación 7, en el que el sesquiterpeno es amorfa-4 , 11-dieno.
10. 10. Un método para dihidroxilar regioselectivamente un alqueno exocíclico por encima de un alqueno endocíclico; comprendiendo dicho método: (a) poner en contacto un substrato, un reactivo de dihidroxilación que comprende un oxidante (o catalizador) basado en un metal de transición.
11. 11. El método según la reivindicación 10, en el que el oxidante es un miembro seleccionado de tetraóxido de osmio (Os04) y tetraóxido de rutenio (Ru04) .
12. 12. El método según la reivindicación 10, en el que el reactivo de dihidroxilación comprende adicionalmente un cooxidante para la regeneración del oxidante primario.
13. 13. El método según la reivindicación 12, en el que el co-oxidante es un miembro seleccionado de un peróxido, un perácido, un N-óxido de amina terciaria, K3Fe(CN)6, un clorito, I2, un selenóxido y un peroxidisulfato (S2?s~2) .
14. 14. El método según la reivindicación 13, en el que el N-óxido de amina terciaria es N-oxido de N-metilmorfolina (NMO) .
15. 15. El método según la reivindicación 10, en el que el substrato es un miembro seleccionado de un monoterpeno, un sesquiterpeno, un diterpeno y un triterpeno.
16. 16. El método según la reivindicación 15, en el que el sesquiterpeno es un miembro seleccionado de un amorfano, un valenceno, un cadinano, un eremofilano, un guaiano, un germacrano y un eudesmano.
17. 17. El método según la reivindicación 15, en el que el sesquiterpeno es ámorfa-4, 11-dieno.
18. 18. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) epoxidar regioselectivamente el alqueno exocíclico en amorfa-4, 11-dieno según el método de la reivindicación 9 para formar un compuesto que comprende un resto epóxido y que tiene la fórmula : (b) abrir hidrolíticamente el anillo epóxido para formar un diol, produciendo de este modo un compuesto con la fórmula : (c) eliminar el grupo hidroxi terciario para formar un alqueno exocíclico, produciendo de este modo un compuesto con la fórmula: (d) reducir el doble enlace, preparando por ello un compuesto de la fórmula (e) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, preparando por ello ácido dihidroartemisínico.
19. 19. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) dihidroxilar regioselectivamente el alqueno exocíclico en amorfa-4, 11-dieno según el método de la reivindicación 17 para formar un diol, produciendo de este modo un compuesto con la fórmula: (b) eliminar el grupo hidroxi terciario para formar un alqueno exocíclico, produciendo de este modo un compuesto con la fórmula: (c) reducir el doble enlace, preparando por ello un compuesto de la fórmula (d) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, preparando por ello ácido dihidroartemisínico.
20. 20. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) convertir amorfa-4, 11-dieno: en una etapa en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula: (b) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, preparando por * ello el ácido dihidroartemisínico.
21. 21. El método según la reivindicación 20, en el que dicho alcohol se forma: (c) hidroborando regioselectivamente dicho amorfadieno con un reactivo de hidroboración capaz de reaccionar selectivamente con un resto alqueno exocíclico por encima de un resto alqueno endocíclico.
22. 22. El método según la reivindicación 21, en el que dicho reactivo de hidroboración es un dicicloalquilborano.
23. 23. El método según la reivindicación 20, que comprende adicionalmente, previamente a la etapa (a) , separar dicho amorfadieno de una mezcla que comprende un organismo recombinante por medio del cual se sintetizó dicho amorfadieno .
24. 24. El método según la reivindicación 23, en el que dicho amorfadieno separado de dicha mezcla se aisla en una cantidad de por lo menos un kilogramo.
25. 25. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) convertir amorfa-4, 11-dieno: en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula : (b) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, formando de este modo un compuesto que tiene la fórmula del ácido artemisínico, y (c) reducir el doble enlace, preparando por ello el ácido dihidroartemisínico.
26. 26. El método según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto que comprende un resto alcohol se sintetiza: (i) formando regioselectivamente un anión alílico exocíclico por reacción de amorfadieno con un reactivo de alquillitio; y (ii) enfriando rápidamente dicho anión alílico exocíclico con oxígeno, sintetizando por ello dicho compuesto que comprende un resto alcohol .
27. 27. El método según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto que comprende un resto alcohol se sintetiza: (i) formando regioselectivamente un anión alílico exocíclico por reacción de amorfadieno con un reactivo de alquillitio; y (ii) haciendo reaccionar dicho anión alílico exocíclico con un alquilborato, formando de este modo un éster de borato; y (iii) oxidando dicho éster de borato con peróxido de hidrógeno .
28. 28. El método según la reivindicación 25, en el que el doble enlace se reduce sometiendo dicho ácido artemisínico a hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal de transición para suministrar enantioselectivamente el ácido dihidroartemisínico.
29. 29. El método según la reivindicación 25, en el que la etapa (b) se consigue: (i) oxidando el alcohol alílico a un compuesto que comprende un resto aldehido y que tiene la fórmula: (ii) oxidando dicho compuesto que contiene un resto aldehido para dar el compuesto que tiene la fórmula de ácido artemisínico.
30. 30. El método según la reivindicación 25, que comprende adicionalmente, previamente a la etapa (a) , separar dicho amorfadieno de una mezcla que comprende un organismo recombinante por medio del cual se sintetizó dicho amorfadieno.
31. 31. El método según la reivindicación 30, en el que dicho amorfadieno separado de dicha mezcla se aisla en una cantidad de por lo menos un kilogramo.
32. 32. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) convertir amorfadieno: en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula : (b) reducir el doble enlace, preparando por ello un compuesto de la fórmula (c) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, preparando por ello el ácido dihidroartemisínico.
33. 33. Un método según la reivindicación 32, en el que la etapa (b) se consigue sometiendo dicho compuesto que comprende un resto alcohol a hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico para suministrar selectivamente el alcohol reducido, en el que dicho catalizador metálico es un miembro seleccionado de catalizador quiral y no quiral.
34. 34. Un método según la reivindicación 32, en el que la etapa (c) se lleva a cabo en dos etapas, que comprenden: (i) oxidar el alcohol saturado para producir un compuesto que comprende un resto aldehido y que tiene la fórmula: (ü) oxidar ádicionalmente el compuesto que comprende un resto aldehido para producir el ácido dihidroartemisínico.
35. 35. El métodp según la reivindicación 32, que comprende adicionalmente, previamente a la etapa (a) , separar dicho amorfadieno de una mezcla que comprende un organismo recombinante por medio del cual se sintetizó dicho amorfadieno.
36. 36. El método según la reivindicación 32, en el que dicho amorfadieno separado de dicha mezcla se aisla en una cantidad de por lo menos un kilogramo.
37. 37. Un método para preparar ácido dihidroartemisínico: comprendiendo dicho método: (a) someter amorfadieno: a una halogenación "eno", suministrando de este modo un compuesto que tiene la fórmula: en la que X es un halógeno; y (b) convertir el producto de la etapa (a) a un compuesto con la fórmula: (c) reducir el doble enlace exocíclico, preparando por ello un compuesto de la fórmula (c) oxidar el resto alcohol a un resto ácido carboxílico, preparando por ello el ácido dihidroartemisínico :
38. 38. Un método para preparar artemisina: comprendiendo dicho método: (a) convertir ácido dihidroartemisínico o uno de sus derivados esterificados en una especie oxidada usando un procedimiento de oxidación, en el que el procedimiento de oxidación es un miembro seleccionado de oxidación fotoquímica y oxidación no fotoquímica; (b) someter el producto de la etapa (a) a una reacción de transposición catalizada por un ácido o un metal; (c) oxidar el producto de la etapa (b) ; (d) someter el producto de la etapa (c) a dos ciclaciones catalizadas por ácido para producir artemisina.
39. 39. El método de la reivindicación 38, en el que dicho ácido artemisínico se prepara por uno de los métodos en la reivindicación, 18, reivindicación 19, reivindicación 20, reivindicación 25, reivindicación 32 y reivindicación 37.
40. 40. El método de la reivindicación 38, en el que dicha oxidación fotoquímica comprende poner en contacto con luz una mezcla que comprende ácido dihidroartemisínico, oxígeno y un fotosensibilizador de oxígeno singlete.
41. 41. El método de la reivindicación 40, en el que dicho sensibilizador es un miembro seleccionado de azul de metileno y rosa de Bengala.
42. 42. El método según la reivindicación 38, en el que dicha especie oxidada es un hidroperóxido y dicho hidroperóxido se genera en presencia de un miembro seleccionado de un peróxido, un endoperóxido y un ozónido.
43. 43. El método de la reivindicación 38, en el que dicha oxidación no fotoquímica se consigue en presencia de peróxido de hidrógeno y un, catalizador metálico.
44. 44. El método de la reivindicación 43, en el que el metal en el catalizador metálico es un miembro seleccionado de lantano, cerio, molibdeno, calcio, wolframio, escandio, titanio, circonio y vanadio.
45. 45. El método de la reivindicación 43, en el que el catalizador metálico está soportado sobre un medio sólido inorgánico u orgánico que es un miembro seleccionado de alúmina, sílice, una zeolita y un polímero orgánico.
46. 46. El método de la reivindicación 43, en el que el catalizador metálico es molibdato de sodio.
47. 47. El método de la reivindicación 38, en el que el catalizador metálico de la etapa (b) es una sal de cobre.
48. 48. El método de la reivindicación 47, en el que la sal de cobre es un miembro seleccionado de trifluorometanosulfonato de cobre (II), sulfato de cobre (II), acetato de cobre (II), acetilacetonato de cobre (II), y cloruro de cobre (II) .
49. 49. El método de la reivindicación 38, en el que el ácido en la etapa (d) (ciclaciones catalizadas por ácido) tiene un pKa de entre 5 y -20.
50. 50. El método de la reivindicación 38, en el que por lo menos uno de dichos ácidos en la etapa (d) es un ácido prótico.
51. 51. El método de la reivindicación 50, en el que dicho ácido prótico es un miembro seleccionado de ácido acético, ácido trifluroacético, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido oxálico.
52. 52. El método de la reivindicación 38, en el que el ácido en la etapa (d) es una substancia que comprende una cadena principal polimérica o matriz que contiene grupos funcionales ácido.
53. 53. El método de la reivindicación 52, en el que la cadena principal polimérica o matriz es un miembro seleccionado de copolímero de estireno-divinilbenceno, un acrilato, un metacrilato, un condensado de fenol-formaldehído, un condensado de epiclorhidrinamina y un ionómero perfluorado.
54. 54. El método según la reivindicación 52, en el que los grupos funcionales ácidos en la cadena principal polimérica o matriz son miembros seleccionados de sulfonatos, fosfonatos y ácidos carboxílicos.
55. 55. El método de la reivindicación 38, en el que el ácido en la etapa (d) es una resina acida.
56. 56. El método de la reivindicación 55, en el que la resina acida es poliestireno sulfonado.
57. 57. Un método para preparar artemisina: comprendiendo dicho método: (a) convertir el resto ácido carboxílico del ácido dihidroartemisínico en un resto derivado de ácido carboxílico, en el que dicho resto derivado de ácido carboxílico es un miembro seleccionado de esteres, cloruros de ácido, bromuros de ácido, anhídridos de ácido, amidas, tioácidos y tioésteres; (b) someter el producto de la etapa (d) a un procedimiento de oxidación, en el que el procedimiento de oxidación es un miembro seleccionado de oxidación fotoquímica y oxidación no fotoquímica; (c) someter el producto de la etapa (e) a una reacción de transposición catalizada por ácido o metal; (d) oxidar el producto de la etapa (f); y (e) someter el producto de a etapa (g) a dos ciclaciones catalizadas por ácido para producir artemisina.
58. 58. Un método para preparar un análogo de artemisina, comprendiendo dicho método: (a) convertir amorfadieno: en un compuesto que comprende un resto alcohol y que tiene la fórmula: (b) oxidar el resto alcohol a un resto aldehido, produciendo de este modo un aldehido dihidroartemisínico que tiene una estructura según (c) reducir el resto aldehido del aldehido dihidroartemisínico a un resto alcohol, produciendo por ello un compuesto que tiene una estructura según en la que R1 es un miembro seleccionado de alquilo substituido o sin substituir, heteroalquilo substituido o sin substituir, cicloalquilo substituido o sin substituir, heterocicloalquilo substituido o sin substituir, arilo substituido o sin substituir, y heteroarilo substituido o sin substituir; (d) someter el producto de la etapa (c) a una reacción fotooxidativa; y (e) someter el producto de la etapa (d) a una reacción de oxidación-cierre de anillo, produciendo de este modo dicho análogo de artemisina, en el que dicho análogo de artemisina tiene una estructura según