JP2022512934A - 置換アミノアルコールを生成する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は式(I)の化合物を生成する方法であって、少なくとも以下のプロセスステップ:a)式(II)の化合物を、少なくとも1つの均一系遷移金属触媒TMC1の存在下で、水素及び水と反応させるステップを含む、方法に関する。【化１】TIFF2022512934000059.tif50148【選択図】なし

Description

本発明は、式(I)
Figure 2022512934000002
 の化合物を生成する方法であって、
少なくとも以下のプロセスステップ:
a)式(II)
Figure 2022512934000003
 の化合物を、少なくとも1つの均一系遷移金属触媒TMC1の存在下で水素及び水と反応させるステップを含む、方法に関する。
式(I)の化合物は、以下で式(I)による置換アミノアルコールとも呼ばれ、工業的に生成される有益な化合物である。例えば2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールは、中和及び可溶化用途に有用な有機塩基であり、洗面用品及び化粧品に使用され、分散剤として脂肪酸と共に使用され、ホルムアルデヒドスカベンジャー及び湿潤剤として用いられており、これは、Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、DOI:10.1002/14356007.a17_401.pub2に記載されている。
現在、式(I)による置換アミノアルコールは、アルカンのニトロ化、続いてホルムアルデヒドとのHenry反応、次いでアミノアルコールへの還元により工業的に生成され、これは、Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、DOI:10.1002/14356007.a17_401.pub2.における2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、及びWO2009/129097A1で例示されている。
Figure 2022512934000004
このプロトコールには、いくつかの重大な難点がある。第一に、アルカンのニトロ化はさほど選択的ではなく、いくつかの他のニトロアルカンが、ニトロメタン、ニトロエタン又は1-ニトロプロパンのような副生成物として生成し、これは分離しなければならず、使用されるプロパンに対する収率を低下させ、これは、Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、DOI:10.1002/14356007.a17_401.pub2.に記載されている。また、このアプローチは、アルカンのニトロ化における選択性が低いため、式(I)によるより複雑なアミノアルコールの合成に失敗する。別の主な欠点は、多くのニトロアルカンが衝撃に敏感であり、適切に処理しなければ爆発するおそれがあるというニトロ化/後処理における問題である。
遷移金属触媒を使用するニトリル還元加水分解は、ルテニウム又はニッケル触媒を使用した脂肪族並びに芳香族脂肪族ニトリルで記載されており、それによってニトリルが水の存在下で水素化されることにより、アンモニアが副生成物として生成する。
Figure 2022512934000005
この遷移金属に触媒されるニトリル基の還元加水分解は、例えばa)Catalysis Communications、2004年、5、237～238頁;b)Chinese Journal of Catalysis、2004年、25、611～614頁;c)Bulletin de la Societe chimique France、1969年、1、126～127頁;d)US5,741,955;e)ChemCatChem、2017年、9、4175～4178頁に記載されている。しかしこれらの報告のいずれにも、式(I)による置換アミノアルコールの合成は記載されていない。
式(I)による置換アミノアルコールの合成へのニトリル還元加水分解の適用には、最短出発材料であるアミノニトリルが、ニトリル還元加水分解に必要な条件下で安定しないという難点がある。ニトリル還元加水分解に必要な水の存在下で、80～150℃の上昇した温度にて、遊離アミノニトリルは、逆Strecker反応中に加水分解するので、所望のアミノアルコールが生成しない。
Figure 2022512934000006
一方、アミノニトリルにおけるアミノ官能基がHCl塩として保護されている場合、通常はニトリル基のアミノ酸への加水分解が起こり、これは、European Journal of Organic Chemistry、2008年、350～355頁)に記載されている。
Figure 2022512934000007
これらの問題を克服するために、容易に導入することも除去することもできる好適な保護基が必須である。例えばN-ホルミル-アミンは、原則として、鉄又はルテニウムベースの均一系水素化触媒を使用した水素化によって脱保護でき、それによって遊離アミン及びメタノールが生成し、これは、例えばa)ACS Catalysis、2016年、6、6377～6383頁;b)Journal of the American Chemical Society、2017年、139、2549～2552頁)に記載されている。しかし、この戦略は、式(I)によるアミノアルコールの合成にこれまで適用されなかった。
アミン官能基のアミドとしての保護は、容易に達成できる。例えば対応するN-ホルミル-α-アミノニトリルは、溶媒としての酢酸中におけるシアノヒドリンとホルムアミドの反応により容易に得られ、これは、Liebigs Annalen der Chemie、1970年、735、27～34頁に記載されている。
Figure 2022512934000008
N-ホルミル-α-アミノニトリルは、α-アミノニトリルとギ酸エステル又はギ酸/酢酸混合無水物の反応によっても合成でき、これは、a)Chemische Berichte、1987年、120、1～4頁;b)Chemistry - A European Journal、2016年、22、7352～7356頁;c)Sel. Org. React. Database(SORD)、1978年、20121004に記載されている。
Figure 2022512934000009
N-ホルミル-α-アミノニトリルの水素化は、無水条件下で不均一系遷移金属触媒を使用するEP0562345A2に記載されているが、このプロトコールを使用すると、ニトリルのアミンへの連続的水素化、続いて環化により、式(I)によるアミノアルコールが生成せず、代わりに置換イミダゾールが主な生成物となる。
WO2009/129097A1 US5,741,955 EP0562345A2
Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、DOI:10.1002/14356007.a17_401.pub2. Catalysis Communications、2004年、5、237～238頁 Chinese Journal of Catalysis、2004年、25、611～614頁 Bulletin de la Societe chimique France、1969年、1、126～127頁 ChemCatChem、2017年、9、4175～4178頁 European Journal of Organic Chemistry、2008年、350～355頁 ACS Catalysis、2016年、6、6377～6383頁 Journal of the American Chemical Society、2017年、139、2549～2552頁 Liebigs Annalen der Chemie、1970年、735、27～34頁 Chemische Berichte、1987年、120、1～4頁 Chemistry - A European Journal、2016年、22、7352～7356頁 Sel. Org. React. Database(SORD)、1978年、20121004
この従来技術から進行し、式(I)のアミノアルコールを生成する技術的及び経済的に有利な方法を提供することが本発明の目的である。
この目的は、式(I)
Figure 2022512934000010
 (式中、
R1は、水素若しくは1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルであり、
R2は、1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルであり、
又はR1及びR2はそれらを連結している原子と共に、1から40個の炭素原子を有する二価有機基を形成する)の化合物を生成する方法であって、
少なくとも以下のプロセスステップ:
a)式(II)
Figure 2022512934000011
 (式中、R1及びR2は、式(I)と同じ意味を有し、
R3は、水素又は1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルである)
の化合物を、少なくとも1つの均一系遷移金属触媒TMC1の存在下で水素及び水と反応させるステップを含む、方法により達成される。
以下で保護アミノニトリル、詳細にはホルミル保護アミノニトリルとも称される式(II)の化合物を、遷移金属が触媒するニトリルの還元加水分解条件下で使用する場合、反応は高い選択性で進み、アミンは、同じ触媒を使用してホルミル基のメタノールへの水素化により脱保護できることを意外にも見出した。他のカルボン酸をアミノ保護に使用する場合、これらも対応するアルコールに還元され、除去される(例えばアセテートからエタノール)。このプロトコールを使用すると、脱保護中に塩が生成しない。このアプローチの別の利点は、シアノヒドリン並びにアミノニトリルが幅広いケトン及びアルデヒドから容易に入手できるので、式(I)の置換アミノアルコールとも呼ばれる式(I)の化合物に対する基質範囲が、上に記載されている現状技術のニトロ経路と比較して著しく広いことである。
本発明による置換基は、さらに制約されない限り、以下のように定義される:
本文に使用されている「1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル」という用語は、例えばC1～C40-アルキルラジカル、C1～C40-置換アルキルラジカル、C1～C10-フルオロアルキルラジカル、C1～C12-アルコキシラジカル、飽和C3～C20-複素環式ラジカル、C6～C40-アリールラジカル、C2～C40-ヘテロ芳香族ラジカル、C6～C10-フルオロアリールラジカル、C6～C10-アリールオキシラジカル、3から24個の炭素原子を有するシリルラジカル、C2～C20-アルケニルラジカル、C2～C20-アルキニルラジカル、C7～C40-アリールアルキルラジカル又はC8～C40-アリールアルケニルラジカルを指す。有機ラジカルは、それぞれの場合において、有機化合物に由来する。したがって、有機化合物メタノールは、原則として、1個の炭素原子を有する3個の異なる有機ラジカル、すなわちメチル(H3C-)、メトキシ(H3C-O-)及びヒドロキシメチル(HOC(H2)-)を生じ得る。したがって、「1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル」という用語は、アルコキシラジカルに加えて、例えばジアルキルアミノラジカル、モノアルキルアミノラジカル又はアルキルチオラジカルも含む。
本明細書では、ラジカルという用語は、提示されている式において可変要素Rxを定義する場合、基という用語と互換的に使用される。
本文に使用されている「アルキル」という用語は、直鎖状、又は単分岐状若しくは多分岐状の飽和炭化水素を包含し、これは環状であってもよい。C1～C18-アルキルラジカル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、sec-ブチル又はtert-ブチルが好ましい。
本文に使用されている「アルケニル」という用語は、累積又は交互であってよい1つ以上のC-C二重結合を有する直鎖状、又は単分岐状若しくは多分岐状の炭化水素を包含する。
本文に使用されている「飽和複素環式ラジカル」という用語は、例えば1個以上の炭素原子、CH基及び/又はCH2基が、好ましくは元素O、S、N及びPからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、単環式又は多環式の置換又は非置換脂肪族又は部分的不飽和炭化水素ラジカルを指す。置換又は非置換の飽和複素環式ラジカルの好ましい例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなど、また、それらのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル置換誘導体である。
本文に使用されている「アリール」という用語は、例えば直鎖又は分岐C1～C18-アルキル、C1～C18-アルコキシ、C2～C10-アルケニル又はハロゲン、詳細にはフッ素により単置換又は多置換されていてよい芳香族、及び場合によって縮合している多環芳香族炭化水素ラジカルを指す。置換及び非置換アリールラジカルの好ましい例は、詳細には、フェニル、ペンタフルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-n-プロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-メトキシフェニル、1-ナフチル、9-アントリル、9-フェナントリル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ジ-tert-ブチルフェニル又は4-トリフルオロメチルフェニルである。
本文に使用されている「ヘテロ芳香族ラジカル」という用語は、例えば1個以上の炭素原子又はCH基が、窒素、リン、酸素若しくは硫黄原子又はそれらの組合せにより置き換えられている芳香族炭化水素ラジカルを指す。これらはアリールラジカルのように、直鎖又は分岐C1～C18-アルキル、C2～C10-アルケニル又はハロゲン、詳細にはフッ素により場合によって単置換又は多置換されていてよい。好ましい例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルなど、また、それらのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル置換誘導体である。
本文に使用されている「アリールアルキル」という用語は、例えば、アリールラジカルがアルキル鎖を介して分子の残りへと連結するアリールを含む置換基を指す。好ましい例は、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチルなどである。
フルオロアルキル及びフルオロアリールという用語は、対応するラジカルの少なくとも1個の水素原子、好ましくは1個超、及び最大ですべての水素原子が、フッ素原子により置き換えられていることを意味する。好ましいフッ素を含むラジカルの例は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ペルフルオロ-tert-ブチルフェニルなどである。
式I及びIIにおけるR1は、水素又は1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル、好ましくは水素、非環状若しくは環状の置換若しくは非置換C1～C10-アルキル、置換若しくは非置換C6～C10-アリール、又は置換若しくは非置換C7～C12-アリールアルキル、詳細には水素又はメチル、詳細にはメチルである。
式I及びIIにおけるR2は、1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル、好ましくは非環状若しくは環状の置換若しくは非置換C1～C10-アルキル、置換若しくは非置換C6～C10-アリール、又は置換若しくは非置換C7～C12-アリールアルキル、詳細にはメチルである。
或いは、R1及びR2はそれらを連結している原子と共に、1から40個の炭素原子を有する二価有機基を形成する。好ましくは、R1及びR2は、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-及び-CH2CH2OCH2CH2-からなる群から選択される二価有機基を形成する。
式(II)におけるR3は、水素又は1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル、好ましくは水素、非環状若しくは環状の置換若しくは非置換C1～C10-アルキル、置換若しくは非置換C6～C10-アリール、又は置換若しくは非置換C7～C12-アリールアルキルであり、詳細にはR3は水素である。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、R3が水素であることを特徴とする。
本発明の方法では、式(II)の化合物を、少なくとも1つの均一系遷移金属触媒TMC1(以下、水素化触媒、又は単に遷移金属触媒TMC1とも呼ばれる)の存在下で、水素及び水と反応させる。
均一系遷移金属触媒TMC1は、IUPACによる元素周期表の第7、8、9又は10族の金属から選択される遷移金属、例えばMn、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd又はPt、好ましくはRuを含む。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、均一系遷移金属触媒TMC1が、IUPACによる元素周期表の第7、8、9及び10族の金属からなる群から選択される遷移金属、例えばMn、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd又はPt、好ましくはルテニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、白金及びパラジウム、詳細にはRuを含むことを特徴とする。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、遷移金属触媒TMC1の遷移金属がRuであることを特徴とする。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、遷移金属触媒TMC1が、均一系触媒であり、遷移金属触媒TMC1の遷移金属がRuであることを特徴とする。
本発明の方法の水素化触媒は、金属化合物及び1つ以上の配位子を含む、予め形成された金属錯体の形態で用いることができる。或いは、触媒系は、本明細書でプレ触媒ともいわれる金属化合物と1つ以上の好適な配位子を組み合わせて、反応混合物において触媒的に活性な金属錯体を形成することにより、in situで、反応混合物中にて形成される。
好適なプレ触媒は、ルテニウムの中性金属錯体、酸化物及び塩から選択される。プレ触媒として有用なルテニウム化合物は、例えば[Ru(p-シメン)Cl2]2、[Ru(ベンゼン)Cl2]n、[Ru(CO)2Cl2]n、[Ru(CO)3Cl2]2、[Ru(COD)(アリル)]、[RuCl3・H2O]、[Ru(アセチルアセトネート)3]、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(PPh3)3Cl2]、[Ru(シクロペンタジエニル)(PPh3)2Cl]、[Ru(シクロペンタジエニル)(CO)2Cl]、[Ru(シクロペンタジエニル)(CO)2H]、[Ru(シクロペンタジエニル)(CO)2]2、[Ru(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(CO)2Cl]、[Ru(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(CO)2H]、[Ru(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(CO)2]2、[Ru(インデニル)(CO)2Cl]、[Ru(インデニル)(CO)2H]、[Ru(インデニル)(CO)2]2、ルテノセン、[Ru(2,2'-ビピリジン)2(Cl)2・H2O]、[Ru(COD)(Cl)2H]2、[Ru(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(COD)Cl]、[Ru3(CO)12]及び[Ru(テトラフェニルヒドロキシシクロペンタジエニル)(CO)2H]である。
本発明による方法の水素化では、当業界で公知の任意の錯体配位子、詳細にはルテニウム触媒水素化に有用なことが公知のものが用いられ得る。
本発明による方法の水素化に好適な触媒系の配位子は、例えば以下に示されている式IV及びV
Figure 2022512934000012
 (式中、
nは0又は1であり、
R4からR12は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C4-アルキルジフェニルホスフィン(-C1～C4-アルキル-P(フェニル)2)、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
Aは、
i)非置換若しくは少なくとも単置換されているN、O、P、C1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族並びにN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択される橋かけ基であり、
置換基は、C1～C4-アルキル、フェニル、F、Cl、Br、OH、OR16、NH2、NHR16若しくはN(R16)2からなる群から選択され、
R16は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
又は
ii)式(VI)若しくは(VII):
Figure 2022512934000013
 の橋かけ基であり、
m、qは、互いに独立して、0、1、2、3又は4であり、
R13、R14は、互いに独立して、C1～C10-アルキル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15及びN(R15)2からなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
X1、X2は、互いに独立して、NH、O又はSであり、
X3は、結合、NH、NR16、O、S又はCR17R18であり、
R16は、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
R17、R18は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C10-アルコキシ、C3～C10-シクロアルキル、C3～C10-シクロアルコキシ、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール、C5～C14-アリールオキシ又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
Y1、Y2、Y3は、互いに独立して、結合、非置換又は少なくとも単置換されているメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択される)の単、二、三及び四座ホスフィンである。
Aは橋かけ基である。Aが、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、C3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族及びC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択され、(n=0)の場合、橋かけ基の2個の水素原子は、隣接した置換基Y1及びY2への結合により置き換えられている。(n=1)の場合、橋かけ基の3個の水素原子は、隣接した置換基Y1、Y2及びY3への結合3つにより置き換えられている。
AがP(リン)である場合、リンは、(n=0)の場合、隣接した置換基Y1及びY2への結合2つ、並びにC1～C4-アルキル及びフェニルからなる群から選択される置換基への結合1つを形成する。(n=1)の場合、リンは、隣接した置換基Y1、Y2及びY3への結合3つを形成する。
AがN(窒素)である場合、窒素は、(n=0)の場合、隣接した置換基Y1及びY2への結合2つ、並びにC1～C4-アルキル及びフェニルからなる群から選択される置換基への結合1つを形成する。(n=1)の場合、窒素は、隣接した置換基Y1、Y2及びY3への結合3つを形成する。
AがO(酸素)である場合、n=0である。酸素は、隣接した置換基Y1及びY2への結合2つを形成する。
ルテニウム及びイリジウムから選択される少なくとも1つの元素を含む錯体触媒が好ましい。
好ましい実施形態では、本発明による方法は、元素周期表の第8、9及び10族から選択される少なくとも1つの元素を含む少なくとも1つの錯体触媒、及びまた、一般式(V)
(式中、
nは0又は1であり、
R7からR12は、互いに独立して、非置換C1～C10-アルキル、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
Aは、
i)非置換C1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族並びにN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択される橋かけ基であり、
又は
ii)式(VI)若しくは(VII):
Figure 2022512934000014
 の橋かけ基であり、
m、qは、互いに独立して、0、1、2、3又は4であり、
R13、R14は、互いに独立して、C1～C10-アルキル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15及びN(R15)2からなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
X1、X2は、互いに独立して、NH、O又はSであり、
X3は、結合、NH、NR16、O、S又はCR17R18であり、
R16は、非置換C1～C10-アルキル、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
R17、R18は、互いに独立して、非置換C1～C10-アルキル、C1～C10-アルコキシ、C3～C10-シクロアルキル、C3～C10-シクロアルコキシ、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール、C5～C14-アリールオキシ又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
Y1、Y2、Y3は、互いに独立して、結合、非置換メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンである)
の少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
さらなる好ましい実施形態では、本発明による方法は、元素周期表の第8、9及び10族から選択される少なくとも1つの元素を含む少なくとも1つの錯体触媒、及びまた、一般式(VIII)
Figure 2022512934000015
 (式中、
R7からR10は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C4-アルキルジフェニルホスフィン(-C1～C4-アルキル-P(フェニル)2)、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
Aは、
i)非置換若しくは少なくとも単置換されているN、O、P、C1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族並びにN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択される橋かけ基であり、
置換基は、C1～C4-アルキル、フェニル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15若しくはN(R15)2からなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
又は
ii)式(VI)若しくは(VII):
Figure 2022512934000016
 の橋かけ基であり、
m、qは、互いに独立して、0、1、2、3又は4であり、
R13、R14は、互いに独立して、C1～C10-アルキル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15及びN(R15)2からなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
X1、X2は、互いに独立して、NH、O又はSであり、
X3は、結合、NH、NR16、O、S又はCR17R18であり、
R16は、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
R17、R18は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C10-アルコキシ、C3～C10-シクロアルキル、C3～C10-シクロアルコキシ、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール、C5～C14-アリールオキシ又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
Y1、Y2は、互いに独立して、結合、非置換又は少なくとも単置換されているメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択される)
の少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
さらなる好ましい実施形態では、本発明による方法は、元素周期表の第8、9及び10族から選択される少なくとも1つの元素を含む少なくとも1つの錯体触媒、及びまた、一般式(IX)
Figure 2022512934000017
 (式中、
R7からR12は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C4-アルキルジフェニルホスフィン、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
Aは、非置換又は少なくとも単置換されているN、P、C1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族並びにN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択される橋かけ基であり、
置換基は、C1～C4-アルキル、フェニル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15又はN(R15)2からなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
Y1、Y2、Y3は、互いに独立して、結合、非置換又は少なくとも単置換されているメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンであり、
置換基は、F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択される)
の少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
さらなる好ましい実施形態では、本発明による方法は、元素周期表の第8、9及び10族から選択される少なくとも1つの元素を含む少なくとも1つの錯体触媒、及びまた、一般式(VIII)
(式中、
R7からR10は、互いに独立して、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はメシチルであり、
Aは、
i)メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン及びアントラセンからなる群から選択される橋かけ基であり、
又は
ii)式(X)若しくは(XI):
Figure 2022512934000018
 の橋かけ基であり、
X1、X2は、互いに独立して、NH、O又はSであり、
X3は、結合、NH、O、S又はCR17R18であり、
R17、R18は、互いに独立して、非置換C1～C10-アルキルであり、
Y1、Y2は、互いに独立して、結合、メチレン又はエチレンである)
の少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
特に好ましい実施形態では、本発明による方法は、元素周期表の第8、9及び10族から選択される少なくとも1つの元素を含む少なくとも1つの錯体触媒、及びまた、一般式(XII)又は(XIII)
Figure 2022512934000019
 (式中、m、q、R7、R8、R9、R10、R13、R14、X1、X2及びX3については、上に列挙されている定義及び好ましいものが適用可能である)
の少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
ある実施形態では、本発明による方法は、本明細書において好ましい少なくとも1つの遷移金属錯体触媒、及び式IVの単座配位子の存在下で実行され、この単座配位子は、R5a、R5b及びR6がそれぞれ、1又は2個のC1～C4-アルキル置換基を場合によって有するフェニル又はアルキルであるもの、並びにR7、R8及びR9がそれぞれ、C5～C8-シクロアルキル又はC2～C10-アルキル、詳細には直鎖状非分岐n-C2～C10-アルキルであるものである。R5aからR6基は異なっていてよく、又は同一であってよい。好ましくはR5aからR6基は同一であり、本明細書で言及されている置換基、詳細には好ましいと指示されているものから選択される。好ましい単座配位子IVの例は、トリフェニルホスフィン(TPP)、トリエチルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-n-オクチルホスフィン及びトリシクロヘキシルホスフィンである。
別の実施形態では、本発明による方法は、少なくとも1つの遷移金属錯体触媒、並びに1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)、2,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)エタン(dcpe)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)、ビス(2-ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン及び1,1,1-トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(トリホス)からなる群から選択される少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
さらに特に好ましい実施形態では、本発明による方法は、ルテニウムを含む錯体触媒、並びに4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)、ビス(2-ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン及び1,1,1-トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(トリホス)からなる群から選択される少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
さらに特に好ましい実施形態では、本発明による方法は、イリジウムを含む錯体触媒、また、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)、ビス(2-ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン及び1,1,1-トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(トリホス)からなる群から選択される少なくとも1つのリン供与体配位子の存在下で実行される。
本発明の文脈内において、C1～C10-アルキルは、分岐、非分岐の飽和及び不飽和基を意味すると理解される。1から6個の炭素原子を有するアルキル基(C1～C6-アルキル)が好ましい。1から4個の炭素原子を有するアルキル基(C1～C4-アルキル)がより好ましい。
飽和アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル及びヘキシルである。
不飽和アルキル基(アルケニル、アルキニル)の例は、ビニル、アリル、ブテニル、エチニル及びプロピニルである。
C1～C10-アルキル基は、非置換であってよく、又はF、Cl、Br、ヒドロキシ(OH)、C1～C10-アルコキシ、C5～C10-アリールオキシ、C5～C10-アルキルアリールオキシ、N、O、S、オキソから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールオキシ、C3～C10-シクロアルキル、フェニル、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリール、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロシクリル、ナフチル、アミノ、C1～C10-アルキルアミノ、C5～C10-アリールアミノ、N、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールアミノ、C1～C10-ジアルキルアミノ、C10～C12-ジアリールアミノ、C10～C20-アルキルアリールアミノ、C1～C10-アシル、C1～C10-アシルオキシ、NO2、C1～C10-カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホニルアミノ、スルフィニル、スルフィニルアミノ、チオール、C1～C10-アルキルチオール、C5～C10-アリールチオール又はC1～C10-アルキルスルホニルからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
C1～C10-アルキルについての上の定義は、C1～C30-アルキル及びC1～C6-アルカンに対応して当てはまる。
C3～C10-シクロアルキルは、この場合、飽和、不飽和単環式及び多環式基を意味すると理解される。C3～C10-シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロアルキル基は、C1～C10-アルキル基に関して上で定義されているように、非置換であってよく、又は1個以上の置換基で置換されていてよい。
活性な水素化触媒は、配位子を上述の前駆体へと添加することにより、in situで、反応混合物中にて生成され得る。遷移金属と配位子とのモル比は、2:1から1:50の範囲であり、1:1から1:10の範囲が好ましく、最も好ましくは1:2から1:5の範囲である。
上に記載されている配位子の群から選択される1つ以上の配位子に加えて、本発明の方法の触媒系は、ハロゲン化物、アミド、カルボキシレート、アセチルアセトネート、アリール又はアルキルスルホネート、水素化物、CO、オレフィン、ジエン、シクロオレフィン、ニトリル、芳香族及びヘテロ芳香族、エーテル、PF3、ホスホール、ホスファベンゼン並びに単、二及び多座ホスフィナイト、ホスホナイト、ホスホラミダイト及びホスファイト配位子から選択される少なくとも1つのさらなる配位子も含み得る。好ましくは、触媒はまたCOを配位子として含有する。
活性触媒は、専用合成ステップで予め形成することもできる。適切な予め形成された触媒は、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-オクチル3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pnオクチル3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]及び[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、好ましくは[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2であってよく、最も好ましくは、活性触媒は[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]である。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、均一系遷移金属触媒TMC1が、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-オクチル3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pnオクチル3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]及び[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]からなる群から選択され、好ましくは[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2であり、最も好ましくは[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]であることを特徴とする。
予め形成された活性触媒が使用される場合、式IV又はVの追加の配位子を反応混合物へと添加することも有益になり得る。
本発明の方法では、式(II)の保護アミノニトリルとも呼ばれる式(II)の化合物の量に基づいて使用される遷移金属触媒TMC1の量は、広い範囲で変動し得る。通常、遷移金属触媒TMC1は、式(II)の保護アミノニトリルに対して準化学量論量で使用される。典型的には、遷移金属触媒TMC1の量は、式(II)の保護アミノニトリルの量に基づいて50mol%以下、多くの場合20mol%以下、詳細には10mol%以下又は5mol%以下である。式(II)の保護アミノニトリルの量に基づいて0.001から50mol%、多くの場合0.001mol%から20mol%、詳細には0.005から5mol%の遷移金属触媒TMC1の量が、好ましくは本発明の方法で使用される。0.01から5mol%の遷移金属触媒TMC1の量を使用することが好ましい。指示されている遷移金属錯体触媒TMC1の全ての量は、遷移金属として計算し、式(II)の化合物の量に基づく。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、均一系遷移金属触媒TMC1が、遷移金属として計算して、本方法で使用される式(II)の化合物の量に基づいて0.001mol%から20mol%の量で使用されることを特徴とする。
水素及び水との式(II)の化合物の反応は、主に、水の存在下での保護アミノニトリルとH2の反応に好適な、当業者に公知のあらゆるプロセスに従って行われ得る。
還元反応に使用される水素(H2)は、純粋な形態で、又は必要に応じて好ましくは不活性の他のガス、例えば窒素若しくはアルゴンとの混合物の形態でも使用され得る。H2を希釈されていない形態で使用することが好ましい。
水素は、例えば反応混合物全体にH2ガスのバブリングにより、断続的又は連続的に適用され得る。
反応は、典型的には0.1から400barの範囲、好ましくは5から200barの範囲、より好ましくは10から180barの範囲のH2圧力で実行される。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、式(II)の化合物、水及び水素の間の反応は、10から180barの範囲の圧力で行われることを特徴とする。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、水素化が異なるH2圧力で実行されることを特徴とする。好ましくは、最初に、1から80barの範囲、好ましくは10及び80barの範囲の低いH2圧力で、ニトリル官能基はアルコール官能基に完全に還元加水分解される。その後、H2圧力を、90から200barの範囲、好ましくは100から180barの範囲の圧力に上昇させて、アミド基の水素化によってアミン基を完全に脱保護する。
出発材料である式(I)の化合物の合成からの、NaCl、(NH4)2SO4又は(NH4)H2PO4のような不活性塩が存在する場合、ニトリル還元加水分解は、通常これらの塩による影響を受けない。
反応は、主に連続的、半連続的又は断続的に行われ得る。連続的プロセスが好ましい。
反応は、主に、このタイプの反応に関して当業者に公知のあらゆる反応器で行われ得るので、当業者はそれに応じて反応器を選択する。好適な反応器は、関連性がある従来技術、例えば適切なモノグラフ及び参考文献に記載され、概説されており、例えばUS6639114B2、16段、45～49行目で言及されている。好ましくは、反応では、内部スターラー及び内部ライニングを有していてよいオートクレーブが用いられる。
本発明の方法は、幅広い温度範囲で行われ得る。好ましくは、反応は、20℃から200℃の範囲、より好ましくは50℃から180℃の範囲、詳細には100℃から170℃の範囲の温度にて行われる。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、該方法が、50℃から180℃の範囲、好ましくは100℃から170℃の範囲の温度にて行われることを特徴とする。
ニトリル還元加水分解は、水の存在下で実行される。反応は、溶媒として、また、溶媒と組み合わせて、水中で実行され得る。水-溶媒混合物の使用は、ニトリル還元加水分解において好ましい。好適な溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル又はアルコール及びそれらの混合物から選択される。好ましい溶媒は、
- 脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン又はシクロヘキサン、
- 芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン又はベンゾトリフルオリド、
- エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル及び他のグリム(プロピレングリコール及びエチレングリコールの様々なオリゴマー及びポリマーのエーテル)、
- アルコール、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、1-ブタノール、イソ-ブタノール、tert-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、エチルヘキサノール、オクタノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びさらに高級なポリエチレングリコールである。
エーテル及びアルコールからなる、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、メタノール及びエタノールからなる溶媒の群から選択される溶媒を使用することが好ましい。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、式(II)の化合物、水及び水素の間の反応が、エーテル及びアルコールからなる、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、メタノール及びエタノールからなる溶媒の群から選択される溶媒の存在下で行われることを特徴とする。
必要に応じて、先に言及されている2つ以上の溶媒の混合物も使用してよい。
水と溶媒とのモル比は、追加の溶媒が使用される場合、50:1から1:50の間、好ましくは2:1から1:30の間、最も好ましくは2:1から1:10の間の範囲である。
或いは、本発明の方法は、上述の有機溶媒のいずれもなしのいわゆるニート状態で、好ましくは、溶媒としての水と共に式(I)の化合物の存在下で、実行され得る。
本発明のニトリル還元加水分解で得られた組成物は、式(I)の化合物、アミノアルコールを含む。本発明の方法の反応混合物の後処理及び式(I)のアミノアルコールの単離は、慣用の手段で、例えば濾過、抽出後処理により、又は例えば減圧下での蒸留により実行される。式(I)の化合物は、そのような手段又はそれらの組合せを適用することにより十分な純度で得ることができ、追加の精製ステップを回避する。或いは、さらなる精製は、通例当業界で使用される方法、例えばクロマトグラフィー又は蒸留により達成され得る。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、式(I)の化合物が、ニトリル還元加水分解後の遷移金属触媒から、蒸留によって分離されることを特徴とする。
蒸留残渣は、通常、遷移金属触媒を活性型でさらに含み、これは、新たなニトリル還元加水分解ステップ、すなわち新たなプロセスステップa)又はb)で再使用できる。蒸留条件、詳細には温度処理が厳しすぎない限り、遷移金属触媒は活性なままである。高沸点溶媒が使用される場合、式(I)、(II)及び(III)の化合物並びに水のみが留去でき、触媒は、高沸点溶媒に溶解したままである。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、式(I)の化合物及び反応混合物の他の揮発性化合物を蒸留によって除去することにより、均一系遷移金属触媒TMC1が再利用されることを特徴とする。
本発明のニトリル還元加水分解で得られた組成物は、置換アミノアルコールである式(I)の化合物を含む。ニトリル還元加水分解においてアミノ官能基の完全な脱保護が達成されない場合、組成物は、以下でアミン保護アミノアルコールとも呼ばれる式(III)
Figure 2022512934000020
 の化合物も含有し得る。
式(III)の保護アミノアルコールの、式(I)による所望のアミノアルコールへのさらなる脱保護は、アミンの酸性加水分解又はさらなる還元脱保護により容易に達成できる。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、プロセスステップa)において中間生成物として生成される式(III)
Figure 2022512934000021
 の化合物のアミド基-N(H)-C(=O)-の窒素-炭素結合が、第2のプロセスステップb)において、
アミド基-NH-C(=O)-R3の加水分解、好ましくは酸性加水分解又は水素化によって、ヘミアミナール-NH-CH(-OH)-R3、続いて、生成されたアルデヒドHC(=O)-R3の第一級アルコールHO-CH2-R3へのさらなる水素化を経由するアミノ基-NH2及び第一級アルコールHO-CH2-R3の生成下で、アミド基-NH-C(=O)-R3をアミノ基-NH2又はその対応するアンモニウム基-NH3 +に変換することにより切断されることを特徴とする。
第2のプロセスステップは、式(I)の所望の生成物から式(III)の中間体を前もって単離することなく、本発明の方法のプロセスステップa)で得られた反応混合物を用いて直接的に行ってよい。プロセスステップb)は、本発明の方法のプロセスステップa)で得られた反応混合物から式(III)の化合物を単離した後に行ってもよい。
アミドを親カルボン酸及び対応するアミンに加水分解するための条件は、当業者に周知である。アミド基の加水分解は、通常、強酸(例えば塩酸又は硫酸)又は強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を使用することにより、好ましくはいずれの場合でも加熱と組み合わせて行われる。
或いは、式(III)の化合物のアミド基は、水素化により、好ましくはプロセスステップa)と比較して上昇させたH2圧力若しくは上昇させた温度を適用することにより、又は好ましくは遷移金属触媒TMC1より活性な第2の遷移金属触媒TMC2を添加することにより切断できる。
アミド基-NH-C(=O)-R3の水素化に好適な遷移金属触媒は、当業者に公知である。アミド基-NH-C(=O)-R3の水素化にきわめて反応性の遷移金属触媒TMC2は、IUPACによる元素周期表の第7、8、9及び10族の金属から選択される遷移金属M、特にRu、及び式XIV、XV又はXVI
Figure 2022512934000022
 の三座配位子を含む遷移金属触媒である。
好ましくは、プロセスステップb)において、プロセスステップa)のものと同一の遷移金属触媒が使用されるが、H2圧力及び/又は温度が上昇している。
出発材料としての式(II)
Figure 2022512934000023
 による保護アミノニトリルは、R3及び利用できる前駆体に応じて異なる手法で調製できる。式(II)におけるR3は、水素又は1から40個の炭素原子を有する有機ラジカル、好ましくは水素、非環状若しくは環状の置換若しくは非置換C1～C10-アルキル、置換若しくは非置換C6～C10-アリール又は置換若しくは非置換C7～C12-アリールアルキルであり、詳細にはR3は水素である。
式(II)のホルミル保護アミノニトリル(R3=H)の合成は、異なる手法で達成できる。
対応するケトン又はアルデヒドとHCNの反応により容易に得られるシアノヒドリンから開始すると、式(II)の保護アミノニトリルは、AcOHのような酸性媒体中のホルムアミドとの反応により得られる(Liebigs Annalen der Chemie、1970年、735、27～34頁を参照されたい)。
Figure 2022512934000024
N-ホルミル-α-アミノニトリルは、α-アミノニトリルとギ酸エステル又は混合ギ酸/酢酸無水物の反応によっても合成できる(a)Chemische Berichte、1987年、120、1～4頁;b)Chemistry - A European Journal、2016年、22、7352～7356頁;c)Sel. Org. React. Database(SORD)、1978年、20121004を参照されたい)。対応するアミノニトリルは、対応するシアノヒドリンとNH3及び/又はNH4Clの反応により容易に得られる。
Figure 2022512934000025
保護基としてアセチル(R3=CH3)のような他のカルボキシレートを用いた式(II)の保護アミノニトリルの合成は、同様の手法で達成できる。例えば式(I)のアセチル保護アミノニトリルは、アミノニトリルと酢酸無水物又は酸塩化物の反応によって調製できる。
Figure 2022512934000026
本発明は、後続する例により例証されるが、これらは本発明を制約しない。
パーセント単位の数字はそれぞれ、別途明白に定めのない限り重量%に基づく。
全般
すべての化学物質及び溶媒は、Sigma-Aldrich又はABCRから購入し、さらなる精製なしで使用した。
1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker Avance 200MHz分光計で記録し、溶媒の残留プロトン(1H)又は炭素(13C)の共鳴ピークを参照した。化学シフト(δ)は、ppm単位で報告されている。
1.保護アミノニトリルである式(II)の化合物の合成:
1.1 N-(1-シアノシクロヘキシル)ホルムアミドの合成
Figure 2022512934000027
 およそ20mLの圧力管(Ace tube)に1-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニトリル(1.252g、10.0mmol)、ホルムアミド(1.19mL、30mmol)及び酢酸(0.57mL、10mmol)を入れた。管を次いでアルゴンでフラッシュし、閉じた。これを次いで120℃に予熱した油浴に入れ、混合物をこの温度にて4時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH 1:0から50:1)により精製して、1.439g(95%収率)の所望の生成物をオフホワイト固体として得た(GC分析で96%純度)。CDCl3-d中の1H NMRは、3.5:1の異性体混合物を示す。主な異性体: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, J = 6.0 Hz, 8H). 副異性体: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.62 (m, J = 6.0 Hz, 8H).
1.2 N-(1-シアノシクロヘキシル)-アセトアミドの合成
Figure 2022512934000028
 氷浴中で冷却した無水Et2O(6mL)中のアミノニトリル(474mg、3.62mmol)及びトリメチルアミン(0.6mL、4.28mmol)の撹拌した溶液に、塩化アセチル(0.3mL、4.28mmol)をシリンジにより滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温にて3.5時間撹拌した。次いで、混合物をフリットガラス漏斗(中多孔度)に通して濾過し、Et2Oを排出した。第2のフィルターフラスコを使用して、濾過ケーキをEtOAcで4回洗浄した。EtOAc抽出物を収集し、蒸発させて、311.7mg(52%収率)の標的化合物を白色固体として得、これは後続の反応のための精製を必要としなかった。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 8H).
1.3 N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)アセトアミドの合成
Figure 2022512934000029
 100mLの乾燥二口丸底フラスコに2-アミノ-2-メチルプロパンニトリル(300mg、3.57mmol)を入れ、無水EtOAc(14mL)に溶解した。K2CO3(615mg、4.44mmol)、続いてAc2O(0.4mL、4.28mmol)を添加した。不均一な混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて20時間撹拌した。次いで、粗製物を濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。生じた溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/EA/アセトン10:10:1)により精製して、150.7mg(33%収率)の所望の生成物をオフホワイト固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).
1.4 N-(1-シアノ-1-メチル-エチル)ホルムアミドの合成
Figure 2022512934000030
 およそ20mLの圧力管(Ace tube)にアセトンシアノヒドリン(2.55g、30.0mmol)、ホルムアミド(4.05g、90mmol)及び酢酸(1.7mL、30mmol)を入れた。管を次いでアルゴンでフラッシュし、閉じた。これを次いで125℃に予熱した油浴中に入れ、混合物をこの温度にて4時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。30mLのベンゼンを添加し、生じた混合物を真空下で濃縮し、さらなる処理をせずにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液としてCH2Cl2/MeOH 1:0から50:1)により精製した。生成物を真空下で乾燥させて、残留揮発性物質を除去し、黄色油状物として単離して、1.837g(91%収率、9:1の異性体混合物)を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 1.74 (s, 6H).少ない異性体のシグナルは、1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H)を除いてすべて重複している。
1.5 N-(1-シアノ-1,2-ジメチル-プロピル)ホルムアミドの合成
Figure 2022512934000031
 1.5.1 式(II)のホルミル保護アミノニトリルの標準手順:
新たに調製した酢酸ギ酸無水物*(1.44mL、10mmol)を、アルゴン雰囲気下で室温にてTHF(9mL)中のアミノニトリル(2mmol)の撹拌した溶液に添加した。生じた混合物をこれらの条件下で65時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)で処理し、続いてジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、残渣は、MeOH/CH2Cl2(4%)を溶離液として使用してシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
*酢酸ギ酸無水物:撹拌棒を備えたMWバイアルに2mLのAc2O、0.88mLのギ酸を入れ、封止し、アルゴン下に置いた。生じた溶液を60℃にて1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、後続のステップにおいてさらなる処理なしで使用した。
2-アミノ-2,3-ジメチルブチロニトリル(224.3mg、2mmol)から開始;淡黄色油状物(243mg、87%収率)、3:1の異性体混合物として単離した。主な異性体:1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.37 (見かけ上dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 6H). 副異性体: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.00 (見かけ上dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 6H).
1.6 N-(1-シアノ-1-エチル-プロピル)ホルムアミドの合成
Figure 2022512934000032
 例1.5.1の「式(II)のホルミル保護アミノニトリルの標準手順に従って合成した。
2-アミノ-2-エチルブタンニトリル(224.3mg、2mmol)から開始;淡黄色油状物(245mg、88%収率)、3:1の異性体混合物として単離した。主な異性体:1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.06 (見かけ上qd, J = 7.8, 6.7 Hz, 4H), 1.20 - 0.99 (m, J = 10.8, 7.4 Hz, 6H). 副異性体: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.97 - 1.76 (m, J = 19.4, 10.9, 6.3 Hz, 4H), 1.20 - 0.99 (m, J = 10.8, 7.4 Hz, 6H).
2.式(II)の化合物の還元加水分解による式(I)の化合物の合成。
2.1 式(II)の保護アミノニトリルのニトリル還元加水分解のプロトコール
2.1.1 (1-アミノシクロヘキシル)メタノールの合成
Figure 2022512934000033
 およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(47.6mg、0.05mmol)、ニトリル(152.2mg、1mmol)、1,4-ジオキサン(7.0mL)及びH2O(7.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(45bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が60barまで上昇する。混合物をこれらの条件下で20時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、有機相を、EtOAc(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。小さい綿パッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。CDCl3-d中の1H-NMR分析は、脱保護生成物の排他的生成(>99%の変換率)を示した。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.32 (s, 1H), 2.09 (br. s , 2H), 1.59 - 1.31 (m, J = 19.1, 11.0 Hz, 8H).
2.2 2-アミノ-2-メチル-プロパノール(2-AMP)を調製する条件の評価:
2.2.1 標準手順:
およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(3mol%)、ニトリル1(1mmol)及び指示されている溶媒(7.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを指示されている水素圧力(x bar)で加圧し、140℃にて加熱した。混合物を同じ条件下で指示されている時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。生成物の混合物間の比は、MeOD-d4を溶媒として使用して1H-NMRにより決定した。
Figure 2022512934000034
Figure 2022512934000035
2.2.2 配位子の評価:
およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でルテニウム錯体(5mol%)及びそれぞれ対応する配位子(10mol%)、ニトリル1(1mmol)及びジオキサン(7.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを指示されている水素圧力(45～50bar)で加圧し、140℃にて加熱した。混合物を18時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。生成物の混合物間の比は、MeOD-d4を溶媒として、内部標準としてヘキサメチルベンゼンと共に使用して1H-NMRにより決定した。
Figure 2022512934000036
Figure 2022512934000037
Figure 2022512934000038
2.2.2.1 ニトリル還元加水分解の様々な金属及び配位子の評価
Figure 2022512934000039
 およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に触媒、配位子、添加剤、保護アミノニトリル1(0.5mmol)及び溶媒を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(5×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(55bar)で加圧し、指定の温度(140℃)にて加熱した。混合物を次いで同じ条件下で18時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧した。最後に、ヘキサメチルベンゼンを定量のための内部標準として使用して(CDCl3中0.05M)、粗製物を1H NMRにより分析した。
Figure 2022512934000040
Figure 2022512934000041
2.2.3 圧力の影響の評価
より高い圧力下での実験では、テフロンライニングがなく、傾斜ブレードを有する磁気結合オーバーヘッドスターラー、電熱マントル及びH2注入口を備えた160MLのステンレス鋼オートクレーブを使用した。25.7gジオキサン及び4.3g水中の0.6g(0.005mol)ニトリル1溶液をオートクレーブビーカー中に入れ、0.153gのRuHCl(CO)(PPh3)3(3mol%)を添加し、オートクレーブを閉じ、アルゴンでフラッシュした。次いで、オートクレーブを室温にて撹拌しながら水素で20barに加圧し、オートクレーブを150℃に加熱した。圧力は、この温度にて水素をオートクレーブに入れることにより55barに調整し、混合物を24時間撹拌した。この時間の後、これを室温に冷却し、減圧した。試料を採取し、以下に記載されているように分析した(試料1)。この後、オートクレーブを20barに再度加圧し、150℃に加熱し、圧力を135barに上昇させた。混合物をこれらの条件下でさらに24時間撹拌し、その後さらなる試料を前述と同様の手法で採取した(試料2)。
試料は、カラムタイプRTX5アミン、長さ30m、直径0.32mm及び層の厚さ1.5μm、FID検出器を使用してガスクロマトグラフィーにより分析した。温度プログラム:60℃にて注入、4℃/分で280℃に加熱、280℃にて15分保持。結果は面積パーセントで示され、溶媒シグナルは排除し、水は検出されなかった。
Figure 2022512934000042
開始ニトリル1のGCによる純度は、84%(面積%)であった。したがって、最高約84%の所望の生成物のピーク面積が予想され、これは見出された量(2-AMPの74.3%)と十分に匹敵する。出発材料の初期ピーク面積84%に基づいて計算された選択性は、試料2で89%に達する。試料2は、生成した生成物の質量を定量化するために内部標準(ジグリム)を使用してまた分析した。粗生成物溶液は、モル収率73%の生成物2-AMPに相当する1.16質量%の2-AMP、及びモル収率8%のN-ホルミル-2-AMPに相当する0.16%のN-ホルミル-2-AMPを含有することが見出された。
したがって、3と2との比が、以前に高い収率で達成されたものよりはるかに高い(合わせて81%の収率で約9.5:1)ので、より高い圧力がアミノ基の脱保護に有利なことが示された。
同じ設定で、また同じ手順に従って、トリホス及びキサントホス配位子も、3mol%の触媒(RuHCl(CO)(PPh3)3/配位子1:1)を2つの異なる圧力レベルで使用してテストした。実験は140℃にて24時間実行した。開始ニトリルの純度(トリホスで95%及びキサントホスで91%)は、収率の計算で説明された。
Figure 2022512934000043
Figure 2022512934000044
したがって、3と2との比が、以前に高い収率で達成されたものよりはるかに高い(トリホスの場合、合わせた収率85%で約5.5:1、またキサントホスの場合、合わせた収率60%で14.6:1)ので、多座配位子の場合でも、より高い圧力がアミノ基の脱保護に有利なことがやはり示された。
2.2.4 塩の影響の評価:
標準手順:およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下で指示されている添加剤(1 equiv.)、RuHCl(CO)(PPh3)3(X mol%)、ニトリル1(1mmol)、ジオキサン(6.0mL)及びH2O(1.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(55bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が70barまで上昇する。混合物を17時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。0.3mmolのヘキサメチルシクロトリシロキサン又は1mmolのCl2CH2CH2Cl2(内部標準として使用した)を粗混合物に添加して、MeOD-d4中の1H-NMR収率を決定した。
Figure 2022512934000045
Figure 2022512934000046
Figure 2022512934000047
 1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 3.28 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
Figure 2022512934000048
 2.5:1の異性体混合物として単離した:主な異性体:1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.30 (d, J = 0.6 Hz, 6H). 副異性体: 1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 1.27 (d, J = 0.7 Hz, 6H).
Figure 2022512934000049
 1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 3.48 (s, 1H), 1.29 (s, 1H).
2.2.5 HCl付加体としての単離:
方法A)
Figure 2022512934000050
 およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(3mol%)、ニトリル1(1mmol)、ジオキサン(6.0mL)及びH2O(1.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(45bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が60barまで上昇する。混合物を18時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。続いて、これを1mLのEtOHに溶解した。0.1mLの濃HCl(36%)を溶液に添加した。生じた混合物を室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、これをEt2O(×3)で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をオフホワイト固体(67.1mg、2ステップかけて54%収率)として単離した。1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.55 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
方法B)
Figure 2022512934000051
 およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(3mol%)、ニトリル1(1mmol)、ジオキサン(6.0mL)及びH2O(1.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(55bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が60barまで上昇する。混合物を18時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。続いて、これを2.5mLのMeOHに溶解した。溶液に、2.5mLの2M HCl水溶液を添加した。混合物を80℃にて18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、これをEt2O(×3)で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をオフホワイト固体(74.2mg、2ステップかけて59%収率)として単離した。1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.55 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
2.2.6 HCl付加体としての単離、基質範囲:
対応するホルミル保護アミノニトリルは、手順1.3又は1.4、1.51に従って調製した。基質範囲に対する反応は、以下のように行った:およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(5mol%)、ホルミル保護アミノニトリル(1mmol)、ジオキサン(6.0mL)及びH2O(1.0mL)を入れた。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(55bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が60barまで上昇する。混合物を18時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、粗混合物を丸底フラスコ中に収集し、真空下で濃縮した。続いて、これを2.5mLのMeOHに溶解した。溶液に、2.5mLの2M HCl水溶液を添加した。混合物を80℃にて18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、これをEt2O(×3)で洗浄し、真空下で乾燥させて、対応するアミノアルコールをそれらのHCl塩の形態で得た。
生成物の収率をCDCl3中で1H-NMR分光法により決定した。
Figure 2022512934000052
2.2.3 比較例:
水の存在下での上昇した温度における非保護アミノニトリルの安定性:
2-アミノ-2-メチル-プロパンニトリルをJ-young NMR管中のD2O/MeOH-d4(1:1)に溶解し、140℃にて2時間加熱した。反応混合物を1H-NMRにより分析した。アミノニトリルは、ケトン、HCN及びNH3に加水分解されることが検出され、これにより、ニトリル還元加水分解に必要とされる条件下で、非保護アミノニトリルは安定ではないことが示された。したがってアミン官能基は保護されなければならない。
Figure 2022512934000053
およそ40mLのPremexオートクレーブ(テフロンインサートを備えた)に、空気下でRuHCl(CO)(PPh3)3(48.1mg、0.05mmol)、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボニトリル(124.2mg、1mmol)、1,4-ジオキサン(7.0mL)及びH2O(7.0mL)を入れた。混合物をアルゴンで穏やかに脱気した。反応容器を閉じた後で、系を最初に窒素(3×)で、次いで水素(3×)でパージした。最後に、オートクレーブを水素(43bar)で加圧し、140℃にて加熱した。注記:この温度にて内圧が60barまで上昇する。混合物をこれらの条件下で17.5時間撹拌した。次いで、反応物を水浴上で冷却し、慎重に減圧し、有機相を、EtOAc(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。小さい綿パッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。CDCl3-d中の1H-NMR分析は、予想される生成物が生成しなかったことを示した。
したがって、この実験は、ニトリル基の還元加水分解が、ホルミルアミノ基の脱保護よりも早く起こることを示唆する。

Claims (12)

  1. 式(I)
    Figure 2022512934000054
     (式中、
    R1は、水素若しくは1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルであり、
    R2は、1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルであり、
    又はR1及びR2はそれらを連結している原子と共に、1から40個の炭素原子を有する二価有機基を形成する)
    の化合物を生成する方法であって、少なくとも以下のプロセスステップ:
    a)式(II)
    Figure 2022512934000055
     (式中、R1及びR2は、式(I)と同じ意味を有し、
    R3は、水素又は1から40個の炭素原子を有する有機ラジカルである)
    の化合物を、Ru及びRhの群から選択される遷移金属を含む少なくとも1つの均一系遷移金属触媒TMC1の存在下で、水素及び水と反応させるステップを含む、方法。
  2. TMC1の配位子が、CO、H、Cl、式IV及びV
    Figure 2022512934000056
     (式中、
    nは0又は1であり、
    R4からR12は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C4-アルキルジフェニルホスフィン(-C1～C4-アルキル-P(フェニル)2)、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
    置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
    Aは、
    i)非置換若しくは少なくとも単置換されているN、O、P、C1～C6-アルカン、C3～C10-シクロアルカン、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクロアルカン、C5～C14-芳香族並びにN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C6-ヘテロ芳香族からなる群から選択される橋かけ基であり、
    置換基は、C1～C4-アルキル、フェニル、F、Cl、Br、OH、OR16、NH2、NHR16若しくはN(R16)2からなる群から選択され、
    R16は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
    又は
    ii)式(VI)若しくは(VII):
    Figure 2022512934000057
     の橋かけ基であり、
    m、qは、互いに独立して、0、1、2、3又は4であり、
    R13、R14は、互いに独立して、C1～C10-アルキル、F、Cl、Br、OH、OR15、NH2、NHR15及びN(R15)2からなる群から選択され、
    R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択され、
    X1、X2は、互いに独立して、NH、O又はSであり、
    X3は、結合、NH、NR16、O、S又はCR17R18であり、
    R16は、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C3～C10-シクロアルキル、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
    置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
    R17、R18は、互いに独立して、非置換又は少なくとも単置換されているC1～C10-アルキル、C1～C10-アルコキシ、C3～C10-シクロアルキル、C3～C10-シクロアルコキシ、N、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10-ヘテロシクリル、C5～C14-アリール、C5～C14-アリールオキシ又はN、O及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC5～C10-ヘテロアリールであり、
    置換基は、F、Cl、Br、OH、CN、NH2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
    Y1、Y2、Y3は、互いに独立して、結合、非置換又は少なくとも単置換されているメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンであり、
    置換基は、F、Cl、Br、OH、OR15、CN、NH2、NHR15、N(R15)2及びC1～C10-アルキルからなる群から選択され、
    R15は、C1～C10-アルキル及びC5～C10-アリールから選択される)
    の単、二、三及び四座ホスフィンの群から選択される、請求項1に記載の方法。
  3. TMC1の配位子が、CO、H、Cl、PPh3、binap、PMe3、PEt3、Pn-Pr3、Pn-Bu3、Pn-オクチル3、キサントホス、トリホス、dppe、P(Ph2)-Et-N-Et-P(Ph2)、P(Cy-)-Me-アクリジン-Me-(Cy2)P及びP(tBu2)-Me-ピリジン-Me-P(tBu2)の群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
  4. R3が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 均一系遷移金属触媒TMC1が、トリホス又はキサントホスと組み合わせた、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)Cl2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、[Ru(binap)(Cl)2]、[Ru(PMe3)4(H)2]、[Ru(PEt3)4(H)2]、[Ru(Pn-Pr3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pn-オクチル3)4(H)2]、[Ru(Pn-Bu3)4(H)2]、[Ru(Pnオクチル3)4(H)2]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]、[Ru(PPh3)3(CO)(H)2]、Ru-MACHO、Ru-milst-アクリジン、Ru-milst-ピリジン及び[Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 均一系遷移金属触媒TMC1が、遷移金属として計算して、本方法で使用される式(II)の化合物の量に基づいて0.001mol%から20mol%の量で使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式(II)の化合物、水及び水素の間の反応が、10から180barの範囲の圧力で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 式(II)の化合物、水及び水素の間の反応が、50℃から180℃の範囲の温度にて行われる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式(II)の化合物、水及び水素の間の反応が、エーテル及びアルコールからなる溶媒の群から選択される、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、メタノール及びエタノールからなる溶媒の群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 均一系遷移金属触媒TMC1が、式(II)の化合物及び反応混合物の他の揮発性化合物を蒸留によって除去することにより再利用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 水素化を異なるH2圧力で実行し、最初に1から80barの範囲の低いH2圧力でニトリル基を還元し、その後H2圧力を90から200barの範囲の圧力に上昇させてアミド基を還元する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
  12. プロセスステップa)において中間生成物として生成される式(III)
    Figure 2022512934000058
     の化合物のアミド基-N(H)-C(=O)-の窒素-炭素結合が、第2のプロセスステップb)において、
    アミド基-NH-C(=O)-R3の加水分解又は水素化によって、アミノ基-NH2及び第一級アルコールHO-CH2-R3の生成下で、アミド基-NH-C(=O)-R3をアミノ基-NH2又はその対応するアンモニウム基-NH3 +に変換することにより切断される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
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US5741955A (en) 1995-01-31 1998-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for reductive hydrolysis of nitriles
EP1132372A3 (en) * 2000-03-06 2003-11-19 Solvias AG Bicyclic 1,3-aminoalcohols, d8-metal complexes and hydrogenation processes
DE10205702A1 (de) 2001-02-13 2002-08-29 Basf Ag Verfahren zur Hydroformylierung, Liganden mit von Bisphenol A abgeleiteter Struktur und Katalysator, umfassend einen Komplex dieser Liganden
EP1352894A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-15 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds
WO2009129097A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Angus Chemical Company Nitrated hydrocarbons, derivatives, and processes for their manufacture
IL234478A0 (en) * 2014-09-04 2014-12-02 Yeda Res & Dev Ruthenium complexes and their use for the preparation and/or hydrogenation of esters, amides and their derivatives
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