KR20210090657A - 치환된 아미노 알콜을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 적어도, a) 적어도 하나의 균질 전이 금속 촉매 TMC 1의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 수소 및 물과 반응시키는 방법 단계를 포함한다.

Description

치환된 아미노 알콜을 제조하는 방법
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 적어도
a) 적어도 하나의 균질 전이 금속 촉매 TMC 1의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 수소 및 물과 반응시키는 방법 단계
를 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
이하에 화학식 (I)에 따른 치환된 아미노 알콜이라고도 불리는 화학식 (I)의 화합물은 산업적으로 제조되는 가치있는 화합물이다. 예를 들어, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올은, 문헌(Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, DOI: 10.1002/14356007.a17_401.pub2)에 설명된 바와 같이, 욕실용품 및 화장품에서 사용되고, 분산제로서의 지방산과 함께 사용되며, 포름알데히드 제거제 및 습윤제로서 이용되는, 중화 및 가용화 용도에 유용한 유기 염기이다.
현재, 화학식 (I)에 따른 치환된 아미노 알콜은, 문헌(Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, DOI: 10.1002/14356007.a17_401.pub2.) 및 WO2009/129097 A1에서 2-아미노-2-메틸-1-프로판올에 대해 예시된 바와 같이, 알칸의 니트로화 후에 포름알데히드와의 헨리(Henry) 반응 및 이어서 아미노 알콜로의 환원에 의해 기술적으로 제조된다:
Figure pct00003
이러한 프로토콜은 몇몇 심각한 단점을 갖는다: 무엇보다도, 문헌(Nitro Compounds, Aliphatic, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, DOI: 10.1002/14356007.a17_401.pub2.)에 설명된 바와 같이, 알칸의 니트로화는 그다지 선택적이지 않으며, 니트로메탄, 니트로에탄 또는 1-니트로프로판과 같은, 여러 다른 니트로알칸이 부산물로서 형성되는데, 이러한 부산물은 분리되어야 하며 사용된 프로판 대비 수율을 감소시킨다. 또한, 이러한 접근방식은 알칸의 니트로화의 낮은 선택도로 인해 더 복잡한 화학식 (I)에 따른 아미노 알콜의 합성에 실패한다. 또 다른 주요 결점은 많은 니트로알칸이 충격에 민감하고 적당히 처리되지 않을 때 폭발할 수 있기 때문에 니트로화/후처리에서 문제가 있다는 것이다.
전이 금속 촉매를 사용하는 니트릴의 환원성 가수분해가, 지방족뿐만 아니라 아르지방족 니트릴의 경우에 루테늄- 또는 니켈 촉매를 사용하는 것에 대해 설명되어 있고, 이에 의해 니트릴은 물의 존재 하에 수소화되고 암모니아가 부산물로서 형성된다:
Figure pct00004
전이 금속에 의해 촉진되는 니트릴 기의 이러한 환원성 가수분해는 예를 들어 a) 문헌(Catalysis Communications, 2004, 5, 237-238); b) 문헌(Chinese Journal of Catalysis, 2004, 25, 611-614); c) 문헌(Bulletin de la Societe chimique France, 1969,1, 126-127); d) US 5741955; e) 문헌(ChemCatChem, 2017, 9, 4175-4178)에 설명되어 있다. 그러나 이러한 보고서 중 어떤 것에도 화학식 (I)에 따른 치환된 아미노 알콜의 합성은 설명되어 있지 않다.
화학식 (I)에 따른 치환된 아미노 알콜의 합성을 위해 환원성 니트릴 가수분해를 적용하는 것은 가장 가까운 출발 물질인 아미노니트릴이 환원성 니트릴 가수분해에 필요한 조건 하에서 안정하지 않다는 단점을 갖는다. 환원성 니트릴 가수분해에 필요한 물의 존재 하에 80-150℃의 승온에서, 유리 아미노니트릴은 역 스트레커(Strecker) 반응에서 가수분해되므로 원하는 아미노 알콜이 형성되지 않는다:
Figure pct00005
한편, 문헌(European Journal of Organic Chemistry, 2008, 350-355)에 설명된 바와 같이, 아미노니트릴에 존재하는 아미노-관능기가 HCl-염으로서 보호된 경우에, 통상적으로 니트릴 기는 가수분해되어 아미노-산이 형성된다:
Figure pct00006
이러한 문제를 해결하기 위해, 용이하게 도입될 뿐만 아니라 제거될 수 있는 적합한 보호 기가 필요하다. 예를 들어, 예를 들어 a) 문헌(ACS Catalysis, 2016, 6, 6377-6383); b) 문헌(Journal of the American Chemical Society, 2017, 139, 2549-2552)에 설명된 바와 같이, N-포르밀-아민은 원칙적으로 철 또는 루테늄을 기재로 하는 균질 수소화 촉매를 사용하는 수소화를 통해 탈보호될 수 있고, 이에 의해 유리 아민 및 메탄올이 형성된다. 그러나 이러한 전략은 아직까지는 화학식 (I)에 따른 아미노 알콜의 합성에 적용되지 않았다.
아미드로서의 아민-관능기의 보호는 용이하게 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Liebigs Annalen der Chemie, 1970, 735, 27-34)에 설명된 바와 같이, 상응하는 N-포르밀-α-아미노니트릴은 용매인 아세트산에서의 시아노히드린과 포름아미드의 반응에 의해 쉽게 수득될 수 있다:
Figure pct00007
또한 a) 문헌(Chemische Berichte, 1987, 120, 1-4); b) 문헌(Chemistry - A European Journal, 2016, 22, 7352-7356); c) 문헌(Sel. Org. React. Database (SORD), 1978, 20121004)에 설명된 바와 같이, N-포르밀-α-아미노니트릴은 α-아미노니트릴과 포르메이트 에스테르 또는 혼합된 포름산/아세트산 무수물의 반응에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00008
무수 조건 하에 불균질 전이 금속 촉매를 사용하는 N-포르밀-α-아미노니트릴의 수소화는 EP 0562345 A2에 설명되어 있지만, 이러한 프로토콜을 사용하면 화학식 (I)에 따른 아미노 알콜은 형성되지 않고, 그 대신에 니트릴이 연속적으로 수소화되어 아민이 형성된 후에 환화가 일어남으로 인해, 치환된 이미다졸이 주 생성물로서 형성된다.
이러한 선행 기술에 비추어, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 아미노 알콜의 제조를 위한, 기술적 및 경제적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 달성되며,
이 방법은 적어도
a) 적어도 하나의 균질 전이 금속 촉매 TMC 1의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 수소 및 물과 반응시키는 방법 단계
를 포함한다:
Figure pct00009
여기서
R1은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고,
R2는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고,
또는 R1 및 R2은 그들을 연결하는 원자와 함께, 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 2가 유기 기를 형성함,
Figure pct00010
여기서
R1 및 R2는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며,
R3은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이다.
놀랍게도, 이하에, 보호된 아미노니트릴이라고도 지칭되는 화학식 (II)의 화합물, 특히 포르밀-보호된 아미노니트릴을 전이 금속에 의해 촉진된 환원성 니트릴 가수분해의 조건 하에 사용할 때, 반응은 높은 선택도를 갖고서 진행되고, 동일한 촉매를 사용하여 포르밀-기를 수소화하여 메탄올을 형성함으로써 아민을 탈보호할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 아미노 보호를 위해 다른 카르복실산을 사용하는 경우에, 그것을 또한 환원시켜 상응하는 알콜을 형성함으로써 제거한다 (예를 들어 아세테이트로부터 에탄올로). 이러한 프로토콜을 사용하면, 탈보호 동안에 염이 생성되지 않는다. 이러한 접근방식의 또 다른 이점은, 시아노히드린뿐만 아니라 아미노니트릴은 넓은 범위의 케톤 및 알데히드로부터 용이하게 수득될 수 있기 때문에, 상기에 설명된 최신 기술의 니트로-경로와 비교하여, 화학식 (I)의 치환된 아미노 알콜이라고도 불리는 화학식 (I)의 화합물에 대한 기재의 범위가 훨씬 더 넓다는 것이다.
본 발명에 따른 치환기는, 달리 추가로 제한되지 않는 한, 하기와 같이 정의된다:
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼"은, 예를 들어, C1-C40-알킬 라디칼, C1-C40-치환된 알킬 라디칼, C1-C10-플루오로알킬 라디칼, C1-C12-알콕시 라디칼, 포화 C3-C20-헤테로시클릭 라디칼, C6-C40-아릴 라디칼, C2-C40-헤테로방향족 라디칼, C6-C10-플루오로아릴 라디칼, C6-C10-아릴옥시 라디칼, 3 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 실릴 라디칼, C2-C20-알케닐 라디칼, C2-C20-알키닐 라디칼, C7-C40-아릴알킬 라디칼 또는 C8-C40-아릴알케닐 라디칼을 지칭한다. 유기 라디칼은 각각의 경우에 유기 화합물로부터 유도된다. 따라서, 유기 화합물 메탄올은 원칙적으로 하나의 탄소 원자를 갖는 세 가지의 상이한 유기 라디칼, 즉 메틸 (H3C-), 메톡시 (H3C-O-) 및 히드록시메틸 (HOC(H2)-)을 초래할 수 있다. 그러므로, 용어 "1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼"은 알콕시 라디칼 외에도 예를 들어 또한 디알킬아미노 라디칼, 모노알킬아미노 라디칼 또는 알킬티오 라디칼을 포함한다.
본 설명에서, 용어 라디칼은, 주어진 화학식에서 변수 Rx을 정의할 때, 용어 기와 상호 호환되어 사용된다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 선형 또는 단일 또는 다중 분지형 포화 탄화수소를 포함하며, 이는 시클릭일 수도 있다. C1-C18-알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, sec-부틸 또는 tert-부틸이 바람직하다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 연달아 또는 교대로 존재할 수 있는 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖는 선형 또는 단일 또는 다중 분지형 탄화수소를 포함한다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "포화 헤테로시클릭 라디칼"은, 예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자, CH 기 및/또는 CH2 기가 바람직하게는 원소 O, S, N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된 것인, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 치환 또는 비치환된, 지방족 또는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릭 라디칼의 바람직한 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐 등, 및 또한 그의 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필- 및 tert-부틸-치환된 유도체이다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C18-알킬, C1-C18-알콕시, C2-C10-알케닐 또는 할로겐, 특히 플루오린에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는, 방향족이며 임의로 융합된 폴리방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 치환 및 비치환된 아릴 라디칼의 바람직한 예는, 특히, 페닐, 펜타플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-n-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 1-나프틸, 9-안트릴, 9-페난트릴, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디-tert-부틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐이다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로방향족 라디칼"은, 예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자 또는 CH 기가 질소, 인, 산소 또는 황 원자 또는 그의 조합에 의해 대체된 것인, 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이것은, 아릴 라디칼 같이, 선형 또는 분지형 C1-C18-알킬, C2-C10-알케닐 또는 할로겐, 특히 플루오린에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 등, 및 또한 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필- 및 tert-부틸-치환된 그의 유도체이다.
본 문맥에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은, 예를 들어, 아릴 라디칼이 알킬 쇄를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 것인, 아릴-포함 치환기를 지칭한다. 바람직한 예는 벤질, 치환된 벤질, 페네틸, 치환된 페네틸 등이다.
용어 플루오로알킬 및 플루오로아릴은 상응하는 라디칼의 적어도 하나의 수소 원자, 바람직하게는 하나 초과 및 최대로는 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체되었다는 것을 의미한다. 바람직한 플루오린-포함 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-퍼플루오로-tert-부틸페닐 등이다.
화학식 I 및 II에서 R1은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고, 바람직하게는 수소, 비-시클릭 또는 시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C10-알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10-아릴 또는 치환 또는 비치환된 C7-C12-아릴알킬, 특히 수소 또는 메틸, 특히 메틸이다.
화학식 I 및 II에서 R2는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼, 바람직하게는 비-시클릭 또는 시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C10-알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10-아릴 또는 치환 또는 비치환된 C7-C12-아릴알킬, 특히 메틸이다.
대안적으로, R1 및 R2는 그들을 연결하는 원자와 함께, 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 2가 유기 기를 형성한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2- 및 -CH2CH2OCH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 유기 기를 형성한다.
화학식 (II)에서 R3은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼, 바람직하게는 수소, 비-시클릭 또는 시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C10-알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10-아릴 또는 치환 또는 비치환된 C7-C12-아릴알킬이고, 특히 R3은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 R3이 수소인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에서는, 적어도 하나의 균질 전이 금속 촉매 TMC 1 (이하에 수소화 촉매 또는 간단히 전이 금속 촉매 TMC 1이라고도 불림)의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 수소 및 물과 반응시킨다.
균질 전이 금속 촉매 TMC 1은 IUPAC에 따른 원소 주기율표의 7, 8, 9 또는 10족의 금속으로부터 선택되는 전이 금속, 예컨대 Mn, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd 또는 Pt, 바람직하게는 Ru를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 균질 전이 금속 촉매 TMC 1이 IUPAC에 따른 원소 주기율표의 7, 8, 9 또는 10족의 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 전이 금속, 예컨대 Mn, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd 또는 Pt, 바람직하게는 루테늄, 로듐, 이리듐, 니켈, 백금 및 팔라듐, 특히 Ru를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 전이 금속 촉매 TMC 1의 전이 금속이 Ru인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 전이 금속 촉매 TMC 1이 균질 촉매이고, 여기서 전이 금속 촉매 TMC 1의 전이 금속이 Ru인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법의 수소화 촉매는 금속 화합물 및 하나 이상의 리간드를 포함하는 예비형성된 금속 착물 형태로 이용될 수 있다. 대안적으로, 촉매 시스템은, 본원에서는 예비-촉매라고도 칭해지는, 금속 화합물을 하나 이상의 적합한 리간드와 합쳐서 반응 혼합물 중 촉매 활성 금속 착물을 형성함으로써, 계내에서 반응 혼합물에서 형성된다.
적합한 예비-촉매는 루테늄의 중성 금속 착물, 산화물 및 염으로부터 선택된다. 예비-촉매로서 유용한 루테늄 화합물은, 예를 들어, [Ru(p-시멘)Cl2]2, [Ru(벤젠)Cl2]n, [Ru(CO)2Cl2]n, [Ru(CO)3Cl2]2, [Ru(COD)(알릴)], [RuCl3·H2O], [Ru(아세틸아세토네이트)3], [Ru(DMSO)4Cl2], [Ru(PPh3)3Cl2], [Ru(시클로펜타디에닐)(PPh3)2Cl], [Ru(시클로펜타디에닐)(CO)2Cl], [Ru(시클로펜타디에닐)(CO)2H], [Ru(시클로펜타디에닐)(CO)2]2, [Ru(펜타메틸시클로펜타디에닐)(CO)2Cl], [Ru(펜타메틸시클로펜타디에닐)(CO)2H], [Ru(펜타메틸시클로펜타디에닐)(CO)2]2, [Ru(인데닐)(CO)2Cl], [Ru(인데닐)(CO)2H], [Ru(인데닐)(CO)2]2, 루테노센(Ruthenocen), [Ru(2,2'-비피리딘)2(Cl)2·H2O], [Ru(COD)(Cl)2H]2, [Ru(펜타메틸시클로펜타디에닐)(COD)Cl], [Ru3(CO)12] 및 [Ru(테트라페닐히드록시시클로펜타디에닐)(CO)2H]이다.
본 발명에 따른 방법의 수소화를 위해, 관련 기술분야에 공지된 임의의 착물 리간드, 특히 루테늄에 의해 촉진된 수소화에서 유용한 것으로 공지된 것들이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 수소화를 위한 촉매 시스템의 적합한 리간드는, 예를 들어, 하기에 나타내어진 화학식 IV 및 V의 한자리, 두자리, 세자리 및 네자리 포스핀이다:
Figure pct00011
여기서
n은 0 또는 1이고;
R4 내지 R12는, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알킬디페닐포스핀 (-C1-C4-알킬-P(페닐)2), C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
i) 비치환 또는 적어도 일치환된 N, O, P, C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 가교 기
(여기서 치환기는 C1-C4-알킬, 페닐, F, Cl, Br, OH, OR16, NH2, NHR16 또는 N(R16)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R16은 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택됨);
또는
ii) 하기 화학식 (VI) 또는 (VII)의 가교 기:
Figure pct00012
(여기서 m, q는, 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R13, R14는, 서로 독립적으로, C1-C10-알킬, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 및 N(R15)2의 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택되고;
X1, X2는, 서로 독립적으로, NH, O 또는 S이고;
X3은 결합, NH, NR16, O, S 또는 CR17R18이고;
R16은 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17, R18은, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, C5-C14-아릴옥시, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
이고;
Y1, Y2, Y3은, 서로 독립적으로, 결합, 비치환 또는 적어도 일치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, OR15, CN, NH2, NHR15, N(R15)2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택된다.
A는 가교 기이다. A가 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족 및 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 경우에, n = 0인 경우에, 가교 기의 두 개의 수소 원자는 인접한 치환기 Y1 및 Y2에의 결합에 의해 대체된다. n = 1인 경우에, 가교 기의 세 개의 수소 원자는 인접한 치환기 Y1, Y2 및 Y3에의 세 개의 결합에 의해 대체된다.
A가 P (인)인 경우에, 인은 n = 0인 경우에 인접한 치환기 Y1 및 Y2에의 두 개의 결합 및 C1-C4-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에의 한 개의 결합을 형성한다. n = 1인 경우에, 인은 인접한 치환기 Y1, Y2 및 Y3에의 세 개의 결합을 형성한다.
A가 N (질소)인 경우에, 질소는 n = 0인 경우에 인접한 치환기 Y1 및 Y2에의 두 개의 결합 및 C1-C4-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에의 한 개의 결합을 형성한다. n = 1인 경우에, 질소는 인접한 치환기 Y1, Y2 및 Y3에의 세 개의 결합을 형성한다.
A가 O (산소)인 경우에, n = 0이다. 산소는 인접한 치환기 Y1 및 Y2에의 두 개의 결합을 형성한다.
루테늄 및 이리듐으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소를 포함하는 착물 촉매가 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원소 주기율표의 8, 9 및 10족으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 및 또한 화학식 (V)의 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 적어도 하나의 착물 촉매의 존재 하에 수행되며,
여기서
n은 0 또는 1이고;
R7 내지 R12는, 서로 독립적으로, 비치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고;
A는
i) 비치환된 C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 가교 기; 또는
ii) 하기 화학식 (VI) 또는 (VII)의 가교 기:
Figure pct00013
(여기서 m, q는, 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R13, R14는, 서로 독립적으로, C1-C10-알킬, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 및 N(R15)2의 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택되고;
X1, X2는, 서로 독립적으로, NH, O 또는 S이고;
X3은 결합, NH, NR16, O, S 또는 CR17R18이고;
R16은 비치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고;
R17, R18은, 서로 독립적으로, 비치환된 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, C5-C14-아릴옥시, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴임)
이고;
Y1, Y2, Y3은, 서로 독립적으로, 결합, 비치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원소 주기율표의 8, 9 및 10족으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 및 또한 하기 화학식 (VIII)의 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 적어도 하나의 착물 촉매의 존재 하에 수행된다:
Figure pct00014
여기서
R7 내지 R10은, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알킬디페닐포스핀 (-C1-C4-알킬-P(페닐)2), C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
i) 비치환 또는 적어도 일치환된 N, O, P, C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 가교 기
(여기서 치환기는 C1-C4-알킬, 페닐, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 또는 N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택됨);
또는
ii) 하기 화학식 (VI) 또는 (VII)의 가교 기:
Figure pct00015
(여기서 m, q는, 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R13, R14는, 서로 독립적으로, C1-C10-알킬, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 및 N(R15)2의 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택되고;
X1, X2는, 서로 독립적으로, NH, O 또는 S이고;
X3은 결합, NH, NR16, O, S 또는 CR17R18이고;
R16은 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17, R18은, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, C5-C14-아릴옥시, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
이고;
Y1, Y2는, 서로 독립적으로, 결합, 비치환 또는 적어도 일치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, OR15, CN, NH2, NHR15, N(R15)2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원소 주기율표의 8, 9 및 10족으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 및 또한 하기 화학식 (IX)의 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 적어도 하나의 착물 촉매의 존재 하에 수행된다:
Figure pct00016
여기서
R7 내지 R12는, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알킬디페닐포스핀, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 비치환 또는 적어도 일치환된 N, P, C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 가교 기이고,
여기서 치환기는 C1-C4-알킬, 페닐, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 또는 N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택되고;
Y1, Y2, Y3은, 서로 독립적으로, 결합, 비치환 또는 적어도 일치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고,
여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, OR15, CN, NH2, NHR15, N(R15)2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원소 주기율표의 8, 9 및 10족으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 및 또한 화학식 (VIII)의 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 적어도 하나의 착물 촉매의 존재 하에 수행되며, 여기서
R7 내지 R10은, 서로 독립적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 또는 메시틸이고;
A는
i) 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로헥산, 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센의 군으로부터 선택되는 가교 기;
또는
ii) 하기 화학식 (X) 또는 (XI)의 가교 기:
Figure pct00017
(X1, X2는, 서로 독립적으로, NH, O 또는 S이고;
X3은 결합, NH, O, S 또는 CR17R18이고;
R17, R18은, 서로 독립적으로, 비치환된 C1-C10-알킬임)
이고;
Y1, Y2는, 서로 독립적으로, 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 원소 주기율표의 8, 9 및 10족으로부터 선택되는 적어도 하나의 원소 및 또한 하기 화학식 (XII) 또는 (XIII)의 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 적어도 하나의 착물 촉매의 존재 하에 수행된다:
Figure pct00018
여기서 m, q, R7, R8, R9, R10, R13, R14, X1, X2 및 X3에 있어서, 상기에 나열된 정의 및 선호도가 적용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 적어도 하나의 전이 금속 착물 촉매의 존재 하에 수행되고, 본원에서 바람직한 화학식 IV의 한자리 리간드는, R5a, R5b 및 R6이 각각 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 치환기를 임의로 보유하는 페닐 또는 알킬인 것들 및 R7, R8 및 R9가 각각 C5-C8-시클로알킬 또는 C2-C10-알킬, 특히 선형 비분지형 n-C2-C10-알킬인 것들이다. 기 R5a 내지 R6은 상이하거나 동일할 수 있다. 바람직하게는 기 R5a 내지 R6은 동일하며 본원에서 언급된 치환기, 특히 바람직한 것으로 제시된 것들로부터 선택된다. 바람직한 한자리 리간드 IV의 예는 트리페닐포스핀 (TPP), 트리에틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-n-옥틸포스핀 및 트리시클로헥실포스핀이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 적어도 하나의 전이 금속 착물 촉매, 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,2-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 2,3-비스(디시클로헥실포스피노)에탄 (dcpe), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스(xantphos)), 비스(2-디페닐포스피노에틸)페닐포스핀 및 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스(triphos))로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인 공여체 리간드의 존재 하에 수행된다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 루테늄, 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스), 비스(2-디페닐포스피노에틸)페닐포스핀 및 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스)의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 착물 촉매의 존재 하에 수행된다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 이리듐, 및 또한 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스), 비스(2-디페닐포스피노에틸)페닐포스핀 및 1,1,1-트리스(디페닐포스피노메틸)에탄 (트리포스)의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 인 공여체 리간드를 포함하는 착물 촉매의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 문맥에서, C1-C10-알킬은 분지형, 비분지형, 포화 및 불포화 기를 의미하는 것으로 이해된다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 (C1-C6-알킬)가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 (C1-C4-알킬)가 더 바람직하다.
포화 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀 및 헥실이다.
불포화 알킬 기 (알케닐, 알키닐)의 예는 비닐, 알릴, 부테닐, 에티닐 및 프로피닐이다.
C1-C10-알킬 기는 비치환되거나, F, Cl, Br, 히드록시 (OH), C1-C10-알콕시, C5-C10-아릴옥시, C5-C10-알킬아릴옥시, N, O, S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴옥시, 옥소, C3-C10-시클로알킬, 페닐, N, O, S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴, N, O, S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로시클릴, 나프틸, 아미노, C1-C10-알킬아미노, C5-C10-아릴아미노, N, O, S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴아미노, C1-C10-디알킬아미노, C10-C12-디아릴아미노, C10-C20-알킬아릴아미노, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시, NO2, C1-C10-카르복시, 카르바모일, 카르복스아미드, 시아노, 설포닐, 설포닐아미노, 설피닐, 설피닐아미노, 티올, C1-C10-알킬티올, C5-C10-아릴티올 또는 C1-C10-알킬설포닐의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C1-C10-알킬에 대한 상기 정의는 C1-C30-알킬 및 C1-C6-알칸에도 상응하게 적용된다.
C3-C10-시클로알킬은 본 경우에는 포화, 불포화 모노시클릭 및 폴리시클릭 기를 의미하는 것으로 이해된다. C3-C10-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 시클로알킬 기는 비치환되거나, 상기에 C1-C10-알킬 기와 관련하여 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
활성 수소화 촉매는 리간드를 전술된 전구체에 첨가함으로써 계내에서 반응 혼합물에서 생성될 수 있다. 전이 금속과 리간드 사이의 몰비는 2 : 1 내지 1 : 50의 범위, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 10의 범위, 가장 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 5의 범위이다.
상기에 설명된 리간드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 리간드 외에도, 본 발명에 따른 방법의 촉매 시스템은 또한 할라이드, 아미드, 카르복실레이트, 아세틸아세토네이트, 아릴- 또는 알킬설포네이트, 하이드라이드, CO, 올레핀, 디엔, 시클로올레핀, 니트릴, 방향족 및 헤테로방향족, 에테르, PF3, 포스폴, 포스파벤젠, 및 한자리, 두자리 및 여러자리 포스피나이트, 포스포나이트, 포스포르아미다이트 및 포스파이트 리간드로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 리간드를 포함할 수 있다. 바람직하게는 촉매는 또한 CO를 리간드로서 함유한다.
활성 촉매가 또한 전용 합성 단계에서 예비형성될 수 있다. 적절하게 예비형성된 촉매는 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)Cl2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], [Ru(binap)(Cl)2], [Ru(PMe3)4(H)2], [Ru(PEt3)4(H)2], [Ru(Pn-Pr3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn-옥틸3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn옥틸3)4(H)2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl] 및 [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], 바람직하게는 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)Cl2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2일 수 있고, 가장 바람직하게는 활성 촉매는 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 균질 전이 금속 촉매 TMC 1이 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)Cl2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], [Ru(binap)(Cl)2], [Ru(PMe3)4(H)2], [Ru(PEt3)4(H)2], [Ru(Pn-Pr3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn-옥틸3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn옥틸3)4(H)2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl] 및 [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], 바람직하게는 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)Cl2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2, 가장 바람직하게는 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
예비형성된 활성 촉매가 사용되는 경우에, 화학식 IV 또는 V의 추가적인 리간드를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 또한 유익할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴이라고도 불리는 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 사용되는 전이 금속 촉매 TMC 1의 양은 넓은 범위에서 다양할 수 있다. 통상적으로 전이 금속 촉매 TMC 1은 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴 대비 화학량론적인 양보다 더 적은 양으로 사용된다. 전형적으로, 전이 금속 촉매 TMC 1의 양은 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴의 양을 기준으로 50 mol% 이하, 종종 20 mol% 이하, 특히 10 mol% 이하 또는 5 mol% 이하이다. 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴의 양을 기준으로 0.001 내지 50 mol%, 종종 0.001 mol% 내지 20 mol%, 특히 0.005 내지 5 mol%의 전이 금속 촉매 TMC 1의 양이 본 발명의 방법에서 바람직하게 사용된다. 0.01 내지 5 mol%의 전이 금속 촉매 TMC 1의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 제시된 전이 금속 착물 촉매 TMC 1의 모든 양은 전이 금속으로서 계산되며 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 균질 전이 금속 촉매 TMC 1을, 전이 금속으로서 계산 시, 방법에 사용된 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 0.001 mol% 내지 20 mol%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 한다.
화학식 (II)의 화합물과 수소 및 물의 반응을 주로, 물의 존재 하의 보호된 아미노니트릴과 H2의 반응에 적합한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 방법에 따라 수행할 수 있다.
환원 반응에 사용되는 수소 (H2)를 순수한 형태로 사용하거나, 원하는 경우에, 다른 것과의 혼합물의 형태로, 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤과의 혼합물의 형태로 사용할 수 있다. 희석되지 않은 형태의 H2를 사용하는 것이 바람직하다.
수소를 불연속적 또는 연속적으로, 예를 들어 H2 기체를 반응 혼합물을 통해 발포시킴으로써, 가할 수 있다.
반응을 전형적으로 0.1 내지 400 bar의 범위, 바람직하게는 5 내지 200 bar의 범위, 더 바람직하게는 10 내지 180 bar 범위의 H2 압력에서 수행한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (II)의 화합물, 물 및 수소 사이의 반응을 10 내지 180 bar 범위의 압력에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 수소화를 상이한 H2 압력에서 수행하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 먼저, 1 내지 80 bar의 범위, 바람직하게는 10 내지 80 bar 범위의 보다 낮은 H2 압력에서, 니트릴 관능기를 완전히 환원성 가수분해시켜 알콜 관능기를 형성한다. 그 후에 H2 압력을 90 내지 200 bar의 범위, 바람직하게는 100 내지 180 bar 범위의 압력으로 상승시켜 아미드 기의 수소화를 통해 아민 기를 완전히 탈보호한다.
출발 물질, 화학식 (I)의 화합물의 합성으로 인해 NaCl, (NH4)2SO4 또는 (NH4)H2PO4와 같은 불활성 염이 존재하는 경우에, 환원성 니트릴 가수분해는 통상적으로 이러한 염에 의해 영향을 받지 않는다.
반응을 주로 연속적으로, 반-연속적으로 또는 불연속적으로 수행할 수 있다. 연속적인 방법이 바람직하다.
반응을 주로 이러한 유형의 반응을 위한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모든 반응기에서 수행할 수 있고, 그러므로 그들은 반응기를 상응하게 선택할 수 있을 것이다. 적합한 반응기는 관련 선행 기술에서, 예를 들어 적절한 논문 및 참고 서적, 예컨대 문헌(US 6639114 B2, column 16, line 45-49)에 설명 및 논의되어 있다. 바람직하게는, 반응을 위해, 내부 교반기 및 내부 라이닝을 가질 수 있는 오토클레이브를 이용한다.
본 발명에 따른 방법을 넓은 온도 범위에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응을 20℃ 내지 200℃의 범위, 더 바람직하게는 50℃ 내지 180℃의 범위, 특히 100℃ 내지 170℃ 범위의 온도에서 수행한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 방법을 50℃ 내지 180℃의 범위, 바람직하게는 100℃ 내지 170℃ 범위의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 한다.
환원성 니트릴 가수분해를 물의 존재 하에 수행한다. 반응을 용매로서의 물 또는 물과 용매의 조합에서 수행할 수 있다. 환원성 니트릴 가수분해에서는 물-용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 알콜 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 용매는
- 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 또는 시클로헥산;
- 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 메시틸렌 또는 벤조트리플루오라이드;
- 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 다른 글림 (프로필렌글리콜 및 에틸렌글리콜의 다양한 올리고머 및 중합체의 에테르);
- 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 에틸헥산올, 옥탄올, 메톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 및 고급 폴리에틸렌글리콜
이다.
에테르 및 알콜로 이루어진, 바람직하게는 디옥산, 테트라히드로푸란, 글림, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 용매 군으로부터 선택되는 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (II)의 화합물, 물 및 수소 사이의 반응을 에테르 및 알콜로 이루어진, 바람직하게는 디옥산, 테트라히드로푸란, 글림, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 용매 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 한다.
원하는 경우에, 전술된 용매 중 둘 이상의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
추가적인 용매를 사용하는 경우에, 물 대 용매의 몰비는 50:1 내지 1:50, 바람직하게는 2:1 내지 1:30, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:10의 범위이다.
대안적으로, 본 발명의 방법을 전술된 임의의 유기 용매의 부재 하에, 소위 순수한 조건에서, 바람직하게는 용매로서 물과 함께 화학식 (I)의 화합물의 존재 하에 수행할 수 있다.
본 발명의 환원성 니트릴 가수분해에서 수득된 조성물은 화학식 (I)의 화합물인 아미노 알콜을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 반응 혼합물의 후처리 및 화학식 (I)의 아미노 알콜의 단리를 통상적인 방식으로, 예를 들어 여과, 추출 후처리 또는 증류를 통해, 예를 들어 감압 하에서 수행한다. 이러한 수단 또는 그의 조합을 적용하고 추가적인 정제 단계를 생략함으로써, 화학식 (I)의 화합물을 충분한 순도로 수득할 수 있다. 대안적으로, 추가의 정제를 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 증류를 통해 수행할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 환원성 니트릴 가수분해 후에 화학식 (I)의 화합물을 증류를 통해 전이 금속 촉매로부터 분리하는 것을 특징으로 한다.
증류 잔류물은 통상적으로 여전히 활성 형태의 전이 금속 촉매를 포함하고, 이러한 촉매를 새로운 환원성 니트릴 가수분해 단계, 즉 새로운 방법 단계 a) 또는 b)에서 재사용할 수 있다. 증류 조건, 특히 온도 처리가 너무 가혹하지 않은 한, 전이 금속 촉매는 활성을 유지한다. 고-비등점 용매를 사용하는 경우에, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 및 물만을 증류시킬 수 있고 촉매는 고-비등점 용매에 용해된 채로 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 반응 혼합물의 다른 휘발성 화합물을 증류를 통해 제거함으로써 균질 전이 금속 촉매 TMC 1을 재순환시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 환원성 니트릴 가수분해에서 수득된 조성물은 치환된 아미노 알콜인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 환원성 니트릴 가수분해에서 아미노-관능기의 완전한 탈보호가 달성되지 않은 경우에, 조성물은 이하에 아민 보호된 아미노 알콜이라고도 불리는 하기 화학식 (III)의 화합물을 또한 함유할 수 있다.
Figure pct00019
화학식 (III)의 보호된 아미노 알콜을 추가로 탈보호하여 화학식 (I)에 따른 원하는 아미노 알콜을 형성하는 것을 아민의 산성 가수분해 또는 추가의 환원성 탈보호를 통해 용이하게 달성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은
방법 단계 a)에서 중간 생성물로서 형성된 하기 화학식 (III)의 화합물의 아미드 기 -N(H)-C(=O)-의 질소-탄소 결합을, 제2 방법 단계에서
b) 아미드 기 -NH-C(=O)-R3을 가수분해, 바람직하게는 산성 가수분해를 통해 아미노 기 -NH2 또는 그의 상응하는 암모늄 기 -NH3 +로 전환시키거나, 또는 아미드 기 -NH-C(=O)-R3을 수소화하여 헤미아미날 -NH-CH(-OH)-R3을 거쳐 형성된 알데히드 HC(=O)-R3을 추가로 수소화하여 1급 알콜 HO-CH2-R3을 형성하여 아미노 기 -NH2 및 1급 알콜 HO-CH2-R3을 형성함으로써
절단하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00020
미리 화학식 (III)의 중간체를 원하는 화학식 (I)의 생성물로부터 단리하지 않고서도, 본 발명에 따른 방법의 방법 단계 a)에서 수득된 반응 혼합물을 사용하여 직접 제2 방법 단계를 수행할 수 있다. 또한 화학식 (III)의 화합물을 본 발명에 따른 방법의 방법 단계 a)에서 수득된 반응 혼합물로부터 단리한 후에, 방법 단계 b)를 수행할 수 있다.
아미드를 가수분해하여 모(parent) 카르복실산 및 상응하는 아민을 형성하기 위한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 아미드 기의 가수분해를 통상적으로, 강산 (예를 들어 염산 또는 황산) 또는 강염기 (예를 들어 수산화나트륨)을 사용하여, 바람직하게는 두 경우 모두에서 열과 조합하여, 수행한다.
대안적으로, 화학식 (III)의 화합물의 아미드 기를, 수소화를 통해, 바람직하게는 방법 단계 a)와 비교하여 상승된 H2 압력 또는 상승된 온도에 노출시킴으로써, 또는 바람직하게는 전이 금속 촉매 TMC 1보다 더 활성인 제2 전이 금속 촉매 TMC 2를 첨가함으로써, 절단할 수 있다.
아미드 기 -NH-C(=O)-R3 의 수소화에 적합한 전이 금속 촉매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 아미드 기 -NH-C(=O)-R3의 수소화를 위한, 반응성이 매우 높은 전이 금속 촉매 TMC 2는 IUPAC에 따른 원소 주기율표의 7, 8, 9 및 10족의 금속으로부터 선택되는 전이 금속 M, 특히 Ru, 및 화학식 XIV, XV 또는 XVI의 세자리 리간드를 포함하는 전이 금속 촉매이다.
Figure pct00021
바람직하게는 방법 단계 b)에서, 방법 단계 a)에서 사용된 전이 금속 촉매와 동일한 전이 금속 촉매를 사용하지만, H2 압력 및/또는 온도를 상승시킨다.
출발 물질로서의 화학식 (II)에 따른 보호된 아미노니트릴을 R3 및 이용 가능한 전구체에 따라 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 (II)에서 R3은 수소이거나 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고, 바람직하게는 수소, 비-시클릭 또는 시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C10-알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10-아릴 또는 치환 또는 비치환된 C7-C12-아릴알킬이고, 특히 R3은 수소이다.
Figure pct00022
화학식 (II)의 포르밀 보호된 아미노니트릴 (R3 = H)의 합성을 다양한 방식으로 달성할 수 있다.
상응하는 케톤 또는 알데히드와 HCN의 반응에 의해 용이하게 수득 가능한 시아노히드린으로부터 출발하여, 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴을 AcOH와 같은 산성 매질에서 포름아미드와의 반응을 통해 수득한다 (참조: 문헌(Liebigs Annalen der Chemie, 1970, 735, 27-34)):
Figure pct00023
N-포르밀-α-아미노니트릴을 또한 α-아미노니트릴과 포르메이트 에스테르 또는 혼합된 포름산/아세트산 무수물의 반응을 통해 합성할 수 있다 (참조: a) 문헌(Chemische Berichte, 1987, 120, 1-4); b) 문헌(Chemistry - A European Journal, 2016, 22, 7352-7356); c) 문헌(Sel. Org. React. Database (SORD), 1978, 20121004)). 상응하는 아미노니트릴을 상응하는 시아노히드린과 NH3 및/또는 NH4Cl의 반응을 통해 용이하게 수득할 수 있다.
Figure pct00024
보호 기로서 아세틸 (R3 = CH3)과 같은 다른 카르복실레이트를 갖는 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴의 합성을 유사한 방식으로 달성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아세틸 보호된 아미노 니트릴을 아미노니트릴과 아세트산 무수물 또는 산 클로라이드의 반응을 통해 제조할 수 있다:
Figure pct00025
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.
퍼센트로 나타내어진 수치는, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 각각 중량%를 기준으로 한다.
일반적 설명
모든 화학 물질 및 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 ABCR로부터 구입되었고 추가의 정제 없이 사용되었다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 200 MHz 분광계 상에 기록되었고 용매의 잔류 양성자 (1H) 또는 탄소 (13C) 공명 피크와 관계되었다. 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 기록된다.
1. 보호된 아미노니트릴인 화학식 (II)의 화합물의 합성:
1.1 N-(1-시아노시클로헥실)포름아미드의 합성
Figure pct00026
약 20 mL 압력 튜브 (에이스(Ace) 튜브)에 1-히드록시시클로헥산-1-카르보니트릴 (1.252 g, 10.0 mmol), 포름아미드 (1.19 mL, 30 mmol), 및 아세트산 (0.57 mL, 10 mmol)을 충전하였다. 이어서 튜브를 아르곤으로 세정하고 닫았다. 이어서 그것을 120℃ 예비-가열된 오일욕에 넣고 혼합물을 이러한 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 1:0 내지 50:1)를 통해 정제하여 원하는 생성물 1.439 g (95% 수율)을 회백색 고체 (GC 분석에 의한 96% 순도)로서 얻었다. CDCl3-d 중 1H NMR은 이성질체들의 3.5:1 혼합물을 보여준다. 주 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.62 (m, J = 6.0 Hz, 8H). 부 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.62 (m, J = 6.0 Hz, 8H).
1.2 N-(1-시아노시클로헥실)-아세트아미드의 합성
Figure pct00027
얼음욕에서 냉각된 무수 Et2O (6 mL) 중 아미노니트릴 (474 mg, 3.62 mmol) 및 트리메틸아민 (0.6 mL, 4.28 mmol)의 교반된 용액에 주사기를 사용하여 아세틸 클로라이드 (0.3 mL, 4.28 mmol)를 적가하였다. 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 프릿-유리 깔때기 (중간 기공률)를 통해 여과하고 Et2O를 폐기하였다. 제2 필터 플라스크를 사용하여, 필터 케이크를 EtOAc로 4번 세척하였다. EtOAc 추출물을 모으고 증발시켜, 목표 화합물 311.7 mg (52% 수율)을 후속 반응을 위해 정제를 필요로 하지 않는 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 8H).
1.3 N-(1-시아노-1-메틸-에틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00028
100 mL 건조된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-2-메틸프로판니트릴 (300 mg, 3.57 mmol)을 충전하고 무수 EtOAc (14 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (615 mg, 4.44 mmol)을 첨가한 후에 Ac2O (O.4 mL, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이러한 조질 물질을 여과하고 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 그 결과의 용액을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EA/아세톤 10:10:1)를 통해 정제하여 원하는 생성물 150.7 mg (33% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).
1.4 N-(1-시아노-1-메틸-에틸)포름아미드의 합성
Figure pct00029
약 20 mL 압력 튜브 (에이스 튜브)에 아세톤 시아노히드린 (2.55 g, 30.0 mmol), 포름아미드 (4.05 g, 90 mmol), 및 아세트산 (1.7 mL, 30 mmol)을 충전하였다. 이어서 튜브를 아르곤으로 세정하고 닫았다. 이어서 그것을 125℃ 예비-가열된 오일욕에 넣고 혼합물을 이러한 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 벤젠 30 mL를 첨가하고 그 결과의 혼합물을 진공 하에 농축시키고 추가의 처리 없이 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 1:0 내지 50:1)를 통해 정제하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 잔류 휘발 물질을 제거하고 황색 오일로서 단리하여 1.837 g (91% 수율, 이성질체들의 9:1 혼합물)을 얻었다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 1.74 (s, 6H). 부 이성질체의 신호는 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H)를 제외하고 모두 중첩된다.
1.5 N-(1-시아노-1,2-디메틸-프로필)포름아미드의 합성
Figure pct00030
1.5.1 화학식 (II)의 포르밀 보호된 아미노니트릴의 표준 절차:
새로이 제조된 아세트산-포름산 무수물* (1.44 mL, 10 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 THF (9 mL) 중 아미노-니트릴 (2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 이러한 조건 하에 65 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 30 mL)으로 처리하고 후속적으로 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (4%)를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
*아세트산-포름산 무수물: 교반 막대가 장착된 MW 바이알에 Ac2O 2 mL 및 포름산 0.88 mL를 충전하고, 밀봉하고, 아르곤 하에 두었다. 그 결과의 용액을 60℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 처리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
2-아미노-2,3-디메틸부티로니트릴 (224.3 mg, 2 mmol)로부터 출발하여; 담황색 오일 (243 mg, 87% 수율)로서, 이성질체들의 3:1 혼합물로서 단리함. 주 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.37 (app dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 6H). 부 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.00 (app dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 6H).
1.6 N-(1-시아노-1-에틸-프로필)포름아미드의 합성
Figure pct00031
실시예 1.5.1의 "화학식 (II)의 포르밀 보호된 아미노니트릴을 위한 표준 절차"에 따라 합성하였다.
2-아미노-2-에틸부탄니트릴 (224.3 mg, 2 mmol)로부터 출발하여; 담황색 오일 (245 mg, 88% 수율)로서, 이성질체들의 3:1 혼합물로서 단리함. 주 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.06 (app qd, J = 7.8, 6.7 Hz, 4H), 1.20 - 0.99 (m, J = 10.8, 7.4 Hz, 6H). 부 이성질체: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.97 - 1.76 (m, J = 19.4, 10.9, 6.3 Hz, 4H), 1.20 - 0.99 (m, J = 10.8, 7.4 Hz, 6H).
2. 화학식 (II)의 화합물의 환원성 가수분해에 의한 화학식 (I)의 화합물의 합성.
2.1 화학식 (II)의 보호된 아미노니트릴의 환원성 니트릴 가수분해를 위한 프로토콜
2.1.1 (1-아미노시클로헥실)메탄올의 합성
Figure pct00032
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스(Premex) 오토클레이브 (테플론(Teflon) 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (47.6 mg, 0.05 mmol), 니트릴 (152.2 mg, 1 mmol), 1,4-디옥산 (7.0 mL) 및 H2O (7.0 mL)를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (45 bar)로 가압하고 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 60 bar까지 상승한다. 혼합물을 이러한 조건 하에 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 유기 상을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 짧은 면 패드를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. CDCl3-d 중 1H-NMR 분석 결과, 탈보호된 생성물만이 형성됨을 알 수 있었다 (>99% 전환율). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.32 (s, 1H), 2.09 (br. s , 2H), 1.59 - 1.31 (m, J = 19.1, 11.0 Hz, 8H).
2.2 2-아미노-2-메틸-프로판올 (2-AMP)의 제조 조건의 평가:
2.2.1 표준 절차:
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (3 mol%), 니트릴 1 (1 mmol) 및 제시된 용매 (7.0 mL)를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 제시된 수소 압력 (x bar)으로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 제시된 시간 동안 동일한 조건 하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 생성물의 혼합물들 사이의 비를 용매로서 MeOD-d 4를 사용하는 1H-NMR을 통해 결정하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
c.m. = 검출된 착물 혼합물, 1급 및 2급 아민; tr = 미량
2.2.2 리간드의 평가:
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 루테늄 착물 (5 mol%) 및 각각 상응하는 리간드 (10 mol%), 니트릴 1 (1 mmol) 및 디옥산 (7.0 mL)을 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 제시된 수소 압력 (45-50 bar)으로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 생성물의 혼합물들 사이의 비를 용매로서 MeOD-d 4를 사용하고 내부 표준물로서 헥사메틸벤젠을 사용하는 1H-NMR을 통해 결정하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
2.2.2.1 환원성 니트릴 가수분해에 대한 다양한 금속 및 리간드의 평가
Figure pct00038
약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 촉매, 리간드, 첨가제, 보호된 아미노 니트릴 1 (0.5 mmol) 및 용매를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (5x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (55 bar)로 가압하고, 명시된 온도(140℃)에서 가열하였다. 이어서 혼합물을 동일한 조건 하에 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하였다. 마지막으로, 조질 물질을 정량화를 위해 내부 표준물로서 헥사메틸벤젠 (CDCl3 중 0.05 M)을 사용하는 1H-NMR을 통해 분석하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
2.2.3 압력 효과의 평가
더 높은 압력 하의 실험을 위해, 테플론 라이닝을 갖지 않으며 경사진 블레이드를 갖는 자기 결합 오버헤드 교반기, 전기 가열 맨틀 및 H2-입구가 장착된 160 ML 스테인리스강 오토클레이브를 사용하였다. 디옥산 25.7 g 및 물 4.3 g 중 니트릴 1 0.6 g (0.005 mol)의 용액을 오토클레이브 비커에 넣고, RuHCl(CO)(PPh3)3 0.153 g (3 mol%)을 첨가하고 오토클레이브를 닫고 아르곤으로 세정하였다. 이어서, 오토클레이브를 실온에서 수소로 20 bar까지 가압하면서 교반을 병행하고, 오토클레이브를 150℃로 가열하였다. 이러한 온도에서 수소를 오토클레이브에 충전함으로써 압력을 55 bar로 조절하고 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 그 후에, 그것을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 샘플을 채취하여 하기에 설명된 바와 같이 분석하였다 (샘플 1). 그 후에, 오토클레이브를 다시 20 bar로 가압하고, 150℃로 가열하고 압력을 135 bar로 상승시켰다. 혼합물을 이러한 조건 하에 24 h 동안 더 교반한 후에 이전과 유사한 방식으로 추가의 샘플을 채취하였다 (샘플 2).
샘플을 FID 검출기 및 길이 30 m, 직경 0.32 mm 및 층 두께 1.5 μm를 갖는 유형 RTX5 아민(Amine)의 칼럼을 사용하는 기체 크로마토그래피를 통해 분석하였다. 온도 프로그램: 60℃에서 주입, 4℃/min으로 280℃까지 가열, 280℃에서 15분 동안 유지. 결과는 면적 퍼센트로 주어지며 용매 신호는 배제되고 물은 검출되지 않았다.
Figure pct00041
출발 니트릴 1의 GC에 의한 순도는 84% (면적%)였다. 따라서, 원하는 생성물 피크 면적의 최대치는 약 84%인 것으로 예상되며, 이는 실측치에 필적할 만하였다 (2-AMP의 경우에 74.3%). 출발 물질의 경우에 84%의 초기 피크 면적을 기준으로 계산된 선택도는 샘플 2의 경우에 89%에 이른다. 또한 형성된 생성물의 질량을 정량화하기 위해 샘플 2를 내부 표준물 (디글림)을 사용하여 분석하였다. 조질 생성물 용액은 생성물 2-AMP의 73%의 몰 수율에 상응하는 1.16 질량-%의 2-AMP, 및 8%의 N-포르밀-2-AMP의 몰 수율에 상응하는 0.16%의 N-포르밀-2-AMP를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 3 대 2의 비는, 더 높은 수율에서 이전에 달성된 것 (81%의 합산된 수율에서 약 9.5:1)보다 훨씬 높았기 때문에, 더 높은 압력이 아미노 기의 탈보호에 있어서 더 유리한 것으로 나타났다.
또한 동일한 설정에서 동일한 절차에 따라, 트리포스 및 크산트포스 리간드를 두 가지의 상이한 압력 수준에서 3 mol-%의 촉매 (RuHCl(CO)(PPh3)3/리간드 1:1)를 사용하여 시험하였다. 실험을 140℃에서 24 h 동안 실행하였다. 출발 니트릴의 순도 (트리포스를 사용한 경우에 95% 및 크산트포스를 사용한 경우에 91%)를 수율의 계산 시에 사용하였다.
트리포스:
Figure pct00042
크산트포스
Figure pct00043
따라서, 3 대 2의 비는, 더 높은 수율에서 이전에 달성된 것 (트리포스의 경우에 85%의 합산된 수율에서 약 5.5:1 및 크산트포스의 경우에 60%의 합산된 수율에서 14.6:1)보다 훨씬 높았기 때문에, 여러자리 리간드의 경우에도 역시 더 높은 압력이 아미노 기의 탈보호에 있어서 더 유리한 것으로 나타났다.
2.2.4 염 효과의 평가:
표준 절차: 공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 제시된 첨가제 (1 당량), RuHCl(CO)(PPh3)3 (X mol%), 니트릴 1 (1 mmol), 디옥산 (6.0 mL) 및 H2O (1.0 mL)를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (55 bar)로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 70 bar까지 상승한다. 혼합물을 17 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고, 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 0.3 mmol의 헥사메틸시클로트리실록산 또는 1 mmol의 Cl2CH2CH2Cl2 (내부 표준물로서 사용됨)를 조질 혼합물에 첨가하여 MeOD-d 4 중 1H-NMR 수율을 결정하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
* 이러한 경우에, 단지 5 mol%의 첨가제를 사용하였다.
Figure pct00046
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 3.28 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
Figure pct00047
이성질체들의 2.5:1 혼합물로서 단리함: 주 이성질체: 1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.30 (d, J = 0.6 Hz, 6H). 부 이성질체: 1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 1.27 (d, J = 0.7 Hz, 6H).
Figure pct00048
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ 3.48 (s, 1H), 1.29 (s, 1H).
2.2.5 HCl 부가물로서의 단리:
방법 A)
Figure pct00049
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (3 mol%), 니트릴 1 (1 mmol), 디옥산 (6.0 mL) 및 H2O (1.0 mL)를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (45 bar)로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 60 bar까지 상승한다. 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 후속적으로, 그것을 EtOH 1 mL에 용해시켰다. 농축 HCl (36%) 0.1 mL를 이러한 용액에 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 그것을 Et2O (x3)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 회백색 고체 (67.1 mg, 2단계에 걸쳐 54% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.55 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
방법 B)
Figure pct00050
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (3 mol%), 니트릴 1 (1 mmol), 디옥산 (6.0 mL) 및 H2O (1.0 mL)을 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (55 bar)로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 60 bar까지 상승한다. 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 후속적으로, 그것을 MeOH 2.5 mL에 용해시켰다. 이러한 용액에, 2 M HCl 수용액 2.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 그것을 Et2O (x3)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 회백색 고체 (74.2 mg, 2단계에 걸쳐 59% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.55 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
2.2.6 HCl 부가물로서의 단리, 기재 범위:
상응하는 포르밀-보호된 아미노니트릴을 절차 1.3 또는 1.4, 1.51에 따라 제조하였다. 기재 범위에서의 반응을 하기와 같이 수행하였다: 공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (5 mol%), 포르밀 보호된 아미노니트릴 (1 mmol), 디옥산 (6.0 mL) 및 H2O (1.0 mL)를 충전하였다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (55 bar)로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 60 bar까지 상승한다. 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 조질 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 모으고 진공 하에 농축시켰다. 후속적으로, 그것을 MeOH 2.5 mL에 용해시켰다. 이러한 용액에, 2 M HCl 수용액 2.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 그것을 Et2O (x3)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 상응하는 아미노 알콜을 그의 HCl-염의 형태로 수득하였다.
생성물 수율을 CDCl3 중 1H-NMR 분광법을 통해 결정하였다.
Figure pct00051
2.2.3 비교 실시예:
승온에서 물의 존재 하에 비-보호된 아미노니트릴의 안정성
2-아미노-2-메틸-프로판니트릴을 제이-영(J-young) NMR-튜브에 담긴 D2O/MeOH-d4 (1:1)에 용해시키고 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1H-NMR을 통해 분석하였다. 아미노니트릴이 가수분해되어 케톤, HCN 및 NH3이 형성된 것으로 나타났고, 이는 비보호된 아미노니트릴은 환원성 니트릴 가수분해에 필요한 조건 하에 안정하지 않다는 것을 보여주었다. 그러므로 아민 관능기는 보호되어야 한다.
Figure pct00052
공기 중에서 약 40 mL 프레멕스 오토클레이브 (테플론 삽입물이 장착됨)에 RuHCl(CO)(PPh3)3 (48.1 mg, 0.05 mmol), 1-아미노시클로헥산-1-카르보니트릴 (124.2 mg, 1 mmol), 1,4-디옥산 (7.0 mL) 및 H2O (7.0 mL)를 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 약하게 탈기시켰다. 반응 용기를 닫은 후에, 시스템을 먼저 질소 (3x)로 퍼징하고 이어서 수소 (3x)로 퍼징하였다. 마지막으로, 오토클레이브를 수소 (43 bar)로 가압하고, 140℃에서 가열하였다. 참고: 이러한 온도에서 내부 압력은 60 bar까지 상승한다. 혼합물을 이러한 조건 하에 17.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수욕에서 냉각시키고 세심하게 감압하고, 유기 상을 EtOAc (3x25 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 짧은 면 패드를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. CDCl3-d 중 1H-NMR 분석 결과, 예상된 생성물이 형성되지 않음을 알 수 있었다.
따라서, 이러한 실험은 니트릴 기의 환원성 가수분해가 포르밀 아미노 기의 탈보호보다 더 빨리 일어난다는 것을 시사한다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    적어도
    a) Ru 및 Rh의 군으로부터 선택되는 전이 금속을 포함하는 적어도 하나의 균질 전이 금속 촉매 TMC 1의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 수소 및 물과 반응시키는 방법 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure pct00053

    여기서
    R1은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고,
    R2는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼이고,
    또는 R1 및 R2은 그들을 연결하는 원자와 함께, 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 2가 유기 기를 형성함,
    Figure pct00054

    여기서
    R1 및 R2는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지며,
    R3은 수소이거나, 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼임.
  2. 제1항에 있어서, TMC 1의 리간드가 CO, H, Cl, 화학식 IV 및 V의 한자리, 두자리, 세자리 및 네자리 포스핀의 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00055

    여기서
    n은 0 또는 1이고;
    R4 내지 R12는, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알킬디페닐포스핀 (-C1-C4-알킬-P(페닐)2), C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
    여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는
    i) 비치환 또는 적어도 일치환된 N, O, P, C1-C6-알칸, C3-C10-시클로알칸, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클로알칸, C5-C14-방향족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C6-헤테로방향족의 군으로부터 선택되는 가교 기
    (여기서 치환기는 C1-C4-알킬, 페닐, F, Cl, Br, OH, OR16, NH2, NHR16 또는 N(R16)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 R16은 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택됨);
    또는
    ii) 화학식 (VI) 또는 (VII)의 가교 기:
    Figure pct00056

    (여기서 m, q는, 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R13, R14는, 서로 독립적으로, C1-C10-알킬, F, Cl, Br, OH, OR15, NH2, NHR15 및 N(R15)2의 군으로부터 선택되고,
    여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택되고;
    X1, X2는, 서로 독립적으로, NH, O 또는 S이고;
    X3은 결합, NH, NR16, O, S 또는 CR17R18이고;
    R16은 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고;
    여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17, R18은, 서로 독립적으로, 비치환 또는 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10-헤테로시클릴, C5-C14-아릴, C5-C14-아릴옥시, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10-헤테로아릴이고,
    여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, CN, NH2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    이고;
    Y1, Y2, Y3은, 서로 독립적으로, 결합, 비치환 또는 적어도 일치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고,
    여기서 치환기는 F, Cl, Br, OH, OR15, CN, NH2, NHR15, N(R15)2 및 C1-C10-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 R15는 C1-C10-알킬 및 C5-C10-아릴로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, TMC1의 리간드가 CO, H, Cl, PPh3, binap, PMe3, PEt3, Pn-Pr3, Pn-Bu3, Pn-옥틸3, 크산트포스, 트리포스, dppe, P(Ph2)-Et-N-Et-P(Ph2), P(Cy-)-Me-아크리딘-Me-(Cy2)P 및 P(tBu2)-Me-피리딘-Me-P(tBu2)의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 균질 전이 금속 촉매 TMC 1이 트리포스 또는 크산트포스와 조합된 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)Cl2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], [Ru(binap)(Cl)2], [Ru(PMe3)4(H)2], [Ru(PEt3)4(H)2], [Ru(Pn-Pr3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn-옥틸3)4(H)2], [Ru(Pn-Bu3)4(H)2], [Ru(Pn옥틸3)4(H)2], [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl], [Ru(PPh3)3(CO)(H)2], Ru-MACHO, Ru-milst-아크리딘, Ru-milst-피리딘, 및 [Ru(PPh3)3(CO)(H)Cl]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 균질 전이 금속 촉매 TMC 1이, 전이 금속으로서 계산 시, 방법에 사용된 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 0.001 mol% 내지 20 mol%의 양으로 사용되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물, 물 및 수소 사이의 반응을 10 내지 180 bar 범위의 압력에서 수행하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물, 물 및 수소 사이의 반응을 50℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물, 물 및 수소 사이의 반응을 에테르 및 알콜로 이루어진 용매 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 디옥산, 테트라히드로푸란, 글림, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 용매 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 및 반응 혼합물의 다른 휘발성 화합물을 증류를 통해 제거함으로써 균질 전이 금속 촉매 TMC 1을 재순환시키는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화를, 상이한 H2 압력에서, 먼저, 1 내지 80 bar 범위의 보다 낮은 H2 압력에서 수행하여 니트릴 기를 환원시키고, 그 후에 H2 압력을 90 내지 200 bar 범위의 압력까지 상승시켜 아미드 기를 환원시키는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 단계 a)에서 중간 생성물로서 형성된 화학식 (III)의 화합물의 아미드 기 -N(H)-C(=O)-의 질소-탄소 결합을, 제2 방법 단계에서
    b) 아미드 기 -NH-C(=O)-R3을 가수분해를 통해 아미노 기 -NH2 또는 그의 상응하는 암모늄 기 -NH3 +로 전환시키거나, 또는 아미드 기 -NH-C(=O)-R3을 수소화하여 아미노 기 -NH2 및 1급 알콜 HO-CH2-R3을 형성함으로써
    절단하는 것인 방법.
    Figure pct00057
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DE4209847A1 (de) * 1992-03-26 1993-09-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Imidazolen
US5741955A (en) 1995-01-31 1998-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for reductive hydrolysis of nitriles
EP1132372A3 (en) * 2000-03-06 2003-11-19 Solvias AG Bicyclic 1,3-aminoalcohols, d8-metal complexes and hydrogenation processes
DE10205702A1 (de) 2001-02-13 2002-08-29 Basf Ag Verfahren zur Hydroformylierung, Liganden mit von Bisphenol A abgeleiteter Struktur und Katalysator, umfassend einen Komplex dieser Liganden
EP1352894A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-15 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds
CN105753706A (zh) 2008-04-16 2016-07-13 安格斯化学公司 硝化烃、衍生物和它们的制造方法
IL234478A0 (en) * 2014-09-04 2014-12-02 Yeda Res & Dev Ruthenium complexes and their use for the preparation and/or hydrogenation of esters, amides and their derivatives
WO2020094454A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Basf Se Process for producing substituted amino alcohols

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