JP2022506072A - EpCAM抗体、活性化可能抗体、および免疫複合体、ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)配列X1YX3X4Hを含み、X1はNおよびSから選択され、X3はY、N、F、S、H、D、L、I、およびWから選択され、およびX4はIおよびMから選択される、重鎖CDR1(VH-CDR1)(配列番号5);
(b)配列WX2X3PGX6VYIQYX12X13KFX17Gを含み、X2はIおよびFから選択され、X3はYおよびNから選択され、X6はNおよびDから選択され、X12はNおよびSから選択され、X13はEおよびQから選択され、およびX17はKおよびQから選択される、重鎖CDR2(VH-CDR2)(配列番号7);
(c)配列X1GX3X4FAYを含み、X1はDおよびEから選択され、X3はP、A、S、Y、F、G、T、およびVから選択され、X4はYおよびWから選択される重鎖CDR3(VH-CDR3)(配列番号8);
(d)配列RSSX4SLLHSX10GX12TYLX16を含み、X4はRおよびKから選択され、X10はNおよびDから選択され、X12はFおよびIから選択され、およびX16はYおよびSから選択される、軽鎖CDR1(VL-CDR1)(配列番号10);
(e)配列QTSNLASを含む、軽鎖CDR2(VL-CDR2)(配列番号40);および
(f)配列X1QX3LELPX8Tを含み、X1はA、L、およびQから選択され、X3はS、G、Y、およびNから選択され、およびX8はNおよびWから選択される、軽鎖CDR3(VL-CDR3)(配列番号11)。
[2]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、[1]に記載の抗体または抗体フラグメント:
(a)配列NYX3IHを含み、X3はY、N、F、S、H、D、L、I、およびWから選択される、重鎖CDR1(VH-CDR1)(配列番号6);
(b)配列WX2X3PGX6VYIQYX12X13KFX17Gを含み、X2はIおよびFから選択され、X3はYおよびNから選択され、X6はNおよびDから選択され、X12はNおよびSから選択され、X13はEおよびQから選択され、およびX17はKおよびQから選択される、重鎖CDR2(VH-CDR2)(配列番号7);
(c)配列DGPX4FAYを含み、X4はYおよびWから選択される、重鎖CDR3(VH-CDR3)(配列番号9);
(d)配列RSSX4SLLHSX10GX12TYLX16を含み、X4はRおよびKから選択され、X10はNおよびDから選択され、X12はFおよびIから選択され、およびX16はYおよびSから選択される、軽鎖CDR1(VL-CDR1)(配列番号10);
(e)配列QTSNLASを含む、軽鎖CDR2(VL-CDR2)(配列番号40);および
(f)配列AQX3LELPNTを含み、X3はS、G、Y、およびNから選択される、軽鎖CDR3(VL-CDR3)(配列番号12);
[3]抗体または抗体フラグメントが、下記の群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、[1]または[2]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41;
(b)それぞれ、配列番号13~15、および39~41;
(c)それぞれ、配列番号13、26、15、および39~41;
(d)それぞれ、配列番号13、24、15、42、40、および41;
[4]抗体または抗体フラグメントがヒトEpCAMおよびカニクイザルEpCAMの両方に3.0nM以下のKDで結合する、[1]~[3]のいずれか1つに記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント;
[5]抗体または抗体フラグメントが、配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトEpCAMの細胞外ドメイン内のエピトープに特異的に結合する、[4]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント;
[6]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、[5]に記載の抗体または抗体フラグメント:
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41);
[7]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、[4]に記載の抗体または抗体フラグメント:
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列RSSKSLLHSDGFTYLY含むVL-CDR1(配列番号39);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41);
[8]抗体または抗体フラグメントが、下記から選択されるVHおよびVLを含む、[3]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)配列番号54の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(b)配列番号54の配列を有するVH、および配列番号87の配列を有するVL;
(c)配列番号55の配列を有するVH、および配列番号87の配列を有するVL;
(d)配列番号56の配列を有するVH、および配列番号88の配列を有するVL;
(e)配列番号55の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(f)配列番号56の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
[9]抗体または抗体フラグメントが配列番号54のVHおよび配列番号89のVLを含む、[8]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[10]抗体または抗体フラグメントが配列番号54のVHおよび配列番号87のVLを含む、[8]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[11]抗体または抗体フラグメントが、下記から選択される重鎖および軽鎖を含む、[8]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)配列番号103の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(b)配列番号103の配列を有するHC、および配列番号138の配列を有するLC;
(c)配列番号105の配列を有するHC、および配列番号139の配列を有するLC;
(d)配列番号106の配列を有するHC、および配列番号139の配列を有するLC;
(e)配列番号105の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(f)配列番号106の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
[12]抗体または抗体フラグメントが配列番号103のHCおよび配列番号140のLCを含む、[11]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[13]抗体または抗体フラグメントが配列番号103のHCおよび配列番号138のLCを含む、[11]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[14]抗体または抗体フラグメントが、下記からなる群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、[1]または[2]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41;
(b)それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41;
(c)それぞれ、配列番号23、14、15、42、40、および41;および
(d)それぞれ、配列番号25、14、15、42、40、および41;
[15]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、[14]に記載の抗体または抗体フラグメント:
(a)配列NYHIHを含むVH-CDR1(配列番号22);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41);
[16]抗体または抗体フラグメントが下記を含む、[14]に記載の抗体または抗体フラグメント:
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGYWFAYを含むVH-CDR3(配列番号33);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41);
[17]抗体または抗体フラグメントが、下記から選択されるVHおよびVLを含む、[14]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)配列番号75の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(b)配列番号77の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(c)配列番号76の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;および
(d)配列番号84の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
[18]抗体または抗体フラグメントが配列番号75のVHおよび配列番号89のVLを含む、[17]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[19]抗体または抗体フラグメントが配列番号77のVHおよび配列番号89のVLを含む、[17]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[20]抗体または抗体フラグメントが、下記から選択される重鎖および軽鎖を含む、[17]に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(a)配列番号125の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(b)配列番号127の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(c)配列番号126の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(d)配列番号134の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
[21]抗体または抗体フラグメントが配列番号125のHCおよび配列番号140のLCを含む、[20]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[22]抗体または抗体フラグメントが配列番号127のHCおよび配列番号140のLCを含む、[20]に記載の抗体または抗体フラグメント;
[23]抗体または抗体フラグメントが、マウス、非ヒト哺乳動物、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体である、[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体または抗体フラグメント;
[24]抗体が完全長抗体である、[1]~[23]のいずれか1つに記載の抗体または抗体フラグメント;
[25]抗体がヒトIgG1である、項目[24]に記載の完全長抗体;
[26]抗体フラグメントが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvまたはscFv、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcである、[1]~[23]のいずれか1つに記載の抗体または抗体フラグメント;
[27]活性化可能抗体が、
(a)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、抗体または抗体フラグメントに結合した切断可能部分;および
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、抗体または抗体フラグメントに結合したマスキング部分;
をさらに含み、未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、[1]~[26]のいずれか1つに記載の抗体または抗体フラグメントを含む活性化可能抗体;
[28]EpCAM活性化可能抗体であって、
(a)下記の群から選択されるメンバーの配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(i)それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41;
(ii)それぞれ、配列番号13~15、および39~41;
(iii)それぞれ、配列番号13、26、15、および39~41;
(iv)それぞれ、配列番号13、24、15、42、40、および41;
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合したマスキング部分;および
(c)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した切断可能部分;
を含み、未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、EpCAM活性化可能抗体;
[29]活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[28]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[30]活性化可能抗体が、配列番号54の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[29]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[31]活性化可能抗体が、配列番号103の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有するLCを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[30]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[32]活性化可能抗体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[29]~[31]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[33]活性化可能抗体が、配列番号155のアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[32]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[34]活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、[29]~[33]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[35]EpCAM活性化可能抗体であって、
(a)下記からなる群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(i)それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41;
(ii)それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41;
(iii)それぞれ、配列番号23、14、15、42、40、および41;および
(iv)それぞれ、配列番号25、14、15、42、40、および41;
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合したマスキング部分;および
(c)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した切断可能部分;
を含み、未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、EpCAM活性化可能抗体;
[36]活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[35]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[37]活性化可能抗体が、配列番号75の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[36]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[38]活性化可能抗体が、配列番号125の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有する軽鎖を含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[37]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[39]活性化可能抗体が、配列番号151~157および162~167から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[36]~[38]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[40]活性化可能抗体が、配列番号162~167から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[39]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[41]活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、[36]~[40]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[42]活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[35]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[43]活性化可能抗体が、配列番号77の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[42]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[44]活性化可能抗体が、配列番号127の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有する軽鎖を含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、[43]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[45]活性化可能抗体が、配列番号151~161から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[42]~[44]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[46]活性化可能抗体が、配列番号158~161から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、[45]に記載のEpCAM活性化可能抗体;
[47]活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、[42]~[46]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体;
[48][1]~[26]のいずれか1つに記載の抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントまたは[27]~[47]のいずれか1つに記載の活性化可能抗体を産生する細胞;
[49]EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体を製造する方法であって、
(a)[48]に記載の細胞を培養すること、および
(b)EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体を細胞または細胞培養物から単離すること、を含む、方法;
[50]細胞が真核細胞である、[49]に記載の方法;
[51]細胞がCHO細胞である、[50]に記載の方法;
[52][1]~[26]のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または[27]~[47]のいずれか1つに記載のEpCAM活性化可能抗体を含む、診断薬;
[53]抗体、抗体フラグメント、または活性化可能抗体が標識されている、[52]に記載の診断薬;
[54]標識が、放射標識、フルオロフォア、発色団、造影剤および金属イオンから選択される、[53]に記載の診断薬;
[55][1]~[26]のいずれかに記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または[27]~[47]のいずれか1つに記載の活性化可能抗体をコードするポリヌクレオチドもしくは一連のポリヌクレオチド;
[56][55]に記載のポリヌクレオチドを含むベクターまたは一連のベクター;
[57][55]に記載のポリヌクレオチドもしくは一連のポリヌクレオチドまたは[56]に記載のベクターを含む宿主細胞;
[58]次式:
で表される免疫複合体であって、式中、
EpBAは、[1]~[47]のいずれかに記載の、リシン残基を介してCyL1に共有結合されるEpCAM抗体、EpCAM抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体であり、
WLは、1~20の整数であり、および
CyL1は、次式:
または薬学的に許容可能なその塩により表され、
NとCとの間の二重線
W’は-NRe’であり、
Re’は-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、
nは、2~6の整数であり、
Rkは-Hまたは-Meであり、
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり、
L’は、次の式で表され:
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)-(B1’)、または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2’)、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
RaおよびRbは、出現毎に、それぞれ独立に-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、下記の式:
[59]RaおよびRbが両方ともHであり、R5がHまたはMeである、[58]に記載の免疫複合体;
[60]Pが2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、[58]または[59]に記載の免疫複合体;
[61]Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-tosyl-Arg、Phe-N9-nitro-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号215)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号216)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号217)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-PheおよびGln-Alaから選択される、[58]~[60]のいずれか1つに記載の免疫複合体;特に、Pは、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、またはD-Ala-D-Alaである;
[62]Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、またはD-Ala-D-Alaである、[61]に記載の免疫複合体;
[63]Qは、-SO3Hまたは薬学的に許容可能なその塩である、[58]~[62]のいずれか1つに記載の免疫複合体;
[64]免疫複合体は、次式:
または薬学的に許容可能なその塩で表され、式中、
WLは1~10の整数であり;NとCとの間の二重線
[65]NとCとの間の二重線
[66]NとCとの間の二重線
[67]Yが-SO3H、-SO3Na、-SO3Kである、[66]に記載の免疫複合体;
[68]Yが-SO3Naである、[66]に記載の免疫複合体;
[69]次式:
EpBAは、[1]~[47]のいずれかに記載の、リシン残基を介してCyL2に共有結合されるEpCAM抗体、EpCAM抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体であり、
WLは、1~20の整数であり、
CyL2は、次式:
R1およびR2は、各々独立してHまたは(C1-C3)アルキル)であり、および
Zs1は、下記の式:
のいずれか1つから選択され、式中、qは1~5の整数である、免疫複合体;
[70]m’が1であり、R1およびR2が両方ともHである、[69]に記載の免疫複合体;
[71]m’が2であり、R1およびR2が両方ともMeである、[69]に記載の免疫複合体;
[72]免疫複合体は次式:
[73]免疫複合体は、次式:
[74]次式:
WLは、1~10の整数であり、
EpBAは、それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体、EpCAM抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体である免疫複合体;
[75]単離抗体、またはEpCAM結合抗体フラグメントが、配列番号54および配列番号89の配列をそれぞれ有する重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、[74]に記載の免疫複合体;
[76]単離抗体が、配列番号103および配列番号140の配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、[74]に記載の免疫複合体;
[77]免疫複合体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む活性化可能抗体を含む、[74]~[76]のいずれか1つに記載の免疫複合体;
[78]マスキング部分が、配列番号155のアミノ酸配列を有する、[77]に記載の免疫複合体;
[79]免疫複合体が、配列番号168または配列番号169の切断可能部分をさらに含む活性化可能抗体を含む、[77]または[78]に記載の免疫複合体;
[80]次の構造式:
[81]GMBSまたはスルホ-GMBS(またはsGMBS)リンカーが、次式により表される、[80]に記載の免疫複合体;
[82]次式:
EpBAが、Lysアミン基を介してマイタンシノイド化合物に結合され、qは、1~10の整数である、[80]または[81]に記載の免疫複合体;
[83]EpBAが、配列番号13~15、42、40、および41の配列をそれぞれ含むVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、[80]~[82]のいずれかに記載の免疫複合体;
[84]EpBAが、配列番号54および配列番号89の配列をそれぞれ有する重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、[83]に記載の免疫複合体;
[85]EpBAが、配列番号103および配列番号140の配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、[84]に記載の免疫複合体;
[86]免疫複合体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む活性化可能抗体を含む、[83]~[85]のいずれか1つに記載の免疫複合体;
[87]マスキング部分が、配列番号155のアミノ酸配列を有する、[86]に記載の免疫複合体;
[88]免疫複合体が、配列番号168または配列番号169の切断可能部分をさらに含む活性化可能抗体を含む、[86]または[87]に記載の免疫複合体;
[89]薬学的に許容可能な塩が、ナトリウムまたはカリウム塩である、[58]~[88]のいずれか1つに記載の免疫複合体;
[90][1]~[47]のいずれか1つに記載の抗体、抗原結合フラグメント、または活性化可能抗体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物;
[91][58]~[88]のいずれか1つに記載の免疫複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物;
[92]癌細胞を死滅させる方法であって、癌細胞を、[1]~[47]のいずれか1つに記載の抗体、抗原結合フラグメント、または活性化可能抗体、[58]~[88]のいずれかに記載の免疫複合体、または[90]または[91]に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む、方法;
[93]癌細胞が、上皮癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、胃癌細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞または癌幹細胞である、[92]に記載の方法;
[94]癌細胞が、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、胃癌細胞、膵臓癌細胞、または結腸直腸癌細胞である、[92]に記載の方法;
[95]EpCAMを発現している癌を治療する方法であって、[1]~[47]のいずれか1つに記載の抗体または抗原結合フラグメント、[58]~[88]のいずれかに記載の免疫複合体、または[90]または[91]に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、方法;
[96]癌が上皮癌である、[95]に記載の治療方法;
[97]前記癌が、乳癌、肺癌、胃癌(stomach cancer)、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、気管癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、小腸癌、またはその転移である、[95]に記載の治療方法;
[98]癌が、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、またはその転移である、[95]に記載の治療方法;
[99]癌が肺癌である、[97]に記載の治療方法;
[100]肺癌が非小細胞肺癌である、[99]に記載の治療方法;
[101]非小細胞肺癌が、非扁平上皮非小細胞肺癌である、[100]に記載の治療方法;
[102]癌が卵巣癌である、[95]に記載の治療方法;
[103]癌が三種陰性乳癌である、[95]に記載の治療方法;
[104]癌が結腸直腸癌である、[95]に記載の治療方法;
[105]癌が食道癌である、[95]に記載の治療方法;
[106]癌が胃癌である、[95]に記載の治療方法;
[107]癌が子宮癌である、[95]に記載の治療方法;
[108]癌が膵臓癌である、[95]に記載の治療方法;
[109](i)ATCC(登録商標)にPTA-125343として寄託されたプラスミドによりコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖および(ii)ATCC(登録商標)にPTA-125342として寄託されたプラスミドによりコードされる軽鎖可変領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含むEpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはその免疫複合体;
[110](i)ATCC(登録商標)にPTA-125343として寄託されたプラスミドによりコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖および(ii)ATCC(登録商標)にPTA-125344として寄託されたプラスミドによりコードされる軽鎖可変領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含むEpCAM活性化可能抗体、EpCAM結合活性化可能抗体フラグメント、またはその免疫複合体;および/または
[111](i)ATCC(登録商標)にPTA-125343として寄託されたプラスミドによりコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖および(ii)ATCC(登録商標)にPTA-125345として寄託されたプラスミドによりコードされる軽鎖可変領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含むEpCAM活性化可能抗体、EpCAM結合活性化可能抗体フラグメント、またはその免疫複合体。
理解を容易にするために、多くの用語および表現を以下で定義する。
本明細書で使用される場合、用語の「上皮細胞接着分子」または「EpCAM」は、別段の指示がない限り、いずれかの天然のヒトEpCAMを意味する。この用語はまた、EpCAMの天然の変種、例えば、スプライス変種、アレル変種およびアイソフォームも包含する。EpCAMポリペプチドは、ヒトまたはカニクイザル組織または他の生体試料などの種々の由来源から単離できる。EpCAMは、CD326、17-1A抗原、HEA125、MK-1、EGP-2、EGP314、EGP40、GA733-2、KSA、TACSTD1、TROP1、KS1/4、M4S1、DIAR5、MIC18、HNPCC8、およびESAとしても知られる。EpCAM配列の例には、限定されないが、NCBI参照番号NP_002345.2(成熟EpCAMに対応するアミノ酸残基24~314、成熟EpCAMの細胞外の領域に対応するアミノ酸24~265(配列番号1))が挙げられる。成熟EpCAMの細胞外領域は、さらに3つのドメインに分割できる:D1(配列番号1のアミノ酸1~36(配列番号2))、D2(配列番号1のアミノ酸43~112(配列番号3))、およびD3(配列番号1のアミノ酸113~243(配列番号4))。
ヒトEpCAMに特異的に結合するタンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書においては、このタンパク質は、「EpCAM結合物質」またはEpBAと呼ばれる。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYASTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYQSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG
さらなる実施形態では、本開示はEpCAM活性化可能抗体(例えば、活性化可能EpCAM抗体および活性化可能EpCAM結合抗体フラグメント)を提供する。いくつかの実施形態では、EpCAM活性化可能抗体は、マスキング部分(MM)に結合したEpCAM(例えば、ヒトEpCAM)に特異的に結合するEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含み、その結果、MMの結合がEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントのEpCAMに結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、MMは、プロテアーゼ、例えば、患部組織中で活性なおよび/または対象の治療部位でEpCAMと共存するプロテアーゼのための基質を含む配列を介して結合される。EpCAM活性化可能抗体は、循環中で安定であり、目的の治療および/または診断部位で活性化されるが、正常な、例えば、健康な組織または治療および/または診断の標的にされない他の組織中では活性化されず、活性化されると、対応する非改変抗体と少なくとも同等レベルのEpCAMへの結合を示すのが好ましい。EpCAM活性化可能抗体を含む免疫複合体、EpCAM活性化可能抗体をコードする核酸または一連の核酸、ならびに核酸を含むベクターおよび宿主細胞も提供される。活性化可能抗体、免疫複合体、核酸、ベクター、および宿主細胞を含む医薬組成物も提供される。
(a)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、抗体または抗体フラグメントに結合した切断可能部分;および
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、抗体または抗体フラグメントに結合したマスキング部分;
をさらに含み、未切断状態の活性化可能抗体は、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する。
EpCAM活性化可能抗体であって、
(a)下記の群から選択されるメンバーの配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(i)それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41;
(ii)それぞれ、配列番号13~15、および39~41;
(iii)それぞれ、配列番号13、26、15、および39~41;
(iv)それぞれ、配列番号13、24、15、42、40、および41;
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合したマスキング部分;および
(c)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した切断可能部分;
を含み、未切断状態の活性化可能抗体は、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、EpCAM活性化可能抗体。
(MM)-(Ab)
(Ab)-(MM)
(MM)-L-(Ab)
(Ab)-L-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、AbはEpCAM抗体、EpCAM結合抗原フラグメントであり、Lはリンカーである。多くの実施形態では、可撓性を与えるように、1個または複数のリンカー、例えば、可撓性リンカーを組成物中に挿入することが望ましい場合がある。
(MM)-(CM)-(Ab)
(Ab)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、AbはEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントである。上記の式では、MMおよびCMは別個の成分として示されているが、本明細書で開示の全ての例示的実施形態(式を含む)では、MMおよびCMのアミノ酸配列は、例えば、CMが完全にまたは部分的にMM内に含まれるようにオーバーラップ可能であることに留意されたい。加えて、上記の式は、EpCAM活性化可能抗体成分のN末端またはC末端に配置し得る追加のアミノ酸配列を提供する。
いくつかの実施形態では、CMは、少なくとも1種のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)に対する基質である第1の切断可能部分(CM1)および少なくとも1種のセリンプロテアーゼ(SP)に対する基質である第2の切断可能部分(CM2)を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、CM1-CM2基質のCM1基質配列およびCM2基質配列のそれぞれは、独立に、最大15個のアミノ酸長さのポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、CMは、配列ISSGLLSGRSDNI(配列番号169)を含む。
いくつかの実施形態では、CMは、少なくとも2種のプロテアーゼのための基質である。いくつかの実施形態では、各プロテアーゼは次記から選択される:ADAMS/ADAMTS、(例えば、ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAMDEC1、ADAMTS1、ADAMTS4、ADAMTS5);アスパラギン酸プロテアーゼ(例えば、BACE、レニン);アスパラギン酸カテプシン(例えば、カテプシンDおよびカテプシンE);カスパーゼ(例えば、カスパーゼ1-10、およびカスパーゼ14);システインカテプシン(例えば、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンK、カテプシンL、カテプシンS、カテプシンV/L2、およびカテプシンX/Z/P);システインプロテイナーゼ(例えば、クルジパイン、レグマイン、およびOtubain-2);KLK(例えば、KLK4-8、KLK10、KLK11、KLK13、およびKLK14);メタロプロテイナーゼ(例えば、メプリン、ネプリライシン、PSMA、およびBMP1);MMP(例えば、MMP1-3、MMP7-17、MMP19,、MMP20、MMP23、MMP24、MMP26、およびMMP27);セリンプロテアーゼ(例えば、a活性化タンパク質C、カテプシンA、カテプシンC、キマーゼ、およびFVIIa、FIXa、FXa、FXIa、およびFXIIaなどの凝固因子プロテアーゼ、エラスターゼ(例えば、ヒト好中球エラスターゼ);グランザイムB;グアニジノベンゾアターゼ;HtrAl;ラクトフェリン;Marapsin;NS3/4A;PACE4;プラスミン;PSA、tPA;トロンビン;トリプターゼ;uPA;II型膜貫通型セリンプロテアーゼ(TTSP)(例えば、DESC1、DPP-4、FAP、ヘプシン、マトリプターゼ-2、MT-SPl/マトリプターゼ、およびTMPRSS2-4)。いくつかの実施形態では、CMは、少なくとも2種のプロテアーゼのための基質であり、プロテアーゼの1種は、MMP、トロンビン、好中球エラスターゼ、システインプロテアーゼ、uPA、レグマイン、およびマトリプターゼから選択され、さらに他のプロテアーゼは、上記に記載のものから選択される。いくつかの実施形態では、CMは、MMP、トロンビン、好中球エラスターゼ、システインプロテアーゼ、uPA、レグマインおよびマトリプターゼの群から選択される少なくとも2種のプロテアーゼのための基質である。
(MM)-L1-(CM)-(Ab)
(MM)-(CM)-L2-(Ab)
(MM)-L1-(CM)-L2-(Ab)
式中、MM、CM、およびAbは、上記で定義の通りであり、L1およびL2は、それぞれ独立に、任意選択で存在してもしなくてもよい、同じまたは異なる可撓性リンカーであり、少なくとも1個の可撓性アミノ酸(例えば、Gly)を含む。加えて、上記の式は、EpCAM活性化可能抗体成分のN末端またはC末端に配置し得る追加のアミノ酸配列を提供する。例としては、限定されないが、ターゲティング部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体のためのリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン 血清タンパク質に結合するポリペプチド)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA))が挙げられる。
本開示は、本明細書で開示のEpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、およびEpCAM活性化可能抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドをさらに提供する。
一実施形態では、本開示は、細胞傷害薬に複合化されたまたは共有結合されたEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体(例えば、本明細書で開示の)を含む免疫複合体を提供する。細胞傷害薬は、細胞にとっては有害な、例えば、緑膿菌外毒素、ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素AからF、リシン、アブリン、サポリン、およびこのような薬剤の細胞傷害性フラグメントなどのいずれかの薬剤を含む。細胞傷害薬はまた、予防的にまたは治療的に障害を処置する治療効果を有する任意の薬剤を含む。このような治療薬は、化学的治療薬、タンパク質またはポリペプチド治療薬であり得、および所望生物活性を有する治療薬および/または所与の生物学的応答を調節する治療薬を含む。治療薬の例としては、限定されないが、アルキル化剤、血管新生抑制剤、抗有糸分裂剤、ホルモン療法剤、および細胞増殖性障害の治療に有用な抗体が挙げられる。特定の実施形態では、治療薬は、米国特許第5,208,020号および同第7,276,497号に記載のものなどのマイタンシノイド化合物である。これらの特許のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、治療薬は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)(WO2010/043880、WO2011/130616、WO2009/016516、WO2013/177481およびWO2012/112708に記載のものなど)などのベンゾジアゼピン化合物およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN)化合物(WO2010/091150、およびWO2012/128868および米国出願公開第20170014522に記載のものなど)である。これらの特許のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
当該技術分野において既知の任意の好適なリンカーは、開示免疫複合体の調製に使用できる。特定の実施形態では、リンカーは、二官能性リンカーである。本明細書で使用される場合、「二官能性リンカー」という用語は、2つの反応性基を有し、その1つは細胞結合剤と反応でき、もう一方は細胞傷害性化合物と反応して2つの部分を一緒に結合する変性剤を意味する。このような二官能性架橋剤は、当該技術分野においてよく知られている(例えば、Isalm and Dent in Bioconjugation chapter 5,p218-363,Groves Dictionaries Inc.New York,1999を参照)。例えば、チオエーテル結合を介して結合を可能とする二官能性架橋剤には、マレイミド基を導入するN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、またはヨードアセチル基を導入するN-スクシンイミジル-4-(ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SICBA)が挙げられる。細胞結合物質上にマレイミド基またはハロアセチル基を導入する他の二官能性架橋剤は、当該技術分野においてよく知られており(例えば、Pierce Biotechnology Inc.P.O.Box 117,Rockland,IL 61105,USAから入手できる、米国出願公開第2008/0050310号および同第20050169933号、を参照されたい)、限定されないが、ビスマレイミドポリエチレングリコール(BMPEO)、BM(PEO)2、BM(PEO)3、N-(β-マレイミドプロピルオキシ)スクシンイミドエステル(BMPS)、γ-マレイミド酪酸 N-スクシンイミジルエステル(GMBS)、6-マレイミドカプロン酸 N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(EMCS)、5-マレイミド吉草酸 NHS、HBVS、N-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシ(6-アミドカプロエート)、これは、SMCCの“長鎖” 類似体である(LC-SMCC)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、4-(4-N-マレイミドフェニル)酪酸 ヒドラジドまたはHCl塩(MPBH)、N-スクシンイミジル 3-(ブロモアセトアミド)プロピオネート(SBAP)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、κ-マレイミドウンデカン酸 N-スクシンイミジルエステル(KMUA)、N-スクシンイミジル 4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)、スクシンイミジル-6-(β-マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、スクシンイミジル-(4-ビニルスルホニル)ベンゾエート(SVSB)、ジチオビスマレイミドエタン(DTME)、1,4-ビスマレイミドブタン(BMB)、1,4-ビスマレイミジル-2,3-ジヒドロキシブタン(BMDB)、ビスマレイミドヘキサン(BMH)、ビスマレイミドエタン(BMOE)、スルホスクシンイミジル 4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-SMCC)、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホ-SICBA)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ-MBS)、N-(γ-マレイミドブチルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-GMBS)、N-(ε-マレイミドカプロイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-EMCS)、N-(κ-マレイミドウンデカノイルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-KMUS)、およびスルホスクシンイミジル 4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ-SMPB)が挙げられる。
A.マイタンシノイド
特定の実施形態では、細胞傷害薬は、米国特許第5,208,020号および同第7,276,497号に記載のものなどのマイタンシノイド化合物である。これらの特許のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、マイタンシノイド化合物は、次式:
特定の実施形態では、細胞傷害薬は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)などのベンゾジアゼピン化合物(WO2010/043880、WO2011/130616、WO2009/016516、WO2013/177481およびWO2012/112708に記載のものなど)およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN)化合物(WO2010/091150、およびWO2012/128868および米国出願公開第20170014522に記載のものなど)である。これらの特許、特許公報および出願のそれぞれの全教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Lc’は、次式:
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)E(B1)、
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs (B2)、
により表され、C(=O)Eは、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、またはペンタフルオロフェニルエステルなどの反応性エステル基、好ましくはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、
Zsは、次式:
qは、1~5の整数であり、および
Uは、-HまたはSO3Hもしくは薬学的に許容可能なその塩であり、および
残りの変数は、上記第1の実施形態の第1~第12および第17の特定の実施形態、またはその中に記載のいずれかのさらなる具体的な実施形態のいずれか1つで記載の通りである。
により表されるインドリノベンゾジアゼピン化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、式中、
式(C1a’)、(C1a’1)、(C1b’)および(C1b’1)に対する-LC cは、次式:
式(C2a”)、(C2a”1)、(C2b”)および(C2b”1)に対するLC c’は、次式:
第1の実施形態では、免疫複合体は、EpBA上に位置する1個または複数のリシン残基のε-アミノ基を介して、本明細書で開示の細胞傷害薬に共有結合したEpCAM結合物質(EpBA、例えば、本明細書で開示のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントまたはEpCAM活性化可能抗体)を含む。
EpBA(例えば、本明細書で開示のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントまたはEpCAM活性化可能抗体)は、リシン残基を介してCyL1に共有結合され、
WLは、1~20の整数であり、および
CyL1は、次式:
NとCとの間の二重線
W’は-NRe’であり、
Re’は-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、
nは、2~6の整数であり、
Rkは-Hまたは-Meであり、
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり、
L’は、次の式で表され:
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)-(B1’)、または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2’)、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
RaおよびRbは、出現毎に、それぞれ独立に-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、次の式:
または薬学的に許容可能なその塩により表され、WLは1~10の整数であり、NとCとの間の二重線
EpBAは本明細書で開示のEpCAM結合物質(例えば、EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体)であり、Lys残基を介してCyL2に共有結合され、
WLは、1~20の整数であり、および
CyL2は、次式:
EpBAは本明細書で開示のEpCAM結合物質(例えば、EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体)であり、Lys残基を介してCyL2に共有結合され、
WLは、1~20の整数であり、
CyL2は、次式:
R1およびR2は、各々独立にHまたは(C1-C3)アルキル)であり、および
Zs1は、次の式:
のいずれか1つから選択され、qは1~5の整数である。
EpBAは、システイン残基を介してCyC1に共有結合した、本明細書で開示のEpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体であり、
WCは、1または2であり、
CyC1は、次式:
または薬学的に許容可能なその塩により表され、式中、
NとCとの間の二重線
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
RaおよびRbは、出現毎に独立に-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
mは、1~6の整数であり、
W’は-NRe’であり、
Re’は-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、
nは、2~6の整数であり、
Rkは-Hまたは-Meであり、
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり、および
LCは、次式:
s1はEpBAに共有結合した部位であり、s2はCyC1上の-C(=O)-基に共有結合した部位であり、
R19およびR20は、出現毎に独立にHまたは(C1-C3)アルキル)であり、
m”は、1~10の整数であり、および
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルである。
または薬学的に許容可能なその塩により表され、式中、
R3およびR4は、それぞれ独立にHまたはMeであり、
m1、m3、n1、r1、s1およびt1は、それぞれ独立に1~6の整数であり、
m2、n2、r2、s2およびt2は、それぞれ独立に1~7の整数であり、
t3は、1~12の整数であり、
D1は、次式:
qは1~20の整数である。さらに特定の実施形態では、D1は、次式:
m1およびm3は、それぞれ独立に2~4の整数であり、
m2は、2~5の整数であり、
r1は、2~6の整数であり、
r2は、2~5の整数であり、および
残りの変数は、第3の実施形態で記載の通りである。
Aは、Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala、D-Ala-Ala、Val-Ala、D-Val-Ala、D-Ala-Pro、またはD-Ala-tBu-Glyであり、
D1は、次式:
GMBSおよびスルホ-GMBS(またはsGMBS)リンカーは当技術分野において既知であり、次の構造式:
EpBAは、Lysアミン基を介してマイタンシノイド化合物に結合されたEpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体であり、qは、1~10の整数である。
上記第1の実施形態またはその中に記載のいずれかの特定の実施形態に記載のように、EpBA上に位置する1個または複数のリシン残基のε-アミノ基を介して細胞傷害薬に共有結合したEpCAM結合物質(EpBA、例えば、EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体)を含む免疫複合体は、当該技術分野において既知のいずれかの方法により調製できる。例えば、WO2012/128868およびWO2012/112687を参照されたい。これらそれぞれの特許の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)細胞傷害薬を、アミン反応性基およびチオール反応性基を有するリンカー化合物と反応させて、それに結合したアミン反応性基を有する細胞傷害薬-リンカー化合物を形成するステップ、および
(b)EpBAを細胞傷害薬-リンカー化合物と反応させるステップ。
一実施形態では、ステップ(a)の反応は、イミン反応性試薬(例えば、NaHSO3)の存在下で実施される。一実施形態では、細胞傷害薬-リンカー化合物は、精製することなくEpBAと反応させられる。あるいは、細胞傷害薬-リンカー化合物は、EpBAと反応させる前に最初に精製される。
(a)EpBAを、アミン反応性基およびチオール反応性基を有するリンカー化合物と反応させて、それに結合したチオール反応性基を有する修飾EpBAを形成するステップ、および
(b)修飾EpBAを細胞傷害薬と反応させるステップ。
一実施形態では、ステップ(b)の反応は、イミン反応性試薬(例えば、NaHSO3)の存在下で実施される。
一実施形態では、この反応は、イミン反応性試薬(例えば、NaHSO3)の存在下で実施される。
で表され、式中、変数は、第2の実施形態の第1~第9および第23の特定の実施形態、またはその中に記載のいずれかのさらなる具体的な実施形態のいずれか1つで上記した通りである。
NとCとの間の二重線は、単結合または二重結合であり、但し、それが二重結合の場合には、Xは存在せず、Yは-Hであり、それが単結合の場合には、Xは-Hであり、Yは-SO3Hまたは薬学的に許容可能なその塩であり、WCは、1または2である。さらに特定の実施形態では、NとCとの間の二重線は二重結合であり、Xは存在せず、Yは-Hである。別のさらなる具体的な実施形態では、NとCとの間の二重線は単結合であり、Xは-Hであり、Yは-SO3Hまたは薬学的に許容可能なその塩である。さらに具体的には、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である
(a)式(III)または(IV)のマイタンシノイド化合物を本明細書で記載のリンカー化合物と反応させて、EpBAに共有結合可能なそれに結合したアミン反応性基またはチオール反応性基を有する細胞傷害薬-マイタンシノイド化合物を形成するステップであって、式(III)および(IV)が:
(b)EpBAをマイタンシノイド-リンカー化合物と反応させて免疫複合体を形成するステップ。
(a)EpBAを本明細書で記載のリンカー化合物と反応させて、式(III)または(IV)のマイタンシノイド化合物に共有結合できるアミン反応性基またはチオール反応性基を有する、それに結合した修飾抗EpBA(例えば、式(II)の化合物)を形成するステップ、および
(b)修飾EpBAを式(III)または(IV)のマイタンシノイド化合物と反応させて、免疫複合体を形成するステップ。
さらなる具体的な実施形態では、式(I-1)の免疫複合体は、式(D-1)のマイタンシノイド化合物を、リンカー化合物GMBSまたはスルホ-GMBSと反応させて、マイタンシノイド-リンカー化合物を形成し、続けて、EpBAをマイタンシノイド-リンカー化合物と反応させることにより調製される。またさらなる具体的な実施形態では、マイタンシノイドリンカー化合物は、EpBAと反応させる前に精製されない。
本明細書で考察した抗体の治療的使用に加えて、本明細書で提供される抗体フラグメント、活性化可能抗体活性化可能抗体は、多くの既知の診断および研究用途に採用できる。提供されるEpCAM抗体および/またはEpCAM結合抗体フラグメントは、例えば、インビトロおよびインビボの両方の診断方法における場合を含む、精製、検出、およびEpCAMの標的化に使用し得る。例えば、抗体および/またはフラグメントは、定性的におよび定量的に生体試料中の細胞により発現されたEpCAM(例えば、ヒトEpCAMまたはカニクイザルEpCAM)のレベルを測定するためのイムノアッセイで使用し得る。例えば、Harlow,et al.,Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)を参照されたい。この文献は参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
EpCAM(例えば、ヒトEpCAMまたはカニクイザルEpCAM)を発現している細胞の増殖を抑制する方法も含まれる。本明細書で提供されるように、開示EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、EpCAM活性化可能抗体、および/またはそれらの複合体は、細胞(例えば、ヒト細胞またはカニクイザル細胞)の表面上に存在するEpCAMに結合し、細胞死滅を媒介する能力を有する。特定の実施形態では、傷害性ペイロード、例えば、インドリノベンゾジアゼピンDNAアルキル化剤を含む免疫複合体は、内部に取り入れられ、傷害性ペイロード、例えば、ベンゾジアゼピン、例えば、インドリノベンゾジアゼピンDNAアルキル化剤の活性を介して細胞死滅を媒介する。このような細胞死滅活性は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)および/または補体依存性細胞障害(CDC)を誘導する免疫複合体により強化され得る。
いくつかの実施形態では、癌は子宮癌である。
いくつかの実施形態では、癌は胃癌である。
いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。
いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。特定の実施形態では、癌は、三種陰性乳癌である。
いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌である。
提供される組成物には、医薬組成物(例えば、不純物を含むまたは非滅菌組成物)および単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(すなわち、対象または患者への投与に好適する組成物)の製造に有用な原薬組成物が含まれる。このような組成物は、予防または治療有効量の提供された免疫複合体および薬学的に許容可能な担体を含む。
開示組成物は、本明細書で提供される治療有効量の免疫複合体を対象に投与することによる、疾患、障害に関連する1種または複数の症状の治療、防止、および回復のために提供され得る。好ましい態様では、このような組成物は実質的に精製される(例えば、その効果を制限するまたは好ましくない副作用を起こす物質を含まない)。特定の実施形態では、対象は、動物、好ましくは、非霊長類(例えば、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類など)または霊長類(カニクイザルなどのサル、ヒトなど)などの哺乳動物である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
実施例1:ヒトおよびカニクイザルEpCAM(CD326)抗原に対するマウスモノクローナル抗体の生成
ヒトおよびカニクイザル(カニクイザル)EpCAMに対するモノクローナル抗体を生成するために、3種の異なる免疫化プロトコルを使用した。第1の免疫化プロトコルでは、野生型BALB/c雌マウスに、BALB/c由来プレB細胞であるカニクイザルEpCAM発現300-19細胞株を3回、皮下注射し、その後、ヒトEpCAM発現300-19細胞株を2回注射した。第2の免疫化プロトコルでは、野生型BALB/c雌マウスに、NSCLC細胞株H1568を4回皮下注射し、その後、カニクイザル初代腎臓上皮細胞を4回注射した。第3の免疫化プロトコルでは、FcgammaR2b ko/ko BALB/c雌マウス(モデル#579、Taconic)に、ヒトEpCAM発現300-19細胞を3回皮下注射し、その後、カニクイザルEpCAM発現300-19細胞を2回注射した。3種全てのプロトコルでは、細胞をPBS中で調製し、5x106細胞/マウス/注射の投与量で、注射間の間隔を2週間として、マウスに注射した。免疫応答を増強するために、抗GITR Ab(クローンDTA-1)を第1の免疫化の1週間後に注射した。ハイブリドーマ生成のために、屠殺の3日前に、免疫化マウスは、ヒトEpCAM発現300-19細胞の別の投与量の腹腔内注射を受けた。標準的動物プロトコルに従ってマウス脾臓を採取し、2枚の無菌つや消し顕微鏡スライドの間ですり潰して、RPMI-1640培地中の単細胞懸濁液を得た。赤血球をACK溶解緩衝液で溶解した後、脾臓細胞をマウス骨髄腫P363Ag8.653細胞(P3細胞)と、1P3細胞:3脾臓細胞に比率で混合した。脾臓細胞およびP3細胞の混合物を洗浄し、融合培地(0.3Mのマンニトール/D-ソルビトール、0.1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2ならびに1mg/mLのBSA)中のプロナーゼで室温下3分間処理した。ウシ胎仔血清(FBS)の添加により反応を停止させた後、細胞を洗浄し、2mLの低温の融合培地中に再懸濁し、BTX ECM2001電気融合装置を用いて融合した。融合細胞をヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)含有RPMI-1640選択培地中にゆっくり加え、37℃で20分間インキュベートした後、10個の平底96ウェルプレートに200μL/ウェルで播種した。その後、プレートを5%CO2インキュベーター中、ハイブリドーマクローンの抗体スクリーニングの準備ができるまで、37℃でインキュベートしたJ.Langone and H.Vunakis(Eds.,Methods in Enzymology,Vol.121,Immunochemical Techniques,Part I,Academic Press,Florida);and E.Harlow and D.Lane(Antibodies:A Laboratory Manual,1988,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York,NY)に記載のものを含む、免疫化およびハイブリドーマ作製の他の技術も同様に使用できる。
ヒトEpCAM発現300-19細胞および野性型300-19細胞で、フローサイトメトリー結合アッセイを用いてハイブリドーマスクリーニングを実施した。簡単に説明すると、野性型300-19細胞を最初にCELLTRACE(商標)近赤外DDAO-SEで標識し、未処理細胞と1:1比率で混合し、ハイブリドーマ上清と共に氷上で2時間インキュベートした。その後、細胞を洗浄し、PE-標識抗マウスIgGと共にインキュベートし、洗浄、ホルマリンで固定し、FACSアレイを使って解析した。ヒトEpCAM抗原に対して特異的反応性を有するハイブリドーマを増殖し、3種の独立した細胞株:ヒトEpCAM発現300-19細胞、カニクイザルEpCAM発現300-19細胞および野生型300-19細胞、を用いて、上清をフローサイトメトリー結合アッセイにより再スクリーニングしたヒトおよびカニクイザルEpCAM抗原に対し陽性結合を有するが、野生型300-19細胞に対しては陰性であるハイブリドーマを限界希釈法により更にサブクローン化した。ヒトおよびカニクイザルEpCAM抗原に特異的結合を示す、各ハイブリドーマからの1種のサブクローンをその後の分析のために選択した。
ハイブリドーマサブクローン由来の濾過上清を実質的に2つのクロマトグラフィーステップ:プロテインA親和性およびセラミックヒドロキシアパタイト(CHT)からなるスキームを用いて精製した。手短に説明すると、濾過上清を1:10体積の1Mトリス/HCl緩衝液(pH8.0)の添加により中和した。中和された上清を1xPBS(pH7.3±0.1)でプレ平衡化したプロテインAカラム(Hitrap Protein A HP、1mL)にロードした。カラムを1xPBS(pH7.3±0.1)で洗浄し、非特異的宿主細胞タンパク質を減らした。その後、結合抗体を50mMの塩化ナトリウム(pH3.2)含有25mM酢酸で溶出し、直ちに1Mトリス塩基でpH7.0±0.2に中和した。中和されたプールをCHT結合緩衝液(15mMのリン酸ナトリウム、pH7.0±0.1)で1:10に希釈し、CHT結合緩衝液でプレ平衡化したII型CHTカラム(40μm粒径)にロードした。その後、結合タンパク質を直線勾配(10カラム体積中の15mM~160mMリン酸ナトリウム)を用いて溶出し、目的の画分(サイズ排除クロマトグラフィー、SECによる高パーセントモノマー)をプールし、1xPBS(pH7.3±0.1)に対し透析し、フィルター滅菌した。最終抗体濃度を280nmでの吸光度測定および1.44mLmg-1cm-1の吸光係数により決定した。
精製された抗体mEpCAM23(実施例1で記載の第3の免疫化プロトコルを用いて得た)を用いてフローサイトメトリー結合アッセイにより結合親和性の試験を、HSC2細胞(図1A)またはカニクイザル初代腎臓上皮細胞(図1B)で実施した。結合アッセイでは、試料当り2x104細胞を、200μLのFACS緩衝液(2%の正常ヤギ血清を補充したRPMI-1640培地)中の種々の濃度のmEpCAM23と共に氷上で2時間インキュベートした。その後、細胞をペレット化し、2回洗浄して、100μLのAlexa Fluor Plus488標識ヤギ抗マウスIgG抗体と共に30分間インキュベートした。細胞を再度ペレット化し、FACS緩衝液で洗浄し、200μlの1%ホルムアルデヒド含有PBS中に再懸濁した。HTSマルチウェルサンプラーを備えたFACSCalibur(商標)フローサイトメーターを用いて、試料を取得し、CellQuest(登録商標)Proを使って分析した。それぞれの試料に対し、FL1の幾何平均蛍光強度を計算し、抗体濃度に対し片対数プロットでプロットした。非線形回帰により用量反応曲線を生成し、各抗体の見かけの解離定数(Kd)に相当する各曲線のEC50値をGraphPad Prism v4を用いて計算した。
VLおよびVH領域のクローニング
Quick-RNA(登録商標)ミニプレップキットを使い、製造業者のプロトコルに従って、EpCAMハイブリドーマの5x106細胞から全細胞RNAを調製した。次に、SuperScript III(登録商標)cDNA合成キットを使用し、製造業者説明書に従って、全RNAからcDNAを合成した。
それぞれのEpCAM抗体に対し得られた可変領域cDNA配列を生殖系列定常領域配列に結合し、完全長抗体cDNA配列を得た。これらの塩基配列解析結果を確認するために、完全長重鎖および軽鎖cDNA配列の分子量を、精製されたマウスEpCAM抗体のLC/MS分析により得られる分子量と比較した。
マウスEpCAM抗体の可変領域アミノ酸配列をコドン最適化し、合成し、GenScript(New Jersey)によりヒトIgG1定常領域とインフレームクローニングし、キメラバージョンのEpCAM抗体を構築した。手短に説明すると、軽鎖可変領域を自社製pAbKZeoプラスミドのEcoRIおよびBsiWI部位に挿入し、重鎖可変領域を自社製pAbG1NeoプラスミドのHindIIIおよびApa1部位に挿入した。これらの発現構築物は、振盪フラスコ中でPEIを遺伝子導入試薬として使用して、HEK-293T細胞に適応された、浮遊状態で一過性に作製された。PEI一過性遺伝子導入は、HEK-293T細胞がFreeStyle293(Invitrogen)中で増殖され、PEI-DNA複合体の添加後に培養液量を未希釈で残したこと以外は、以前記載されたように実施した(Durocher et al.,Nucleic Acids Res.30(2):E9(2002)を参照)。遺伝子導入物を1週間インキュベートし、採取した後、実施例1に記載の手順を使用して、濾過した上清をプロテインAおよびCHTクロマトグラフィーの組み合わせにより精製した。
基本的に、Jones et al.,Nature 321:604-608(1986),Verhoeyen et al.,Science 239:1534-1536(1988)、米国特許第5,225,539号および同第5,585,089号に記載されているようにして、相補性決定領域(CDR)移植法を用いて抗体のヒト化を実施した。CDR移植は通常、マウス抗体のFvフレームワーク領域(FR)をヒト抗体ヒト抗体Fvフレームワーク領域で置換し、同時に、親抗体の特異的抗原結合特性に重要なマウスCDR残基を保存することからなる。KabatのCDR定義によるマウスEpCAM-23抗体の例示的CDRを下表13に示す。
フローサイトメトリー結合アッセイを実施し、二次Alexa Fluor Plus488標識ヤギ抗ヒト抗体(Invitrogen)を用いて、実施例2に記載のように分析した。
長続きする腫瘍滞留性のために、モノクローナル抗体は、高親和性で抗原に結合する必要がある。しかし、抗体と腫瘍抗原との間の相互作用が高すぎると、モノクローナル抗体の効率的腫瘍侵入が損なわれ、インビボ効力が減少することが想定されている。最適親和性は、おそらく、抗原発現および不均一性;腫瘍サイズ;受容体内部移行およびリサイクル速度;脈管構造;バイスタンダー死滅活性;および薬物抗体比(DAR)などの多くの変数の関数であろう(Vasalou et al.,PLoS ONE 10(3):e0118977(2015)doi:10.1371/journal.pone.0118977)。従って、全てのこれらの変数の相互作用をより良く理解するために、ヒト化抗体Gv4.2の親和性変種を作製した。溶媒曝露CDR残基またはVH/VLフレームワーク残基の変異誘発により、マウス/ヒト天然レパートリーではめったに発生しない(5%未満の頻度)変種を作製した。市販のソフトウェアMOE(Chemical computing group)の抗体モデリング機能を使用してGv4.2抗体の相同性モデルを作製することにより溶媒曝露位置を特定した。表16は、全ての曝露された位置を収載し、表17は、種々の変種のヒトHSC2細胞およびカニクイザル初代腎臓上皮細胞に対する結合KDを示す。全ての変種を発現させ、精製し、基本的に実施例2および4で記載の手順を用いて、FACS結合の特性を明らかにした
初期セットのヒト化抗EpCAM23Gv4.2親和性変種を、mFcタグ付きhuEpCAMまたはcynoEpCAMタンパク質を用いて酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で試験した。手短に説明すると、mFcタグ付きEpCAMタンパク質を50mMの重炭酸ナトリウム緩衝液pH9.6中の0.5ug/mLに希釈し、100μLを各ウェルに加えた。4℃で16時間のインキュベーション後、プレートを0.1%ツイーン20(TBST)を含むトリス緩衝食塩水で洗浄した後、200μLのブロッキング緩衝液(1%BSA含有TBS)でブロッキングした。次に、ブロッキング緩衝液中で系列希釈した親和性変種である100μLの一次抗体をELISAウェルに二通りに加え、室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをTBSTで3回洗浄した後、100μLの抗ヒトIgG(H+L)-HRPを各ウェルに加えた。プレートを室温で1時間再度インキュベートし、続けて、TBSTで3回洗浄した。最後に、100μLのTMB one component HRP microwell substrateを各ウェルに加え、5分間インキュベートした。100μLの停止溶液により反応を停止させ、マルチウェルプレートリーダーにより450nmで吸光度を読み取った。OD450を抗体濃度に対して片対数プロットでプロットした。非線形回帰により用量反応曲線を生成し、各曲線のEC50値をGraphPad Prism v6を用いて計算した。
本明細書で提供される研究は、活性化可能な抗EpCAM抗体(「活性化可能抗体」)で使用するためのマスキング部分(MMまたは「マスク」)の特定および特徴付けをするように設計された。
huEpCAM23Gv4.2および7種の異なるマスクの内の1種を含む活性化可能抗体および活性化可能抗体-薬物複合体(「AADC」)の結合親和性をフローサイトメトリーにより評価した。特に、抗体huEpCAM23Gv4.2、酵素感受性基質3014、およびEp1-2、Ep-2、Ep03、Ep04、Ep05、Ep07およびEp11から選択されるマスクを用いて、活性化可能抗体および活性化可能抗体薬物複合体を生成した。非切断可能ペプチド部分(「NSUB」または「非基質」)により抗体に結合したマスクを含む活性化可能抗体も、陰性対照として使用するために生成した。NSUBは、プロテアーゼ用の基質ではなく、マスクは、NSUBを含む活性化可能抗体から除去できない。従って、NSUBを含む活性化可能抗体は、uPAで処理後であっても、不活性のまま残ることが予測された。
基質化EpCAM活性化可能抗体をインビトロで活性化するために、所望量の活性化可能抗体をPBS中で1mg/mlで調製し、uPAをその溶液に1μMの最終濃度まで加えた(タンパク質濃度を基準に)。その後、その溶液を加湿した5%CO2インキュベーター中、37℃で一晩インキュベートした。
EpCAM活性化可能抗体のHSC2細胞に対する結合親和性を、親抗体huEpCAM23Gv4.2と比較し、および活性化および非活性化型の活性化可能抗体間で比較した。
活性化可能抗体を上述のように活性化した。フローサイトメトリー結合アッセイを実施し、二次Alexa Flour Plus488標識ヤギ抗ヒト抗体を用いて、実施例2に記載のように分析した。図6Aに示すように、活性化なしの活性化可能抗体は、細胞に対し極めて弱い結合を有し、見かけのKd>1x10-7Mであったが、一方、活性化された活性化可能抗体は、親抗体と類似レベルの結合親和性を保持した。カニクイザル初代腎臓細胞を用いて、さらなる試験を5種の活性化可能抗体に対し実施し、類似の結果が観察された(図6B参照)。活性化された活性化可能抗体対活性化されない活性化可能抗体の見かけのKd値は、HSC2およびカニクイザル初代腎臓上皮細胞の両方で10倍を越える差異があった。
huEpCAM23Gv4.2のsSPDB-DM4およびDGN549 ADC複合体および3014/NSUBおよび種々のマスクで基質化したhuEpCAM23Gv4.2の活性化AADCの結合親和性をHSC2細胞を用いてアッセイした。
活性化可能抗体を上述のように活性化した。フローサイトメトリー結合アッセイを実施し、二次Alexa Flour Plus488標識ヤギ抗ヒト抗体を用いて、実施例2に記載のように分析した。特に、3014で基質化した活性化DGN549の結合親和性をDGN549 ADCと比較し、3014で基質化した活性化sSPDB-DM4 AADCをsSPDB-DM4 ADCおよびそれらのNSUB型対応物と比較した。sSPDB-DM4複合体の結合曲線を図7Aに示し、DGN549複合体の結合曲線を図7Bに示す。図7Aおよび図7Bに示すように、活性化AADCは、対応するADCと類似のHSC2細胞に対する結合を有した。対照的に、NSUB AADCは、その細胞に対し弱い結合を示した。これらのデータは、活性化可能抗体の細胞に対する結合能力は、uPAによる処理により回復でき、これは、3014基質を介して活性化可能抗体からマスクを除去するが、NSUB基質を介しては除去しないことを示す。
Ep05マスクを有するhuEpCAM23Gv4.2を含む追加の活性化可能抗体を別の基質、2014を用いて作製した。sSPDB-DM4、DM21L、およびDGN549をhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014に複合化することにより、およびsSPDB-DM4およびDM21LをhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-2014に複合化することにより、AADCをさらなる評価のために生成した。HSC2細胞に対する複合体の結合親和性を、活性化および非活性化型でアッセイし、AADCの親和性を対応する活性化可能抗体および野生型抗体の両方と比較した。フローサイトメトリー結合アッセイを実施し、二次PE標識ヤギ抗ヒト抗体を用いて、実施例2に記載のように分析した。活性化可能抗体およびAADCを実施例8に記載のように活性化した。huEpCAM23Gv4.2-Ep05-2014-sSPDB-DM4、huEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014-sSPDB-DM4およびhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014-DGN549の結合親和性を図8A、8Bおよび8Cにそれぞれ示す。huEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014-DM21LおよびhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-2014-DM21Lの結合親和性を図8Dに示す。活性化された活性化可能抗体およびAADCは、HSC2細胞に対し、野生型抗体と類似の結合親和性を有したが、不活化性化型は、その細胞に対し十分に結合しなかった。これらの結果は、実施例4~6および8に記載の結果と一致する。
ヒトCD326抗原、EpCAM(上皮細胞接着分子)は、314アミノ酸からなり、265アミノ酸細胞外ドメイン、23アミノ酸膜貫通ドメイン、および26アミノ酸の細胞質側末端を含む。細胞外ドメインは、更に3個のドメイン(D1、D2およびD3)に分割できる。細胞外ドメインは、2つのシステインリッチ上皮増殖因子様(EGF様)リピートを含み、これは、成熟タンパク質(すなわち、シグナルペプチド切断より以前)の位置24のグルタミンから位置59のシステインまでの領域(配列番号2参照)を含む第1ドメイン、および位置66のシステインから位置135のシステインまでの領域を含む第2ドメイン(配列番号3を参照)を含む。次に、最初の2つのドメインに直列に、アミノ酸残基136~243(配列番号4を参照)を含むシステイン不含の第三のドメイン(D3)も存在する。
ヒトEpCAMの細胞外領域(残基1~265)をコドン最適化し、合成して、GenScriptで、マウスIgG2a Fc領域含有ベクター(pGSmuFc2ANL)に、HindIIIおよびBamHI制限酵素部位を利用してインフレームで挿入した。
同様に、ヒトEpCAMドメインD1(24~59)、ドメインD2(66~135)、ドメインD3(136~265)またはこれらの対応するマウス残基との組み合わせに対応する残基を置換することにより、ヒト/マウスEpCAM細胞外ドメインの種々のキメラ変種を含む他の発現ベクターを合成した。図10Aおよび10Bは、種々のキメラ化変種の細胞外領域のアラインメントを示す。これらの発現構築物は、振盪フラスコ中でPEIを遺伝子導入試薬として使用して、HEK-293T細胞に適応された、浮遊状態で一過性に作製された。遺伝子導入物を1週間インキュベートし、採取した後、実施例1に記載の手順を基本的に使用して、濾過した上清をプロテインAおよびCHTクロマトグラフィーの組み合わせにより精製した。
ヒト化EpCAM抗体huEpCAM23Gv4.2の上記EpCAMタンパク質への結合を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)フォーマットで試験した。
手短に説明すると、mFcタグ付きEpCAMタンパク質を、基本的に実施例1で記載のようにして、プロテインAおよびCHTクロマトグラフィーの組み合わせにより精製した。各mFcタグ付きEpCAMタンパク質を50mMの重炭酸ナトリウム緩衝液pH9.6中の0.5ug/mLに希釈し、100μLを各ウェルに添加した。4℃で16時間のインキュベーション後、プレートを0.1%ツイーン20(TBST)を含むトリス緩衝食塩水で洗浄した後、200μLのブロッキング緩衝液(1%BSA含有TBS)でブロッキングした。次に、ブロッキング緩衝液中で系列希釈した一次抗体、huEpCAM23Gv4.2の100μLをELISAウェルに二通りに加え、室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをTBSTで3回洗浄した後、100μLの抗ヒトIgG(H+L)-HRPを各ウェルに加えた。プレートを室温で1時間再度インキュベートし、続けて、TBSTで3回洗浄した。最後に、100μLのTMB one component HRP microwell substrateを各ウェルに加え、5分間インキュベートした。100μLの停止溶液により反応を停止させ、マルチウェルプレートリーダーにより450nmで吸光度を読み取った。OD450を抗体濃度に対して片対数プロットでプロットした。非線形回帰により用量反応曲線を生成し、各曲線のEC50値をGraphPad Prism v6を用いて計算した。
huEpCAM23Gv4.2-スルホ-SPDB-DM4複合体の調製
huEpCAM23Gv4.2、スルホ-SPDBおよびDM4のモル濃度を、280、343および412nmでのUV/Vis吸光度値および吸光係数をそれぞれ用いて、ベールの法則に従って計算した。リンカーを50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5中の50mM DTTと反応させ、343nmでのチオピリジン放出を測定することにより、リンカー濃度を決定した薬物濃度は、DM4を50mMのリン酸カリウム緩衝液pH7.5中の10mMのDTNB[5,5-ジチオビスー(2-ニトロ安息香酸)]と反応させ、412nmでの吸光度を測定することにより決定される。
抗体複合化の前に、5.0mMのスルホ-SPDBと6.3mMのDM4とを、30%水性[50mM EPPS pH8.0(4-(2-ヒドロキシルエチル)ピペラジンプロパンスルホン酸)]および70%有機[N-N-ジメチルアセトアミド、DMA、SAFC]中、20℃で90分間反応させることにより、スルホ-SPDB-DM4インサイツ混合物を調製した。複合化反応中、8%のDMA(v/v)を含む50mM EPPS pH8.0中で、8~10mg/mLの抗体溶液を、抗体より5~6倍モル過剰のスルホ-SPDB-DM4と、25℃で4~5時間にわたり反応させた。NAP脱塩カラムを用いて、反応物を10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、pH5.0処方緩衝液中で精製し、0.22μmのPVDF膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。精製された複合体は、UV-Visにより3.6モルDM4/モル活性化可能抗体、SECにより98%モノマー、およびHPLC Hisepカラム分析により1%未満の遊離薬物を有することが明らかになった。
抗体複合化の前に、5.0mMのスルホ-SPDBと6.3mMのDM4とを、30%水性[50mM EPPS pH8.0(4-(2-ヒドロキシルエチル)ピペラジンプロパンスルホン酸)]および70%有機[N-N-ジメチルアセトアミド、DMA、SAFC]中、20℃で90分間反応させることにより、スルホ-SPDB-DM4インサイツ混合物を調製した。複合化反応中、8%のDMA(v/v)を含む50mM EPPS pH8.0中で、8~10mg/mLの抗体溶液を、抗体より5~6倍モル過剰のスルホ-SPDB-DM4と、25℃で4~5時間にわたり反応させた。NAP脱塩カラムを用いて、反応物を10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、pH5.0処方緩衝液中で精製し、0.22μmのPVDF膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。精製された複合体は、UV-Visにより3.6モルDM4/モル活性化可能抗体、SECにより98%モノマー、およびHPLC Hisepカラム分析により1%未満の遊離薬物を有することが明らかになった。
抗体複合化の前に、5.0mMのスルホ-SPDBと6.3mMのDM4とを、30%水性[50mM EPPS pH8.0(4-(2-ヒドロキシルエチル)ピペラジンプロパンスルホン酸)]および70%有機[N-N-ジメチルアセトアミド、DMA、SAFC]中、20℃で90分間反応させることにより、スルホ-SPDB-DM4インサイツ混合物を調製した。複合化反応中、8%のDMA(v/v)を含む50mM EPPS pH8.0中で、8~10mg/mLの抗体溶液を、抗体に対し5~6倍モル過剰のスルホ-SPDB-DM4と、25℃で4~5時間にわたり反応させた。NAP脱塩カラムを用いて、反応物を10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、pH5.0処方緩衝液中で精製し、0.22μmのPVDF膜を備えたシリンジフィルターを通して濾過した。精製された複合体は、UV-Visにより3.8モルDM4/モル活性化可能抗体、SECにより99%モノマー、およびHPLC Hisepカラム分析により1%未満の遊離薬物を有することが明らかになった。
huEpCAM23Gv4.2、スルホ-GMBSおよびDM21のモル濃度を、280、343および412nmでのUV/Vis吸光度値および吸光係数をそれぞれ用いて、ベールの法則に従って計算した。リンカーを50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5中の50mM DTTと反応させ、343nmでのチオピリジン放出を測定することにより、リンカー濃度を決定した薬物濃度は、DM21を50mMのリン酸カリウム緩衝液pH7.5中の10mMのDTNB[5,5-ジチオビスー(2-ニトロ安息香酸)]と反応させ、412nmでの吸光度を測定することにより決定される。
複合化の前に、それぞれ、60/40(v/v)DMA中、およびコハク酸緩衝液pH5.0中の3mMのスルホ-GMBSと、3.9mMのDM21とを反応させることにより、スルホ-GMBS-DM21のインサイツ混合物を調製した。複合化は、15%のDMA(v/v)を含む60mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5中の5mg/mLの活性化可能抗体に対して6~7倍リンカー過剰のスルホ-GMBS-DM21を用いて実施した。25℃で4~5時間インキュベーション後、NAP脱塩カラムを用いて、反応物を10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、pH5.0中で精製し、0.22μmのPVDF膜を通して濾過した。精製された複合体は、UV-Visにより3.6モルDM21/モル活性化可能抗体、SECにより99%モノマー、およびHPLC Hisepカラム分析により1%未満の遊離薬物を有することが明らかになった。
複合化の前に、それぞれ、60/40(v/v)DMA中、およびコハク酸緩衝液pH5.0中の3mMのスルホ-GMBSと、3.9mMのDM21とを反応させることにより、スルホ-GMBS-DM21のインサイツ混合物を調製した。複合化は、15%のDMA(v/v)を含む60mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンプロパンスルホン酸(EPPS)pH8.5中の5mg/mLの活性化可能抗体に対して6~7倍リンカー過剰のスルホ-GMBS-DM21を用いて実施した。25℃で4~5時間インキュベーション後、NAP脱塩カラムを用いて、反応物を10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、pH5.0中で精製し、0.22μmのPVDF膜を通して濾過した。精製された複合体は、UV-Visにより3.6モルDM21/モル活性化可能抗体、SECにより99%モノマー、およびHPLC Hisepカラム分析により1%未満の遊離薬物を有することが明らかになった。
huEpCAM23Gv4.2およびSO3-DGN549-NHSのモル濃度を、280および330nmでのUV/Vis吸光度値およびそれらの吸光係数をそれぞれ用いて、ベールの法則に従って計算した。DGN549-NHS薬物ストックをDMA中で作製し、330nm吸光度を測定するためにエタノール中で希釈した。90%DMAおよび10%の50mMコハク酸pH5.0中で、DGN549-NHSに対し5~10モル過剰のNaHSO3を加えることにより、室温で3~4時間にわたりDGN549-NHSスルホン化反応を実施した。
50mMのEPPS pH8.0、15%DMA(v/v)中の2mg/mLの活性化可能抗体に対し4~5モル過剰のスルホン化DGN549-NHS試薬(D2)を反応させることにより、huEpCAM23Gv4.2-DGN549複合体を作製した。反応を25℃で3~5時間行った。10mMのヒスチジン、250mMのグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、pH5.0を含む緩衝液で平衡化したセファデックスG-25カラムを通して、反応混合物を精製し、0.22μmのPVDFフィルターを通して濾過した。1%未満の非複合化DGN549が存在する、活性化可能抗体当り2.6 DGN549分子を有する複合体を得た。
50mMのEPPS pH8.0、15%DMA(v/v)中の2mg/mLの活性化可能抗体に対し4~5モル過剰のスルホン化DGN549-NHS試薬(D2)を反応させることにより、huEpCAM23Gv4.2-DGN549複合体を作製した。反応を25℃で3~5時間行った。10mMのヒスチジン、250mMのグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、pH5.0を含む緩衝液で平衡化したセファデックスG-25カラムを通して、反応混合物を精製し、0.22μmのPVDFフィルターを通して濾過した。1%未満の非複合化DGN549が存在する、活性化可能抗体当り2.8 DGN549分子を有する複合体を得た。
50mMのEPPS pH8.0、15%DMA(v/v)中の2mg/mLの活性化可能抗体に対し4~5モル過剰のスルホン化DGN549-NHS試薬(D2)を反応させることにより、huEpCAM23Gv4.2-DGN549複合体を作製した。反応を25℃で3~5時間行った。10mMのヒスチジン、250mMのグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、pH5.0を含む緩衝液で平衡化したセファデックスG-25カラムを通して、反応混合物を精製し、0.22μmのPVDFフィルターを通して濾過した。1%未満の非複合化DGN549が存在する、活性化可能抗体当り2.9 DGN549分子を有する複合体を得た。
還元状態で2つの不対システイン残基を有するhuEpCAM23Gv4.2-C442抗体を標準的な手順で調製した。この中間体を用いて、5mMのEDTAおよび2%v/vのDMAおよび38%v/vプロピレングリコールを有する10モル当量のMal-DGN549(またはD5、DMA中の8.2mMストック溶液ストック溶液として)を含むPBS、pH6.0中の1mg/mLの最終抗体濃度で、複合化反応を実施した。複合化反応を25℃の水浴中、15~20時間実施した。複合体を、セファデックスG-25カラムを通して、10mMのヒスチジン、250mMのグリシン、1%スクロース、および0.01%ツイーン20、50μMの亜硫酸水素ナトリウム、pH5.0緩衝液中で精製し、0.22μmのPVDFシリンジフィルターを通して濾過した。1%未満の非複合化DGN549が存在する、抗体当り2.0 DGN549分子を有する複合体を得た。
EpCAM標的化抗体-薬物複合体(ADC)および活性化可能抗体-薬物複合体(AADC)の腫瘍細胞を死滅させる能力をインビトロ細胞傷害性アッセイを用いて測定した。特異的死滅を評価するために、抗EpCAM ADCの効力を遮断抗体の有無の場合について測定した。手短に説明すると、標的細胞を2000細胞/ウェルで100μLのATCC推奨の完全細胞培養培地中に播種した。50ul/ウェルの培地のみ(非遮断条件)または500nMの裸のEpCAM抗体(遮断のための)を溶液に加えた。複合体を完全細胞培養培地中で系列希釈し、50μLの各希釈物をウェル毎に加えた。複合体の最終濃度は通常、1.5x10-13M~5x10-8Mの範囲であった。その後、細胞を加湿した5%CO2インキュベーター中、37℃で5~6日間インキュベートし、残りの細胞の生存率を比色分析WST-8アッセイにより決定した。WST-8は、生細胞中で脱水素酵素により、組織培地中に可溶性のオレンジホルマザン生成物に還元され、精製されたホルマザンの量は、生細胞の数に正比例する。WST-8を最終体積の10%まで加え、プレートを加湿5%CO2インキュベーター中、37℃で更に2~4時間インキュベートした。450nm(A450)で吸光度を測定することによりプレートをマルチウェルプレートリーダーで分析し、培地およびWST-8のみのウェルのバックグラウンドA450吸光度を全ての値から差し引いた。各処理試料値を未処理細胞を含むウェルの平均値で除算することにより、パーセント生存率を計算した。パーセント生存率=100*(A450処理試料-A450バックグラウンド)/(A450未処理試料-A450バックグラウンド)。各処理について、パーセント生存率値を抗体濃度に対して、片対数プロットでプロットし、非線形回帰により用量反応曲線を生成し、各曲線のEC50値をGraphPad Prism 6を用いて計算した。
huEpCAM23Gv4.2-sSBDP-DM4複合体のインビトロ細胞傷害性を、EpCAM抗体遮断のある場合とない場合について、EpCAM発現NSCLC細胞株H1568、H292、およびH2110、CRC細胞株LoVo、およびHNC細胞株Detroit562で評価した。細胞傷害性アッセイの結果を図12A~12Eに示す。特に、huEpCAM23Gv4.2-sSBDP-DM4は、試験した5種全ての細胞株で特異的細胞死滅効果を有した。遮断のない場合のhuEpCAM23Gv4.2-sSPDB-DM4複合体のEC50値は、H1568細胞で0.06nM、H292細胞で0.07nM、H2110細胞で0.09nM、Lovo細胞で0.02nM、およびDetroit562細胞で0.03nMであった。対照的に、同じ複合体のEpCAM抗体遮断は、H1568細胞で3.9nM、H292細胞で2.2nM、H2110細胞で2.8nM、Lovo細胞で20nM、およびDetroit562細胞で1.4nMのEC50値の細胞死滅効果が得られた。
huEpCAM23Gv4.2-sSPDB-DM4、DM21およびDGN549複合体で観察されたインビトロ細胞傷害活性を拡張するために、同じペイロードを有するEpCAM AADCを調製した。特に、sSPDB-DM4およびDM21Lを活性化可能抗体huEpCAM-Ep05-3014およびhuEpCAM-Ep05-2014に複合化し、およびDGN549をhuEpCAM23Gv4.2-3014に複合化した。DM4、DM21およびDGN549複合体の活性を、NSCLC細胞株Calu3、EBC-1およびH2110でアッセイした。加えて、DM21L AADCをDetroit562細胞で、ならびにDM4およびDGN549 AADCをOV90細胞で、それぞれ試験した。AADCの効力を活性化および非活性化型で評価し、それらの対応物のEpCAM標的化ADCまたは非標的化アイソタイプ対照IgG1複合体、chKTI ADCと比較した。インビトロAADC活性化を実施例8で記載のように実施した。典型的細胞傷害性アッセイの結果を図13~15に示す。特に、DM4複合体のインビトロ活性を図13A~13Dに、DM21L複合体のインビトロ活性を図14A~14Dに、およびDGN549複合体のインビトロ活性を図15A~15Dに示す。予想通り、活性化AADCは、EpCAM特異的ADCと類似の活性を有し、非活性化AADCは、細胞に対し遙かに低い活性である。EC50値は、sSPDB-DM4 ADCでは0.06~0.46nMの範囲であり、活性化sSPDB-DM4 AADCでは0.08nM~1.4nMの範囲であった(表23参照)。活性化DM21 AADCのEC50は、0.3~2nMの範囲であった(表24参照)。さらに、huEpCAM-DGN549 ADCおよび活性化huEpCAM-Ep05-3014-DGN549 AADCは極めて強力で、EC50値は、ADCでは0.006~0.02nMの範囲であり、AADCでは0.017~0.06nMの範囲であった(表25参照)。これらの結果は、ADCおよびAADC複合体の両方に対し、良好な特異性ウインドウが観察されることを示し、細胞傷害性が標的細胞に対する抗EpCAM抗体結合の結果であることを示唆する。
種々投与量の、3014または2014基質を有するマスク抗体からなるEpCAMG23v4.2-DGN549およびhuEpCAMG23v4.2-s-SPDB-DM4抗体-薬物複合体(ADC)、ならびにそれら由来活性化可能抗体-薬物-複合体(AADC)の抗腫瘍活性を一連のインビボ試験で評価した。6~8週齢の雌CB17 SCIDマウス(CB17/lcr-PrdxSCID)のNCI-H2110腫瘍含有、ヒトNSCLC皮下異種移植片モデルで試験を実施した。動物をCharles River Laboratoriesから入手し、これらは、試験に割り付ける前の5日間の観察期間中、疾患または疾病の徴候を示さなかった。
ILS=(T-C)/Cx100。
NCI基準では、ILS≧25%は最小レベルの活性と定義され、一方、ILS≧50%は、高レベルの活性を意味する。
マウスに接種し、接種後日数(dpi)6日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、118~122.1mm3であった。試験を接種後116日で終了した(EOS=116dpi)。
マウスに接種し、接種後日数(dpi)6日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、105.8~115.4mm3であった。試験を接種後120日で終了した(EOS=120dpi)。
マウスに接種し、接種後日数(dpi)6日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、98.5~104.8mm3であった。試験を接種後118日で終了した(EOS=118dpi)。
マウスに接種し、接種後日数(dpi)7日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、96.7~102.3mm3であった。試験を接種後58日で終了した(EOS=58dpi)。
本試験のパートAの結果を表17Cに示す。5μg/kgで投与されるEp05-3014-DGN549およびEp07-3014-DGN549 AADCは、腫瘍増殖抑制(2.9および3.9%)に基づいて高活性(HA)であり、複数の部分退縮(それぞれ6/6および5/6)を有するが、試験の終了時(58dpi)にはCRなし、およびTFSなしであった。生存期間中央値は、Ep05-3014-DGN549 AADCによる治療群では58d超であり、Ep07-3014-DGN549 AADCで治療した群では、56dであり、これらはそれぞれ、2.56および2.41のLCK値(+++活性)をもたらし、対応するILSは、それぞれ>152%および143%であった。予想通り、非切断可能なEp05-NSUB-DGN549およびEp07-NSUB-DGN549 AADCは不活性であった(TGI>70%、LCK=0.29、およびILS=17%)。
この試験のパートBの結果を図17Dに示す。マイタンシノイドペイロードの有効性を、薬物を基準にして45、30および15μg/kgで投与されるhuEpCAMG23Gv4.2-s-SPDB-DM4 ADC(親EpCAM-DM4)を用いて試験した。親EpCAM-DM4 ADCは、30μg/kg程度の低い投与量で高活性であり(TGI<1%、ILS>152%)、複数退縮を誘導した(45および30μg/kgの投与量に対し、それぞれ、6/6のPR、6/6および5/6のCRおよびTFS)。15μg/kgの投与量では、親EpCAM-DM4 ADCは活性ままであり(TGI=20.3%、LCK=1.02)、一方、複数のPR(6/6)は全てのCRSおよびTFS(1/6)まで進行するとは限らず、群の寿命は、対照(ビークル)群に比較して、70%延長された。マイタンシノイドペイロードの有効性も、Ep01-02マスクおよび2014基質を用いて、AADCフォーマット:Ep01-02-2014-DM4で試験した。45μg/kgの投与量は、腫瘍増殖抑制(35.6%)から、最小限の活性を示したが、退縮は何ら誘導せず、群の寿命のわずかな延長のみが認められた。まとめると、これらのデータは、EpCAM-DGN549 AADCの抗腫瘍活性は、腫瘍特異的である(非切断可能なマスクを有するAb含有AADCは、不活性であるため)こと、および切断可能なDM4ペイロードはADCフォーマットで極めて活性であり、Ep01-02マスクおよび2014基質を用いたAADCフォーマット中のDM4ペイロードの活性は限定的であることを示す。
マウスに接種し、接種後日数(dpi)8日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、90.8~99.1mm3であった。試験を接種後62日で終了した(EOS=62dpi)。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.2mLのSFM:マトリゲル中の5x106 Calu-3細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)10日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、97.6~106.4mm3であった。試験を接種後119日で終了した(EOS=119dpi)。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.1mLのSFM中の2.5x106NCI-H292細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)13日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、88.7~94.1mm3であった。試験は64dpiで終了した。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.2mLのSFM:マトリゲルの1:1溶液中の107 Detroit562細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)4日目に8匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、99.2~106mm3であった。試験は90dpiで終了した。
この試験で使用した全てのAADC(Ep05-3014-DM4、Ep05-2014-DM4、Ep05-3014-DM21L、およびEp05-2014-DM21L)、ならびにhuEpCAM23Gv4.2-DM21L ADCは、全ての試験投与量で高活性であり(2.5mg/kgのEp05-3014-DM21L(0.7%のTGI)を除き、全ての群に対し0%のTGI)、対応する群の寿命を3倍(200%)を越えて延長した。2.5mg/kgのEp05-2014-DM21L群(87.5%の部分退縮)を除いて、全ての群は、100%の部分退縮を誘導した。これらの部分退縮は、ほとんどが完全退縮に進行し(すなわち、75%を越えるPRはCRに進行した)、これは試験終了まで維持され、複数の無腫瘍生存体を生成した。各群に関連するTGI、PR、CR、およびTFSに関する追加の詳細は、図20に提供される。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.2mLのSFM中の107NCI-H441細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)8日目に8匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、95.1~101.4mm3であった。試験は92dpiで終了した。
全ての治療は、活性から高活性であり、群の寿命を149%超延長し、各群で100%PRを誘導した。複数のCRが達成され、試験の終了まで一貫して維持され、複数のTFSを生じた。huEpCAM23Gv4.2-DM21 ADCは、2.5mg/kgの投与量で高活性であり、7.7%のTGI、8/8のPR、および7/8のCRであった。同様に、Ep05-2014-DM21 AADCは、2.5および5mg/kg投与量の両方で高活性であり、それぞれ6.2%および4.2%のTGI、およびそれぞれ6/8および5/8のCRであった。Ep05-3014-DM21 AADCは、5mg/kg投与量で活性であり、10.1%のTGIおよび5/8のCRであった。2.5mg/kg投与量で、Ep05-3014-DM21 AADCは、高活性であり、6.3%のTGIおよび6/8のCRであった。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.1mLのSFM:マトリゲル中の107OV-90細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)7日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、92.2~98.5mm3であった。試験は71dpiで終了した。
この試験で使用される全てのEpCAM標的化治療(1.25mg/kgのhuEpCAM23Gv4.2-DM21 ADC群および2.5および1.25mg/kg両方のEp05-2014-DM21L AADC群)は、高活性であり、TGI<5%、非治療動物に比べて、群の寿命の109%の延長、および各群での100%のPRを有した。これらの群の全てのPRは、完全退縮(CR)に進行し、試験の終わりまで維持され、TFSを生じた。非標的化chKTI-DM21 ADCは、OV-90腫瘍に対し、2.5および1.25mg/kgで活性ではなく、TGI>74.5%であり、腫瘍退縮はなかった。
従って、これらのデータは、OV-90腫瘍は、Ep05-2014-DM21L AADCに対し感受性であり、治療群の有意な腫瘍退縮、および寿命の延長が得られることを示す。
6~8週齢雌マウスの皮下の右脇腹領域に、0.2mLのSFM:マトリゲル中の5x106 Calu-3細胞/マウスを接種した。接種後日数(dpi)6日目に6匹のマウス群にランダム化した。各群の平均腫瘍体積(TV)は、110.3~116.5mm3であった。
huEpCAM23Gv4.2-DM21 ADCは、2.5mg/kgの投与量で高活性であり、7.8%のTGI、6/6のPR、5/6のCR、および最後の測定(75dpi)で1/6の無腫瘍マウスであった。Ep05-2014-DM21L AADCは、5mg/kgで高活性であり、4.4%のTGI、5/6のCRに進行するPR、および最後の測定(75dpi)で2/6の無腫瘍マウスであった。Ep05-2014-DM21L AADCは2.5mg/kgで活性であり、30.4%のTGIおよび3/6のPRであった。非標的化chKTI-DM21L ADCは、Calu-3腫瘍に対し、5および2.5mg/kgで不活性で、5mg/kgの投与量でTGI>90%であり、腫瘍退縮はなかった。
従って、これらのデータは、Calu-3腫瘍は、Ep05-2014-DM21L AADCに対し感受性であり、有意な腫瘍退縮、および腫瘍増殖の遅延が得られることを示す。
DM4複合体の薬物動態および耐容性
EpCAM標的化ADCおよびAADCに関連する耐容性および薬物動態学を更に評価するために、表27に示すデザインに従って、雄カニクイザルに、huEpCAM23Gv4.2-s-SPDB-DM4、huEpCAM23Gv4.2-Ep05-2014-s-SPDB-DM4、またはhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014-s-SPDB-DM4を投与した。
別の試験で、表29に示す試験デザインに従って、雄カニクイザルに、huEpCAM23Gv4.2-Ep05-2014-DM21L、またはhuEpCAM23Gv4.2-Ep05-3014-DM21Lを投与した。
EpCAM腫瘍発現
異なる適応症全体にわたるEpCAM発現を評価するために、予備的研究での使用のためにImmunoGenで開発したEpCAM免疫組織化学的検査(IHC)を用いて、10種の異なる腫瘍型を表す組織マイクロアレイ(TMA)を最初に評価した。
1*(1+強度で染色された細胞のパーセンテージ)
+2*(2+強度で染色された細胞のパーセンテージ)
+3*(3+強度で染色された細胞のパーセンテージ)
=Hスコア
上記に類似の方式で、同じ抗EpCAMウサギモノクローナル抗体およびVentana Discovery Ultra自動免疫染色装置を用いてEpCAMの正常ヒト組織発現をIHCにより評価した。
Claims (108)
- EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントであって、前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列X1YX3X4Hを含み、X1はNおよびSから選択され、X3はY、N、F、S、H、D、L、I、およびWから選択され、およびX4はIおよびMから選択される、重鎖CDR1(VH-CDR1)(配列番号5);
(b)配列WX2X3PGX6VYIQYX12X13KFX17Gを含み、X2はIおよびFから選択され、X3はYおよびNから選択され、X6はNおよびDから選択され、X12はNおよびSから選択され、X13はEおよびQから選択され、およびX17はKおよびQから選択される、重鎖CDR2(VH-CDR2)(配列番号7);
(c)配列X1GX3X4FAYを含み、X1はDおよびEから選択され、X3はP、A、S、Y、F、G、T、およびVから選択され、X4はYおよびWから選択される重鎖CDR3(VH-CDR3)(配列番号8);
(d)配列RSSX4SLLHSX10GX12TYLX16を含み、X4はRおよびKから選択され、X10はNおよびDから選択され、X12はFおよびIから選択され、およびX16はYおよびSから選択される、軽鎖CDR1(VL-CDR1)(配列番号10);
(e)配列QTSNLASを含む、軽鎖CDR2(VL-CDR2)(配列番号40);および
(f)配列X1QX3LELPX8Tを含み、X1はA、L、およびQから選択され、X3はS、G、Y、およびNから選択され、およびX8はNおよびWから選択される、軽鎖CDR3(VL-CDR3)(配列番号11)、を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列NYX3IHを含み、X3はY、N、F、S、H、D、L、I、およびWから選択される、重鎖CDR1(VH-CDR1)(配列番号6);
(b)配列WX2X3PGX6VYIQYX12X13KFX17Gを含み、X2はIおよびFから選択され、X3はYおよびNから選択され、X6はNおよびDから選択され、X12はNおよびSから選択され、X13はEおよびQから選択され、およびX17はKおよびQから選択される、重鎖CDR2(VH-CDR2)(配列番号7);
(c)配列DGPX4FAYを含み、X4はYおよびWから選択される、重鎖CDR3(VH-CDR3)(配列番号9);
(d)配列RSSX4SLLHSX10GX12TYLX16を含み、X4はRおよびKから選択され、X10はNおよびDから選択され、X12はFおよびIから選択され、およびX16はYおよびSから選択される、軽鎖CDR1(VL-CDR1)(配列番号10);
(e)配列QTSNLASを含む、軽鎖CDR2(VL-CDR2)(配列番号40);および
(f)配列AQX3LELPNTを含み、X3はS、G、Y、およびNから選択される、軽鎖CDR3(VL-CDR3)(配列番号12)、を含む、請求項1に記載の抗体または抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41;
(b)それぞれ、配列番号13~15、および39~41;
(c)それぞれ、配列番号13、26、15、および39~41;および
(d)それぞれ、配列番号13、24、15、42、40、および41、の群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、請求項1または2に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、ヒトEpCAMおよびカニクイザルEpCAMの両方に3.0nM以下のKDで結合する、請求項1~3のいずれか1項に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号2のアミノ酸配列を有するヒトEpCAMの細胞外ドメイン内のエピトープに特異的に結合する、請求項4に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41)、を含む、請求項5に記載の抗体または抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列をRSSKSLLHSDGFTYLY含むVL-CDR1(配列番号39);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41)、を含む、請求項4に記載の抗体または抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列番号54の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(b)配列番号54の配列を有するVH、および配列番号87の配列を有するVL;
(c)配列番号55の配列を有するVH、および配列番号87の配列を有するVL;
(d)配列番号56の配列を有するVH、および配列番号88の配列を有するVL;
(e)配列番号55の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(f)配列番号56の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL、から選択されるVHおよびVLを含む、請求項3に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号54のVHおよび配列番号89のVLを含む、請求項8に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号54のVHおよび配列番号87のVLを含む、請求項8に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列番号103の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(b)配列番号103の配列を有するHC、および配列番号138の配列を有するLC;
(c)配列番号105の配列を有するHC、および配列番号139の配列を有するLC;
(d)配列番号106の配列を有するHC、および配列番号139の配列を有するLC;
(e)配列番号105の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;および
(f)配列番号106の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC、から選択される重鎖および軽鎖を含む、請求項8に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号103のHCおよび配列番号140のLCを含む、請求項11に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが配列番号103のHCおよび配列番号138のLCを含む、請求項11に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41;
(b)それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41;
(c)それぞれ、配列番号23、14、15、42、40、および41;および
(d)それぞれ、配列番号25、14、15、42、40、および41、からなる群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、請求項1または2に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列NYHIHを含むVH-CDR1(配列番号22);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGPWFAYを含むVH-CDR3(配列番号15);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41)、を含む、請求項14に記載の抗体または抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列NYYIHを含むVH-CDR1(配列番号13);
(b)配列WIYPGNVYIQYNEKFKGを含むVH-CDR2(配列番号14);
(c)配列DGYWFAYを含むVH-CDR3(配列番号33);
(d)配列RSSRSLLHSDGFTYLYを含むVL-CDR1(配列番号42);
(e)配列QTSNLASを含む、VL-CDR2(配列番号40);および
(f)配列AQNLELPNTを含むVL-CDR3(配列番号41)、を含む、請求項14に記載の抗体または抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列番号75の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(b)配列番号77の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;
(c)配列番号76の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL;および
(d)配列番号84の配列を有するVH、および配列番号89の配列を有するVL、から選択されるVHおよびVLを含む、請求項14に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント: - 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号75のVHおよび配列番号89のVLを含む、請求項17に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号77のVHおよび配列番号89のVLを含む、請求項17に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、
(a)配列番号125の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(b)配列番号127の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;
(c)配列番号126の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC;および
(d)配列番号134の配列を有するHC、および配列番号140の配列を有するLC、から選択される重鎖および軽鎖を含む、請求項17に記載のEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント。 - 前記抗体または抗体フラグメントが配列番号125のHCおよび配列番号140のLCを含む、請求項20に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、配列番号127のHCおよび配列番号140のLCを含む、請求項20に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、マウス、非ヒト哺乳動物、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体である、請求項1~22のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体が、完全長抗体である、請求項1~23のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- 前記抗体が、ヒトIgG1である、請求項24に記載の完全長抗体。
- 抗体フラグメントが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖FvまたはscFv、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcである、請求項1~23のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメント。
- (a)プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記抗体または抗体フラグメントに結合した切断可能部分;および
(b)活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が前記抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、前記抗体または抗体フラグメントに結合したマスキング部分、をさらに含み、
前記未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、請求項1~26のいずれか1項に記載の抗体または抗体フラグメントを含む活性化可能抗体。 - EpCAM活性化可能抗体であって、
(a)下記の群から選択されるメンバーの配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(i)それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41;
(ii)それぞれ、配列番号13~15、および39~41;
(iii)それぞれ、配列番号13、26、15、および39~41;
(iv)それぞれ、配列番号13、24、15、42、40、および41;
(b)前記活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が前記抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、前記EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した前記マスキング部分;および
(c)前記切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した切断可能部分、を含み、
前記未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、EpCAM活性化可能抗体。 - 前記活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号13~15、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項28に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号54の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項29に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号103の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有するLCを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項30に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項29~31のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号155のアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項32に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、請求項29~33のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- EpCAM活性化可能抗体であって、
(a)下記からなる群から選択される配列を有するVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント:
(i)それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41;
(ii)それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41;
(iii)それぞれ、配列番号23、14、15、42、40、および41;および
(iv)それぞれ、配列番号25、14、15、42、40、および41;
(b)前記活性化可能抗体が未切断状態にある場合、マスキング部分が前記抗体または抗体フラグメントのEpCAMへの結合を抑制する、前記EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した前記マスキング部分;および
(c)切断可能部分がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントに結合した前記切断可能部分、を含み、
前記未切断状態の活性化可能抗体が、(マスキング部分)-(切断可能部分)-(抗体または抗体フラグメント)または(抗体または抗体フラグメント)-(切断可能部分)-(マスキング部分)のN末端からC末端への構造配置を有する、EpCAM活性化可能抗体。 - 前記活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号22、14、15、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項35に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号75の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項36に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号125の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有する軽鎖を含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項37に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号151~157および162~167から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項36~38のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号162~167から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項39に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、請求項36~40のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、それぞれ、配列番号13、14、33、42、40、および41の配列を有する、VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項35に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号77の配列を有するVHおよび配列番号89の配列を有するVLを含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項42に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号127の配列を有する重鎖および配列番号140の配列を有する軽鎖を含むEpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントを含む、請求項43に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号151~161から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項42~44のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号158~161から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む、請求項45に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体が、配列番号168または169のアミノ酸配列を含む切断可能部分を含む、請求項42~46のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体。
- 請求項1~26のいずれか1項に記載の抗体またはEpCAM結合抗体フラグメントまたは請求項27~47のいずれか1項に記載の活性化可能抗体を産生する細胞。
- EpCAM抗体またはEpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体を製造する方法であって、
(a)請求項48に記載の細胞を培養すること、および
(b)EpCAM抗体、EpCAM結合抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体を前記細胞または細胞培養物から単離すること、を含む、方法。 - 前記細胞が、真核細胞である、請求項49に記載の方法。
- 前記細胞が、CHO細胞である、請求項50に記載の方法。
- 請求項1~26のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または請求項27~47のいずれか1項に記載のEpCAM活性化可能抗体を含む、診断薬。
- 前記抗体、抗体フラグメント、または活性化可能抗体が標識されている、請求項52に記載の診断薬。
- 前記標識が、放射標識、フルオロフォア、発色団、造影剤および金属イオンから選択される、請求項53に記載の診断薬。
- 請求項1~26のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または請求項27~47のいずれか1項に記載の活性化可能抗体をコードするポリヌクレオチドもしくは一連のポリヌクレオチド。
- 請求項55に記載のポリヌクレオチドを含むベクターまたは一連のベクター。
- 請求項55に記載のポリヌクレオチドもしくは一連のポリヌクレオチドまたは請求項56に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 次式:
EpBAは、請求項1~47のいずれかに記載の、リシン残基を介してCyL1に共有結合されるEpCAM抗体、EpCAM抗体フラグメント、またはEpCAM活性化可能抗体であり;
WLは、1~20の整数であり;および
CyL1は、次式:
NとCとの間の二重線
W’は-NRe’であり、
Re’は-(CH2-CH2-O)n-Rkであり、
nは、2~6の整数であり、
Rkは-Hまたは-Meであり、
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり、
L’は、次の式で表され:
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)-(B1’)、または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2’)、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり、
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
RaおよびRbは、出現毎に、それぞれ独立に-H、(C1-C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、次の式:
- RaおよびRbが両方ともHであり、R5がHまたはMeである、請求項58に記載の免疫複合体。
- Pが2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、請求項58または59に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-tosyl-Arg、Phe-N9-nitro-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号215)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号216)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号217)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-PheおよびGln-Alaから選択される、請求項58~60のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、またはD-Ala-D-Alaである、請求項61に記載の免疫複合体。
- Qが、-SO3Hまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項58~62のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- Yが-SO3H、-SO3Na、-SO3Kである、請求項66に記載の免疫複合体。
- Yが-SO3Naである、請求項66に記載の免疫複合体。
- m’が1であり、R1およびR2が両方ともHである、請求項69に記載の免疫複合体。
- m’が2であり、R1およびR2が両方ともMeである、請求項69に記載の免疫複合体。
- 前記単離抗体、またはEpCAM結合EpCAM結合抗体フラグメントが、配列番号54および配列番号89の配列をそれぞれ有する重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項74に記載の免疫複合体、
- 前記単離抗体が、配列番号103および配列番号140の配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、請求項74に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む活性化可能抗体を含む、請求項74~76のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記マスキング部分が、配列番号155のアミノ酸配列を有する、請求項77に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、配列番号168または配列番号169の切断可能部分をさらに含む活性化可能抗体を含む、請求項77または78に記載の免疫複合体。
- 前記EpBAが、配列番号13~15、42、40、および41の配列をそれぞれ含むVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、およびVL-CDR3を含む、請求項80~82のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記EpBAが、配列番号54および配列番号89の配列をそれぞれ有する重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項83に記載の免疫複合体。
- 前記EpBAが、配列番号103および配列番号140の配列をそれぞれ有する重鎖および軽鎖を含む、請求項84に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、配列番号151~157から選択されるアミノ酸配列を有するマスキング部分を含む活性化可能抗体を含む、請求項83~85のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記マスキング部分が、配列番号155のアミノ酸配列を有する、請求項86に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、配列番号168または配列番号169の切断可能部分をさらに含む活性化可能抗体を含む、請求項86または87に記載の免疫複合体。
- 前記薬学的に許容可能な塩が、ナトリウムまたはカリウム塩である、請求項58~88のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 請求項1~47のいずれか1項に記載の抗体、抗原結合フラグメント、または活性化可能抗体を含む医薬組成物。
- 請求項58~88のいずれか1項に記載の免疫複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 癌細胞を死滅させる方法であって、前記癌細胞を、請求項1~47のいずれか1項に記載の抗体、抗原結合フラグメント、または活性化可能抗体、請求項58~88のいずれかに記載の免疫複合体、または請求項90または91に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む、方法。
- 前記癌細胞が、上皮癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、胃癌細胞、結腸直腸癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸癌細胞、直腸癌細胞または癌幹細胞である、請求項92に記載の方法。
- 前記癌細胞が、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、胃癌細胞、膵臓癌細胞、または結腸直腸癌細胞である、請求項92に記載の方法。
- EpCAMを発現している癌を治療する方法であって、請求項1~47のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント、請求項58~88のいずれか1項に記載の免疫複合体、または請求項90または91に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が上皮癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、胃癌(stomach cancer)、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、気管癌、胃癌(gastric cancer)、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、小腸癌、またはその転移である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、またはその転移である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が肺癌である、請求項97に記載の治療方法。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項99に記載の治療方法。
- 前記非小細胞肺癌が、非扁平上皮非小細胞肺癌である、請求項100に記載の治療方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、三種陰性乳癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、食道癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、胃癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、子宮癌である、請求項95に記載の治療方法。
- 前記癌が、膵臓癌である、請求項95に記載の治療方法。
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