JP2022130745A

JP2022130745A - 組換え自己相補的アデノ随伴ウイルスを使用して疾患を治療するための方法及び組成物

Info

Publication number: JP2022130745A
Application number: JP2022111264A
Authority: JP
Inventors: エス．バートレットジェフリー; S Bartlett Jeffrey; シー．ギヴィッツァーニスティーブン; C Ghivizzani Steven
Original assignee: University of Florida Research Foundation Inc
Current assignee: University of Florida Research Foundation Inc
Priority date: 2016-08-19
Filing date: 2022-07-11
Publication date: 2022-09-06
Also published as: US20220175887A1; EP3500278B1; EP3500278A4; AU2017313844B2; EP3500278A1; JP2019524890A; US11207382B2; CA3073137A1; CN109843306A; US20190381140A1; JP7165410B2; KR20190055086A; KR20230130155A; WO2018035451A1; AU2017313844A1

Abstract

【課題】組換え自己相補的アデノ随伴ウイルスを使用して疾患を治療するための方法及び組成物の提供。【解決手段】変形性関節症及び関節リウマチなどの、しかしこれらに限定されない疾患の症状を治療するための方法及び組成物。この方法は、修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドを発現するように適合されたベクターを含む組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）の直接関節内注射を特徴とし得る。本発明の方法は、治療されている疾患に関連する症状を改善するために治療有効量の修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドを発現させ得る。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１６年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３７７，２９７
号の優先権を主張するものであり、その明細書はその全体が参照により本明細書に組み込
まれる。

配列表の参照
出願人は、ＣＡＬＩＭ＿１６＿０２＿ＰＣＴ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿Ｓ
Ｔ２５．ｔｘｔと題された、規則１３ｔｅｒ．１（ａ）の下で提出されたＡｎｎｅｘＣ
／ＳＴ．２５テキストファイルの形式で記録されている情報が、提出された国際出願の一
部を形成するものと同一であると主張する。配列表の内容は、その全体が参照により本明
細書に組み込まれる。

本発明は、遺伝子治療及び遺伝子治療のための組成物、より具体的には組換え自己相補
的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）、及びｓｃ－ｒＡＡＶを使用して疾患又は疾患
の症状を治療する方法に関する。

変形性関節症（ＯＡ）は、２，７００万人を超えるアメリカ人が罹患しており、高齢者
における身体障害の主要な原因である。ＯＡを有する患者は死亡のリスクもより高い。我
々の医療システムに対するＯＡのコストは、年間１，０００億ドルを超えると推定される
。このような統計は、ＯＡが不治であり、治療に対して著しく抵抗性であるという事実を
反映する。

ＯＡの最も早期で支配的な症状は痛みである。これは通常、疾患過程の後期に起こり、
その頃までに関節軟骨の喪失、肋軟骨下骨の硬化症、骨棘の形成、及び滑膜炎症を含む、
罹患関節のかなりの構造的変化がしばしば存在する。膝関節では、半月板損傷も存在する
。疾患の進行を停止又は逆転させる疾患修飾性変形性関節症薬（ＤＭＯＡＤ）が存在しな
いため、現在の治療法は緩和的である。現在のところ、疾患の過程に介入する有効な方法
はないので、多くの患者は全関節置換術を必要とする段階まで進行する。これは、成功を
収めている処置ではあるが、多大のリハビリテーションを伴う重大で費用のかかる手術を
含む。多くの場合、機能不全になった人工関節を交換する再置換手術が必要である。

ＤＭＯＡＤがないため、現在の標準治療は緩和的である。２０１２年に米国リウマチ学
会（ＡＣＲ）及び２０１３年に米国整形外科学会（ＡＡＯＳ）によって発行された膝（こ
のＩＮＤの対象関節）のＯＡを治療するための最新のガイドラインに反映されているよう
に、治療への現在のアプローチは３つの漸進的カテゴリに分類される。非薬理学的療法に
は、患者教育及び自助、運動プログラム及び体重減少などの一連の戦略が含まれる。薬理
学的療法には、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アヘン剤
及びグルココルチコイド又はヒアルロン酸の関節内注射の使用が含まれる。ＮＳＡＩＤは
、多くの患者に部分的な軽減をもたらすが、ＯＡを有する多くの個人が高齢であるので、
現在の状況で特に懸念される上部消化管出血及び腎不全に関連する。グルココルチコイド
の関節内注射は多くの場合速やかな緩和をもたらすが、その効果は通常数週間しか持続し
ない。グルココルチコイドの反復注射は、感染についての懸念及び持続的な高用量のグル
ココルチコイドが関節軟骨を損傷するという証拠のために、非現実的であり、禁忌である
。ヒアルロン酸の関節内注射（粘性補給）の利益については議論がある；ＡＣＲはこの点
に関して推奨しておらず、一方ＡＡＯＳはもはやこれを推奨していない。間葉系幹細胞（
ＭＳＣ）及び多血小板血漿などの自己血製剤の関節内注射はますます普及しているが、Ｏ
Ａに関してはＦＤＡによって承認されていない。膝のＯＡの治療に関する変形性膝関節症
研究会議の国際及び欧州リウマチ学会からの最新の勧告は、ＡＣＲ及びＡＡＯＳのものと
大きくは異ならない。様々な機関の勧告は、ＯＡに対する治療選択肢の少なさと信頼性の
高い有効な薬理学的介入の完全な欠如を強調している。治療法に何らかの応答がある場合
でも、それは、疾患の進行ではなく、徴候と症状だけに対処するものである。治療がＯＡ
の症状及び進行を制御できない場合、外科的介入が適応され得る。

関節鏡視下洗浄及び壊死組織切除は症状の軽減をもたらすために広く使用されてきたが
、その効果はプラセボと同程度であるという証拠を受けて、その使用が減少している。膝
関節の力を再調整するために時として骨切り術が行われ、その結果無傷の軟骨の領域によ
って負荷が生じる。この手段は、新たに体重を支える関節軟骨が侵食され、症状が再発す
るまで、数年間軽減をもたらすことができる。一般に、骨切り術は、人工膝関節の外科的
移植までの時間を稼ぐ遅延策と見なされている。多くの患者が関節全置換術を必要とする
段階まで進行し、米国では昨年７０万を超える人工膝関節が外科的に埋め込まれた。

ＩＬ－１は、軟骨細胞軟骨溶解及び軟骨細胞によるマトリックス合成の抑制の両方の強
力なメディエータである。同時に、これら２つの過程は軟骨に対して高度に破壊的である
。ＩＬ－１はまた、軟骨形成を阻害するが、同時に骨棘の形成及び肋軟骨下骨の硬化症を
説明する助けとなり得る骨形成分化のある種の局面を促進することも示されている。逆説
的に、ＩＬ－１は破骨細胞活性も促進する。骨形成及び骨溶解の両方を刺激することによ
って、ＩＬ－１は、ＯＡの間に肋軟骨下骨に見られるように、骨代謝回転を増強する。最
後に、ＩＬ－１は、ＯＡに見られる炎症性変化を引き起こすのに適した状況にある。その
発熱活性は公知であり、ウサギの膝関節におけるほとんどないに等しいほど少量のＩＬ－
１の発現が、顕著な滑膜炎を誘発するのに十分である。

ＯＡを有するヒト関節から回収された軟骨を検討した際に、軟骨細胞によるＩＬ－１の
産生が非常に上昇しており、自己分泌様式で持続することが見出された。さらに、細胞は
ＩＬ－１Ｒａを産生しなかった。これは、ＯＡにおけるその主要な生理学的阻害剤の不在
下でのＩＬ－１による軟骨細胞の自己分泌及びパラ分泌活性化の増強を示唆する。ＯＡに
おけるＩＬ－１に対する軟骨細胞の増強された応答性はまた、シグナル伝達受容体である
Ｉ型ＩＬ－１受容体のＯＡ軟骨細胞上での発現増加によっても示された。軟骨細胞による
ＩＬ－１の局所産生及び消費は、なぜ滑液中のＩＬ－１の濃度がＯＡにおいてさえも低く
なる傾向があるのかを説明するのに役立ち得る。また、遺伝子解析は、ＩＬ－１Ｒａ（Ｉ
Ｌ１ＲＮ）をコードするヒト遺伝子中の一塩基多型（ＳＮＰ）及びある種のＯＡの発生率
及び重症度と相関する調節エレメントを同定した。

標的薬物送達は、関節疾患の関節内治療にとって重要な問題である。すべてのサイズの
分子ならびに粒子は、リンパ管、滑膜下毛細血管、又はその両方を介して関節から速やか
に除去される。これは、関節内で抗ＯＡ薬の持続的な治療用量を達成することを困難にす
る。これに対処するために、小分子を全身的に送達することはできるが、滑膜毛細血管の
有窓内皮を横切る際のサイズ依存性制約のために、タンパク質をこの様式で送達すること
は困難である。さらに、全身送達は、非標的部位を高用量の治療薬にさらし、望ましくな
い副作用をもたらす。典型的には数時間の半減期を有する、関節からのタンパク質の急速
な排出は、関節内送達を潜在的に無効にする。一例として、ＲＡの症状を治療するために
組換えＩＬ－１Ｒａ（Ｋｉｎｅｒｅｔ，ＡｍｇｅｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を毎日の
皮下注射によって送達する。しかしながら、毎日の送達は、注射と注射の間、ＩＬ－１Ｒ
ａの治療血清レベルを維持することができない（Ｅｖａｎｓｅｔａｌ．，１９９６，
ＨｕｍａｎＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，７：１２６１－１２９０；Ｅｖａｎｓｅｔ
ａｌ．，２００５，ＰＮＡＳ１０２（２４）：８６９８－８７０３）。いくつかの研究
は、ＯＡを治療するのにＩＬ－１Ｒａを導入するためにエクスビボ遺伝子導入を使用した
。しかしながら、これらのアプローチは多くの時間と労力を要し、長期の遺伝子発現を提
供するとは思われなかった（Ｆｒｉｓｂｉｅｅｔａｌ．，２００２，ＧｅｎｅＴｈ
ｅｒａｐｙ９（１）：１２－２０）。また、いくつかの研究は、変形性関節症を治療す
るためのＩＬ－１α及びＩＬ－１β（例えばＡＢＴ－９８１）を標的とする二重可変ドメ
イン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）の使用を記載している（Ｋａｍａｔｈｅｔａｌ
．，２０１１，ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ１９Ｓ１
：Ｓ６４；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１５，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄ
Ｃａｒｔｉｌａｇｅ２３：Ａ３９８－３９９；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１４，
Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｃａｒｔｉｌａｇｅ２２：Ｓ４６２－Ｓ４６
３；Ｌａｃｙｅｔａｌ．，２０１５，ｍＡｂｓ７（３）：６０５－６１９；Ｗｕ
ｅｔａｌ．，２００９，ｍＡｂｓ１（４）：３３９－３４７；Ｗａｎｇｅｔａｌ
．，２０１４，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｂｓｔｒａｃｔｓＳＡＴ０４４８ｐｇ．７
５６；Ｇｏｓｓｅｔａｌ．，２０１４，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｂｓｔｒａｃｔｓ
ＳＡＴ０４４７ｐｇ．７５５－７５６；米国特許出願公開第２０１５／００５０２３
８号；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１４ＡＣＲ／ＡＲＨＰＡｎｎｕａｌＭｅｅｔ
ｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔＮｕｍｂｅｒ２２３７；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１
５ＡＣＲ／ＡＲＨＰＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔＮｕｍｂｅ
ｒ３１８）。しかしながら、これらのペプチドは、比較的短い半減期のために、反復全
身導入（例えば２週間ごとに４回の投与又は４週間ごとに３回の投与、例えば皮下注射又
は静脈内注入による）を必要とする（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１５，Ｏｓｔｅｏａ
ｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＣａｒｔｉｌａｇｅ２３：Ａ３９８－３９９；Ｗａｎｇ
ｅｔａｌ．，２０１４，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｃａｒｔｉｌａｇｅ
２２：Ｓ４６２－Ｓ４６３；Ｅｖａｎｓｅｔａｌ．，２００５，ＰＮＡＳ１０２
（２４）：８６９８－８７０３）。

本発明は、治療用遺伝子産物（例えばＩＬ－１Ｒａ）を標的とした部位（a location o
f interest）、例えば関節に持続的に送達するための方法及び組成物を特徴とする。本発
明はまた、変形性関節症及び関節リウマチなどの、しかしこれらに限定されない疾患の症
状を治療するための方法及び組成物を特徴とする。本発明はまた、個体（例えばヒト）に
治療有効量の治療用遺伝子産物（例えばＩＬ－１Ｒａ）を提供するための方法及び組成物
を特徴とする。方法及び組成物は、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡ
Ｖ）を特徴とし得、ここでｓｃ－ｒＡＡＶは、遺伝子操作されたキャプシド及びキャプシ
ド内にパッケージングされたベクター（例えばｓｃ－ｒＡＡＶベクター）を含む。ベクタ
ーは、プロモータ（例えば構成的プロモータ）に作動可能に連結された導入遺伝子（例え
ば標的とした部位のタンパク質、例えば治療用遺伝子産物、例えばＩＬ－１Ｒａ又はその
コドン改変型をコードするヌクレオチド配列）を含み得る。治療用遺伝子産物は、標的と
した部位の位置、例えば関節に送達し得る。例えば、変形性関節症を治療するために、ｓ
ｃ－ｒＡＡＶを直接関節内注射によって関節内の細胞（例えば軟骨細胞、滑膜細胞等）に
導入し得る。本発明は、前述の疾患又は標的とした部位の位置（例えば関節）のいずれに
も限定されない。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈｅｔａｌ．（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅ
ｉｃＡｃｉｄｓ，２０１３，２：ｅ７０）が、ｓｃＡＡＶ送達ＩＬ－１Ｒａを用いて変
形性関節症を治療する方法を一般的に開示していることが注目される。しかしながら、Ｇ
ｏｏｄｒｉｃｈｅｔａｌ．は、特定のＩＬ－１Ｒａ配列、例えば本発明によるＩＬ－
１Ｒａ配列を具体的に同定又は可能にしていない。特に、遺伝子治療の分野は、標的とし
た部位のタンパク質についての特定の遺伝子配列が効率的に発現されると想定することが
できない予測不可能な領域である。さらに、遺伝子治療はまた、ヒトと比較した動物モデ
ルにおける有効性に関しても予測不可能であり、例えば特定の方法が動物モデルにおいて
有効である場合に、それがヒトにおいて有効であると仮定することはできない。

本発明は、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を特徴とする。い
くつかの実施形態では、ｓｃ－ｒＡＡＶは、遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド及びキャ
プシド内にパッケージングされたベクターを含み、ここでベクターは、プロモータに作動
可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、配列番号
２と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、プロモータはＣＭＶプロモ
ータを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子操作されたキャプシドは、血清型ＡＡＶ２
の少なくとも一部及び血清型ＡＡＶ６の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では
、遺伝子操作されたキャプシドは、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、Ａ
ＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、又はそれ
らの組み合わせの少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＳＶ４
０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む。いくつかの実施形
態では、ベクターは、ＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（
ＳＡ）部位をさらに含む。いくつかの実施形態では、ベクターはｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈ
ｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む。いくつかの実施形態では、ｓｃ－ｒＡＡＶは組成物の一部であ
る。

いくつかの実施形態では、ｓｃ－ｒＡＡＶは、遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド及び
キャプシド内にパッケージングされたベクターを含み、ここでベクターは、プロモータに
作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、配列
番号６に従うＩＬ－１Ｒａタンパク質をコードする。

本発明は、治療有効量のインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）ペプチ
ドを、それを必要とするヒト（例えば変形性関節症又は関節リウマチと診断されたか又は
その危険性があるヒト）に提供する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方
法は、本発明による組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成
物を標的とした部位の位置に導入する（例えば関節内注射によって）ことを含む。ｓｃ－
ｒＡＡＶはベクターを標的とした部位の位置の細胞に形質導入し、ここで修飾ＩＬ－１Ｒ
ａ遺伝子は、ヒトに治療有効量の前記ＩＬ－１Ｒａペプチドを提供するように発現される
。

本発明はまた、ヒトにおける変形性関節症又は関節リウマチの症状を改善する方法を特
徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明による組換え自己相補的アデノ
随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を標的とした部位の位置に導入する（例え
ば直接関節内注射によって）ことを含む。ｓｃ－ｒＡＡＶはベクターを標的とした部位の
位置の細胞に形質導入し、ここで修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、変形性関節症又は関節リウ
マチに関連する症状を改善するのに有効な量のＩＬ－１Ｒａペプチドをヒトに提供するよ
うに発現される。

本発明はまた、軟骨の修復を必要とするヒト（例えば変形性関節症又は関節リウマチと
診断されたか又は発症する危険性があるヒト）において軟骨を修復する方法を特徴とする
。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明による組換え自己相補的アデノ随伴ウイ
ルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を軟骨の位置に導入する（例えば直接関節内注射に
よって）ことを含む。ｓｃ－ｒＡＡＶは軟骨の位置の細胞にベクターを形質導入し、ここ
で修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、軟骨を修復するのに有効なＩＬ－１Ｒａペプチドをヒトに
提供するように発現される。

本発明はまた、インターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）ペプチドを炎症
領域に提供する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明による
組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を炎症部位に導入
する（例えば関節内注射によって）ことを含む。ｓｃ－ｒＡＡＶはベクターを炎症部位の
細胞に形質導入し、ここで修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、炎症を軽減するのに有効な治療有
効量のＩＬ－１Ｒａペプチドを炎症部位の細胞に提供するように発現される。

いくつかの実施形態では、標的とした部位の位置は、ヒトの関節、滑膜、滑膜下膜、関
節包、腱、靭帯、軟骨、又は関節周囲の筋肉である。いくつかの実施形態では、細胞は、
軟骨細胞、滑膜細胞、又はそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、方法は、この方法が最初に行われた時点より後の時点で２回
目に実施される。いくつかの実施形態では、その時点は少なくとも３ヶ月である。いくつ
かの実施形態では、この方法は、組成物と組み合わせて標的とした部位の位置に二次療法
（例えばグルココルチコイド、ヒアルロナン、多血小板血漿、組換えヒトＩＬ－１Ｒａ、
又はそれらの組み合わせ）を同時導入することをさらに含む。

本発明はまた、軟骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａペプチドを送達する方法を特徴と
する。いくつかの実施形態では、この方法は、軟骨細胞又は滑膜細胞を、本発明による組
換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）、例えば血清型２の少なくとも一
部及び血清型６の少なくとも一部を含む遺伝子操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）
キャプシドならびにキャプシド内にパッケージングされたベクターと接触させることを含
み、ここでベクターは、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝
子を含み、修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は配列番号２と少なくとも９５％同一である。ｓｃ－
ｒＡＡＶはベクターを軟骨細胞又は滑膜細胞に形質導入し、修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は軟
骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａペプチドを提供するように発現される。

前述の方法及び組成物（例えば、治療有効量のインターロイキン１受容体アゴニスト（
ＩＬ－１Ｒａ）ペプチドをそれを必要とするヒトに提供する方法、ヒトにおける変形性関
節症又は関節リウマチの症状を改善する方法、ＩＬ－１Ｒａペプチドを軟骨細胞又は滑膜
細胞に送達する方法、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組
成物、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含む組換え自
己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）ベクター、軟骨の修復を必要とするイヌ
において軟骨を修復する方法、炎症領域にインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－
１Ｒａ）ペプチドを提供する方法等）に関して、修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子は、配列番号２
と少なくとも９５％同一であり得、配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードし得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療有効量のインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）ペプチドを、それを必要とするヒトに提供する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を標的とした部位の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記標的とした部位の位置の細胞に形質導入し、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が前記治療有効量の前記ＩＬ－１Ｒａペプチドを前記ヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目２）
ヒトが、変形性関節症もしくは関節リウマチと診断されているか又は変形性関節症もしくは関節リウマチを発症する危険性がある、項目１に記載の方法。
（項目３）
標的とした部位の位置が、ヒトの関節、滑膜、滑膜下膜、関節包、腱、靭帯、軟骨、又は関節周囲の筋肉である、項目１に記載の方法。
（項目４）
組成物が直接関節内注射によって標的とした部位の位置に導入される、項目１に記載の方法。
（項目５）
細胞が軟骨細胞、滑膜細胞、又はそれらの組み合わせである、項目１に記載の方法。
（項目６）
方法が、前記方法が最初に行われた時点より後の時点で２回目に実施される、項目１に記載の方法。
（項目７）
時点が少なくとも３ヶ月である、項目１に記載の方法。
（項目８）
方法が、組成物と組み合わせて標的とした部位の位置に二次療法を同時導入することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
二次療法が、グルココルチコイド、ヒアルロナン、多血小板血漿、組換えヒトＩＬ－１Ｒａ、又はそれらの組み合わせを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
プロモータがＣＭＶプロモータを含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ２の少なくとも一部及び血清型ＡＡＶ６の少なくとも一部を含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、又はそれらの組み合わせの少なくとも一部を含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ベクターがＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
ベクターがＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
ヒトにおける変形性関節症又は関節リウマチの症状を改善する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を標的とした部位の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記標的とした部位の位置の細胞に形質導入し、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が、変形性関節症又は関節リウマチに関連する症状を改善するのに有効な量のＩＬ－１Ｒａペプチドをヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目１７）
標的とした部位の位置が、ヒトの関節、滑膜、滑膜下膜、関節包、腱、靭帯、軟骨、又は関節周囲の筋肉である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
組成物が直接関節内注射によって標的とした部位の位置に導入される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
細胞が軟骨細胞、滑膜細胞、又はそれらの組み合わせである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
方法が、前記方法が最初に行われた時点より後の時点で２回目に実施される、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
時点が少なくとも３ヶ月である、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
方法が、組成物と組み合わせて標的とした部位の位置に二次療法を同時導入することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目２３）
二次療法が、グルココルチコイド、ヒアルロナン、多血小板血漿、組換えヒトＩＬ－１Ｒａ、又はそれらの組み合わせを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
プロモータがＣＭＶプロモータを含む、項目１６に記載の方法。
（項目２５）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ２の少なくとも一部及び血清型ＡＡＶ６の少なくとも一部を含む、項目１６に記載の方法。
（項目２６）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、又はそれらの組み合わせの少なくとも一部を含む、項目１６に記載の方法。
（項目２７）
ベクターがＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目２８）
ベクターがＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目１６に記載の方法。
（項目３０）
軟骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａペプチドを送達する方法であって、前記軟骨細胞又は滑膜細胞を、
ａ．血清型２の少なくとも一部及び血清型６の少なくとも一部を含む遺伝子操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド；ならびに
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、ベクター；
を含む組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）と接触させることを含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記軟骨細胞又は滑膜細胞に形質導入し、及び前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が前記軟骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａペプチドを提供するように発現される、
方法。
（項目３１）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ベクターがＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
ベクターがＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物であって、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．血清型２の少なくとも一部及び血清型６の少なくとも一部を含む遺伝子操作されたキャプシド；ならびに
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドをコードする核酸配列を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドをコードする前記核酸配列が配列番号２と少なくとも９０％同一である、ベクター
を含む、組成物。
（項目３５）
ベクターがＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む、項目３４記載の組成物。
（項目３６）
ベクターがＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位をさらに含む、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目３４に記載の組成物。
（項目３８）
ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）ベクター。
（項目３９）
ＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列をさらに含む、項目３８に記載のベクター。
（項目４０）
ＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位をさらに含む、項目３９に記載のベクター。
（項目４１）
ｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目３８に記載のベクター。
（項目４２）
軟骨の修復を必要とするヒトにおいて軟骨を修復する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を軟骨の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記軟骨の位置の細胞に形質導入し、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が軟骨を修復するのに有効なＩＬ－１Ｒａペプチドをヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目４３）
ヒトが、変形性関節症もしくは関節リウマチと診断されているか又は変形性関節症もしくは関節リウマチを発症する危険性がある、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
組成物が直接関節内注射によって軟骨の位置に導入される、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
細胞が軟骨細胞、滑膜細胞、又はそれらの組み合わせである、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
方法が、前記方法が最初に行われた時点より後の時点で２回目に実施される、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
時点が少なくとも３ヶ月である、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
方法が、組成物と組み合わせて軟骨の位置に二次療法を同時導入することをさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４９）
二次療法が、グルココルチコイド、ヒアルロナン、多血小板血漿、組換えヒトＩＬ－１Ｒａ、又はそれらの組み合わせを含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
プロモータがＣＭＶプロモータを含む、項目４２に記載の方法。
（項目５１）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ２の少なくとも一部及び血清型ＡＡＶ６の少なくとも一部を含む、項目４２に記載の方法。
（項目５２）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、又はそれらの組み合わせの少なくとも一部を含む、項目４２に記載の方法。
（項目５３）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目４２に記載の方法。
（項目５４）
炎症領域にインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）ペプチドを提供する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を炎症部位に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号２と少なくとも９５％同一である、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記炎症部位の細胞に形質導入し、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が炎症を軽減するのに有効な治療有効量のＩＬ－１Ｒａペプチドを前記炎症部位の前記細胞に提供するように発現される、
方法。
（項目５５）
炎症部位がヒトの関節、滑膜、滑膜下膜、関節包、腱、靭帯、軟骨、又は関節周囲の筋肉である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
組成物が直接関節内注射によって炎症部位に導入される、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
細胞が軟骨細胞、滑膜細胞、又はそれらの組み合わせである、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
プロモータがＣＭＶプロモータを含む、項目５４に記載の方法。
（項目５９）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ２の少なくとも一部及び血清型ＡＡＶ６の少なくとも一部を含む、項目５４に記載の方法。
（項目６０）
遺伝子操作されたキャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、又はそれらの組み合わせの少なくとも一部を含む、項目５４に記載の方法。
（項目６１）
ベクターがｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを含む、項目５４に記載の方法。
（項目６２）
治療有効量のインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）を、それを必要とするヒトに提供する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を標的とした部位の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記標的とした部位の位置の細胞に形質導入し、ＩＬ－１Ｒａが前記治療有効量の前記ＩＬ－１Ｒａを前記ヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目６３）
ヒトにおける変形性関節症又は関節リウマチの症状を改善する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を標的とした部位の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記標的とした部位の位置の細胞に形質導入し、ＩＬ－１Ｒａが、変形性関節症又は関節リウマチに関連する症状を改善するのに有効な量のＩＬ－１Ｒａを前記ヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目６４）
軟骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａペプチドを送達する方法であって、前記軟骨細胞又は滑膜細胞を、
ａ．血清型２の少なくとも一部及び血清型６の少なくとも一部を含む遺伝子操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシド；ならびに
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａが配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含む組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）と接触させることを含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記軟骨細胞又は滑膜細胞に形質導入し、及びＩＬ－１Ｒａが前記軟骨細胞又は滑膜細胞にＩＬ－１Ｒａを提供するように発現される、
方法。
（項目６５）
組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物であって、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．血清型２の少なくとも一部及び血清型６の少なくとも一部を含む遺伝子操作されたキャプシド；ならびに
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、ＣＭＶプロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列が配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含む、組成物。
（項目６６）
軟骨の修復を必要とするヒトにおいて軟骨を修復する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を軟骨の位置に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記軟骨の位置の細胞に形質導入し、ＩＬ－１Ｒａが軟骨を修復するのに有効なＩＬ－１Ｒａを前記ヒトに提供するように発現される、
方法。
（項目６７）
炎症領域にインターロイキン１受容体アゴニスト（ＩＬ－１Ｒａ）ペプチドを提供する方法であって、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を含む組成物を炎症部位に導入することを含み、ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが、
ａ．遺伝子操作されたＡＡＶキャプシド；及び
ｂ．前記キャプシド内にパッケージングされたベクターであって、プロモータに作動可能に連結された修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子を含み、前記修飾ＩＬ－１Ｒａ遺伝子が配列番号６に従うＩＬ－１Ｒａをコードする、ベクター
を含み、
ここで前記ｓｃ－ｒＡＡＶが前記ベクターを前記炎症部位の細胞に形質導入し、ＩＬ－１Ｒａが、炎症を軽減するのに有効な治療有効量のＩＬ－１Ｒａを前記炎症部位の前記細胞に提供するように発現される、
方法。

文脈、本明細書、及び当業者の知識から明らかであるように、本明細書に記載される任
意の特徴又は特徴の組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾し
ない限り、本発明の範囲内に含まれる。本発明のさらなる利点及び態様は、以下の詳細な
説明及び特許請求の範囲において明らかである。

図１は、ＣＭＶプロモータの制御下にあるヒトＩＬ－１Ｒａタンパク質をコードする修飾ｃＤＮＡを含むプラスミドｓｃ－ｒＡＡＶ２．５Ｈｕ－ＩＬ－１Ｒａを示す。遺伝子挿入物はまた、ＳＶ４０及びウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配列、ならびにＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及びスプライスアクセプター（ＳＡ）部位も含む。逆方向末端反復配列（ＴＲ）の間の領域は、配列決定によって確認されている。

用語
他に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、開示さ
れている発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する
。単数形の用語「１つの」、及び「その」は、文脈上明らかに異なる指示がない限り、複
数の指示対象を含む。同様に、文脈上明らかに異なる指示がない限り、「又は」という語
は「及び」を含むことが意図されている。「含む」は、「包含する」を意味する。したが
って、「Ａ又はＢを含む」は、「Ａを含む」又は「Ｂを含む」又は「Ａ及びＢを含む」を
意味する。

本開示の実施形態の実施及び／又は試験に適した方法及び材料を以下に記載する。その
ような方法及び材料は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に
記載のものと類似又は等価の他の方法及び材料を使用することができる。例えば、本開示
が関連する技術分野において周知の従来の方法は、例えば、その開示全体が参照により本
明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏ
ｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，２ｄｅｄ．，ＣｏｌｄＳｐｒ
ｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，１９８９；Ｓａｍｂｒｏｏ
ｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，３ｄｅｄ．，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，２
００１；Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎ
ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏ
ｃｉａｔｅｓ，１９９２（ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｔｏ２０００）；Ａｕｓ
ｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＳｈｏｒｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ：ＡＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＭｅｔｈｏｄｓｆｒｏｍＣｕ
ｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ
ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ，Ａｎｔ
ｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇ
ＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，１９９０；及びＨａｒｌｏｗａｎ
ｄＬａｎｅ，ＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎ
ｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，
１９９９を含む、様々な一般的及びより特定の参考文献に記載されている。

本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その
全体が参照により組み込まれる。

開示されている技術を実施又は試験するために、本明細書に記載されているものと類似
又は等価の方法及び材料を使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載す
る。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、以下の特定の用語の説明を提供す
る：

アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）、及び組換え自己相補的Ａ
ＡＶ（ｓｃ－ｒＡＡＶ）：ＡＡＶはパルボウイルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）の小
型ウイルス（２０ｎｍ）である。ＡＡＶが疾患を引き起こすことは知られていない。ＡＡ
Ｖは、低い免疫原性、非分裂細胞を有効に形質導入する能力、ならびに種々の細胞及び組
織型を感染させる能力を有することが示されていることを含む様々な理由で、最近遺伝子
治療に使用されている。組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）は天然のウイルスコード配列を含まな
い。組換えＡＡＶＤＮＡは、約４６００ヌクレオチド長の一本鎖分子としてウイルスキ
ャプシド中にパッケージングされている。ウイルスによる細胞の感染に続いて、細胞の分
子機構は一本鎖ＤＮＡを二本鎖形態に変換する。二本鎖ＤＮＡ型のみが、含まれる１つ又
は複数の遺伝子をＲＮＡに転写する細胞のタンパク質に対して有用である。自己相補的Ａ
ＡＶ（ｓｃ－ｒＡＡＶ）は、分子内二本鎖ＤＮＡ鋳型を形成することができる、ｒＡＡＶ
の遺伝子操作形態である。したがって、感染すると、ｓｃ－ｒＡＡＶの２つの相補的な半
分が会合して、即時の複製及び合成の準備ができている１つの二本鎖ＤＮＡ単位を形成す
る。

発現：核酸配列のタンパク質への翻訳。タンパク質は、発現されて細胞内に留まり、細
胞表面膜の成分となり得るか、又は細胞外マトリックスもしくは培地に分泌され得る。

作動可能に連結された：第一の核酸配列が第二の核酸配列と機能的な関係に置かれてい
る場合、第一の核酸配列は第二の核酸配列と作動可能に連結されている。例えば、プロモ
ータがコード配列の転写又は発現に影響を及ぼす場合、そのプロモータはコード配列に作
動可能に連結されている。

薬学的に許容されるビヒクル：薬学的に許容される担体（ビヒクル）、例えば溶液は、
従来のものであり得るが、従来のビヒクルに限定されない。例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉ
ｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ
（１９７５）及びＤ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，ｅｄ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃ
ｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉ
ｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＢａｌｔｉｍｏｒｅＭＤａｎｄＰｈｉｌａｄｅｌ
ｐｈｉａ，ＰＡ，２１^ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ（２００６）は、１つ以上の治療用化合物又
は分子の薬学的送達に適した組成物及び製剤を記載する。一般に、担体の性質は、使用さ
れている特定の投与様式に依存する。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組
成物は、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝剤等のような少量の非毒性補助物質、例
えば酢酸ナトリウム又はソルビタンモノラウラートを含み得る。

疾患を予防する、治療する、管理する、又は改善する：疾患を「予防する」とは、疾患
の完全な発症を抑制することを意味し得る。「治療する」とは、疾患又は病理学的状態の
徴候又は症状が発現し始めた後にそれを改善する治療的介入を意味し得る。「管理する」
とは、疾患又は状態の徴候又は症状を悪化させない治療的介入を意味し得る。「改善する
」とは、疾患又は状態の徴候又は症状の数又は重症度の減少を意味し得る。

配列同一性：２つ以上の核酸配列間の同一性（又は類似性）は、配列間の同一性又は類
似性によって表される。配列同一性は、同一性パーセントに関して測定することができる
；パーセンテージが高いほど、配列はより同一である。配列類似性は、類似性パーセント
（これは保存的アミノ酸置換を考慮に入れる）に関して測定することができる；パーセン
テージが高いほど、配列はより類似している。比較のための配列のアラインメントの方法
は当技術分野において周知である。様々なプログラム及びアラインメントアルゴリズムが
、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２，１９８１
；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３，１９７０
；Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８
５：２４４４，１９８８；Ｈｉｇｇｉｎｓ＆Ｓｈａｒｐ，Ｇｅｎｅ，７３：２３７－４４
，１９８８；Ｈｉｇｇｉｎｓ＆Ｓｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ５：１５１－３，１９８９；
Ｃｏｒｐｅｔｅｔａｌ．，Ｎｕｃ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１６：１０８８１－９０，
１９８８；Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．ＣｏｍｐｕｔｅｒＡｐｐｌｓ．ｉｎｔｈｅＢ
ｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ８，１５５－６５，１９９２；及びＰｅａｒｓｏｎｅｔａｌ
．，Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２４：３０７－３１，１９９４に記載されている。Ａｌ
ｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０
は、配列アラインメント方法及び相同性計算の詳細な考察を提示している。ＮＣＢＩの基
本的局所アラインメント検索ツール（ＢＬＡＳＴ）（Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０）は、配列解析プログラムｂｌ
ａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｎ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎ及びｔｂｌａｓｔｘと関連して
使用するために、国立バイオテクノロジーセンター（ＮＣＢＩ、国立医学図書館、Ｂｕｉ
ｌｄｉｎｇ３８Ａ，Ｒｏｏｍ８Ｎ８０５，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ２０８９４）を
含むいくつかの情報源から、及びインターネット上で入手可能である。さらなる情報はＮ
ＣＢＩウェブサイトで見出すことができる。ＢＬＡＳＴＮは核酸配列を比較するために使
用でき、一方ＢＬＡＳＴＰはアミノ酸配列を比較するために使用し得る。２つの比較した
配列が相同性を共有する場合、指定された出力ファイルは、それらの相同性の領域を整列
された配列として提示する。２つの比較した配列が相同性を共有しない場合、指定された
出力ファイルは整列された配列を提示しない。ＢＬＡＳＴ様アラインメントツール（ＢＬ
ＡＴ）も、核酸配列を比較するために使用し得る（Ｋｅｎｔ，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．１
２：６５６－６６４，２００２）。ＢＬＡＴは、ＫｅｎｔＩｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｓ
ａｎｔａＣｒｕｚ，ＣＡ）含むいくつかの情報源から、及びインターネット上で（ｇｅ
ｎｏｍｅ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ）入手可能である。一旦整列されると、同一のヌクレオチド
又はアミノ酸残基が両方の配列中に存在する位置の数を数えることによってマッチの数が
決定される。配列同一性パーセントは、同定された配列に示された配列の長さ、又は連結
された長さ（例えば同定された配列に示された配列からの１００個の連続するヌクレオチ
ド又はアミノ酸残基）によってマッチの数を除し、続いて得られた値に１００を乗じるこ
とによって決定される。例えば、１５５４個のヌクレオチドを有する試験配列と整列させ
たとき、１１６６個のマッチを有する核酸配列は、試験配列と７５．０パーセント同一で
ある（１１６６÷１５５４×１００＝７５．０）。配列同一性パーセントの値は、最も近
い小数点第１位に丸められる。

治療有効量：特定の薬剤で治療される被験体において所望の効果を達成するのに十分な
その薬剤の量。そのような薬剤はＩＬ－１Ｒａを含み得る。例えば、ＩＬ－１Ｒａの治療
有効量は、変形性関節症又は関節リウマチの症状を予防、治療、又は改善するのに十分な
量であり得る。被験体を予防、改善、及び／又は治療するために有用な薬剤の治療有効量
は、治療される被験体、疾病の種類及び重症度、ならびに治療用組成物の投与方法に依存
する。

形質導入：形質導入細胞は、分子生物学的技術によって核酸分子が導入されている細胞
である。本明細書で使用される場合、形質導入という用語は、ウイルス又はウイルスベク
ターによるトランスフェクション、プラスミドベクターによる形質転換、ならびにエレク
トロポレーション、リポフェクション、及び粒子銃加速による裸のＤＮＡの導入を含む、
核酸分子をそのような細胞に導入し得るすべての技術を包含する。そのような細胞はしば
しば形質転換細胞と呼ばれる。

ベクター：宿主細胞に導入され、それによって形質転換された宿主細胞を産生する核酸
分子。ベクターは、複製起点などの、宿主細胞内で複製することを可能にする核酸配列を
含み得る。ベクターは、宿主細胞内で複製することを可能にする核酸配列を欠いていても
よい。ベクターはまた、標的とした部位の遺伝子、１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子
、当技術分野で公知の他の遺伝要素、又は任意の他の適切な挿入物を含み得る。

本発明は、治療用遺伝子産物（例えばＩＬ－１Ｒａ）を標的とした部位の位置、例えば
関節に持続的に送達するための方法及び組成物を特徴とする。本発明はまた、変形性関節
症又は関節リウマチなどの、しかしこれらに限定されない疾患の症状を治療するための方
法及び組成物を特徴とする。本発明はまた、個体（例えばヒト）に治療有効量の治療用遺
伝子産物（例えばＩＬ－１Ｒａ）を提供するための方法及び組成物を特徴とする。方法及
び組成物は、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）を特徴とし得、こ
こでｓｃ－ｒＡＡＶは、遺伝子操作されたキャプシド及びキャプシド内にパッケージング
されたベクター（ｓｃ－ｒＡＡＶベクター）を含む。ベクターは、プロモータ（例えば構
成的プロモータ）に作動可能に連結された導入遺伝子（例えば標的とした部位のタンパク
質、例えば治療用遺伝子産物、例えばＩＬ－１Ｒａ又はその改変型をコードするヌクレオ
チド配列、）を含み得る。

前述のように、本発明は、組換え自己相補的アデノ随伴ウイルス（ｓｃ－ｒＡＡＶ）ベ
クターを含む組成物を特徴とする。ｓｃ－ｒＡＡＶベクターの非限定的な例は、以下の表
１の配列番号１に示されている。配列番号１のｓｃ－ｒＡＡＶベクターは修飾ＩＬ－１Ｒ
ａ遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、ベクターはＳＶ４０ポリアデニル化配列を含
む。いくつかの実施形態では、ベクターはウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリアデニル化配
列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターはＳＶ４０スプライスドナー（ＳＤ）及び
スプライスアクセプター（ＳＡ）部位を含む。ｓｃ－ｒＡＡＶベクターは配列番号１に限
定されない。

ｓｃ－ｒＡＡＶベクターは、標的とした部位のペプチドをコードする核酸を含む。いく
つかの実施形態では、核酸は、配列番号２と少なくとも９０％同一である。いくつかの実
施形態では、核酸は、配列番号２と少なくとも９２％同一である。いくつかの実施形態で
は、核酸は、配列番号２と少なくとも９４％同一である。いくつかの実施形態では、核酸
は配列番号２と少なくとも９５％同一である。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番
号２と少なくとも９６％同一である。いくつかの実施形態では、核酸は配列番号２と少な
くとも９７％同一である。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号２と少なくとも９
８％同一である。いくつかの実施形態では、核酸は配列番号２と少なくとも９９％同一で
ある。そのような核酸配列の非限定的な例は、以下の表１に見出すことができる。例えば
、配列番号３は、配列番号２と約９８％同一である修飾ヒトＩＬ－１Ｒａの配列である；
配列番号４は、配列番号２と約９９％同一である修飾ヒトＩＬ－１Ｒａの配列である；及
び（表１中の太字は、配列番号２と比較したヌクレオチド置換であり、コドンに下線を付
していることに留意されたい）。

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１Ｒａ挿入物によってコードされるＩＬ－１Ｒａペプ
チドは、ＩＬ－１Ｒａを含む（以下の表２の配列番号６参照）。

導入遺伝子（例えば標的とした部位のタンパク質をコードするヌクレオチド配列）は、
プロモータに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、プロモータはサイト
メガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータを含む。本発明はＣＭＶプロモータに限定されず、
任意の適切なプロモータ又は種々のプロモータの一部を特徴とし得る。プロモータの例に
は、ＣＭＶプロモータ、ハイブリッドＣＭＶプロモータ、ＣＡＧプロモータ、ヒトβアク
チンプロモータ、ハイブリッドβアクチンプロモータ、ＥＦ１プロモータ、Ｕ１ａプロモ
ータ、Ｕ１ｂプロモータ、Ｔｅｔ誘導性プロモータ、ＶＰ１６－ＬｅｘＡプロモータ、ニ
ワトリβアクチン（ＣＢＡ）プロモータ、ヒト伸長因子１αプロモータ、シミアンウイル
ス４０（ＳＶ４０）プロモータ、及び単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモータ
が含まれる。

いくつかの実施形態では、プロモータはハイブリッドプロモータを含む。一例として、
表３は、ＩＬ－１β／ＩＬ－６ハイブリッドプロモータを示す（ｖａｎｄｅＬｏｏ
ｅｔａｌ．，２００４，ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ１１：５８１－５９０も参照のこ
と）。本発明はまた、表３に示すハイブリッドプロモータに限定されない。

いくつかの実施形態では、ｓｃ－ｒＡＡＶベクターはキャプシド内にパッケージングさ
れている。いくつかの実施形態では、キャプシドは、ＡＡＶ血清型１（ＡＡＶ１）、ＡＡ
Ｖ血清型２（ＡＡＶ２）、ＡＡＶ血清型３（ＡＡＶ３）、ＡＡＶ血清型４（ＡＡＶ４）、
ＡＡＶ血清型５（ＡＡＶ５）、ＡＡＶ血清型６（ＡＡＶ６）、それらの誘導体、又はそれ
らの組み合わせの少なくとも一部を含む。例えば、いくつかの実施形態では、キャプシド
は、ＡＡＶ血清型２の少なくとも一部及びＡＡＶ血清型６の少なくとも一部、例えばＡＡ
Ｖ２．５を含む。

組成物、例えばｓｃ－ｒＡＡＶを含む組成物は、標的とした部位の位置（例えばヒトの
体内）の細胞に導入し得る。例えば、いくつかの実施形態では、変形性関節症の症状を治
療する場合、直接関節内注射によって関節内の細胞（例えば軟骨細胞、滑膜細胞、例えば
Ａ型、Ｂ型等）に組成物を導入し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトの関節
、滑膜、滑膜下膜、関節包、腱、靭帯、軟骨、又は関節周囲の筋肉に投与される。本発明
は、前述の疾患（例えば変形性関節症）、投与手段（例えば関節内注射）、標的とした部
位の位置（例えば関節）、又は細胞型（例えば軟骨細胞、滑膜細胞）に限定されない。例
えば、いくつかの実施形態では、形質導入し得る他の細胞型は、間葉系幹細胞を含み得る
。

ｓｃ－ｒＡＡＶはベクターを細胞に形質導入し、修飾ＩＬ－１Ｒａペプチドが発現され
る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１Ｒａペプチドは、変形性関節症又は関節リウマチ
などの様々な疾患に関連する症状を改善するのに有効な治療有効量の前記修飾ＩＬ－１Ｒ
ａペプチドをヒトに提供するように発現される。

いくつかの実施形態では、組成物（例えばｓｃ－ｒＡＡＶ）の導入は１回行われる。い
くつかの実施形態では、組成物（例えばｓｃ－ｒＡＡＶ）の導入は、２回、例えば１回目
と１回目に続く２回目に行われる。いくつかの実施形態では、組成物の導入は２回より多
く、例えば３回、４回、５回等で行われる。組成物の２回目の導入は、方法が最初に行わ
れた時点より後の時点、例えば３ヶ月、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、７ヶ月後、８ヶ
月後、９ヶ月後、１０ヶ月後、１１ヶ月後、１年後、１年よりさらに後等に行われ得る。

組成物は任意の適切な医薬組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は緩衝
液を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。
いくつかの実施形態では、組成物はソルビトール、例えば５％ソルビトールをさらに含む
。いくつかの実施形態では、組成物は塩、例えばＮａＣｌをさらに含む。塩の濃度は、任
意の適切な濃度、例えば３５０ｍＭのＮａＣｌ、３５０ｍＭを超えるＮａＣｌ、３５０ｍ
Ｍ未満等であり得る。

いくつかの実施形態では、組成物（例えばｓｃ－ｒＡＡＶ）は二次療法と同時投与され
る。いくつかの実施形態では、二次療法は、ＯＡもしくはＲＡの治療薬、又は疾患の症状
を治療するための他の任意の適切な療法を含む。ＯＡに対する二次療法の非限定的な例に
は、グルココルチコイド、ヒアルロナン（粘性補給）、多血小板血漿、及び組換えヒトＩ
Ｌ－１Ｒａ（Ａｎａｋｉｎｒａ；Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が含まれる。例えば、い
くつかの実施形態では、ｓｃ－ｒＡＡＶはグルココルチコイド又は多血小板血漿と同時投
与される。

以下の米国特許の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：米国特許出
願公開第２００８／０１８７５７６号、米国特許出願公開第２００９／０１０４１５５号
、韓国特許出願公開第２０１２０４１１３９号、日本特許出願公開第２０１５５１８８１
６号、国際公開第２０１３１５１６７２号、国際公開第２００８０８８８９５号、米国特
許第８５２９８８５号、米国特許第７０３７４９２号、米国特許出願公開第２００７０１
２８１７７号、米国特許第６４９１９０７号、米国特許第８９９９９４８号、米国特許出
願公開第２０１５０２１８５８６号、米国特許第７８９２８２４号、米国特許出願公開第
２０１３０２９５６１４号、日本特許出願公開第２００２５３８７７０号、日本特許出願
公開第２０１０５１６２５２号、韓国特許出願公開第２００２０２７４５０号、韓国特許
出願公開第２００３０２８０８０号、米国特許第６４８２６３４号、米国特許出願公開第
２００９０１０５１４８号、米国特許出願公開第２０１２０２３２１３０号、米国特許出
願公開第２０１４０２３４２５５号、米国特許第５７５６２８３号、米国特許第６０８３
７１６号、国際公開第２００２０３８７８２号、国際公開第２００７０３９６９９号、国
際公開第２０１２０４７０９３号、国際公開第２０１４１７０４７０号、国際公開第２０
１５０１８８６０号、国際公開第２０１５０４４２９２号、国際公開第２０１５１５８７
４９号、米国特許第７４５２６９６号、米国特許第６９４３１５３号、米国特許第６４２
９００１号、国際公開第２０１５０３１３９２号、国際公開第２００４０９２２１１号。

例１
例１は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶ（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の投与を記載する。本
発明は例１の開示に限定されない。５人の患者が、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶの投与を検討
する臨床試験に参加する。患者は以下の通りである：（１）右膝に変形性関節症を有する
６５歳の男性；（２）左膝に変形性関節症を有する５９歳の男性；（３）左膝に変形性関
節症を有する５８歳の女性；（４）右膝に変形性関節症を有する５１歳の男性；及び（５
）右膝に変形性関節症を有する４８歳の男性。それぞれの患者に、各膝あたり１×１０^１
^２個のウイルス遺伝子の関節内注射によってｓｃ－ｒＡＡＶを投与する。ＩＬ－１Ｒａは
軟骨細胞及び滑膜細胞において発現される。患者１は、２週間以内にＯＡに関連する症状
の改善を述べている。患者２は、１週間以内にＯＡに関連する症状の改善を述べている。
患者３は、５週間以内にＯＡに関連する症状の改善を述べている。患者４は、１週間以内
にＯＡに関連する症状の改善を述べている。６週の時点で、患者５はＯＡに関連する症状
の改善を述べていない。

例２
例２は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶ（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の１回目の投与及び一
定期間後の本発明の同じｓｃ－ｒＡＡＶの２回目の投与を記載する。本発明は例２の開示
に限定されない。５５歳の男性は右膝に変形性関節症を呈する。前記男性の医師は、本発
明のｓｃ－ｒＡＡＶベクター（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の単回関節内注射を行う。患
者の症状は２ヶ月以内に解消される。６ヶ月後、医師は、本発明の同じｓｃ－ｒＡＡＶベ
クター（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の２回目の（単回）関節内注射を行う。患者の症状
は、２回目の注射から６ヶ月後もまだ存在しない。

例３
例３は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶ（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の１回目の投与及び一
定期間後の１回目のｓｃ－ｒＡＡＶとは異なる本発明のｓｃ－ｒＡＡＶ（ＩＬ－１Ｒａを
コードする）の２回目の投与を記載する。本発明は例３の開示に限定されない。４９歳の
女性は右足首に変形性関節症を呈する。前記女性の医師は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶベク
ター（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の単回関節内注射を行う。患者の症状は５ヶ月以内に
改善したが、解消されてはいない。６ヶ月後、医師は、本発明の異なるｓｃ－ｒＡＡＶベ
クター（ＩＬ－１Ｒａをコードする）の２回目の（単回）関節内注射を行う。２回目の注
射から６ヶ月後に、患者の症状は解消される。

例４
例４は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶ（ＩＬ－１Ｒａをコードする）と二次療法との同時投
与を記載する。本発明は例４の開示に限定されない。６８歳の男性は、左膝に変形性関節
症を呈する。前記男性の医師は、本発明のｓｃ－ｒＡＡＶベクター（ＩＬ－１Ｒａをコー
ドする）及び多血小板血漿の両方の単回関節内注射を行う。患者の症状は２ヶ月以内に解
消される。

本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が前述の記載から当業者に明
らかであろう。そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが
意図されている。本出願において引用される各参考文献は、その全体が参照により本明細
書に組み込まれる。

本発明の実施形態を示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲を超えない変更を加
え得ることは当業者には容易に明らかであろう。特許請求の範囲に記載された参照番号は
例示的であり、特許庁による検討を容易にするためだけのものであって、いかなる意味に
おいても限定ではない。いくつかの実施形態では、本特許出願に提示されている図面は、
角度、寸法比等を含めて一定の縮尺で描かれている。いくつかの実施形態では、図面は代
表的なものにすぎず、特許請求の範囲は図面の寸法によって限定されない。いくつかの実
施形態では、「含む」という語句を使用して本明細書に記載される本発明の説明は、「か
らなる」と説明され得る実施形態を含み、したがって、「からなる」という語句を使用し
て本発明の１つ以上の実施形態を特許請求するための書面による説明要件を満たす。

以下の特許請求の範囲に列挙されるいずれの参照番号も、単に本特許出願の検討を容易
にするためのものであり、例示であって、いかなる意味においても特許請求の範囲を図面
中の対応する参照番号を有する特定の特徴に限定することを意図しない。

配列表１＜２２３＞修飾ヒトＩＬ１Ｒａ挿入物及びＳａｃＩＩ／ＮｏｔＩ制限部位を
有するウイルス配列全体を含むＨｕ－ＩＬ－１Ｒａプラスミドの配列
配列表２＜２２３＞修飾ヒトＩＬ－１Ｒａ挿入物
配列表３＜２２３＞修飾ヒトＩＬ－１Ｒａ挿入物（配列番号２と９８％同一；
配列表４＜２２３＞修飾ヒトＩＬ－１Ｒａ挿入物（配列番号２と９９％同一；
配列表５＜２２３＞修飾ヒトＩＬ－１Ｒａ挿入物（配列番号２と９５％同一；
配列表７＜２２３＞ＩＬ－１β／ＩＬ－６ハイブリッドプロモータ

Claims

本願明細書に記載の発明。