JP2022078344A - 生物学的サンプルの画像分析および測定 - Google Patents
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Abstract
Description
被験者からの生物学的サンプルの分析は、その被験者の健康関連の診断、監視、および/または治療にとって重要である。さまざまな方法が、生物学的サンプルの分析について知られている。しかしながら、被験者の診断、監視、および/または治療を提供するためには、生物学的サンプルの分析における改良が望まれる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも、それぞれの刊行物、特許、および特許出願が、参照により組み込まれるために、具体的に、および個別に指示されるのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載される方法、機器、システム、および装置は、生物学的サンプルの光学的および画像分析および/または測定にとり有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
サンプルを分析するためのシステムであって、このシステムは:
前記サンプルを保持するために構成されたサンプル・チャンバーを含むサンプルホルダーであって、前記サンプルホルダーの少なくとも一部分が光学的に透過性の物質を含み、前記光学的に透過性の物質は光学的に透過性の表面および反射面を含むサンプルホルダー;および
前記光学的に透過性の表面を照射し、及び透過する光を提供するために構成される照明源を含み;
前記サンプルホルダーは、前記照明源からの光が、同時に落射照明および徹照の両方を、サンプルホルダー中のサンプルに提供するために効果的であるために構成され、落射照明は、前記サンプルホルダーの光学的に透過性の物質の表面において反射することなく、前記照明源から前記サンプルに移動する光を含み、および徹照は、少なくとも1つの前記光学的に透過性の物質の表面からの、少なくとも1回の反射に続いて、光学的に透過性の物質内をサンプルまで移動する光を含む、システム。
(項目2)
前記サンプルホルダーが、サンプルを保持するために構成された細長いチャネルを有するキュベットを含む、項目1に記載のシステム。
(項目3)
前記サンプルホルダーが、1つ以上の光学的に非透過性の表面を含む、項目1または2に記載のシステム。
(項目4)
前記徹照が、少なくとも部分的に表面における光の全内部反射により提供される、項目1または2に記載のシステム。
(項目5)
前記徹照が、少なくとも部分的に、前記キュベット内の光の全内部反射により提供される、項目2に記載のシステム。
(項目6)
前記サンプルホルダー2つ以上のサンプルを保持するためのサンプル・チャンバーを含む、項目1に記載のシステム。
(項目7)
前記キュベットが、四角形の水平断面形状を有する、項目2に記載のシステム。
(項目8)
前記キュベットが円形の水平断面形状を有する、項目2に記載のシステム。
(項目9)
前記キュベットが鋸歯上の垂直断面形状を有する、項目2に記載のシステム。
(項目10)
前記キュベットが、ステップ形状の垂直断面形状を有する、項目2に記載のシステム。(項目11)
前記サンプルホルダーが、前記照明源に対して複数の場所に移動可能であり、前記サンプルホルダーの光学的に透過性の表面が、前記場所のそれぞれにおいて前記照明源により照明され得る、項目1に記載のシステム。
(項目12)
前記照明源が、リングライトを含む、項目1に記載のシステム。
(項目13)
前記リングライトが発光ダイオード(LED)に基づくリングライトおよびレーザーに基づくリングライトから選択される、項目12に記載のシステム。
(項目14)
前記サンプルホルダーの光学的に透過性の表面と、係合するために形状付けされた、光学的に透過性の表面を含む支持構造を更に含む、項目1に記載のシステム。
(項目15)
前記照明源による照明のために、前記サンプルホルダーを所望の位置に保持するために構成された圧縮機器を更に含む、項目1に記載のシステム。
(項目16)
前記サンプルホルダー内のチャネルの、少なくとも一部分を撮像するために構成された検出器を更に含む、項目1に記載のシステム。
(項目17)
前記サンプルホルダーが、前記サンプルの少なくとも一部分を収容するために構成された細長いチャネルを含み、および前記検出器が、前記サンプルホルダー内の細長いチャネル全体を撮像するために構成される、項目16に記載のシステム。
(項目18)
画像化の間、前記サンプルホルダーが、前記サンプルを静的な、非流動的な様式で保持するために構成される、項目16に記載のシステム。
(項目19)
画像化の間、前記サンプルホルダーが、前記サンプルの一部分を静的な、非流動的様式で保持し、および別の部分を流動的な様式で保持するために構成される、項目16に記載のシステム。
(項目20)
前記照明源が、前記サンプルホルダーに対して、移動可能な、項目16に記載のシステム。
(項目21)
画像化の間、前記サンプルホルダーが、前記サンプルを流動的な様式で保持するために構成される、前記いずれかの項目に記載のシステム。
(項目22)
前記サンプルホルダーが、前記サンプルホルダーに完全に閉じ込められた流体回路を更に含み、および前記サンプルが、前記サンプルが、前記検出器から分離されるために効果的である、前記流体回路内に配置される、項目16に記載のシステム。
(項目23)
前記サンプルホルダーが前記検出器に対して移動可能な、項目22に記載のシステム。(項目24)
前記検出器が前記サンプルホルダーに対して移動可能な、項目22に記載のシステム。(項目25)
前記サンプルホルダーおよび前記照明源が、光学的分析ユニットの少なくとも一部分を含み、前記システムが、前記サンプルの臨床分析を遂行するために構成された、臨床分析ユニットを更に含む、項目1に記載のシステム。
(項目26)
前記臨床分析ユニットおよび前記光学的分析ユニットが、同時にサンプルの一部分に対して、光学的分析および臨床分析を遂行し得るために効果的なように、前記システムが、前記光学的分析ユニットおよび前記臨床分析ユニットのそれぞれに、単一のサンプルの等分を提供するために構成される、項目25に記載のシステム。
(項目27)
前記臨床分析が、一般化学的分析、核酸分析、および酵素連結結合分析から選ばれる、項目25に記載のシステム。
(項目28)
複数の臨床分析ユニットを含み、前記複数の臨床分析ユニットのそれぞれの臨床分析ユニットは、一般化学的分析、核酸分析、および酵素連結結合分析から選ばれる臨床分析を提供するために構成される、項目25に記載のシステム。
(項目29)
サンプルを保持するために構成されたサンプル・チャンバーを含むキュベットであって、前記キュベットの少なくとも一部分は光学的に透過性の物質を含み、前記光学的に透過性の物質は、光学的に透過性の表面および反射面を含み、前記光学的に透過性の表面および前記反射面は、前記光学的に透過性の表面を通過する光が、同時に落射照明および徹照の両方を、前記サンプル・チャンバー中の前記サンプルに提供するために効果的であるために構成され、落射照明は、前記サンプルホルダーの光学的に透過性の物質の表面において反射することなく、前記照明源から前記サンプルに移動する光を含み、および徹照は、少なくとも1つの前記光学的に透過性の物質の表面からの、少なくとも1回の反射に続いて、光学的に透過性の物質内をサンプルまで移動する光を含む、キュベット。
(項目30)
前記サンプル・チャンバーが細長いチャネルを含む、項目29に記載のキュベット。
(項目31)
1つ以上の光学的に非透過性の表面を更に含む、項目29に記載のキュベット。
(項目32)
前記徹照が、少なくとも部分的に、表面における光の部分的内部反射により提供される、項目29に記載のキュベット。
(項目33)
前記徹照が、少なくとも部分的に、表面における光の全内部反射により提供される、項目29に記載のキュベット。
(項目34)
前記サンプルホルダーが、2つ以上のサンプルを保持するためのサンプル・チャンバーを含む、項目29に記載のキュベット。
(項目35)
四角形の水平断面形状および円形の水平断面形状から選ばれる断面形状を含む、項目29に記載のキュベット。
(項目36)
鋸歯状垂直断面形状および階段形状の垂直断面形状から選ばれる、断面形状を有する項目29に記載のキュベット。
(項目37)
光学的に透過性のフロアを有するサンプル・チャンバーを含むキュベットであって、前記キュベットは、前記キュベットへの機械的支持を提供するために構成される、少なくとも1つの凹面または凸面構造を含む外表面を有するキュベット。
(項目38)
前記少なくとも1つの凹面または凸面構造が、四角形、三角形、円形、および半円形から選ばれる断面形状を有する、項目37に記載のキュベット。
(項目39)
前記少なくとも1つの凹面または凸面構造が、前記キュベット内の内部反射光のための経路を提供するために構成される、項目37に記載のキュベット。
(項目40)
前記少なくとも1つの凹面または凸面構造が、表面を含み、および前記表面は、前記キュベット内の光を反射するために構成される、項目37に記載のキュベット。
(項目41)
複数の細胞を含むサンプル中の細胞を同定する方法であって、:
(a)前記サンプルを保持するために構成されたサンプル・チャンバーを含むサンプルホルダー中のサンプルを配置することであって、少なくとも前記サンプルホルダーの一部分は、光学的に透過性の物質を含み、前記光学的に透過性の物質は光学的に透過性の表面および反射面を含み、前記光学的に透過性の表面および前記反射面は、前記光学的に透過性の表面を通過する光が、前記サンプル・チャンバー中の前記サンプルに、落射照明および徹照の両方を同時に提供するために効果的であるために構成され、落射照明は、前記サンプルホルダーの光学的に透過性の物質の表面において反射することなく、前記照明源から前記サンプルに移動する光を含み、および徹照は、少なくとも1つの前記光学的に透過性の物質の表面からの、少なくとも1回の反射に続いて、光学的に透過性の物質内をサンプルまで移動する光を含み;
(b)前記サンプルの落射照明および徹照の両方を同時に提供するために効果的であるために前記サンプルホルダーを照射すること;および
(c)サンプル中の細胞を同定することを含む、方法。
(項目42)
前記同定することが、前記サンプル・チャンバーの少なくとも一部分を撮像するために構成された検出器により、前記細胞を同定することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記サンプル・チャンバーが細長いチャネルを含む、項目43に記載の方法。
(項目44)
サンプル中の細胞集団の細胞中の目的の構成要素を測定するための方法であって:
a)前記サンプル中の細胞集団の細胞に存在するマーカーの定量的測定を得ること;
b)パートa)の測定に基づいて、コンピュータの支援により、前記サンプル中に存在する細胞集団中の細胞のおおよその量を決定すること;
c)細胞マーカーのある量を前記サンプルに加えることであって、加えられる前記細胞マーカーの量はパートb)の結果に基づき、および前記細胞マーカーは前記細胞集団の細胞中の目的の構成要素に特異的に結合し、および容易に検出可能であるために構成され;
d)サンプル中の細胞を、前記目的の構成要素に結合したマーカーについて検定すること;および
e)前記サンプルの細胞集団の細胞中の目的の構成要素の量を、前記目的の構成要素に結合したマーカーの量に基づいて決定することを含む方法。
(項目45)
前記サンプルホルダーが、項目29に記載のサンプルホルダーおよび項目37に記載のサンプルホルダーから選ばれるサンプルホルダーを含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
顕微鏡の焦点を合わせるための方法であって:
a)顕微鏡的分析のための対象を含むサンプルを、サンプルおよび参照粒子を含む混合物を生成するために効果的な既知のサイズを有する参照粒子と混合すること;
b)ステップa)の混合物を顕微鏡の光路内に位置決付けること;
c)ステップa)の混合物を前記参照粒子を可視化するために構成された光線に曝露すること;および
d)前記混合物中の前記参照粒子の位置に基づいて、または前記参照粒子の画像の鮮明さに基づいて顕微鏡の焦点調節を行うことを含む方法。
(項目47)
前記サンプルおよび参照粒子を含む混合物が、項目29に記載のサンプルホルダーおよび項目37に記載のサンプルホルダーから選ばれるサンプルホルダー内に保持される、項目46に記載の方法。
(項目48)
複数の細胞を含む、サンプル中の細胞を同定する方法であって:
(a)(i)前記細胞表面抗原の存在;(ii)前記細胞表面抗原の量;または(iii)細胞サイズの少なくとも1つについて、前記複数の細胞の細胞を検定すること;
(b)(a)の細胞を:(i)核サイズ;または(ii)核形状の少なくとも1つについて検定すること;および
(c)(a)および(b)の細胞を、定量的な細胞の光散乱について検定することを含み、前記ステップ(a)、(b)、および(c)からの情報の組み合わせが複数の細胞を含む前記サンプル中の細胞の同定のために用いられる方法。
(項目49)
前記複数の細胞が、項目29に記載のサンプルホルダーおよび項目37に記載のサンプルホルダーから選ばれるサンプルホルダー内に保持される、項目48に記載の方法。
(項目50)
サンプルの画像化のためのシステムであって:
サンプルホルダー、
前記サンプルホルダー内に保持される対象を照明するための光源、
前記サンプルホルダー内に保持される対象から散乱された光を収集し、および焦点を合わせるために構成された対物レンズであって、前記散乱光は、複数の散乱角において散乱された光を含む対物レンズ、
前記対物レンズからの光を通過させるための光学的開口部、および
前記対物レンズからの光を前記光学的開口部上に焦点を合わせるために構成された更なるレンズであって、前記光学的開口部は、前記対物レンズにより焦点を合わされた光の部分だけが前記開口部を通過することを許容するために構成され、それにより前記開口部を通過することを許容された前記光の部分が、前記複数の散乱角の部分により散乱された光のみにより構成される更なるレンズを含むシステム。
(項目51)
サンプルの画像化のためのシステムであって:
前記サンプルを含むサンプル容器、
光学的に透明な表面を持つサンプル容器の受器を有するステージ;
形成されたサンプル中の構成要素を、前記ステージを通して照明するための光源を含み、前記サンプル容器は、前記サンプル容器の受器の光学的に透明な表面と係合するために構成されたインターフェース表面を有し、それによりこのインターフェース表面は、このインターフェース表面を通過する光の有意な収差なしで、前記光学的に透明な表面に適合する。
(項目52)
前記サンプル容器のインターフェース表面が、ポリマー物質から形成された、項目51に記載のシステム。
(項目53)
前記サンプル容器のインターフェース表面が、前記サンプル容器受器の、光学的に透明な表面を形成するために用いられる物質よりも、やわらかい物質により形成された、項目51に記載のシステム。
(項目54)
前記インターフェース表面を前記サンプル容器の受器の光学的に透明な表面に、適合するために構成された形状に一致させるために、圧力を加えるための、圧縮ユニットを更に含む、項目51に記載のシステム。
(項目55)
サンプル容器を前記ステージの上に、またはそこから外へ輸送することを促進するために、および前記サンプル容器の機械的剛性を増大させるための、サンプル容器に連結されるために構成された取扱いユニットを更に含む、項目51に記載のシステム。
(項目56)
前記サンプル容器に連結されるために構成された不透明な取扱いユニットを更に含む、項目51に記載のシステム。
(項目57)
前記サンプルの全ての画像化が、1つの表面から対向する表面の外へ、実質的に直線の光を検出器まで通過させることなく行われる、項目51に記載のシステム。
(項目58)
前記光源が、前記サンプル容器の反対側にある検出器に光を送達するために、前記サンプル容器の一つの側面には配置されない、項目51に記載のシステム。
(項目59)
対象の画像の輪郭を決定する方法であって少なくとも前記対象を含み前記方法は:
前記対象の画像の一部分をセグメント化すること;
前記対象のセグメント化された一部分を用いて初期化すること;
ウオーターシェッド・セグメント化(watershed segmentation)を用いて、画像の領域を成長させること;
全てのイメージに亘って、最も大きな面積を持つ目的の領域(ROI)を、決定すること;及び最大の面積を持つROIを対象の最終的なセグメンテーションとして特定することであって、それにより前記対象の画像を輪郭を決定することを含む。
(項目60)
前記目的の範囲(ROI)が、適応閾値方法により(adaptive thresholding method)決定される項目59に記載の方法。
(項目61)
前記適応閾値方法が、画像内の最初のピクセルを、もし、その最初のピクセルの強度が、近隣のピクセルの中の他のピクセルの平均強度よりも高い閾値の量を超える場合に、前景ピクセルとして設定することを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記対象の画像が、細胞の画像を含み、及び前記セグメントの部分が細胞核を含む、項目59に記載の方法。
(項目63)
前記細胞が核染色剤により染色されている、項目62に記載の方法。
(項目64)
核染色剤がDRAQ5(R)である、項目63に記載の方法。
本明細書において開示される、機器、システム、および方法の全範囲ならびに利点の理解を助け得る記載および開示は、例えば米国特許第7,888,125号;米国特許第8,088,593号;米国特許第8,158,430号;米国特許第8,380,541号;2013年2月18日に出願された米国特許出願第13/769,798号;2013年3月15日に出願された米国特許出願第61/802,194号;2013年2月18日に出願された米国特許出願第13/769,779号;2011年9月26日に出願された米国特許出願第13/244,947号;2012年9月25日に出願されたPCT/US2012/57155号;2011年9月26日に出願された米国特許出願第13/244,946号;2011年9月26日に出願された米国特許出願第13/244,949号;および2011年9月26日に出願された米国特許出願第61/673,245号において見出されることができ、全ての特許および特許出願の開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
化合物”への参照は複数の化合物を含み得るなどである。本明細書において引用される参照は、本明細書において明確に説明される教示と矛盾しない範囲において、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
定量的顕微鏡法
動的希釈
ピジウム、または他のDNA-染色染料)により染色されるために、血液サンプル中のWBCを計数することが望ましい。この実施例の方法は、蛍光色素分子にコンジュゲートされた抗体および分光光度計を用いてWBCを計数することを含む。細胞数のDNA染料濃度(細胞#:[DNA染料])に対する比が、比較可能なおよび一貫性のあるデータを生成するために望まれる場合に、このアプローチは、細胞をDNA染料で染色して、および倍数性を決定するときに有用であり得ることを理解されたい。健康な集団内で、血液のマイクロリットル当たりの細胞数が変化することを考えば、典型的には、倍数性のために染色を試みる前にマイクロリットル当たりのWBCの数を決定することが望ましい。
ピジウムなどのDNA染料を使用し得る。随意的に、結合されていない染料は、洗浄により除去される。分光光度計が、マイクロリットルの血液当たりの核のある細胞数(例えば、DRAQ5(R)陽性)の決定に用いられ得る。
に、前記サンプルは、インキュベーション期間の後に、過剰の(結合されていない)DNA染料を除去するために洗浄され得る。インキュベーション期間の後に、前記サンプルは適切な容積に調製され、および分光光度計を用いて撮像されるか、または測定される。結果として生じるデータは、血液の特定の容積が等分され(特定の/所望の数のWBCを産生し)および適正な量の抗体により染色される(すなわち、DNA染料を用いて決定された見積もられたWBCの数に基づき所望の抗体染色の飽和を提供するために要求される抗体の量が決定され得る)ために、既知の容積のサンプル中のWBCの数が、計数/決定されることを可能にする。従ってDNA染色により提供される前記見積もりは、サンプル等分中のWBCの数に対して要求される抗体染料の適正な量の計算および添加を可能にする。
動的希釈手順:
、この既知の容積サンプルに加えられる。この混合物は、次いで25°C~40°Cの温度で2~10分インキュベートされる。
れ得る。実施形態では、前記サンプルは、632nm(DRAQ5(R)の励起波長)の波
長の光により照射されることができ、細胞懸濁物から放射された光は、650nmのロングパスフィルターによりフィルターにかけられることができ、および次いで放射された光が、分光光度計において測定され得る。この発光測定は、次いでおおよその細胞懸濁物中の白血球濃度を見積もるために、あらかじめ作成された校正曲線に相関づけられる。典型的には、細胞濃度は、マイクロリットル当たり約1000細胞~マイクロリットル当たり約100,000細胞の範囲にわたる。この方法で得られたWBC数の見積もりは、サンプル中の細胞濃度が、後続する定量的測定において使用されるときに、あらかじめ定義された標的濃度の周囲の一定範囲内(例えば、2倍または他の範囲)に拘束されることを確実にするための適切な希釈因子の計算のために用いられ得る。前記サンプルは、次いで、所望の濃度範囲内のWBC濃度を持つサンプルを提供するために、計算された希釈因子に従って希釈される。
動的染色
コンテクストに基づく自動焦点
サンプルホルダーの位置付け
細胞の計数/細胞の数え上げ
細胞の倍数性の決定に先立つサンプル中の細胞の数え上げ
細胞表面染色に先立つサンプル中の細胞の数え上げ
ルの混合物はインキュベートされ得る。第一の染色剤およびサンプルの混合物中の細胞は、過剰の(結合されていない)染色剤を除去するために洗浄され得る。洗浄された第一の染色剤で染色された細胞は、更なる分析のために、所望の容積に調製され得る。洗浄された第一の染色剤で染色された細胞は、分光光度計により分析され得る。分光光度計からのデータは、サンプル中のおおよその細胞数を数えるために用いられ得る。サンプル中の細胞数に基づき、サンプル中の目的の細胞に結合する第二の染色剤がサンプルに加えられ得る。実施形態では、サンプルに加えられる第二の染色剤の量は、第一の染色剤を用いて決定されたおおよその細胞数を考慮して決定され得る。実施形態では、細胞当たりの第二の染色剤の所望の比率を得るために、サンプルに加えられる第二の染色剤の量は、第一の染色剤を用いて決定された細胞数を用いて計算され得る。第二の染色剤は例えば、蛍光分子にコンジュゲートされた抗体であり得る。蛍光分子にコンジュゲートされた抗体は、例えば、広範に発現された抗原(例えばCD45)に結合できるか、または細胞の特異的な亜集団(例えばT細胞に対するCD3)により発現される抗原に結合し得る。第二の染色剤およびサンプルの混合物はインキュベートされ得る。第二の染色剤およびサンプルの混合物中の細胞は、過剰の染色剤を除去するために洗浄され得る。洗浄された第二の染色剤で染色された細胞は、更なる分析のために、所望の容積に調製され得る。洗浄された第二の染色剤で染色された細胞は、細胞表面抗原について顕微鏡法により分析され得る。
方法の速度
迅速な全血からの白血球検定
BlueTM染料にコンジュゲートされた抗CD14抗体、Fcブロック(例えば、マウスIgGなどのイムノグロブリン)。
ゲートされた抗CD45抗体、PECy5染料にコンジュゲートされた抗CD123抗体、Fcブロック(例えば、イムノグロブリン)。
Ruby System(Abbott Diagnostics、アメリカ合衆国イリノイ州レークフォレスト(Lake Forest)))と良好に相関することを実証する。
病理学 サンプルの分析
分析結果への対応における追加的な手順
非特異的な染料を用いる分析
複数の励起および/または検出チャネルを用いる分析
実施形態では、画像化、検査、および分析のために生物学的サンプルを処理することが、しばしば有用である。例えば、画像化、検査、および分析のために細胞を含む生物学的サンプルを処理することが、しばしば有用である。
質を標識する染料(例えば、フルオレセイン染料を含むエオシン染料、およびその他)が、細胞の可視化、同定、および定量化を援助するために、個別または組み合わせて用いられ得る。細胞表面タンパク質、細胞内のタンパク質および区画などの細胞の標的、および他の標的に特異的な抗体および抗体フラグメントを含む、より特異的なマーカーも、血球計算において有用である。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
7(AF647)にコンジュゲートされた抗CD235、フィコエリトリン(PE)にコンジュゲートされた抗CD41および抗CD61抗体を含む別の容器に移転された。この混合物は5分間インキュベートされた。その後に、この混合物の10マイクロリットルが、90マイクロリットルの<0.1重量%の両性イオン性界面活性剤を含む緩衝液と混合された。この界面活性剤分子は、赤血球膜の屈曲する性質を、全ての細胞が安定な球状形状を取るように変更する。緩衝液が細胞質と等張であるために、この変換は等容性であり;従って浸透圧的に駆動される流体の交換が全細胞膜を通じて生じ得る。これを別の2分間インキュベートした後に、この溶液の30マイクロリットルを、固定剤であるグルタルアルデヒドおよび10μmの直径の非蛍光ビーズを含む溶液と混合した。混合物はマイクロリットル当たり、0.1%グルタルアルデヒドおよび1000ビーズの最終濃度を有した。グルタルアルデヒドは、迅速に細胞を固定し、従って細胞の溶解および他の能動的な生物学的プロセスを防止した。
35抗体で標識された赤血球を見るためには、赤い(630nmの波長)光源が、サンプルを励起するために用いられ、および650nm~700nmの波長が画像前記サンプルの撮像に用いられた。多色性鏡および帯域通過発光フィルターの組み合わせが、光学的信号から、望ましくない波長をフィルターで除去するために用いられた。前記細胞はキュベットの床に沈降したため、単一の焦点面における画像領域内の全細胞を可視化するために十分であった。
に加え、混合し、および2分間インキュベートした。20マイクロリットルのこの混合物は、次いで80マイクロリットルの溶解緩衝液に加えられた。この溶解緩衝液は、パラホルムアルデヒドなどの固定剤と組み合わされたサポニンなどの温和な界面活性剤の溶液である。この洗剤は細胞膜に多数の孔が形成されることを引き起こす。その独特の膜の性質により、特に赤血球は、この孔形成を蒙りやすく、および完全に溶解し、それらの内容物は周囲の液体中に漏出する。固定剤の存在は、白血球の意図しない溶解を防止する。血小板も溶解しないで残る。このステップの目的は、赤血球が白血球に対して約1000:1と多いために、赤血球を混合物から取り除くことである。血小板は画像化を妨害しないために、このプロセスには関係しない。溶解緩衝液は、10μMの非蛍光ビーズを既知の濃度で含んでいた。
AQ5(R)の励起波長である632nmの波長の光により照射された。細胞懸濁物により
放射された光は、650nmのロングパスフィルターでフィルターされ、および分光光度計で測定された。この測定は、あらかじめ生成された校正曲線により、細胞懸濁物中のおおよその白血球濃度に相関付けられた。典型的には、細胞濃度は、マイクロリットル当たり、約1000細胞~約100,000細胞の範囲にわたった。前記キュベット中の細胞濃度が、あらかじめ定義された標的濃度の約2倍の範囲に収まることを確実にするための、適切な希釈因子を計算するためにこの見積が用いられた。このステップの目的は、前記キュベット上に、細胞が高すぎる密度、または低すぎる密度で存在しないことを確実にすることである。もし、細胞密度が高すぎると、画像処理アルゴリズムの正確性が損なわれ、およびもし細胞密度低すぎると、不十分な細胞数がサンプル化される。
光学的システム
またはSharpie(R)、またはMagicマーカー(R)、または他のマーカー)が、制御された厚さの領域613の表面614または構造604の表面618の被覆に用いられ得る。例えば、特大の黒マーカーが、表面614または構造604の外部表面618に、光学的に吸収性の表面を提供し、およびキュベット600光学的性質を改善するために、複数の黒インクの被覆を塗布するために用いられることができる。実施形態では、表面614または618は、表面での反射率(PIRまたはTIRのいずれか)に影響を与えるか、または低下させるために、被覆または処理され得る。表面での反射率の減少は、表面からの背景照明に影響し得る(例えば、減少させ得る)。
暗視野
難解な(Esoteric)血球計算および特殊な血球計算マーカー
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