JP2022050389A - 一本鎖オリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
1. 式
X-L-Y
(式中、Xは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Yは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、4~100個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Xを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Yを有し、
前記ヌクレオチド配列Xは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Yは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列X及びヌクレオチド配列Yの少なくとも一方が、標的RNAとのハイブリダイズを可能にする少なくとも1つのアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を2以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的RNAは同一でも異なっていてもよい。)
で表され、XとYとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
2. Xが、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、前記第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列であり、前記標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、1.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
3. Xが3’側でLに結合し、Yが5’側でLに結合する、1.又は2.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
4. Xが5’側でLに結合し、Yが3’側でLに結合する、1.又は2.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
5. 第三オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、1.から4.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
6. 第三オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、1.から5.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
7. 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、1.から6.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
8. 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、1.から7.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
9. 第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、1.から8.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
10. 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、1.から9.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
11. 第二ヌクレオチド配列は、RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、1.から10.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
12. 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、11.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
13. 第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、11.又は12.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
14. 前記ヌクレオチド配列Yが、少なくとも1つのアンチセンス配列を含む、1.から13.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
15. 前記Yは、前記第二ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とLとの間に有する、14.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
16. 前記ヌクレオチド配列Yが含むアンチセンス配列が、標的RNAとハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、14.又は15.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
17. 前記Yが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、14.又は15.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
18. 前記ヌクレオチド配列Xが、前記Yが含むアンチセンス配列部分の少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列を含む、16.又は17.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
19. Xが、5’末端又は3’末端を含む、1.から18.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
20. 式
X’-L’-
(式中、X’は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第五オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
前記第四オリゴヌクレオチドは、標的RNAとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を有する。)
で表される基をさらに含む、1.から18.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
21. X’が、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、
前記第四オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス配列は、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、20.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
22. 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、20.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
23. 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、前記第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とハイブリダイズする、21.又は22.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
24. 第五オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、20.から23.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
25. 第五オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、20.から24.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
26. 前記アンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、1.から25.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
27. 前記アンチセンス配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、1.から26.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
28. 前記アンチセンス配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、1.から27.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
29. 前記アンチセンス配列部分が、ホスホロチオエート結合を含む、1.から28.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
30. Yが、5’末端又は3’末端を含む、1.から29.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
31. 標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも1種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、1.から30.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
32. 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、31.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
33. 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、31.又は32.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
34. 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、31.又は32.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
35. 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、31.又は32.に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
36. 1.から35.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
37. 1.から35.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的RNAの機能を制御する方法。
38. 1.から35.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的RNAの機能を制御する方法。
39. 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための、1.から35.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
40. 1.から35.のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、X、L及びYの少なくとも1つを含むオリゴヌクレオチドの3’末端又は5’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。
「ヌクレオチド配列部分」は、オリゴヌクレオチド鎖のうち、前記ヌクレオチド配列を有する領域の部分構造を意味する。
ヌクレオチド配列が、ヌクレオチドから選ばれる配列、ヌクレオチドが連続する配列等であることは、対応するヌクレオチド配列部分が、それぞれ、該ヌクレオチドから選ばれる配列部分、該ヌクレオチドが連続する配列部分等であることと、同様の意味を有する。
よって、DNAは、RNAとハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識され得る。DNA及びRNAの少なくとも一方において、塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも1つが修飾された場合も、同様である。例えば、代表的なものとして、DNAのホスホジエステル結合部分が、ホスホロチオエートに修飾されたオリゴヌクレオチド等が挙げられる。
RNAは、DNAとハイブリダイズした際に、RNaseHによって切断され得る。DNA及びRNAの少なくとも一方において、塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも1つが修飾された場合も、同様である。
RNaseHによって認識され得るDNA及び/又はRNAの修飾例は、例えば、ヌクレイック・アシッズ・リサーチ(2014年、42巻、8号、5378~89頁)、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(2008年、18巻、2296~2300頁)、モレキュラー・バイオシステムズ(2009年、5巻、838~843頁)、ヌクレイック・アシッド・セラピューティクス(2015年、25巻、5号、266~274頁)、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(2004年、279巻、35号、36317~36326頁)等に記載されている。
本発明に用いられるRNaseHは、好ましくは哺乳動物のRNaseHであり、より好ましくはヒトのRNaseHであり、特に好ましくはヒトRNaseH1である。
前記置換と置き換えを組み合わせて、2’,4’-BNAの2’位と4’位を架橋する基は、-C(O)-O-、-O-C(O)-NR1-(R1は水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基を示す)、-C(O)-NR1-(R1は水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基を示す)、-C(S)-NR1-(R1は水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基を示す)等で表される基を含んでいてもよい。ここで、-C(S)-NR1-を含む糖部修飾ヌクレオチドは、-C(O)-NR1-を含む糖部修飾ヌクレオチド又はその中間体から、チオカルボニル化試薬(例えばローソン試薬等)を用いて、必要に応じて保護反応及び脱保護反応を行って、合成することができる。
その他の態様として、前記アンチセンス配列部分の糖部修飾ヌクレオチドの含有率は、好ましくは100%である。
糖部修飾ヌクレオチド-糖部修飾ヌクレオチド-糖部修飾ヌクレオチド
糖部修飾ヌクレオチド-糖部修飾ヌクレオチド-デオキシリボヌクレオチド
糖部修飾ヌクレオチド-デオキシリボヌクレオチド-糖部修飾ヌクレオチド
「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」は、アンチセンス配列部分と部分的にハイブリダイズしてもよく、部分的にハイブリダイズするヌクレオチドの数は、通常、分子内でハイブリダイズした構造の安定性、前記標的RNAに対するアンチセンス効果の強さや、費用、合成収率等の他の要素に応じて選択される。
ヌクレオチド配列Xがアンチセンス配列を含む場合、第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であることが好ましい。また、その他の態様として、前記Xは、第一ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とLとの間に有することが好ましい。以下、順に説明するが、本発明の実施形態はそれらに限定されず、例えば、第一ヌクレオチド配列は、前記アンチセンス配列と部分的に重複していてもよい。
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列である場合、前記アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列は、「標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチド」を含む配列である。前記第一ヌクレオチド配列及び第一ヌクレオチド配列部分の好ましい態様等は、アンチセンス配列及びアンチセンス配列部分で述べた「標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチド」を含む配列等と同様である。また、第一ヌクレオチド配列部分の3’側及び5’側の少なくとも一方に隣接して1~10個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましく、これら一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドは、「標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチド」(アンチセンス配列部分)の3’側及び5’側の少なくとも一方に隣接している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドと同様である。
Yに含まれるヌクレオチドの数は、Xに含まれるヌクレオチドの数よりも、「Yが含むアンチセンス配列部分」に含まれるヌクレオチドの数と同程度大きいことが好ましい。Yに含まれるヌクレオチドの数とXに含まれるヌクレオチドの数との差は、好ましくは6~30であり、より好ましくは8~25であり、さらに好ましくは、10~20であり、さらにより好ましくは、13~15である。
第七ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数は、前記Yが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第七ヌクレオチド配列部分の3’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、Yが含むアンチセンス配列部分の5’側に隣接して結合する一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第七ヌクレオチド配列部分の5’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、Yが含むアンチセンス配列部分の3’側に隣接して結合する1又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。
第一ヌクレオチド配列部分と前記アンチセンス配列部分とは、直接結合しても、それらの間にオリゴヌクレオチドを介して間接的に結合してもよいが、オリゴヌクレオチドを含んで間接的に結合していることが好ましい。
この場合、Xに含まれるヌクレオチドの数はYに含まれるヌクレオチドの数よりも大きく、その差は前記アンチセンス配列部分が含むヌクレオチドの数に近いことが好ましく、好ましくは6~30であり、より好ましくは、8~25であり、さらに好ましくは、10~20であり、さらにより好ましくは、12~15である。
前記第八ヌクレオチド配列部分の3’側及び5’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分の態様も、第二ヌクレオチド配列部分の3’側及び5’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分と同様である。第八ヌクレオチド配列部分の3’側及び5’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、第一オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、第一オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズすることが好ましい。第八ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接する1又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、前記Xが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接する1又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第八ヌクレオチド配列部分の3’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、前記Xが含むアンチセンス配列部分の5’側に隣接して結合する一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第八ヌクレオチド配列部分の5’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、前記Xが含むアンチセンス配列部分の3’側に隣接して結合する1又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、3以内であることが好ましく、1以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。
第九ヌクレオチド配列部分の好ましい態様は、以下に述べるL’と同様である。
一本鎖オリゴヌクレオチドがX’-L’-Xなる部分構造を含む場合、別の実施形態において、X’-L’-Xに含まれるヌクレオチドの数とYに含まれるヌクレオチドの数の差は、好ましくは10以内であり、より好ましくは5以内であり、さらに好ましくは4以内であり、さらにより好ましくは2以内であり、特に好ましくは0である。
またこの場合、Yは第二ヌクレオチド配列部分に加えて、第四ヌクレオチド配列部分とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含む第六ヌクレオチド配列部分をさらに含んでいてもよく、第五オリゴヌクレオチドに由来する基であるL’とのハイブリダイズを可能とする第十ヌクレオチド配列部分をさらに含んでいてもよい。すなわち、Yは、第二ヌクレオチド配列部分と第八ヌクレオチド配列部分と第六ヌクレオチド配列部分とがこの順に連結したものであってもよく、第二ヌクレオチド配列部分、第八ヌクレオチド配列部分、第十ヌクレオチド配列部分及び第六ヌクレオチド配列部分がこの順に連結したものであってもよく、第二ヌクレオチド配列部分、第九ヌクレオチド配列部分、第八ヌクレオチド配列部分及び第六ヌクレオチド配列部分がこの順に連結したものであってもよく、第二ヌクレオチド配列部分、第九ヌクレオチド配列部分、第八ヌクレオチド配列部分、第十ヌクレオチド配列部分及び第六ヌクレオチド配列部分がこの順に連結したものであってもよい。第六ヌクレオチド配列は、前記[A-1]で述べた第六ヌクレオチド配列と同様である。第八ヌクレオチド配列及び第九ヌクレオチド配列は、前記の通りである。
前記Yは、第二ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とLとの間に有することが好ましい。第二ヌクレオチド配列部分と前記アンチセンス配列部分とは、直接結合しても、それらの間にオリゴヌクレオチドを介して間接的に結合してもよい。
該糖部修飾ヌクレオチドは、アンチセンス配列が「少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」場合、該アンチセンス配列部分の3’側及び5’側の一方の糖部修飾ヌクレオチドであることが好ましく、その態様は前述と同様である。
この場合、Xに含まれるヌクレオチドの数はYに含まれるヌクレオチドの数よりも小さく、その差は好ましくは6~30であり、より好ましくは、8~25であり、さらに好ましくは、10~20であり、特に好ましくは13~15である。
Yに含まれるヌクレオチドの数とXに含まれるヌクレオチドの数の差は、好ましくは10以内であり、より好ましくは5以内であり、さらに好ましくは4以内であり、さらにより好ましくは2以内であり、特に好ましくは0である。
L’はLと同一の配列であってもよく、別の配列であってもよい。
前記リンカー又は機能性分子と、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の末端ヌクレオチドとは、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されていることが好ましく、ホスホジエステル結合で連結されていることがより好ましい。ある実施態様では、第二オリゴヌクレオチドの末端ヌクレオチドと、前記リンカー又は機能性分子とが、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されていることが好ましく、ホスホジエステル結合で連結されていることがより好ましい。ある実施態様では、第一オリゴヌクレオチドの末端ヌクレオチドと、前記リンカー又は機能性分子とが、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されていることが好ましく、ホスホジエステル結合で連結されていることがより好ましい。
前記リンカー又は機能性分子は、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の3’末端のヌクレオチドが有する3’位の酸素原子又は5’末端のヌクレオチドが有する5’位の酸素原子に直接連結されていてもよい。
1) 式
X-L-Y
(式中、Xは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Yは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、4~100個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第三オリゴヌクレオチドはホスホジエステル結合を含み、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Xを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Yを有し、
前記ヌクレオチド配列Xは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Yは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列X及びヌクレオチド配列Yの少なくとも一方が、標的RNAとのハイブリダイズを可能にする少なくとも1つのアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を2以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的RNAは同一でも異なっていてもよい。)
で表され、XとYとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
3) Xが5’側でLに結合し、Yが3’側でLに結合する、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
5) 第一ヌクレオチド配列と第二ヌクレオチド配列との相補性が70%以上である、1)から4)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
7) 式 X-L-Yで表される一本鎖オリゴヌクレオチドに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結されている、1)から6)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
9) 第三オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される3~10個のヌクレオチドからなる、1)から8)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
10) 第三オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される4~7個のヌクレオチドからなる、1)から9)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
11) 第三オリゴヌクレオチドが、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、1)から10)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
12) 第三オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、1)から11)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
13) 第三オリゴヌクレオチドが、RNAである、1)から12)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
15) 第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、1)から14)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
16) 第一ヌクレオチド配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、1)から15)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
17) 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、1)から16)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
18) 第一ヌクレオチド配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、1)から17)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
20) 第二ヌクレオチド配列が、4~25個のリボヌクレオチドからなる配列である、1)から19)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
21) 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、1)から20)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
22) 第二オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を含む、1)から21)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
23) 第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、1)から22)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
24) 第二ヌクレオチド配列が、互いにホスホジエステル結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、1)から23)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
26) 前記第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列である、25)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
27) 前記第一ヌクレオチド配列が、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、25)又は26)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
28) 第一オリゴヌクレオチドは、前記第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、25)から27)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
29) 前記第一オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、25)から28)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
30) 第二ヌクレオチド配列が、4~20個のリボヌクレオチドからなる配列である、25)から29)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
31) 第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、25)から30)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
33) 前記Xが、前記第一ヌクレオチド配列部分と前記アンチセンス配列部分との間に、生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドを含む、32)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
34) 前記Xが含む生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される2~10個のヌクレオチドからなる、33)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
35) 前記Xが含む生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、33)又は34)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
36) 前記Xが含む生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドが、2~7個のヌクレオチドからなるDNA又はRNAである、33)から35)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
38) 前記ヌクレオチド配列Xが含むアンチセンス配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、32)から37)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
40) 第一オリゴヌクレオチドは、前記Xが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、32)から39)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
41) 前記Xが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドは、前記Xが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方と、ホスホロチオエート結合で連結されている、39)又は40)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
43) 前記ヌクレオチド配列Xが含むアンチセンス配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、32)から42)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
45) 前記ヌクレオチド配列Xが含むアンチセンス配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、32)から44)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
47) 前記Xが含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、46)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
48) 前記Xが含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、46)又は47)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
49) 前記ヌクレオチド配列Xが含むアンチセンス配列が、4~30個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、32)から42)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
51) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列が、4~20個のリボヌクレオチドからなる配列である、50)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
52) 第二オリゴヌクレオチドが、前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、50)又は51)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
53) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、50)から52)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
56) 前記Yは、前記第二ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とLとの間に有する、55)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
59) 前記Yが含むアンチセンス配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、55)から58)のいずれか1つのいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
61) 第二オリゴヌクレオチドは、前記Yが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、55)から60)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
62) 前記Yが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドは、前記Yが含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方と、ホスホロチオエート結合で連結されている、60)又は61)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
64) 前記Yが含むアンチセンス配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、55)から63)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
66) 前記Yが含むアンチセンス配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、55)から65)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
68) 前記Yが含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、67)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
69) 前記Yが含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、67)又は68)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
70) 前記ヌクレオチド配列Yが含むアンチセンス配列が、4~30個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、55)から63)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
72) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列が、4~20個のリボヌクレオチドからなる配列である、71)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
73) 第一オリゴヌクレオチドが、前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、71)又は72)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
74) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、71)から73)のいずれか一つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’-L’-
(式中、X’は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第五オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
前記第四オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列X’を有し、ヌクレオチド配列X’は、標的RNAとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含む。)
で表される基をさらに含む、1)から74)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
76) X’が、5’末端又は3’末端を含む、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
77) ヌクレオチド配列X’が含むアンチセンス配列と標的RNAの配列との相補性が70%以上である、75)又は76)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
78) 式 X’-L’-X-L-Yで表される一本鎖オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合及びホスホロアミデート結合からなる群から選ばれる少なくとも一種で互いに連結されている、75)から77)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
79) 式 X’-L’-X-L-Yで表される一本鎖オリゴヌクレオチドに含まれる各ヌクレオチドが、それぞれ独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選ばれる少なくとも一種で互いに連結されている、75)から78)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
81) 第五オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、75)から80)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
82) 第五オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される3~10個のヌクレオチドからなる、75)から81)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
83) 第五オリゴヌクレオチドが、3~7個のヌクレオチドからなるオリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、75)から82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
84) 第五オリゴヌクレオチドが、4又は5個のヌクレオチドからなるオリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、75)から83)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
85) 第五オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、75)から84)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
86) 第五オリゴヌクレオチドが、RNAである、75)から85)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
88) 前記ヌクレオチド配列X’が含むアンチセンス配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、75)から87)のいずれか1つのいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
89) 第四オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、75)から88)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
91) 第四オリゴヌクレオチドは、前記X’が含むアンチセンス配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、75)から90)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
93) 前記ヌクレオチド配列X’が含むアンチセンス配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、75)から92)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
95) 前記ヌクレオチド配列X’が含むアンチセンス配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、75)から94)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
97) 前記X’が含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、96)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
98) 前記X’が含むアンチセンス配列部分の3’側のヌクレオチド及び5’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、96)又は97)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
99) 前記ヌクレオチド配列X’が含むアンチセンス配列が、4~30個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、75)から92)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
101) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列が、4~20個のリボヌクレオチドからなる配列である、100)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
102) 第二オリゴヌクレオチドが、前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、100)又は101)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
103) 前記RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、100)から102)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
105) Yが、5’末端又は3’末端を含む、1)から103)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
106) 標識機能、精製機能及び標的RNAへの送達機能からなる群から選択される少なくとも1種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、1)から103)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
107) 前記機能性分子に由来する基が、第二オリゴヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、1)から103)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
108) 前記機能性分子に由来する基が、第一オリゴヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、1)から103)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
110) 前記機能性分子に由来する基が連結したC2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基と、第一オリゴヌクレオチド又は第二オリゴヌクレオチドとが、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されている、106)から109)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
111) 前記機能性分子に由来する基が連結したC2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基と、第一オリゴヌクレオチド又は第二オリゴヌクレオチドとが、ホスホジエステル結合で連結されている、106)から110)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
112) 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質及びそれらの誘導体からなる群から選択される、106)から111)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
113) 前記機能性分子が、コレステロール、脂肪酸、脂溶性ビタミン、糖脂質及びグリセリドからなる群から選択される脂質である、106)から112)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
114) 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、106)から113)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
115) 前記機能性分子がトコフェロールであり、トコフェロールのヒドロキシ基が、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)を介して、第一オリゴヌクレオチド又は第二オリゴヌクレオチドと結合している、106)から114)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
116) トコフェロールのヒドロキシ基が、1,8-オクチレン基を介して第一オリゴヌクレオチド又は第二オリゴヌクレオチドと結合している、115)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
117) 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、106)から112)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
118) 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、106)から112)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
120) 糖部修飾ヌクレオチドが、それぞれ独立して、2’-O-メチル化ヌクレオチド又はLNAである、1)から119)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-
(式中、X’1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、X’が含むアンチセンス配列部分であって、
X’3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第五オリゴヌクレオチドと共有結合し、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、前記第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
X3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
122) X’1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X’2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X’3は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、121)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
123) X’1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X’3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、121)又は122)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
124) X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X’3は、LNAから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、121)から123)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’Z-L’-X1-X2-X3-
(式中、X’Zは、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まないアンチセンス配列部分であり、第五オリゴヌクレオチドと共有結合し、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、前記第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
X3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
126) X’Zは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、L’は、デオキシリボヌクレオチドから独立して選択される2から5個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、125)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
127) X’Zは、デオキシリボヌクレオチド、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、125)又は126)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
128) X’Zは、デオキシリボヌクレオチド及びLNAから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、125)又は126)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
130) X1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、121)から129)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
131) X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、LNAから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、121)から130)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X4-X5-X1-X2-X3-
(式中、X4は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X5は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される4~20個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、前記第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
X3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、1)から24)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
133) X4は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X5は、10~19個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、132)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
134) X4は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、132)又は133)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
135) X4は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、132)から134)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-
(式中、X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、前記第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
X3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、1)から24)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
137) X1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のオリゴヌクレオチドに由来する基である、136)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
138) X1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、136)又は137)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
139) X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、136)から138)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
XZ 1-XZ 2-XZ 3-X0-X2-
(式中、XZ 1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
XZ 2は、Xが含むアンチセンス配列部分であって、
XZ 3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X0は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選択される2から7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、1)から24)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
141) XZ 1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、XZ 2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、XZ 3は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~17個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、140)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
142) XZ 1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、XZ 3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、140)又は141)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
143) XZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、XZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、140)から142)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
XZ-X0-X2-
(式中、XZは、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まないアンチセンス配列部分であり、
X0は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選択される2から7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、1)から24)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
145) XZは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X0は、デオキシリボヌクレオチドから独立して選択される2から5個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~17個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、144)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
146) XZは、デオキシリボヌクレオチド、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、144)又は145)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
147) XZは、デオキシリボヌクレオチド及びLNAから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、144)又は145)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-
(式中、X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、1)から24)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
149) X1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~12個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、148)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
150) X1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、148)又は149)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
151) X1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、148)から150)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
-Y2-Y1
(式中、Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であり、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される4~20個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合し、
Y1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)から24)及び121)から147)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
153) Y2は、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Y1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、152)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
154) Y1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、152)又は153)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
155) Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、152)から154)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
-Y2-Y1
(式中、Y2は、第二ヌクレオチド配列部分を含み、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される4~40個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合し、
Y1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)から24)及び121)から147)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
157) Y2は、25~36個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Y1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、156)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
158) Y1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、156)又は157)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
159) Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、156)から158)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中、Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、第三オリゴヌクレオチドと共有結合し、
YZ 3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であり、
YZ 1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)から24)及び121)から151)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
161) Y0は、10~22個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZ 3は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZ 2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZ 1は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、160)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
162) YZ 1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZ 3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、160)又は161)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
163) YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、160)から162)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
-Y0-YZ
(式中、Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、第三オリゴヌクレオチドと共有結合し、
YZは、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まないアンチセンス配列部分である。)で表される、1)から24)及び121)から151)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
165) Y0は、10~22個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、YZは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、164)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
166) YZは、デオキシリボヌクレオチド、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、164)又は165)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
167) YZは、デオキシリボヌクレオチド及びLNAから独立して選択される6から30個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、164)又は165)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X-L-Y
(式中、Xは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される7~100個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
第一オリゴヌクレオチドは、標的RNAとのハイブリダイズを可能にする第一ヌクレオチド配列を有し、第一ヌクレオチド配列は、前記標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
Yは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される4~100個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第二オリゴヌクレオチドは、前記第一オリゴヌクレオチドとのハイブリダイズを可能とし、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を有し、
Lは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第三オリゴヌクレオチドはホスホジエステル結合を含む。)で表され、
XとYとが、前記第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで、分子内でハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-2) Xが3’側でLに結合し、Yが5’側でLに結合する、B-1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-3) Xが5’側でLに結合し、Yが3’側でLに結合する、B-1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-4) 第一ヌクレオチド配列と標的RNAの配列との相補性が70%以上である、B-1)からB-3)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-5) 第一ヌクレオチド配列と第二ヌクレオチド配列との相補性が70%以上である、B-1)からB-4)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-7) 第三オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される3~10個のヌクレオチドからなる、B-1)からB-6)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-8) 第三オリゴヌクレオチドが、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、B-1)からB-7)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-9) 第三オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、B-1)からB-8)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-10) 第三オリゴヌクレオチドが、RNAである、B-1)からB-9)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-11) 第三オリゴヌクレオチドが、4又は5個のアデノシンからなるオリゴヌクレオチドである、B-1)からB-10)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-13) 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、B-1)からB-12)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-14) 第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、B-1)からB-13)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-15) 第一ヌクレオチド配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、B-1)からB-14)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-16) 第一オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、B-1)からB-15)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-17) 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、B-1)からB-16)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-18) 第一ヌクレオチド配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、B-1)からB-17)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-20) 第二ヌクレオチド配列が、4~20個のリボヌクレオチドからなる配列である、B-1)からB-19)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-21) 第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、B-19)又はB-20)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-22) 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、B-19)からB-21)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-23) Yが、5’末端又は3’末端を含む、B-1)からB-22)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-25) 前記機能性分子に由来する基が、第二オリゴヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、B-24)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-26) 前記機能性分子に由来する基が、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)を介して、又は直接共有結合により第二オリゴヌクレオチドに結合している、B-24)又はB-25)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-27) 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質及びそれらの誘導体からなる群から選択される、B-24)からB-26)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-28) 前記機能性分子が、コレステロール、脂肪酸、脂溶性ビタミン、糖脂質及びグリセリドからなる群から選択される脂質である、B-24)からB-27)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-29) 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、B-24)からB-28)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-30) 前記機能性分子が、トコフェロールを含み、トコフェロールのヒドロキシ基が、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)を介して第二オリゴヌクレオチドと結合している、B-24)からB-29)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-31) 前記機能性分子が、トコフェロールを含み、トコフェロールのヒドロキシ基が、1,8-オクチレン基又は下記式(II)
(式中、一つの*は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、他方の*は、トコフェロールとの結合位置を表す。)で表される基を介して第二オリゴヌクレオチドと結合している、B-24)からB-30)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-32) 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、B-24)からB-27)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-33) 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、B-24)からB-27)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-35) 式
X’-L’-
(式中X’は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される7~100個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
第四オリゴヌクレオチドは、標的RNAとのハイブリダイズを可能にする第四ヌクレオチド配列を有し、
第四ヌクレオチド配列は、前記標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、
L’は、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第五オリゴヌクレオチドに由来する基である。ここで、第一ヌクレオチド配列部分がハイブリダイズする標的RNAと第四ヌクレオチド配列部分がハイブリダイズする標的RNAは、同一であるか又は異なっている。)
で表される基をさらに含む、B-1)からB-33)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-36) X’が、5’末端又は3’末端を含む、B-35)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-37) 第四ヌクレオチド配列と標的RNAの配列との相補性が70%以上である、B-35)又はB-36)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-39) 第五オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される3~10個のヌクレオチドからなる、B-35)からB-38)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-40) 第五オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、B-35)からB-39)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-41) 第五オリゴヌクレオチドが、3~7個のヌクレオチドからなるRNAである、B-35)からB-40)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-43) 第四オリゴヌクレオチドは、第四ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、B-35)からB-42)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-44) 第四オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、B-35)からB-43)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-45) 第四ヌクレオチド配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、B-35)からB-44)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-46) 第四オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、B-35)からB-45)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-47) 第四ヌクレオチド配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、B-35)からB-46)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-48) 第四ヌクレオチド配列が、4~20個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、B-35)からB-47)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-50) 糖部修飾ヌクレオチドが、それぞれ独立して、2’-O-メチル化ヌクレオチド又はLNAである、B-1)からB-49)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-51) デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおける塩基部分が、アデニン(A)、グアニン(G)、チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U)及び5-メチルシトシン(5-me-C)からなる群から選ばれる少なくとも1種である、B-1)からB-50)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-
(式中、X1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、
X3は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合している。)で表される、B-1)からB-51)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-53) X1は、2個又は3個の糖部修飾ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X2は、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、2個又は3個の糖部修飾ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-52)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-54) X1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-52)又はB-53)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-55) X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-52)からB-54)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
-Y2-Y1
(式中、Y2は、第二ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であり、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される4~20個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドが第三オリゴヌクレオチドと共有結合し、
Y1は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される1から10個のヌクレオチドからなり、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、B-1)からB-55)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-57) Y2は、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Y1は、2個又は3個の糖部修飾ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-56)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-58) Y1は、LNA、2’-O-メチル化ヌクレオチド、2’-O-メトキシエチル化ヌクレオチド及び2’-O-メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-56)又はB-57)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-59) Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、B-56)からB-58)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1、X2、X3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表される、B-1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基であり、
X1、X2、X3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表される、B-24)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-62) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、B-61)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-63) X1とX2、X2とX3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL及びLとY2のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、B-60)からB-62)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、第四ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L、L’及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表される、B-35)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、第四ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基であり、
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L、L’及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表されるB-35)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-66) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、B-65)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-67) X1とX2、X2とX3、X’1とX’2、X’2とX’3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY2、X’3とL’及びL’とX1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、B-64)からB-66)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-68) X1とY1とが分子内でハイブリダイズする、B-60)からB-67)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-69) X1を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、B-60)からB-68)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-70) X3とY2とが分子内でハイブリダイズする、B-60)からB-69)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-71) X2-X3を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、B-60)からB-70)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’ -X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、第四ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分を含むオリゴヌクレオチドに由来する基であって、25~36個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L、L’及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表される、B-35)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、第四ヌクレオチド配列部分のオリゴヌクレオチドに由来する基であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分を含むオリゴヌクレオチドに由来する基であって、25~36個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基であり、
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及びY1に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、L、L’及びY2に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている。)で表される、B-35)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-74) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、B-73)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-75) X1とX2、X2とX3、X’1とX’2、X’2とX’3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY2、X’3とL’及びL’とX1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、B-72)からB-74)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-76) X’1とY1とが分子内でハイブリダイズする、B-72)からB-75)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-77) X’1を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、B-72)からB-76)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-78) X’2-X’3-L’-X1とY2とが分子内でハイブリダイズする、B-72)からB-77)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-79) X’2-X’3-L’-X1-X2-X3を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、B-72)からB-78)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-81) Y2は、10~13個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、B-56)からB-71)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
B-82) Lは、4~7個のヌクレオチドからなるDNA又はRNAに由来する基である、B-1)からB-81)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-3) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-2)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-4) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-2)又はC-3)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-6) X1とX2、X2とX3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL及びLとY2のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-1)からC-5)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’Z-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’Zは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’Z-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’Zは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-9) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基であり、C-8)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-10) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-8)又はC-9)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-12) X1とX2、X2とX3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY2、X’ZとL’及びL’とX1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-7)からC-11)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-14) XZの3’側及び5’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-13)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-15) XZの3’側及び5’側のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-13)又はC-14)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-16) XZが、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-13)からC-15)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-18) X1を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-1)からC-17)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-19) X3とY2とが分子内でハイブリダイズする、C-1)からC-18)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-20) 式X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-1)からC-19)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、X’が含むアンチセンス配列部分である第四ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第四ヌクレオチド配列を有し、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、X’が含むアンチセンス配列部分である第四ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第四ヌクレオチド配列を有し、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-23) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-22)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-24) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-22)又はC-23)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-26) X1とX2、X2とX3、X’1とX’2、X’2とX’3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY2、X’3とL’及びL’とX1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-21)からC-25)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-27) X1とY1とが分子内でハイブリダイズする、C-21)からC-26)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-28) X1を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-21)からC-27)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-29) X3とY2とが分子内でハイブリダイズする、C-21)からC-28)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-30) 式X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-21)からC-29)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、X’が含むアンチセンス配列部分である第四ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第四ヌクレオチド配列を有し、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分を含み、25~36個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、75)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X’2は、X’が含むアンチセンス配列部分である第四ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、アンチセンス配列である第四ヌクレオチド配列を有し、
X’3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる3~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分を含み、25~36個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-33) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-32)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-34) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-32)又はC-33)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-36) X1とX2、X2とX3、X’1とX’2、X’2とX’3及びY2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY2、X’3とL’及びL’とX1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-31)からC-35)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-37) X’1とY1とが分子内でハイブリダイズする、C-31)からC-36)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-38) X’1を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-31)からC-37)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-39) 式X’2-X’3-L’-X1-X2で表される部分構造とY2とが分子内でハイブリダイズする、C-31)からC-38)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-40) 式X’2-X’3-L’-X1-X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-31)からC-39)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-42) Y2は、25~36個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、C-31)からC-40)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-L-Y0-YZ
(式中、X1は、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~12個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~15個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
A-B-X1-X2-L-Y0-YZ
(式中、Aは、機能性分子に由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
X1は、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる2個又は3個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~12個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、10~15個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-45) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-44)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-46) Bは、X1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-44)又はC-45)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-48) X1とX2のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X2とL、LとY0及びY0とYZのそれぞれの末端ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で連結されている、C-43)からC-47)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-49) X2とY0とが分子内でハイブリダイズする、C-43)からC-48)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-50) 式X1-X2で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y0を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-43)からC-49)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-51) Y0は、10~15個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、C-43)からC-50)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X1-X2-X3-L-Y0-YZ
(式中、X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個の
ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、12~16個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-55) X1とX2及びX2とX3のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X3とL、LとY0及びY0とYZのそれぞれの末端ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で連結されている、C-52)からC-54)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-56) X2とY0とが分子内でハイブリダイズする、C-52)からC-55)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-57) 式X1-X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y0を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-52)からC-56)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-58) Y0は、12~16個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、C-52)からC-57)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-43)からC-58)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-60) YZが、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、C-43)からC-58)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-61) YZの3’側及び5’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-60)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-62) YZの3’側及び5’側のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-60)又はC-61)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-63) YZが、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、C-60)からC-62)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中、X4は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X5は、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、12~16個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-65) 第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、C-64)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
A-B-X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中、Aは、機能性分子に由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
X4は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X5は、10~13個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、12~16個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-67) 第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、C-66)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-68) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-66)又はC-67)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-69) Bは、X4の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-66)からC-68)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-71) X4とX5、X1とX2、X2とX3のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X5とX1、X3とL、LとY0及びY0とYZ 3のそれぞれの末端ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で連結されている、C-64)からC-70)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-72) X2とY0とが分子内でハイブリダイズする、C-64)からC-71)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-73) 式X1-X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y0を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-64)からC-72)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-74) X5とYZ 2とが分子内でハイブリダイズする、C-64)からC-73)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-75) X5を構成するヌクレオチドの塩基配列と、式YZ 2-YZ 3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-64)からC-74)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-76) X4とYZ 1とが分子内でハイブリダイズする、C-64)からC-75)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-77) X4を構成するヌクレオチドの塩基配列と、YZ 1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-64)からC-76)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-79) Y0は、12~16個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、C-52)からC-78)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中、X4は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X5は、12~19個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、14~22個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-81) 第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列であり、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、C-74)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
A-B-X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1
(式中、Aは、機能性分子に由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
X4は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X5は、12~19個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y0は、第二ヌクレオチド配列部分であって、14~22個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-83) 第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列であり、前記アンチセンス配列は、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、C-82)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-84) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-82)又はC-83)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-85) Bは、X4の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-82)からC-84)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-87) X4とX5、X1とX2、X2とX3のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、X5とX1、X3とL、LとY0及びY0とYZ 3のそれぞれの末端ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で連結されている、C-80)からC-86)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-89) 式X1-X2-X3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y0を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-80)からC-88)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-90) X5とYZ 2とが分子内でハイブリダイズする、C-80)からC-89)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-91) X5を構成するヌクレオチドの塩基配列と、式YZ 2-YZ 3で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-80)からC-90)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-92) X5の一部分とY0の一部分とが分子内でハイブリダイズする、C-80)からC-91)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-93) X5の一部分を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y0の一部分を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-80)からC-92)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-94) X4とYZ 1とが分子内でハイブリダイズする、C-80)からC-93)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-95) X4を構成するヌクレオチドの塩基配列と、YZ 1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-80)からC-94)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-97) Y0は、14~22個のリボヌクレオチドからなるRNAに由来する基である、C-80)からC-96)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
XZ-X0-X2-L-Y2-Y1
(式中、XZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X0は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~5個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~17個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、8~19個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-99) 式
XZ-X0-X2-L-Y2-Y1-B-A
(式中、XZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X0は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる2~5個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、第一ヌクレオチド配列部分であって、8~17個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、第二ヌクレオチド配列部分であって、8~19個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-100) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-99)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-101) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-99)又はC-100)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-103) Y2とY1のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、XZとX0、X0とX2、X2とL及びLとY2のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-98)からC-102)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-104) X0とY1とが分子内でハイブリダイズする、C-98)からC-103)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-105) X0を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-98)からC-104)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-106) X2とY2とが分子内でハイブリダイズする、C-98)からC-105)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-107) X2を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-98)からC-106)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-109) XZの3’末端及び5’末端の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-98)からC-108)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-110) XZの3’末端及び5’末端のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-98)からC-109)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-111) 式XZ-で表される部分構造が、式XZ 1-XZ 2-XZ 3-で表され、
XZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
XZ 2は、アンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
XZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-98)からC-107)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-112) XZが、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-98)からC-107)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
XZ-X2-X3-L-Y3-Y2-Y1
(式中、XZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、リボヌクレオチドから独立して選ばれる4~8個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、第一ヌクレオチド配列部分であって、4~8個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y3は、第二ヌクレオチド配列部分であって、4~8個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、4~8個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である。)で表される、1)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-115) 式
XZ-X2-X3-L-Y3-Y2-Y1-B-A
(式中、XZは、アンチセンス配列部分を含み、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれる10~20個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X2は、リボヌクレオチドから独立して選ばれる4~8個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
X3は、第一ヌクレオチド配列部分であって、4~8個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる4~7個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y3は、第二ヌクレオチド配列部分であって、4~8個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y2は、4~8個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Y1は、2個又は3個の2’-O-メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Bは、C2-20アルキレン基又はC2-20アルケニレン基(該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-、-NRB-(RBは、水素原子、C1-6アルキル基又はハロC1-6アルキル基である。)、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-により置き換えられている。)であり、
Aは、機能性分子に由来する基である。)で表される、106)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-116) Bは、C2-20アルキレン基(該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は-O-により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている。)であり、Aは、トコフェロールに由来する基である、C-99)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-117) Bは、Y1の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、C-115)又はC-116)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-119) Y3とY2、Y2とY1及びX2とX3のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、XZとX3、X3とL及びLとY3のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホジエステル結合で連結されている、C-114)からC-118)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-120) X2とY2とが分子内でハイブリダイズし、X3とY3とが分子内でハイブリダイズする、C-114)からC-119)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-121) X2を構成するヌクレオチドの塩基配列とY2を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上であり、X3を構成するヌクレオチドの塩基配列とY3を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-114)からC-120)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-122) X2とY1とが分子内でハイブリダイズする、C-114)からC-121)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-123) X2を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Y1を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、70%以上である、C-114)からC-122)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-125) XZの3’末端及び5’末端の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-114)からC-124)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-126) XZの3’末端及び5’末端のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-114)からC-125に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-127) 式XZ-で表される部分構造が、式XZ 1-XZ 2-XZ 3-で表され、
XZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
XZ 2は、アンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
XZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-114)からC-123)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-128) XZが、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-114)からC-123)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-131) 第三オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選択される4又は5個のヌクレオチドからなる、1)から167)及びC-1)からC-130)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-132) 第三オリゴヌクレオチドが、アデノシンからなるオリゴヌクレオチドである、1)から167)及びC-1)からC-131)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
D-2) B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを有効成分として含有する医薬。
E-1) 1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程を含む、標的RNAの機能を制御する方法。
E-2) 1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的RNAの機能を制御する方法。
E-3) 哺乳動物がヒトである、E-2)に記載の方法。
E-4) 投与経路が経腸管的である、E-2)又はE-3)に記載の方法。
E-5) 投与経路が非経腸管的である、E-2)又はE-3)に記載の方法。
E-6) 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための、1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-7) 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための薬剤を製造するための、1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-8) 哺乳動物がヒトである、E-6)又はE-7)に記載の使用。
E-10) B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的RNAの機能の発現を低減する方法。
E-11) 哺乳動物がヒトである、E-10)に記載の方法。
E-12) 投与経路が経腸管的である、E-10)又はE-11)に記載の方法。
E-13) 投与経路が非経腸管的である、E-10)又はE-11)に記載の方法。
E-14) 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための、B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-15) 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための薬剤を製造するための、B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-16) 哺乳動物がヒトである、E-14)又はE-15)に記載の使用。
E-18) 1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的遺伝子の発現を制御する方法。
E-19) 哺乳動物がヒトである、E-18)に記載の方法。
E-20) 投与経路が経腸管的である、E-18)又はE-19)に記載の方法。
E-21) 投与経路が非経腸管的である、E-18)又はE-19)に記載の方法。
E-22) 哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための、1)から167)及びC-1)からC-117)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-23) 哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための薬剤を製造するための、1)から167)及びC-1)からC-132)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-24) 哺乳動物がヒトである、E-22)又はE-23)に記載の使用。
E-26) B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的遺伝子の発現を制御する方法。
E-27) 哺乳動物がヒトである、E-26)に記載の方法。
E-28) 投与経路が経腸管的である、E-26)又はE-27)に記載の方法。
E-29) 投与経路が非経腸管的である、E-26)又はE-27)に記載の方法。
E-30) 哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための、B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-31) 哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための薬剤を製造するための、B-1)からB-82)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
E-32) 哺乳動物がヒトである、E-30)又はE-31)に記載の使用。
式(I)で表される一本鎖オリゴヌクレオチドは、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。式(I)で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの医薬的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、アンモニウム、有機塩基(トリエチルアミン、トリメチルアミンなど)、アミノ酸(グリシン、リシン、グルタミン酸など)、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など)又は有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など)との塩が挙げられる。
特に、-P(=O)(OH)-で表される部分構造が、-P(=O)(O-)-で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。また、ホスホロチオエート結合を形成する、-P(=O)(SH)-で表される部分構造が、-P(=O)(S-)-で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、同様に、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ(in vivo)において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えば デザイン オブ プロドラッグス(エルゼビア、アムステルダム 1985)(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985))に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、-O-CO(m-CO2Na-Ph)、-O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2又は-O-CH2OC(=O)CH3などがあげられる。本発明を形成する一本鎖オリゴヌクレオチドがアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、-NH-CO(CH2)20OCH3、-NH-COCH(NH2)CH3、-NH-CH2OC(=O)CH3等があげられる。
表1に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)である。なお、表1中の配列表記において、「(L)」はLNAを意味し、「(M)」は2’-O-メチル化ヌクレオチドを意味し、小文字のアルファベットはデオキシリボヌクレオチドを意味し、大文字のアルファベット(前記(L)及び(M)付のアルファベットは除く)はリボヌクレオチドを意味し、「^」はホスホロチオエート結合を意味し、「5」は、そのヌクレオチドの塩基が5-メチルシトシンであることを意味し、「C8Toc-」は、5’末端のリン酸基の1つの酸素原子に、1,8-オクチレン基を介して、下記式(IV)で表されるトコフェロールのヒドロキシ基から水素原子を取り除いた部分が結合していることを意味する。また、表1に記載されたオリゴヌクレオチドの3’末端は、ヒドロキシ基であり、5’末端は、ヒドロキシ基である。
マウス脳内皮細胞株b.ENDの細胞を2000細胞/ウェルとなるように96ウェルプレートに播き、5%CO2下37℃にて24時間培養した。表1の各オリゴヌクレオチドを、その最終濃度が1nM又は10nMとなるようにLipofectamine(登録商標) RNAiMax(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて各ウェルに添加した(トランスフェクション)。4時間後に培地を交換し、さらに20時間後に細胞を回収し、細胞からRNeasy mini kit (QIAGEN社製)を用いてTotal RNAを抽出した。
Total RNAからPrimeScript RT Master Mix(タカラバイオ株式会社製)を用いてcDNAを得た。得られたcDNA及びTaqMan(登録商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems社製)を用いて7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems社製)によりリアルタイムPCRを行い、PTENのmRNA量を定量した。リアルタイムPCRでは、ハウスキーピング遺伝子のcyclophilinのmRNA量も同時に定量し、cyclophilinのmRNA量に対するPTENのmRNA量をPTEN発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図16に示す。
なお、用いたプライマーは、TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems社製)であり、Assay IDは、以下のとおりであった:
マウスPTEN定量用: Mm00477208_m1
マウスcyclophilin定量用:Mm0234230_g1
表2に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及びヒトapolipoprotein B(ApoB)である。なお、表2中の配列表記は、表1と同じである。
ヒト肝癌由来細胞株HuH-7の細胞を3000細胞/ウェルとなるように96ウェルプレートに播き、5%CO2下37℃にて24時間培養した。表2の各オリゴヌクレオチドを、その最終濃度が設定の濃度となるようにLipofectamine(登録商標) RNAiMax(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて各ウェルに添加した(トランスフェクション)。4時間後に培地を交換し、さらに20時間後に細胞を回収し、細胞からRNeasy mini kit (QIAGEN社製)を用いてTotal RNAを抽出した。
Total RNAからPrimeScript RT Master Mix(タカラバイオ株式会社製)を用いてcDNAを得た。得られたcDNA及びTaqMan(登録商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems社製)を用いて7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems社製)によりリアルタイムPCRを行い、PTEN及びApoBのmRNA量を定量した。リアルタイムPCRでは、ハウスキーピング遺伝子のGAPDH(Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase)のmRNA量も同時に定量し、GAPDHのmRNA量に対するPTEN及びApoBのmRNA量を、それぞれPTEN及びApoBの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図17及び図18に示す。
なお、用いたプライマーは、TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems社製)であり、Assay IDは、以下のとおりであった:
ヒトPTEN定量用: Hs02621230
ヒトApoB定量用: Hs00181142
ヒトGAPDH定量用: Hs99999905_m1
表3に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)である。なお、表3中の配列表記は、表1と同じである。
評価例1と同じ評価方法を用いて、表3の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が設定の濃度となるようにし、cyclophilinのmRNA量に対するPTENのmRNA量をPTEN発現レベルとして評価した。結果を図19に示す。
表4に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及びヒトapolipoprotein B(ApoB)である。なお、表4中の配列表記は、表1と同じである。
評価例2と同じ評価方法を用いて、表4の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が1nM又は10nMとなるようにし、GAPDHのmRNA量に対するPTEN及びApoBのmRNA量を、それぞれPTEN及びApoBの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図20及び図21に示す。
表5に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)である。なお、表5中の配列表記は、表1と同じである。
評価例1と同じ評価方法を用いて、表5の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が設定の1nM又は10nMとなるようにし、cyclophilinのmRNA量に対するPTENのmRNA量をPTEN発現レベルとして評価した。結果を図22に示す。
実施例4及び実施例10における、前記分子内ハイブリダイゼーション処理前後の非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動結果を図23及び図24に示す。一本鎖DNAのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用一本鎖DNAサイズマーカーを用いた。これは、ヌクレオチド数が15、20、30、40、50、60及び80の一本鎖のDNAを含む。二本鎖RNAのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用2本鎖RNAサイズマーカー用いた。これは、塩基対の数が17、21、25及び29の二本鎖のRNAを含む。なお、図23及び図24中、「Lane No.」は前記電気泳動試験におけるレーン番号を、「Example No.」は実施例番号を、「before」は上記ハイブリダイゼーション処理前を、「after」は上記ハイブリダイゼーション処理後を、「ss-DNA size marker」は、一本鎖DNAのサイズマーカーを、「ds-RNA size marker」は、二本鎖RNAのサイズマーカーを、「mer」は塩基数を、「bp」は塩基対の数を意味する。
表6に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)及びヒトapolipoprotein B(ApoB)である。なお、表6中の配列表記は、表1と同じである。
評価例2と同じ評価方法を用いて、表6の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が1nM又は10nMとなるようにし、GAPDHのmRNA量に対するPTEN及びApoBのmRNA量を、それぞれPTEN及びApoBの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図25及び図26に示す。
表7に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトPhosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10(PTEN)である。なお、表7中の配列表記は、表1と同じである。
評価例2と同じ評価方法を用いて、表6の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が1nM又は10nMとなるようにし、GAPDHのmRNA量に対するPTENのmRNA量を、PTENの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図27に示す。
表8に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスapolipoprotein B(ApoB)である。表8中の配列表記の、「Toc-TEG-」は、5’末端のリン酸基の1つの酸素原子に、下記式(III-2)
(式中、*は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、**は、トコフェロールとの結合位置を表す。)で表される基を介して、下記式(IV)で表されるトコフェロールのヒドロキシ基から水素原子を取り除いた部分が結合していることを意味する。
その他の表記は表1と同じである。
C57BL/6Jマウス(オス5週齢、日本チャールス・リバー社)へ、生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場)に溶解した実施例15及び比較例11を、マウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で8.1nmol/kg又は81nmol/kgとなるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場)のみを投与した。投与3日後に眼窩静脈叢から採血した後、イソフルラン麻酔下で肝臓組織を採取した。肝臓からのRNA抽出はRNeasy Mini Kit(Qiagen社製)を用いてQiagen社の推奨プロトコル通りに行った。 Total RNAからPrimeScript RT Master Mix(タカラバイオ株式会社製)を用いてcDNAを得た。得られたcDNA及びTaqMan(登録商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems社製)を用いて7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems社製)によりリアルタイムPCRを行い、ApoBのmRNA量を定量した。リアルタイムPCRでは、ハウスキーピング遺伝子のCyclophilinのmRNA量も同時に定量し、CyclophilinのmRNA量に対するApoBのmRNA量を、ApoBの発現レベルとして評価した。結果を図28に示す。
なお、用いたプライマーは、TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems社製)であり、Assay IDは、以下のとおりであった:
マウスApoB定量用: Mm01545150_m1
マウスcyclophilin定量用:Mm0234230_g1
表9に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的RNAは、miRNA-122である。なお、表9中の配列表記は、表1と同じである。
ヒト肝癌由来細胞株HuH-7の細胞を2000細胞/ウェルとなるように96ウェルプレートに播き、5%CO2下37℃にて24時間培養した。表9の各オリゴヌクレオチドを、その最終濃度が0.4nMとなるようにLipofectamine(登録商標) RNAiMax(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて各ウェルに添加した(トランスフェクション)。4時間後に培地を交換し、さらに20時間後に細胞を回収し、細胞からRNeasy mini kit(QIAGEN社製)を用いてTotal RNAを抽出した。
Total RNAからPrimeScript RT Master Mix(タカラバイオ株式会社製)を用いてcDNAを得た。得られたcDNA及びTaqMan(登録商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems社製)を用いて7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems社製)によりリアルタイムPCRを行い、miRNA-122の標的遺伝子であるAldolase AのmRNA量を定量した。リアルタイムPCRでは、ハウスキーピング遺伝子のGAPDH(Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase)のmRNA量も同時に定量し、GAPDHのmRNA量に対するAldolase AのmRNA量を、Aldolase Aの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図30に示す。この際、Aldolase Aの発現量が高いほど、アンチセンス効果が高いことになる。
なお、用いたプライマーは、TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems社製)であり、Assay IDは、以下のとおりであった:
ヒトAldolase A定量用: Hs00605108_g1
ヒトGAPDH定量用: Hs99999905_m1
表10に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機nS-8II(ジーンデザイン社製)を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスapolipoprotein B(ApoB)である。表10中の配列表記は表1及び表8と同じである。
C57BL/6Jマウス(オス5週齢、日本チャールス・リバー社)へ、生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場)に溶解した実施例15、比較例11及び比較例7を、マウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で81nmol/kgとなるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬工場)のみを投与した。投与3日後に眼窩静脈叢から採血した後、イソフルラン麻酔下で肝臓組織を採取した。肝臓からのRNA抽出はRNeasy Mini Kit(Qiagen社製)を用いてQiagen社の推奨プロトコル通りに行った。 Total RNAからPrimeScript RT Master Mix(タカラバイオ株式会社製)を用いてcDNAを得た。得られたcDNA及びTaqMan(登録商標)Gene Expression ID(Applied Biosystems社製)を用いて7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems社製)によりリアルタイムPCRを行い、ApoBのmRNA量を定量した。リアルタイムPCRでは、ハウスキーピング遺伝子のCyclophilinのmRNA量も同時に定量し、CyclophilinのmRNA量に対するApoBのmRNA量を、ApoBの発現レベルとして評価した。結果を図31に示す。
なお、用いたプライマーは、TaqMan Gene Expression Assay(Applied Biosystems社製)であり、Assay IDは、以下のとおりであった:
マウスApoB定量用: Mm01545150_m1
マウスcyclophilin定量用:Mm0234230_g1
実施例5における、前記分子内ハイブリダイゼーション処理前後の非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動結果を図33に示す。一本鎖DNAのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用一本鎖DNAサイズマーカーを用いた。これは、ヌクレオチド数が15、20、30、40、50、60及び80の一本鎖のDNAを含む。二本鎖RNAのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用2本鎖RNAサイズマーカー用いた。これは、塩基対の数が17、21、25及び29の二本鎖のRNAを含む。なお、図33中の記号は図23及び図24に同じである。
したがって、いくつかの実施形態における一本鎖オリゴヌクレオチドは、低濃度の投与により高い薬効を得ることができ、かつアンチセンス核酸の標的以外の臓器における分布を抑制することにより、副作用も低減できるという点に優れているため、代謝性疾患、腫瘍、感染症等の、標的RNAの機能及び/又は標的遺伝子の発現亢進に伴う疾患を治療、予防するための医薬組成物等として、一本鎖オリゴヌクレオチドは有用である。
YZ 1は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 2は、Yが含むアンチセンス配列部分であって、8~10個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
YZ 3は、2個又は3個のLNAからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-43)からC-58)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-60) YZが、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、C-43)からC-58)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-61) YZの3’側及び5’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-60)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-62) YZの3’側及び5’側のヌクレオチドが、独立して2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから選ばれるヌクレオチドである、C-60)又はC-61)に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
C-63) YZが、2’-O-メチル化ヌクレオチド及びLNAから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、C-60)からC-62)のいずれか1つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
評価例2と同じ評価方法を用いて、表7の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が1nM又は10nMとなるようにし、GAPDHのmRNA量に対するPTENのmRNA量を、PTENの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図27に示す。
Claims (40)
- 式
X-L-Y
(式中、Xは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Yは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、4~100個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Lは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Xを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Yを有し、
前記ヌクレオチド配列Xは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Yは第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも1個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列X及びヌクレオチド配列Yの少なくとも一方が、標的RNAとのハイブリダイズを可能にする少なくとも1つのアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を2以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的RNAは同一でも異なっていてもよい。)
で表され、XとYとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。 - Xが、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、前記第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列であり、前記標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項1に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- Xが3’側でLに結合し、Yが5’側でLに結合する、請求項1又は2に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- Xが5’側でLに結合し、Yが3’側でLに結合する、請求項1又は2に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第三オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、請求項1から4のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第三オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、請求項1から5のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項1から7のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、請求項1から8のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、請求項1から9のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第二ヌクレオチド配列は、RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項1から10のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項11に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第二ヌクレオチド配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、請求項11又は12に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列Yが、少なくとも1つのアンチセンス配列を含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記Yは、前記第二ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とLとの間に有する、請求項14に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列Yが含むアンチセンス配列が、標的RNAとハイブリダイズした際に、RNaseHによって認識される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項14又は15に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記Yが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項14又は15に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列Xが、前記Yが含むアンチセンス配列部分の少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、RNaseHによって切断される少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列を含む、請求項16又は17に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- Xが、5’末端又は3’末端を含む、請求項1から18のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 式
X’-L’-
(式中、X’は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも1つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも1個を含む7~100個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
L’は、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第五オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
前記第四オリゴヌクレオチドは、標的RNAとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を有する。)
で表される基をさらに含む、請求項1から18のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 - X’が、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、
前記第四オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス配列は、標的RNAとハイブリダイズした際にRNaseHによって認識される、少なくとも4個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項20に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 - 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも1個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する4個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項20に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、前記第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とハイブリダイズする、請求項21又は22に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第五オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、請求項20から23のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 第五オリゴヌクレオチドが、DNA又はRNAである、請求項20から24のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス配列部分の5’側及び3’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項1から25のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス配列部分の5’側及び3’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項1から26のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス配列が、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチドを含む4~20個のヌクレオチドからなる配列である、請求項1から27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンス配列部分が、ホスホロチオエート結合を含む、請求項1から28のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- Yが、5’末端又は3’末端を含む、請求項1から29のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも1種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、請求項1から30のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項31に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、請求項31又は32に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、請求項31又は32に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、請求項31又は32に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的RNAの機能を制御する方法。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的RNAの機能を制御する方法。
- 哺乳動物において、標的RNAの機能を制御するための、請求項1から35のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、X、L及びYの少なくとも1つを含むオリゴヌクレオチドの3’末端又は5’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。
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