JP2022036971A - 精製された組み換えポリペプチドを含む方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年9月13日出願の米国仮出願第61/877517号の優先権の利益を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、EFS-Webを介して提出された配列表を含み、その全内容は本明細書に参照により援用される。前記ASCIIコピーは、2014年8月28日に作成され、2014.AUG.28. P5704R1-WO Sequence Listing.txtと命名され、大きさは34,811バイトである。
チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から単離された、治療抗体のような抗体を含む精製された組み換えポリペプチド、及びこのようなポリペプチドを作製及び使用する方法が提供される。
本明細書の説明のために、以下の定義を適用し、適切な場合はいつでも、単数形で用いられる用語は複数形を含み、その逆も同じである。以下に記載される任意の定義が参照により本明細書に組み込まれる任意の文献と競合する場合には、以下に記載される定義が適用されるものとする。
100×分率X/Y
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
いくつかの実施態様では、IL-13に結合する単離及び精製された抗体が提供される。例示的抗IL13抗体は、既知であり、例えば、限定しないが、レブリキズマブ、IMA-026、IMA-638(アンルキンズマブ(anrukinzumab)とも呼ばれる、INN No.910649-32-0;QAX-576)、トラロキヌマブ(tralokinumab)(CAT-354とも呼ばれる、CAS No.1044515-88-9);AER-001、ABT-308(ヒト化13C5.5抗体とも呼ばれる)を含む。このような抗IL13抗体及びIL13の他の阻害剤の例は、例えば、WO2005/062967、WO2008/086395、WO2006/085938、米国特許第7615213号、米国特許第7501121号、WO2007/036745、WO2010/073119、WO2007/045477に記載されている。一実施態様では、抗IL13抗体はヒト化IgG4抗体である。一実施態様では、抗IL13抗体はレブリキズマブである。一実施態様では、抗IL13抗体は三つの重鎖CDR、即ちCDR-H1(配列番号1)、CDR-H2(配列番号2)、及びCDR-H3(配列番号3)を含む。一実施態様では、抗IL13抗体は三つの軽鎖CDR、即ちCDR-L1(配列番号4)、CDR-L2(配列番号5)、及びCDR-L3(配列番号6)を含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、三つの重鎖CDRと三つの軽鎖CDR、即ちCDR-H1(配列番号1)、CDR-H2(配列番号2)、CDR-H3(配列番号3)、CDR-L1(配列番号4)、CDR-L2(配列番号5)、及びCDR-L3(配列番号6)を含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号7及び8から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域VHを含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域VLを含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号7及び8から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域VHと、配列番号9のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域VLを含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号10又は配列番号11又は配列番号12又は配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。一実施態様では、抗IL13抗体は、配列番号10、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
CHO細胞内で生成される組み換えポリペプチドは、残量又は検出不能な量のみを残してハムスターPLBL2を除去又はそのレベルを低減するために、本明細書に記載の方法によって精製される。このようなポリペプチドには、限定されないが、増殖因子、サイトカイン、免疫グロブリン、抗体、ペプチボディなどが含まれる。
本明細書に記載される方法を用いて精製されるタンパク質は、通常、組み換え技術を用いて生成される。組み換えタンパク質を生成するための方法は、例えば、米国特許第5534615号及び同第4816567号に記載されており、これらは参照により本明細書に特に取り込まれる。いくつかの実施態様において、目的のタンパク質は、CHO細胞において生成される(例えば、WO94/11026を参照のこと)。本明細書に記載の方法を用いて精製することができる抗IL13モノクローナル抗体(抗IL13MAb)を含むタンパク質の例は上述した。
いくつかの実施態様では、本発明の方法により精製される抗体はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られ、即ち、モノクローナル抗体の生成中に生じうる変異体(通常少量で存在する変異体など)を除き、集団を構成する個々の抗体は同一であり、及び/又は同じエピトープに結合する。したがって、修飾語「モノクローナル」は、個別抗体又はポリクローナル抗体の混合物ではないという抗体の性質を示す。
いくつかの実施態様において、抗体はヒト化抗体である。非ヒト抗体をヒト化する方法は、当技術分野で記載されている。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体は、非ヒトであるソースから導入された一又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれ、典型的には「インポート」可変ドメインから取得される。ヒト化は、基本的には、Winteら(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988))の方法に従って、超可変領域の配列をヒト抗体の対応する配列と置換することにより実施することができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ないドメインが、非ヒト種由来の対応する配列により置換されている、キメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域残基及び可能であればいくつかのFR残基が、齧歯動物抗体における相似部位由来の残基により置換されているヒト抗体である。
いくつかの実施態様において、抗体はヒト抗体である。ヒト化の代替策として、ヒト抗体を生成することができる。例えば、免疫化の際に、内因性の免疫グロブリンが生成されなくてもヒト抗体の完全なレパートリーを生成する能力があるトランスジェニック動物(例えばマウス)を生成することが、現在可能である。例えば、キメラマウス及び生殖細胞系変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合型欠失は、内因性抗体生成の完全な阻害をもたらすことが記載されている。こうした生殖細胞系変異体マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの導入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体が生成される。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno. 7:33 (1993);並びに米国特許第5591669号;同第5589369号;及び同第5545807号参照。
いくつかの実施態様において、抗体は抗体断片である。様々な技術が抗体断片の生成のために開発されてきた。従来、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク分解性消化を介して誘導された(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) and Brennan et al., Science 229:81 (1985)を参照のこと)。しかしながら、これらの断片は、今では組み換え宿主細胞により直接生成することができる。例えば、抗体断片は、前述の抗体ファージライブラリーから単離することができる。或いは、Fab’-SH断片は、大腸菌から直接回収し、化学的に結合してF(ab’)2断片を形成しうる(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))。F(ab’)2断片は、別の方法によって、組み換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体断片の生成のためのその他の技術は、当業者にとって明らかであろう。その他の実施態様において、抗体の選定は、一本鎖Fv断片(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。抗体断片は、例えば、米国特許第5641870号に記載されるように「直線抗体」であってもよい。そのような直線抗体断片は、単一特異的又は二重特異的であってよい。
本明細書に記載されているポリペプチドは、別の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列と融合されるポリペプチドを含むキメラ分子を形成する方式で修飾されてもよい。いくつかの実施態様において、キメラ分子は、ポリペプチドと、抗タグ抗体が選択的に結合することができるエピトープをもたらすタグポリペプチドとの融合を含む。エピトープタグは、一般に、ポリペプチドのアミノ又はカルボキシル末端に配置される。そのようなエピトープタグが付加された形態のポリペプチドの存在は、タグポリペプチドに対する抗体を使用して検出することができる。また、エピトープタグがもたらされることで、抗タグ抗体、又は、エピトープタグに結合する別の種類の親和性マトリックスを使用したアフィニティー精製により、ポリペプチドを容易に精製することができる。
ポリペプチドの、別の種類の共有結合性修飾は、ポリペプチドを、様々な非タンパク質ポリマーの一つ、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーと連結させることを含む。ポリペプチドは、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合法によって調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メチルメタシレート)マイクロカプセル)、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)、又はマクロエマルジョンに封入されてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A.R., Ed., (1990)に開示されている。
本明細書に記載されている精製方法において使用されるポリペプチドは、組み換え法を含め、当技術分野において周知の方法を使用して取得することができる。次の項では、これらの方法に関する手引きを提供する。
本明細書で互換可能に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、DNA及びRNAを含む。
後述は、主に、ポリペプチドコード化ポリヌクレオチドを含有するベクターで形質転換又はトランスフェクトされた細胞を培養することによるポリペプチドの生成に関する。言うまでもなく、当技術分野で周知の別法を用いてポリペプチドを調製することが考慮される。例えば、適切なアミノ酸配列又はその一部を、固相技術を用いた直接的ペプチド合成により生成することができる(例えば、Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis W.H. Freeman Co., San Francisco, Calif. (1969); Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154 (1963)参照)。インビトロでのタンパク質合成を、手作業による技術を用いて又は自動化により実施してもよい。自動化された合成は、例えば、製造者の指示を用いるApplied Biosystems Peptide Synthesizer(Foster City、Calif.)を用いて達成することができる。ポリペプチドの様々な部分を別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を用いて組み合わせて所望のポリペプチドを生成してもよい。
用語「ベクター」は、発現ベクター及び形質転換ベクター及びシャトルベクターを含む。
宿主細胞は、例えば、細菌、酵母又は他の真菌細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は哺乳動物細胞である。
本明細書においては、本明細書に記載の方法により精製されたポリペプチド(例えば、抗体)を含む製剤及び製剤の作製方法も提供される。例えば、精製されたポリペプチドは、薬学的に許容される担体と組み合わせらることができる。
本明細書に記載の方法により精製されるポリペプチド及び/又は本明細書に記載の方法により精製されたポリペプチドを含む製剤は、製造品内部に収容されうる。製造品は、ポリペプチド及び/又はポリペプチド製剤を収容する容器を含むことができる。特定の実施態様では、製造品は、(a)本明細書に記載のポリペプチド及び/又はポリペプチド製剤を含む組成物を中に含む容器;及び(b)対象に対して製剤を投与するための指示を有する添付文書を備える。
すべての実施例の材料及び方法は、実施例の中で特に断らない限り、下記に示すように実施された。
すべての実施例のMAb供給原料は、Genentech社(South San Francisco、CA、U.S.A.)の工業規模、パイロット規模又は小規模の細胞培養物バッチから選択された。下記実施例に示すように、細胞培養物の発酵期間の後、細胞を分離し、特定の事例では清澄液(採取された細胞培養液、HCCF)を、プロテインAクロマトグラフィー及び一又は複数の追加的クロマトグラフィー工程及び濾過工程により精製した。
抗体の濃度を、UV可視分光光度計(8453モデルG1103A;Agilent Technologies;Santa Clara、CA、U.S.A.)又はNanoDrop 1000モデルND-1000(Thermo Fisher Scientific;Waltham、MA、U.S.A.)を用いて、280及び320nmの吸光度により決定した。抗体以外の種(即ち不純物)の濃度は十分に低く、UV吸光度に大きな影響を有さなかった。必要に応じて、0.1~1.0の範囲の吸光度単位の適切な非干渉性の希釈剤を用いて試料を希釈した。試料調製及びUV測定を2回行い、平均値を記録した。mAb吸収係数は1.42から1.645/mg・ml・cmであった。
ELISAを用いて総宿主細胞タンパク質(CHOPと呼ぶ)のレベルを定量化した。生成物中のCHOタンパク質を検出するために使用されたELISAは、サンドイッチELISAフォーマットに基づくものであった。CHOPに対してアフィニティー精製されたポリクローナル抗体を、96ウェルマイクロタイタープレート上にコートした。標準、コントロール、及び試料を、次いで別々のウェル中に二つずつロードした。試料中に存在する場合、CHOPはコート抗体(ポリクローナル抗CHOP)に結合する。インキュベーション工程の後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートした抗CHOPポリクローナル抗体をプレートに加えた。最終洗浄工程の後、CHOPを、KPL社からSUREBLUE RESERVETMとしても入手可能なテトラメチルベンジジン(TMB)(Kirkegaard & Perry Laboratories、Inc.,Gaithersburg、MD、cat no.53-00-03)の溶液を加えることにより精製した。これは、HRP酵素により作用させると、比色シグナルを生成する。450nmにおける光学濃度(OD)を各ウェル中において測定した。5パラメーター曲線適合プログラム(SOFTMAX(登録商標)Pro、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して標準曲線を生成し、標準曲線から試料のCHOP濃度を算出した。総CHOP ELISAのアッセイ範囲は5から320ng/mlであった。CHOP濃度(ng/mL)は、CHOP標準をキャリブレーターとして使用した試料中のCHOPの量を指す。CHOP比(ng/mg又はppm)は、生成物濃度に対するCHOP濃度の算出比を指し、特定の事例では、試験方法に関する報告値であった。総CHOP ELISAを使用して試料中の総CHOPレベルを定量化できるが、これにより個々のタンパク質の濃度は定量化されない。
マウス抗ハムスターPLBL2モノクローナル抗体の生成及びこのような抗体を用いた組み換えポリペプチド調製物中におけるPLBL2の検出及び定量化のためのELISAアッセイの開発は、米国仮特許出願第61/877503号及び同第61/991228号に記載されている。簡単に説明すると、アッセイは以下のように実行される。
2時間にわたる室温でのビオチン化15G11によるインキュベーション工程後、ストレプトアビジンHRP(アッセイ希釈材中において1:200000に希釈)をマイクロタイタープレートのウェルに加えた。洗浄バッファー(上述)による最終洗浄工程の後、TMB(50/μlウェル)(SUREBLUE RESERVETM/KPL、Kirkegaard & Perry Laboratories、Inc.,Gaithersburg、MD、cat no.53-00-03)の溶液を加えることにより(PLBL2定量化のために)発色させ、続いて室温で10~20分のインキュベーションを行った。検出は、各ウェルにおいてMolecular Devices SpectraMax M5eを用いて450nmにおける光学濃度(OD)を評価することにより実行した。4パラメーター曲線適合プログラム(SoftMax Pro v5.2 rev C)を使用して標準曲線を生成し、その標準曲線の線形範囲から試料のPLBL2濃度を算出した。標準曲線の線形範囲の値を使用して、名目上のPLBL2(ng/mg又はppm)を算出した。線形範囲は、プレートによって若干変動しており、約EC10~EC85又は1.5~40ng/mLであった。このELISAを使用してPLBL2に得られた値は、他の方法(例えば、アッセイのLOQに希釈されたとき、LC-MS/MS、ポリクローナルPLBL2 ELISA又は総CHOP ELISA)により得られた推定値と同等であった。
ウサギ抗ハムスターPLBL2ポリクローナル抗体の生成、並びにそのような抗体を用いた組み換えポリペプチド調製物中のPLBL2の検出及び定量化のためのELISAアッセイの開発は、米国仮特許出願第61/877503号及び同第61/991228号に記載されている。簡単に説明すると、このアッセイは以下のように実行される。
LC-MS/MSによるPLBL2の定量化のために、Waters Acquity H-Class Bio UPLC及びAB Sciex TripleTOF 5600+質量分析計を使用した。試料及び較正標準(マウスNS0細胞株[NS0細胞株はハムスターPLBL2を含有しない]から得られた組み換えヒト化モノクローナル抗体調製物中にスパイクされた組み換えPLBL2)を、トリプシンにより低減及び消化した。合計で40μgの消化された試料を、Waters BEH300 C18カラム(粒径1.7μm)を使用してUPLC上に注入した。アセトニトリルの直線勾配を使用して、流速300μl/分及びカラム温度60℃でペプチドを溶出した。
試料中のPLBL2の濃度は、四つの遷移の特異的シグナル応答を測定することにより決定され、線形適法を用いる2~500ppmの範囲の標準由来の濃度により較正された。以下の表2は、LC-MS/MSによりモニタリングされたPLBL2ペプチドのリストを示す。
初期段階の臨床治験をサポートするためのCHO生成抗IL13MAb(レブリキズマブ)の精製法が確立され、本明細書ではこれを「イニシャルプロセス」と呼ぶ。イニシャルプロセスには以下のクロマトグラフィー工程を順に用いた:プロテインAアフィニティークロマトグラフィー(MABSELECT SURETM)、続いて陽イオン交換(POROS(登録商標)HS)、続いて陰イオン交換(Q SEPHAROSETM Fast Flow)。更にはウイルス不活性化及び濾過工程が含まれ、最後に限外濾過-ダイアフィルトレーション(UFDF)工程が行われた。最終生成物(原体)は、20mMのヒスチジンアセテート、6%のスクロース、0.03%のポリソルベート20(pH5.7)中において125mg/mLの濃度で製剤化された。
カプリル酸の沈殿については、対象の標的タンパク質から不純物を選択的に沈殿させるためのモノクローナル抗体業界における使用(Wang et al., BioPharm International; Downstream Processing 2010, p4-10, Oct2009; Brodsky et al., Biotechnology and Bioengineering, 109(10):2589, 2012)を含め、以前に記載がある。カプリル酸は、オクタン酸としても知られ、八つの炭素を有する飽和脂肪酸である(式CH3(CH2)6COOH)。抗IL13MAbによる試験を行い、採取した細胞培養液(HCCF)又はプロテインAプールのカプリル酸による沈殿が、CHOPの低減及び/又は総CHOP ELISAにおける希釈依存性挙動の低減につながるかどうかを決定した。
Sisodiya et al., Biotech J. 7:1233 (2012)による先行研究により、HCCFに対するグアニジン又は塩化ナトリウムなどの添加剤が、その後で精製されるプロテインAプールにおいてCHOPを低減できることが実証されている。アルギニンも、プロテインAカラム上で洗浄剤として用いられるとCHOPを低減することが示されている(Millipore Technical Bulletin, Lit. No. TB1024EN00, Rev. A, December, 2005; Millipore Technical Bulletin, Lit. No. 1026EN00, July, 2006, available at www(dot)Millipore(dot)com)ため、HCCFに対する添加剤として含めた。様々な塩、カオトロープ、及びカプリル酸を抗IL13MAb HCCFに加え、MABSELECT SURETM(MSS)プロテインA クロマトグラフィー上で生成物を捕獲する間の生成物とCHOPとの相互作用を低減させるための各々の有効性を評価した。試験したHCCFへの添加剤は:0.6Mのグアニジン、0.6Mのアルギニン、0.6MのNaCl、リン酸緩衝生理食塩水、及び1%のカプリル酸であった。
更に多くの希釈依存性CHOPが、MABSELECT SURETM(MSS)プロテインAクロマトグラフィーにおいて初期の生成物含有画分中に溶出したことが観察された。これは、溶出前のMSSでの追加の洗浄工程が、CHOP/PLBL2を更に低減することを示唆している。MSSでの複数回の洗浄を、プロテインAプール中のCHOP/PLBL2を低減する能力について試験した。この試験のために、精製した抗IL13MAb UFDプールをロード材料として使用した。UFDFプールを、1.7mg/mL(概ねHCCFの力価)に希釈し、樹脂1L当たり29gでロードした。様々な洗浄、例えば;1%のポリソルベート20の存在下及び非存在下での0.5Mのアルギニン(pH9.5)、アルギニン(pH8.5)、0.5M、0.5MのTMAC(pH7.1)、25mMのMOPS(pH7.1)を試験し、高塩濃度洗浄(pH7.0)と比較した。酸性条件下(pH2.8)において生成物を溶出し、0.5OD(A280)から開始して総用量2.4のカラム容積について継続してプールした。各調製プールを希釈し、総CHOP ELISAを使用してアッセイした。これらの結果は、洗浄剤のいずれもが、CHOP/PLBL2又は総CHOP ELISAの希釈依存性を十分に低減しなかったと総括される。したがって、この抗IL13MAb生成物中のPLBL2レベルを低下させるために有効であろうプロテインA洗浄条件を見つける可能性は低いと思われ、これ以上の調査はしなかった。
抗IL13MAbのアミノ酸配列及びPLBL2不純物を使用した理論的計算に基づき、本発明者らは、PLBL2のpIが約6.0であり、抗IL13MAb(pI6.1)に類似していると予測した。本発明者らは、≦pH4及び≧pH10における抗IL13MAbとPLBL2には正味電荷に有意な差があると予測した。したがって、イニシャルプロセスのPOROS(登録商標)HS陽イオン交換工程での様々な低pH洗浄を、これらが総CHOP及び/又はPLBL2並びに希釈依存性の挙動を選択的に低減するために有効かどうかについて評価するために試験した。以下の洗浄をpH4において試験した:(i)アセテート勾配、20カラム容積(CV)に300mM~1,000mM;(ii)シトレート勾配、20CVに100mM~500mM;(iii)260mMのシトレート洗浄工程;及び(iv)20CVに15mS/cm(伝導性測定値)までのアルギニン勾配。
セラミックヒドロキシアパタイト(CHT)マクロ孔質樹脂TypeI、40um(BioRad)は、反復する六角構造のリン酸カルシウム(Ca5(PO4)3OH)2からなる。二つの異なる結合部位;5つのカルシウムイオンのダブレットの組を有するC部位、及びホスフェートトリプレットを含有する-OHの対を含有するP部位が存在する。この樹脂は、混合モード特性を有し、凝集体のような難しい不純物を分離することが示された(P. Gagnon, New Biotechnology 25(5):287 (2009))。
最初に、Sartobindと呼ばれ、Sartoriusによって製造されるHIC膜吸着器を試験した。Sartobindは、再生セルロースからなる基材マトリックスと、共有結合した疎水性フェニルリガンド基で作製される。
本発明者らは、次に、上述の精製法、特に最後のクロマトグラフィー工程のためのHICカラムの使用が、他の抗体調製物中のPLBL2レベルを低減させるために同様に有効であるかどうかを評価することを模索した。この実験のために、CHO細胞において生成された抗Abeta抗体を選択する。例示的抗Abeta抗体及びこのような抗体を生成する方法については以前に、例えば、WO2008011348、WO2007068429、WO2001062801、及びWO2004071408に記載がある。これらの特定の実験には、クレネズマブ(crenezumab)として知られる抗Abeta抗体を使用した。抗IL13MAbについて記載したように、プロテインAアフィニティーカラムの後の第2のカラムのための様々な樹脂及びバッファーを調査し、またHICカラムのバッファー及び実行条件を調査し、生成物の品質及び安定性属性、並びにハムスターPLBL2の除去について、抗Abetaのために最適であるものを同定した。
次に、本発明者らは、抗IL13及び抗Abeta IgG4抗体調製物について記載した精製方法、特に最後のクロマトグラフィー工程のためのHICカラムの使用が、IgG1抗体調製物中のPLBL2レベルを低下させるために同様に有効であるかどうかを評価した。これら実験のために、まず、IgG1抗体であり、CHO細胞中において生成された抗IL17 A/F抗体が選択される。例示的抗IL17 A/F抗体及びこのような抗体を生成する方法については以前に、例えば、WO2009136286及び米国特許第8715669号に記載がある。抗IL13及び抗Abeta MAbsについて記載したように、HICカラムのための様々な樹脂(特に、PHENYL SEPHAROSETM FF[low sub]及びPHENYL SEPHAROSETM FF[high sub]、並びにバッファー条件(特に、50mMの酢酸ナトリウム(pH5.5)及び50mMのトリス、85mMの酢酸ナトリウム(pH8.0))を研究し、生成物の品質及び安定性属性、並びにハムスターPLBL2の除去に関して抗IL17 A/Fに最適なものを同定した。
抗IL17 A/Fを試験することに加えて、本発明者らは、別のIgG1 MAbであり、やはりCHO細胞中において生成される抗CMV-MSL抗体を試験した。抗CMV-MSLを含む例示的抗CMV抗体、及びこのような抗体を生成する方法については以前に、例えばWO2012047732に記載がある。
CHO PLBL2不純物の潜在的な影響を評価するために、本発明者らは、抗IL13 MAb(レブリキズマブ)を投与されたヒト対象におけるハムスターPLBL2に対する抗体を検出するためのELISAアッセイ(ブリッジングELISAアッセイ)を開発した。レブリキズマブの様々な臨床試験に参加した患者由来の血清試料を、投与前及び投与後の、並びにプラセボを投与された対象中の、抗ハムスターPLBL2抗体の証拠について分析した。臨床試験の詳細は以前に記載されており(WO2012/083132、Corren et al., N Engl J Med 365:1088-98 (2011))、これら研究の最も関連性の高い詳細のみを後述する。
CHO PLBL2不純物の影響の可能性を評価するために、有意なレベルのハムスターPLBL2を含有するレブリキズマブ調製物を投与された対象におけるハムスターPLBL2に対する抗体を検出するためのアッセイが開発された。試験1の完了データセット、及び試験2の125mg用量群、及び試験4の部分的データセットに基づくと、レブリキズマブ調製物中のハムスターPLBL2の存在は、ハムスターPLBL2に曝露された大部分の対象に免疫応答を生じさせた。
Claims (99)
- チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から精製された抗IL13モノクローナル抗体を含む組成物であって、抗IL13抗体とハムスターPLBL2の残量とを含み、ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、組成物。
- 抗IL13抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項1に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項2に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項2に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項3に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項4に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項2に記載の組成物。
- 抗IL13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項7に記載の組成物。
- ハムスターPLBL2の量が、イムノアッセイ又は質量分析アッセイを使用して定量化された、請求項1に記載の組成物。
- イムノアッセイが、全チャイニーズハムスター卵巣タンパク質ELISA又はハムスターPLBL2 ELISAである、請求項9に記載の組成物。
- 質量分析アッセイがLC-MS/MSである、請求項9に記載の組成物。
- チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から単離された、精製された抗IL13モノクローナル抗体調製物であって、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程により精製された調製物を生成することを含む方法により精製され、抗IL13抗体とハムスターPLBL2の残量とを含み、ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、調製物。
- HIC工程がPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂を含む、請求項12に記載の抗IL13抗体調製物。
- HIC工程が、フロースルーモードでPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムを操作することを含む、請求項13に記載の抗IL13抗体調製物。
- HIC工程が平衡バッファー及び洗浄バッファーを含み、平衡バッファー及び洗浄バッファーの各々が50mMの酢酸ナトリウム(pH5.0)を含む、請求項14に記載の抗IL13抗体調製物。
- フロースルーが、280ナノメートルの吸光度によりモニタリングされ、0.5ODから1.5ODで収集される、請求項15に記載の抗IL13抗体調製物。
- フロースルーが最大で8カラム容積分収集される、請求項15に記載の抗IL13抗体調製物。
- 方法が更にアフィニティークロマトグラフィー工程を含む、請求項12に記載の抗IL13抗体調製物。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインAクロマトグラフィーである、請求項18に記載の抗IL13抗体調製物。
- 方法が更にイオン交換クロマトグラフィー工程を含む、請求項12に記載の抗IL13抗体調製物。
- イオン交換クロマトグラフィーが陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項20に記載の抗IL13抗体調製物。
- チャイニーズハムスター卵巣細胞から単離された、精製された抗IL13モノクローナル抗体調製物であって、第1のプロテインAアフィニティークロマトグラフィー工程、第2の陰イオン交換クロマトグラフィー工程、及び第3の疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程により精製された調製物を生成することを含む方法により精製され、抗IL13抗体とハムスターPLBL2の残量とを含み、ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、調製物。
- アフィニティークロマトグラフィー工程がMABSELECT SURETM樹脂を含み、陰イオン交換クロマトグラフィー工程がQ SEPHAROSETM Fast Flow樹脂を含み、HIC工程がPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(high sub)樹脂を含む、請求項22に記載の抗IL13抗体調製物。
- アフィニティークロマトグラフィー工程が、MABSELECT SURETM樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;
陰イオン交換クロマトグラフィー工程が、Q SEPHAROSETM Fast Flow樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;且つ
HIC工程が、PHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムをフロースルーモードで操作することを含む、
請求項23に記載の抗IL13抗体調製物。 - 抗IL13抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項12又は請求項22に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項25に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項25に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項26に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項27に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項25に記載の抗IL13抗体調製物。
- 抗IL13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項30に記載の抗IL13抗体調製物。
- ハムスターPLBL2の量が、イムノアッセイ又は質量分析アッセイを使用して定量化された、請求項12又は請求項22に記載の抗IL13抗体調製物。
- イムノアッセイが、全チャイニーズハムスター卵巣タンパク質ELISA又はハムスターPLBL2 ELISAである、請求項32に記載の抗IL13抗体調製物。
- 質量分析アッセイがLC-MS/MSである、請求項32に記載の抗IL13抗体調製物。
- チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞において生成された組み換えポリペプチドの精製方法であって、組み換えポリペプチドとハムスターPLBL2の残量とを含む、精製された調製物を提供する方法。
- ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、請求項35に記載の方法。
- 疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程を含む、請求項36に記載の方法。
- HIC工程が、PHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂を含む、請求項37に記載の方法。
- HIC工程が、フロースルーモードでPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムを操作することを含む、請求項38に記載の方法。
- 組み換えポリペプチドが、増殖因子、サイトカイン、抗体、抗体断片、及びイムノアドヘシンから選択される、請求項37に記載の方法。
- 組み換えポリペプチドが抗体である、請求項40に記載の方法。
- 抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項41に記載の方法。
- 抗体が、IgG1、又はIgG2、又はIgG3、又はIgG4である、請求項42に記載の方法。
- 抗体がIgG4である、請求項43に記載の方法。
- 抗体が抗IL13である、請求項41に記載の方法。
- 抗体がレブリキズマブである、請求項44に記載の方法。
- 抗IL13抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項45に記載の方法。
- HIC工程が、樹脂含有カラムをフロースルーモードで且つ平衡バッファー及び洗浄バッファー中で操作することを含み、平衡バッファー及び洗浄バッファーの各々が50mMの酢酸ナトリウム(pH5.0)を含む、請求項45、46又は47に記載の方法。
- フロースルーが、280ナノメートルの吸光度によりモニタリングされ、0.5ODから1.5ODで収集される、請求項48に記載の方法。
- フロースルーが最大で8カラム容積分収集される、請求項48に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程を更に含む、請求項48に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインAクロマトグラフィーである、請求項51に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィー工程を更に含む、請求項48に記載の方法。
- イオン交換クロマトグラフィーが陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項53に記載の方法。
- 第1のプロテインAアフィニティークロマトグラフィー工程と第2の陰イオン交換クロマトグラフィー工程を、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程の前に含む、請求項48に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程がMABSELECT SURETM樹脂を含み、陰イオン交換クロマトグラフィー工程がQ SEPHAROSETM Fast Flowを含み、HIC工程がPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(high sub)を含む、請求項55に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程が、MABSELECT SURETM樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;
陰イオン交換クロマトグラフィー工程が、Q SEPHAROSETM Fast Flow樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;且つ
HIC工程が、PHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムをフロースルーモードで操作することを含む、
請求項56に記載の方法。 - 抗体が抗Abetaである、請求項41に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブ(crenezumab)である、請求項44に記載の方法。
- 抗Abeta抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号23のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号26のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号27のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項58に記載の方法。
- HIC工程が、樹脂含有カラムをフロースルーモードで且つ平衡バッファー及び洗浄バッファー中で操作することを含み、平衡バッファー及び洗浄バッファーの各々が150mMの酢酸ナトリウム(pH5.0)を含む、請求項58、59又は60に記載の方法。
- フロースルーが、280ナノメートルの吸光度によりモニタリングされ、0.5ODから開始して10カラム容積分収集される、請求項61に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程を更に含む、請求項61に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインAクロマトグラフィーである、請求項63に記載の方法。
- 混合モードクロマトグラフィー工程を更に含む、請求項61に記載の方法。
- 第1のプロテインAアフィニティークロマトグラフィー工程と第2の混合モードクロマトグラフィー工程を、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程の前に含む、請求項61に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程がMABSELECT SURETM樹脂を含み、混合モードクロマトグラフィー工程がCAPTOTM Adhereを含み、HIC工程がPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(high sub)を含む、請求項66に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程が、MABSELECT SURETM樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;
混合モードクロマトグラフィー工程が、CAPTOTM Adhere樹脂含有カラムをフロースルーモードで操作することを含み;且つ
HIC工程が、PHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムをフロースルーモードで操作することを含む、
請求項67に記載の方法。 - ハムスターPLBL2の量が、イムノアッセイ又は質量分析アッセイを使用して定量化される、請求項36に記載の方法。
- イムノアッセイが全チャイニーズハムスター卵巣タンパク質ELISA又はハムスターPLBL2 ELISAである、請求項69に記載の方法。
- 質量分析アッセイがLC-MS/MSである、請求項69に記載の方法。
- チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から精製された抗Abetaモノクローナル抗体を含む組成物であって、抗Abeta抗体とハムスターPLBL2の残量とを含み、ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、組成物。
- 抗Abeta抗体がクレネズマブ(crenezumab)である、請求項72に記載の組成物。
- 抗Abeta抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号23のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号26のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号27のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項72に記載の組成物。
- 抗Abeta抗体が、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項74に記載の組成物。
- 抗Abeta抗体が、配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項74に記載の組成物。
- 抗Abeta抗体が、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項74に記載の組成物。
- 抗体がIgG1である、請求項43に記載の方法。
- 抗体が抗IL17 A/Fである、請求項41に記載の方法。
- 抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号18のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項79に記載の方法。
- HIC工程が、樹脂含有カラムをフロースルーモードで且つ平衡バッファー及び洗浄バッファー中で操作することを含み、平衡バッファー及び洗浄バッファーの各々が50mMの酢酸ナトリウム(pH5.5)を含む、請求項79又は80に記載の方法。
- フロースルーが、280ナノメートルの吸光度によりモニタリングされ、0.5ODから開始して10カラム容積分収集される、請求項81に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程を更に含む、請求項81に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィーがプロテインAクロマトグラフィーである、請求項83に記載の方法。
- 陽イオン交換クロマトグラフィー工程を更に含む、請求項81に記載の方法。
- 第1のプロテインAアフィニティークロマトグラフィー工程と第2の陽イオン交換クロマトグラフィー工程を、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)工程の前に含む、請求項81に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程がMABSELECT SURETM樹脂を含み、陽イオン交換クロマトグラフィー工程がPOROS(登録商標)50HS樹脂を含み、HIC工程がPHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(high sub)樹脂を含む、請求項86に記載の方法。
- アフィニティークロマトグラフィー工程が、MABSELECT SURETM樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;
陽イオン交換クロマトグラフィー工程がPOROS(登録商標)50HS樹脂含有カラムを結合-溶出モードで操作することを含み;且つ
HIC工程が、PHENYL SEPHAROSETM 6 Fast Flow(High Sub)樹脂含有カラムをフロースルーモードで操作することを含む、
請求項87に記載の方法。 - チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から精製された抗IL17 A/Fモノクローナル抗体を含む組成物であって、抗IL17 A/F抗体とハムスターPLBL2の残量とを含み、ハムスターPLBL2の量が、20ng/mg未満、又は15ng/mg未満、又は10ng/mg未満、又は8ng/mg未満、又は5ng/mg未満、又は3ng/mg未満、又は2ng/mg未満、又は1ng/mg未満、又は0.5ng/mg未満である、組成物。
- 抗IL17 A/F抗体が、三つの重鎖CDR、即ち配列番号15のアミノ酸配列を有するCDR-H1、配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR-H2、及び配列番号17のアミノ酸配列を有するCDR-H3と、三つの軽鎖CDR、即ち配列番号18のアミノ酸配列を有するCDR-L1、配列番号19のアミノ酸配列を有するCDR-L2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR-L3とを含む、請求項89に記載の組成物。
- 抗IL17 A/F抗体が、配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、請求項90に記載の組成物。
- 抗IL17 A/F抗体が、配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項90に記載の組成物。
- 抗IL17 A/F抗体が、配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項90に記載の組成物。
- 治療用組成物を患者に投与することを含む、患者のIL-13媒介性障害を治療する方法であって、治療用組成物が請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物を含む、方法。
- 治療用組成物の投与のハムスターPLBL2に関する免疫原性が、参照組成物の投与と比較して低く、参照組成物が、チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞から精製された抗IL13モノクローナル抗体と、30ng/mg、又は50ng/mg、又は100ng/mg、又は200ng/mg、又は300ng/mgを上回るハムスターPLBL2の残量とを含む、請求項94に記載の方法。
- 治療用組成物が、四週に一度、八週に一度、又は12週に一度皮下投与される、請求項94に記載の方法。
- 患者が、少なくとも一ヶ月、又は少なくとも三か月、又は少なくとも六か月、又は少なくとも九か月、又は少なくとも十二か月、又は少なくとも18か月、又は少なくとも二年、又は二年を超える期間にわたって、四週に一度治療される、請求項96に記載の方法。
- IL-13媒介性障害が、喘息、特発性肺線維症及びアトピー性皮膚炎から選択される、請求項94に記載の方法。
- IL-13媒介性障害が、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、じん麻疹、食物アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、RSV感染、ブドウ膜炎、強皮症、及び骨粗鬆症から選択される、請求項94に記載の方法。
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