JP2022000210A - 組織修復のための複合材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年8月15日に出願された発明の名称が「組織修復のための複合材料」である米国特許仮出願第62/038,030号に対する35U.S.C.§119(e)に基づく優先権の恩典を主張する国際特許出願である。この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、失われた軟組織容積を回復させるとともに軟組織再生を促進させる複合材料および方法に関する。
しかしながら、このような条件下では、宿主組織の細胞(例えば、脂肪細胞の前駆細胞および内皮前駆細胞)は、構造骨格内に浸透して成長することができない。分解性ヒドロゲルの場合、瘢痕形成性で線維性の組織の形成が典型的である。それは、宿主組織の内殖が起こるのが遅すぎるため、または少なくとも、該線維物質の吸収より遅いペースで起こるためである。
スケールバー=100μm。
本明細書で用いる場合、「構造骨格複合体」は、2つの成分:高分子繊維とヒドロゲル材料の任意の共有結合体を包含している。構造骨格複合体は、高分子繊維とヒドロゲル材料を、成分間の相互作用によって化学的、生化学的、生物物理学的、物理学的または生理学的有益性がもたらされることを意味する「機能性網目」の状態で含有している。また、機能性網目に、さらなる成分、例えば、細胞、生物学的物質(例えば、ポリペプチド、核酸、脂質、炭水化物)、治療用化合物、合成分子などを含めてもよい。一部の特定の実施形態では、該構造骨格複合体は、ヒト被験体に存在している標的組織に埋入された場合、組織成長および細胞浸潤を促進させるものである。
「水膨潤性」ポリマーは、水性媒体中に浸漬させると自重の少なくとも50%より多くの量の水を吸収するものである。
腫瘍根絶、外傷、加齢または先天性奇形による破滅的な軟組織喪失により、毎年、何百万人もの人が苦しめられている。組織、例えば皮膚、脂肪および筋肉の喪失は、大きな機能的および美容的障害をもたらし、これは、慣用的な手段で処置することが困難である。
一例として、米国では毎年、300,000例を超える部分乳房切除術が行われており、乳房の軟組織の喪失により乳房の醜い傷跡となる。軟組織回復のための既存の選択肢は大きな欠点を有する。自家組織皮弁は、長時間外科処置での身体の別の部分からの軟組織の移動を必要とし、これはドナー部位を欠陥状態にする{LoTempio 2010.Plastic and Reconstructive Surgery,126(2),393−401;Patel 2012.Annals of Plastic Surgery,69(2),139−144}。補綴埋入物は、異物に応答して線維形成および被包化をもたらしがちである{Calobrace 2014 Plastic and Reconstructive Surgery,134(1 Suppl),6S−11;Tsoi 2014.Plastic and Reconstructive Surgery,133(2),234−249}。脂肪吸引で収集した脂肪細胞の配置を伴う脂肪移植は、小容積に限定され、移植片の不充分な生着率によって妨げられている{Kakagia 2014 Surgical Innovation,21(3),327−336;Largo 2014 British Journal of Plastic Surgery,67(4),437−448}。最後に、注入用ヒドロゲル軟組織フィラーを使用することができるが、このようなものは小さい欠損部だけに適しており、もたらされる容積の回復は一時的である{Young 2011.Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049;Varma 2014 Acta Biomaterialia,10(12),4996−5004}。再構築部位の軟組織(脂肪組織など)を再生させるためのテンプレートとしてヒドロゲル構造骨格を使用することに着目した新しい世代の組織工学的解決策が提案されている。
脂肪由来幹細胞(ASC)は、軟組織欠損部周囲の創面環境において確認されている{Salibian 2013 Archives of plastic surgery 40.6:666−675}。この細胞は、適切なマトリックス微小環境により支持された場合、脂肪などの軟組織に分化し得る。したがって、修復部位を機能性材料で充填するストラテジーは、内在性ASCを用いて新しい組織を再生できる可能性を有する。ヒドロゲルは、軟組織のものと同様のその3次元(3D)の性質と弾性特性のため、組織欠損の再生のための構造骨格マトリックスとして広く研究されている。天然脂肪組織のものと同様の弾性率(約2kPa)を有する{Alkhouli 2013 American Journal of Physiology.Endocrinology and Metabolism,305(12),E1427−35;Sommer 2013 Acta biomaterialia 9.11(2013):9036−9048}とともに、周囲組織による物理的応力に対してその容積および形状が維持されるヒドロゲル構造骨格を作製するために種々の方法が使用されている。これには高い架橋密度と小さな平均孔径が必要とされる{Ryu 2011 Biomacromolecules 12.7(2011):2653−2659;Khetan 2013 Nature Materials,12(5),458−465;Li 2014 Journal of Neurotrauma,31(16),1431−1438}が、低細胞浸潤および再生不良となる。ヒドロゲル構造骨格が細胞浸潤を促進させる能力は成功裡の軟組織回復の鍵である。血管浸潤がないことは、大容量の脂肪の移植および他の組織工学的試行の不成功の一因である。軟組織欠損の失われた容積を充填することができるとともに早期血管新生およびASC分化を促進させて軟組織を再生させる現在利用可能な材料はない。
過去、数年間で、LiおよびWenにより、ラミニン由来ループペプチド(CCRRIKVAVWLC,10μM)とコンジュゲートさせた、幹細胞移植のための最適化された孔径および弾性率(10〜100Pa)を有するヒアルロン酸(HA)ヒドロゲルが開発されている。彼らにより、このヒドロゲルが、ロバストな神経幹細胞(NSC)の遊走および分化細胞からの神経突起の出現を支持することが示されている{Li 2014 Journal of Neurotrauma,31(16),1431−1438}。
外傷性脳傷害のラット制御式皮質傷害(CCI)モデルにおいて、このヒドロゲルは、CCI傷害後3日目に注入した場合、有意な脈管構造網目形成を促進させ、埋入後、4週間〜6ヵ月間で病変部位(>10mm)が充填された。この改善された新脈管形成は、このヒドロゲルが、組織が分泌する増殖因子、特に血管内皮増殖因子(VEGF)を保持および提示する能力によるものであった。また、文献の報告により、3〜10個の二糖単位の小さいHA分解断片は、内皮細胞の増殖、遊走、細管形成および新脈管形成の強力な調節因子であることが明らかになった{Slevin 2002 Journal of Biological Chemistry,277(43),41046−41059}。最近の研究で、CCI傷害後の脳病変部位にヒト胎児組織由来NSCスフェロイドを生成させるためのこのHAヒドロゲルの有効性が試験された。このHAヒドロゲルは移植後、構造骨格マトリックス内部にロバストな血管形成をもたらした。再生血管は病変内に成長し、埋入したマトリックス中に浸透して神経前駆細胞の生着と成長を支持した。このような研究が脂肪組織再生のためのものでなくても、このような結果により、宿主の血管内殖の促進におけるこの最適化されたHAヒドロゲル組成物の特殊な能力が確認された。より重要なことには、ヒドロゲルマトリックスは、ヒドロゲルマトリックス内部でのロバストな細胞遊走が可能であるのに充分に多孔質である。しかしながら、このHAヒドロゲルをそのまま軟組織の再構築のために使用することは実現可能でない。それは、その機械的特性が、埋入部位の完全性が維持されるのに充分に高くない(周囲の脂肪組織は10倍超高い弾性率を有する)ためである。弾性率を改善するために架橋密度を上げると細胞の浸潤および遊走のための透過性が不充分になる。バルクヒドロゲルの平均孔径を有意に低減させることなく機械的特性を高めるための新しいストラテジーが必要とされている。加工組織細胞外マトリックス、例えば、脂肪組織に由来する、および/または脂肪組織から誘導可能な細胞外マトリックスを含む、および/または該細胞外マトリックスから単離したヒドロゲル材料を提供する。
本明細書において、ヒト被験体の組織内に組み込まれる医療用デバイス用途に適した構造骨格複合体を提供し、該複合体はヒト被験体に、例えば注入または埋入によって投与される。構造骨格複合体は、一般的には約10nm〜約10,000nm、例えば約100nm〜約8000nm、または約150nm〜約5,000nm、または約100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3,500、4,000、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500もしくは8,000の平均直径を有する高分子繊維を含有している。
本明細書に示しているように、ヒドロゲル材料に対する高分子繊維の比は、当該技術分野で知られた任意の手段によって(my)求めることができる。例えば、ヒドロゲル材料に対する高分子繊維の比は、成分の質量ベースで約1:100〜約100:1、例えば約1:50〜約50:1、または1:10〜約10:1、例えば1:5〜約5:1、例えば約1:3〜約3:1である。また、ヒドロゲル材料に対する高分子繊維の比は濃度ベースで、例えば、単位容量のヒドロゲル材料あたりの高分子繊維の所与の重量でも示される。例えば、該濃度は約1〜50mg/mLである。ヒドロゲル材料は一般的にポリマー繊維上に、例えば、ポリマー繊維の外側表面(または組成および形状に応じて1つの外側表面)に結合しているように配置される。構造骨格複合体は、一般的には一様な固形物質ではない。そうではなく、構造骨格複合体は、該構造骨格複合体の表面上または表面内に存在している複数の細孔を含むものである。細孔の存在、サイズ、分布、頻度および他のパラメータは構造骨格複合体の創製中に調整することができる。孔径は約1ミクロン未満から100ミクロンまで、例えば、1、2、3、4 5、10、15、20、30、40、50、60 70、80、90または100ミクロンであり得、そのサイズは、例えば、細孔の少なくとも40%、例えば50%、60%、70%、80%、90%、95%または95%より多くが所望のサイズであるか、または所望のサイズ範囲内であるように狭く個別調整され得る。
複合材のコンセプトは、材料強化機構として広く使用されている。例えば、ヒドロキシアパタイト粒子をヒドロゲルに添加すると剛性を高めることができ{Wu 2008 Materials Chemistry and Physics 107.2(2008):364−369}、細長い粒子では複合材の引張弾性率はさらにいっそう高くなる{Yusong 2007 Journal of Materials Science,42(13),5129−5134}。エレクトロスピニングナノ繊維メッシュは、そのトポグラフィー上での天然ECMとの類似性のため、組織工学的基材として広く使用されている。特に重要なことに、脂肪組織の脱細胞処理ECMは高度に線維性で多孔質の性質である(図6G){Young 2011.Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049}。いくつかの最近の研究で、断片化したポリ(ラクチド)(PLA)またはキトサンの繊維をポリエチレングリコール(PEG)、ポリアクリルアミドまたはアルギネートヒドロゲルに導入することにより、この線維性成分を再現することが試みられている{Coburn 2011 Smart Structures and Systems,7(3),213;#37;Zhou 2011 Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,84(1),155−162;Shin 2015 Journal of Materials Chemistry}。断片化繊維は、ヒドロゲル前駆物質溶液と混合すると、ゲル化プロセス中にヒドロゲルに組み込まれ、3D構造物が創製される。このような繊維包埋ヒドロゲルは、対応するヒドロゲルと比べて改善された機械的特性が示されている。しかしながら、インビボでの宿主細胞浸潤の試験は報告されていない。また、このようなヒドロゲルは非分解性であり、脂肪細胞の接着および分化のための接着性リガンドが必要とされる。
ヒドロゲル相内に高い多孔度を維持したまま繊維強化効果を得るため、他の構造骨格と比べて卓越した特性をもたらすエレクトロスピニング繊維−ヒドロゲル複合材を提供する。既報のようにナノ繊維とヒドロゲルマトリックスをブレンドすること{Coburn 2011 Smart Structures and Systems,7(3),213}に加えて、本発明では、繊維表面とヒドロゲルの架橋網目との間に界面結合を導入する(図6)。かかる複合材設計は、固形の繊維成分によるより強固な機械的強化が可能になるだけでなく、ヒドロゲル相のバルクの機械的特性および平均孔径/多孔度を独立して微調整することも可能になり、最適な細胞浸潤特性と構造的完全性の両方が可能になる。繊維はASCおよび内皮前駆細胞のための好ましい細胞接着基材として使用され得、したがって、細胞遊走およびASC分化を支持するためのガイドとしての機能を果たすことがさらに想定される。
一部の特定の態様において、技術革新の鍵は、ナノ繊維表面とヒドロゲルの網目との間に界面結合を有するナノ繊維−ヒドロゲル複合材設計である(図6A)。この工学的複合材は、ヒドロゲル相の平均孔径を有意に低減させることなくヒドロゲルの機械的特性が劇的に改善される可能性を有する。界面結合の導入により、2つの成分を単に物理的にブレンドするのと比べて卓越した機械的強度効果がもたらされ得る。本研究は、ブレンドとは対照的にエレクトロスピニングポリカプロラクトン(PCL)繊維−HAヒドロゲル複合材で達成され得る範囲の機械的特性(圧縮弾性率および剪断弾性率)を計画するものである。第2の技術革新は、かかるナノ繊維−ヒドロゲル複合材が軟組織欠損を回復させることの実証である。事前の特性評価では、該複合材が脂肪組織と構造的特徴を共有していることが示された(図6){Christman,2012 米国特許出願公開第20120264190号;Young 2011.Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049}。この複合材により軟組織再生に重要な構造的完全性と機械的特性がもたらされるという仮説をたてた。また、本研究により、ヒドロゲルと比べて該複合材の多用途性および効率が実証された。
一部の実施形態では、本発明により、ヒドロゲル成分中においてナノ繊維とポリマー網目との間に界面結合を提供する。これは「真の」複合材の形成に重要である。かかる繊維とヒドロゲルをブレンドすることでは同じ度合の機械的増強は得られないことが実証された。また、ナノ繊維−ヒドロゲルブレンドの使用に関する先の報告も存在する。換言すると、重要なことには、この界面結合によって新規な本研究が従来技術と識別される。さらに、界面結合には、本文書に示したような共有結合、ならびに二次結合、例えば、水素結合および静電荷相互作用が包含され得る。
本発明のヒドロゲル複合材は、任意の型の適切なヒドロゲル成分を含むものであり得る。本発明では、任意の適切なゲル成分、例えば、当該技術分野で知られた任意の適切なヒドロゲル成分を含むものであるナノ構造体/ゲル複合材を想定している。任意の適切な合成または天然の材料のゲルおよび/またはヒドロゲルが形成され得る。
テトラサイクリン系の例示的な抗生物質としては、テトラサイクリン自体、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリンおよびドキシサイクリンならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステル、特に酸付加塩(塩酸塩など)が挙げられる。例示的なイオウベースの抗生物質としては、限定されないが、スルホンアミド スルファセタミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、ならびにその薬理学的に許容され得る塩およびエステル、例えば、スルファセタミドナトリウムが挙げられる。
また、2種類以上の向上剤の混合物を使用してもよい。
このようなヒドロゲルは、細胞のための保護的および支持性構造骨格としての機能を果たし得、また、瘢痕形成性を低減させ得る。したがって、HAは、細胞浸潤を促進させること、および新脈管形成を促進させることによって組織再生の向上に極めて重要な役割を有すると考えられる。
前者は、線維芽細胞および内皮細胞に対して分裂促進性であり、血管形成性であり、骨吸収を促進させる。また、該組成物にTGFを含めてもよい。TGF−βは、細胞制御の一般的な媒介因子、細胞成長の強力な阻害因子であり、多くの細胞型の増殖を阻害する。TGF−βは、他のペプチド増殖因子の分裂促進効果に対して拮抗作用をもたらし得、また、多くの腫瘍細胞株の増殖も阻害し得る。また、TGF−βは血管形成効果も有し、線維芽細胞におけるコラーゲン形成を促進させる。本発明のヒドロゲルの適応症としては、慢性皮膚潰瘍、例えば、糖尿病患者の神経栄養性足部潰瘍が挙げられる。他の分野としては、創傷治癒、骨修復および免疫抑制性疾患が挙げられる。
コラーゲンは、この形態では、有用な構造的機能を果たす可能性は低いが、例えば、主として、タンパク質分解活性が望ましくないほど高い場合の犠牲的タンパク質としての機能を果たし、それにより健常組織の柔軟化の抑制を補助する。
一部の特定の用途では、特に、高い粘着凝集強度が所望される場合、本発明のゲル/ヒドロゲルのポリマーを共有結合性架橋させるのがよい。本開示では、架橋がゲル/ヒドロゲル成分のポリマー間に所望され得ることを想定しているが、架橋は、本発明の複合材料のゲル/ヒドロゲルのポリマーとナノ構造体成分間にも所望されることを想定している。
本発明では、ポリマー同士を互いに架橋させるための任意の適切な手段、および本発明のゲル/ヒドロゲルのポリマーをナノ構造体成分と架橋させるための任意の適切な手段を想定している。ゲル/ヒドロゲルのポリマーは他のポリマーまたはナノ構造体に、分子内結合もしくは分子間結合または共有結合のいずれかによって共有結合性架橋され得る。前者の場合、ポリマー同士を互いに、またはポリマーとナノ構造体を連結する共有結合はないが、後者の場合は、ポリマー同士を互いに、またはポリマーとナノ構造体を結合する共有結合性架橋が存在する。架橋は任意の適切な手段を用いて、例えば、熱、放射線または化学的硬化(架橋)剤を用いて形成され得る。架橋度は、圧縮下でのコールドフローが解消されるか、または少なくとも最小限となるのに充分であるのがよい。また、架橋は、架橋プロセスに使用される「橋かけ剤」である第3の分子の使用も包含している。
好適なアゾ化合物としては、アゾビス(イソブチロニトリル)およびアゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)が挙げられる。熱架橋のための温度は実際の成分に依存し、当業者によって容易に推測され得るが、典型的には約80C〜約200Cの範囲である。
他の有用な多官能性架橋性モノマーとしては、オリゴマー型およびポリマー型の多機能性(メタ)アクリレート、例えば、ポリ(エチレンオキシド)ジアクリレートまたはポリ(エチレンオキシド)ジメタクリレート;ポリビニル系架橋剤、例えば、置換および非置換のジビニルベンゼン;ならびに二官能性ウレタンアクリレート、例えば、EBECRYL 270およびEBECRYL 230(それぞれ、重量平均分子量1500および重量平均分子量5000のアクリレート含有ウレタン、−どちらもSmyrna,Ga.のUCBから入手可能)、ならびにその組合せが挙げられる。化学的架橋剤を使用する場合、使用量は、好ましくは、親水性ポリマーに対する架橋剤の重量比が約1:100〜1:5の範囲となるような量である。高架橋密度を得るため、所望により、化学的架橋を放射線硬化と併用する。
本発明のナノ構造体成分は任意の適切な形態、例えば、繊維、フィラメント、メッシュ切片、分岐型フィラメントもしくは網目、シート、または成形粒子であり得る。また、ナノ構造体は、本発明のナノ構造体とヒドロゲルのポリマー間の共有結合性架橋または非共有結合性架橋を助長する任意の適切な化学官能基を含むものであってもよい。方法、手法および材料は、ナノ構造体の作製および官能基化の技術分野でよく知られている。
成形型として使用される材料の選択によって、分岐構造が形成されるためにどのように表面を構成されるかが決定される。
ごく最近開発された方法としては、「ソフトリソグラフィー」(Whitesides et al,Angew chem.Int編,37;550−575,(1998))およびマイクロ流路テクトニクス(microfluidic tectonics)(米国特許第6,488,872号,Beebe et al.,Nature;404:588−59(2000))が挙げられる。ポリマーマイクロデバイス製作の概説および他の論考としては、Madou,M.J.Fundamentals of Microfabrication:The Science of Miniaturization;第2版;CRC Press:Boca Raton,1997;Becker,H.,and Locascio,L.E.「Polymer microfluidic devices.」Talanta,56(2):267−287,2002;Quake,S.R.,and Scherer,A.「From micro− to nanofabrication with soft materials.」Science,290(5496):1536−1540,2000;およびWhitesides,G.M.,and Stroock,A.D.「Flexible methods for microfluidics.」Physics Today,54(6):42−48,2001が挙げられ、これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。
このようなフリーラジカルとしては、ニトレン、カービンまたは外的に負荷された電気エネルギー、電気化学的エネルギーもしくは熱エネルギーを吸収して励起状態のケトンが挙げられ得る。既知または市販の潜在反応性基の種々の例が米国特許第4,973,493号;同第5,258,041号;同第5,563,056号;同第5,637,460号;または同第6,278,018号に報告されている。
本発明のゲル/ヒドロゲル/ナノ構造体組成物は、数多くの組織修復の状況、ならびに他の用途、例えば、カテーテルおよび他の外科用デバイスおよび埋入物上にコーティングを施す際において好都合に使用され得る。また、本発明のゲル/ヒドロゲル/ナノ構造体組成物は、本明細書に記載の活性薬剤、例えば、抗生物質、増殖因子および免疫抑制剤を送達するためにも使用され得る。
ナノ繊維を、PCL(ポリカプロラクトン,Sigma Aldrichの80k)のエレクトロスピニングによって作製した。ナノ繊維を紡糸してランダムメッシュにした。
紡糸パラメータは90%/1%w/wのDCM−DMF中PCLの10%wt溶液とし、ターゲットメタルプレートから15cmの27ゲージブラントニードルに0.6ml/時の流速で通した。ニードル電圧を+10kVにし、ターゲットプレートを−3kVの電圧で負バイアスにした。1ラウンドあたり1mLの溶液を紡糸した。
材料
チオール基含有ヒアルロン酸(HA)はESI BIO(Alameda,CA)から購入した。ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートはLaysan Bio,Inc(Arab,AL)から購入した。以下のもの;ポリ(e−カプロラクトン)、エチルアミノ−マレイミド、アクリル酸、トルイジンブルーO、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、システイン、ウシ血清アルブミン(BSA)、酢酸およびTriton(商標)X−100はSigmaから入手した。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン、Alexa Fluor(登録商標)568 Phalloidinおよび4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)はInvitrogen Life Technologiesから購入した。エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)はAnaSpec,Inc.(Fremont,CA)から入手した。他の化学薬品および試薬はすべて、分析等級であった。
レオロジー実験のためのPCLナノ繊維のエレクトロスピニング:
2つの異なる直径のPCL繊維を製作するため、11.0および8.5%(w/v)のPCL溶液を、それぞれ、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド(9:1,v/v)の混合物中、およびクロロホルムとメタノール(3:1,v/v)の混合物中で調製した。
均一な各PCL溶液を27Gの金属製ニードルでシリンジに負荷した。次いで、エレクトロスピニングを、以下のパラメータ;1.0ml/時の供給速度、金属製ニードルに対して15kVの印加正電圧、およびニードル端とアース間の間隔は12cmで行った。繊維の形態構造は電界放射走査型電子顕微鏡(FESEM,JEOL 6700F)を用いて観察し、繊維の直径はFESEM画像で、ImageJソフトウェア(US National Institutes of Health,Bethesda,MD)を用いて測定した。
紡糸条件:ジクロロメタンとジメチルホルムアミド(9:1,w/w)の溶媒混合物中16%w/vのPCL(95%の45.000MnのPCL,5%の80,000MnのPCL,ともにSigma製)。繊維を5.25ml/時の速度で、アース付きホイール(1000rpmで紡糸)面から10cm離した27ゲージのブラントニードルから紡糸した。印加電圧は15kVとし、エレクトロスピニングポンプを、85mmの移動距離を前後に一定軌道で140回、2mm/秒で通過させた(約4時間)。次いで、官能基化のため、繊維シートを14cm直径の個々のシートにカットした。
繊維上にMALを有するように表面官能基化するため、文献[Interface Focus 2011,1,725−733](少し修正を加えた)に従ってポリ(アクリル酸)(PAA)をグラフトすることにより、繊維表面にカルボキシル基を誘導した。簡単には、繊維を280mmHg下、酸素雰囲気で室温にて10分間プラズマ処理し、繊維表面上にフリーラジカルを誘導した。次いで、70mgの繊維を含む10mlの3または10%(v/v)のアクリル酸溶液(0.5mM NaIO3中)を、繊維表面上へのPAAの光重合(PAA−繊維)のためにUV(36mW/cm2,DYMAX Light Curing Systems 5000 Flood,Torrington,CT)に90秒間曝露した。PAA−繊維を室温で20分間インキュベーションした後、PAA−繊維を20mlの脱イオン水で3回洗浄し、未反応アクリル酸を除去した。PAA−繊維を完全に風乾させた後、PAA−繊維上のカルボキシル基の密度をトルイジンブルーO(TBO)アッセイにより、TBOが繊維上のカルボキシル基と1:1のモル比で相互作用すると仮定して測定した[J Biomed Mater Res 2003,67,1093−1104]。簡単には、PAA−繊維(1×1cm2)を、20μlの50%(v/v)エタノール中に浸漬させた後に1mlの0.5mM TBO溶液(0.1mMのNaOH(pH10)中)中に完全に浸漬させ、穏やかに振盪しながら室温で5時間反応させた。0.1mM NaOH(pH10)で洗浄した後、PAA−繊維の表面上に吸着したTBOを、1mlの50%(v/v)酢酸を用いて、激しく振盪しながら室温で1時間脱離させた。次いで、上清みの光学密度を633nmで、マイクロプレートリーダー(BioTeck Synergy2,Winooski,VT)を用いて測定した。TBO含有50%(v/v)酢酸を標準として使用した。
繊維−HAヒドロゲル複合材を調製するため、チオール基含有HAおよびPEGDAをPBS(pH7.4)に、それぞれ12.5mg/mLおよび100mg/mLの所望の濃度まで完全に溶解させた。25mg/mLの所望の濃度を有するMAL−繊維をPBS(pH7.4)中に完全に分散させた。次いで、ナノ繊維、HA、PEG−DAおよびPBSの懸濁液を連続的に添加し、配合物の所望の終濃度にする。この複合材前駆物質溶液を均一に混合した後、レオロジー試験のため、100μLの複合材前駆物質溶液を成形型(φ=8mm)に注入し、37℃で2時間インキュベートしてゲル化させた。圧縮試験のため、200μLの前駆物質溶液を円柱状のテフロン製成形型(φ=6.35mm,h=6.35mm)に添加し、上記とおりにインキュベートする。繊維−HAヒドロゲル複合材およびHAヒドロゲルの断面の形態構造をFESEMを用いて観察するため、複合材およびHAヒドロゲルを連続エタノール洗浄(50%、70%、80%、90%、100%および100%エタノールで各々10分間)によって脱水させた後、臨界点乾燥(Samdri−795,Tousimis,Rockvillle,MD)または化学的乾燥(HDMS)のいずれかを行った。サンプルを液体窒素中で凍結破断させて内部の細孔構造を露出させた。構造を10nmの白金層でスパッタ被覆し(Hummer 6.2 Sputter System,Anatech UDA,Hayward,CA)、次いで電界放射SEM(JEOL 6700F,日本,東京)でイメージングした。
圧縮試験。ヒドロゲル前駆物質懸濁液を円柱状のテフロン製成形型(McMaster−Carr,Robbinsville,NJ)内にピペッティングし、200μLを圧縮試験用に6.35mmの直径および6.35mmの高さの円柱状成形型内にピペッティングした。次いで、ゲルを37℃のインキュベータ内に入れ、一晩ゲル化させた。このゲルを成形型から取り出し、すぐに、2つの平行なプレート間の一軸(unconfined uniaxial)圧縮により、Endura TECメカニカル試験装置ELF 3200 Series,BOSE ElectroForce,Eden Prairie,MN)を用いて試験した。サンプルを50%歪みまで圧縮し、弾性率を、応力−歪み曲線の10%歪みから20%歪みまでの線形部分の傾きから求めた。サンプルを3回ずつ試験し、1群あたり3つのサンプルを試験して平均圧縮弾性率を測定した。再水和させた繊維−HAヒドロゲル複合材の圧縮弾性率を測定するため、複合材を凍結乾燥させ、1mlのPBS(pH7.4)で37℃にて24時間、再水和させた。疲労試験では、圧縮サンプルを0.1Hzで0%歪みから25%歪みまでのサイクルを繰り返した。
ヒト脂肪由来幹細胞(hASC)を、10%のFBS、1%のペニシリン/ストレプトマイシンおよび1ng/mlのbFGFを含有している高グルコースDMEM中で培養した。培養培地を最適な増殖のため週に3回交換した。hASCスフェロイドを調製するため、50μlのhASC溶液(5.6×105細胞/ml)をキャスティングマイクロ成形アガロースゲル(MicroTissues(登録商標)3D Petri Dish(登録商標)マイクロ成形スフェロイド,96穴)に注入してhASCスフェロイドを調製し、穏やかに振盪しながら37℃で24時間インキュベートした。
チオール基含有HAをPBS中で12.5mg/mLまで再構成した。PEG−DAをPBS中に100mg/mLまで溶解させた。MAL−繊維を滅菌PBS中で25mg/mLまで再懸濁させた。繊維をまずHA溶液と合わせて10分間反応させた後、PEG−DAと合わせて所望の終濃度を得た。次いで、この懸濁液を即座に円柱状のテフロン製成形型(McMaster−Carr,Robbinsville,NJ)内にピペッティングし、300μLを、11.125mmの直径および3mmの高さの円柱状成形型にピペッティングした。次いで、ゲルを37℃のインキュベータ内に入れ、一晩ゲル化させた。脂肪組織の2kPaの剛性にマッチするような2つの配合物を選択した。HA−単独配合物は10mg/mLのPEG−DAおよび9mg/mLのHA−SHであり、HA−繊維複合材配合物は5mg/mLのPEG−DA、5mg/mLのHA−SHおよび12.5mg/mLの分散ナノ繊維であった。
結果はすべて、平均値と標準偏差で表示している。1対の群間の統計学的有意差は、SigmaPlot 12.0ソフトウェア(SPSS)を用いた一元配置ANOVAを実施することによって判定した;p<0.05の値を統計学的に有意とみなした。
圧縮試験のため、繊維−ヒドロゲルサンプルを、8.5mmの直径および約4mmの高さの円筒体として形成し、成形型内で37℃にて一晩硬化させた。Bose EnduraTEC ELF 3200(Eden Prairie,MN)を用いた圧縮試験によって弾性率を求めた。サンプルに対して2つのパラレルプレート間で一軸圧縮を行い、50%歪みまで圧縮した。弾性率は、最初の線形領域の傾きを測定することにより求めた。
同じヒドロゲル配合物を有し、繊維ありおよびなしの2つのサンプル群を試験した。ヒドロゲルのみサンプルは、4.5mg/mLのチオール基含有ヒアルロン酸(Gylcosan Glycosil)および10mg/mLのPEG−DA(ポリエチル−グリコールジアクリレート,分子量3350)を用いて形成した。繊維−ヒドロゲル複合材群は、同じヒドロゲル濃度を有するが、さらに、6.75mg/mLのPCLナノ繊維(チオール基含有ヒアルロン酸と容易に反応し得るマレイミド基で官能基化された表面を有する)を有するものにした。
複合材ヒドロゲルに対する細胞応答について試験するため、脂肪由来幹細胞(ASC)の遊走可能能を、繊維ありおよびなしのヒドロゲルのさまざまな配合物で試験した。
複合材ナノ材料構造骨格の生体適合性を試験するため、これをSprague−Dawleyラットの鼠径部脂肪体下に埋入し、さまざまな時間長で観察した。揮発性麻酔薬投与下で、1cmの切開を鼠径ひだのすぐ近位の両側に行った。
ナノ材料は薄いピンクに見える。浸潤しているピンク色の間葉細胞が界面に、ならびに推定脂肪細胞が明白な丸い小腔で確認され得る。
該繊維は、天然の細胞外マトリックスに多くの場合でみられ得る線維性構造物を形成し、細胞遊走を補助し、ヒドロゲルの初期の低い機械的特性を強化し得るものである。ヒドロゲルと繊維間に界面結合を導入することにより(図6A,図6B)、該複合材は、平均孔径および多孔度の低下(これは細胞遊走を有意に障害し得る)なく強度が上がる(図6)。また、機械的特性は、ヒドロゲルと繊維表面間の界面結合の密度を制御することにより微調整され得ることが予測された。ここでは、表面官能基化繊維を、チオール基含有ヒアルロン酸(HA−SH)との界面結合を導入するためにマレイミド(MAL)を用いて調製した(図6)。エレクトロスピニングしたポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)繊維の表面をO2プラズマで処理し、この表面上にフリーラジカルを誘導した後、ポリ(アクリル酸)(PAA)をグラフトした。カルボキシル基をカップリング試薬NHSとEDCによって活性化させ、次いでN−(2−アミノエチル)マレイミドを、活性化されたカルボキシル基と反応させた(図13)。続いて、MAL−官能基化繊維を、HA−SHとPEGDAで構成されたヒドロゲル前駆物質溶液に導入し、繊維−ヒドロゲル複合材を製作した。HAのチオール基は、繊維上のMAL基およびPEGリンカーのDA基の両方と反応させることによってゲルを形成するために使用した。興味深いことに、繊維−ヒドロゲル複合材の断面は、同様の架橋密度を有するHAヒドロゲルの断面と比べて高い多孔度を有する線維性の3D構造を示した(図6)。得られた複合材は、複合材の幅と高さの両方で全体にナノ繊維の一様な分布を示し、等方性強化が可能であった。また、再水和繊維−HAヒドロゲル複合材は、凍結乾燥後に99.34%の容積回復を示したが、HAヒドロゲルで示された容積回復は70.17%であった(図6D)。
まず、複合材が、反応性基がモルベースで等しい場合に最大剛性(剪断下)を有することを確認した。HA上のチオール基は、ナノ繊維上のMAL基またはPEG−DA上のアクリレート基のいずれかと反応し得る。そのため、SH対(DA+MAL)のモル比がおよそ1対1である場合、ゲルは最適な剪断貯蔵弾性率を示した。したがって、その後のすべての試験で、この比を維持した。ゲルに対して一軸圧縮試験を行い、HAヒドロゲルおよび繊維−HAヒドロゲル複合材の弾性率を評価した(図7)。官能基化ナノ繊維の強化効果は、50%までの歪み時の圧縮応力で確認され得る(図7A)。圧縮応力は、1.0μm繊維群ではヒドロゲルのみ群よりも3.1倍大きく、機械的強化効果が示された。286nm繊維群は、さらにより顕著な強化効果を示し、圧縮応力は50%歪みで4.2倍大きかった。興味深いことに、286nm繊維の剛性化効果は、ゲル化前にマレイミド基をクエンチした場合、ヒドロゲルと比べてわずか1.3倍までに大きく低減され、繊維とヒドロゲルとの界面結合が官能基化繊維の強化効果に極めて重要であることが確認される。さらに、複合材を形成する前に286nm繊維を官能基化しなかった場合、強化効果は消失し、ヒドロゲル単独よりもかろうじて剛性である複合材がもたらされた。複合材に高濃度のHAとPEG−DAを配合することによって、より剛性のゲルを配合した場合に同じ強化効果がみられ得る(図7)。また、この界面結合は複合材ゲルの剛性化において用量応答を示す。これは、進行的により多くのマレイミド基をナノ繊維表面に添加すると進行的により剛性の材料がもたらされ、界面結合の重要性がより明示的になるためである。
また、複合材を、脱水および再水和の前後での機械的特性の変化についても試験した。2つの異なるマレイミド密度の官能基化ナノ繊維を有するゲルおよび有しないゲルについて、圧縮下でメカニカル試験を行った。次いでゲルを凍結乾燥させ、次いで完全に再水和させ、再度圧縮について試験した。サンプルはすべて、再水和後、その剛性を維持しており、該複合材が凍結乾燥品として臨床使用に適したものであり得ることを示す。HA−単独ゲルは、一見、その剛性を維持していたが、繊維含有群とは異なり、脱水−再水和過程で、ゲル自体が有意に圧密化された。また、複合材のゲルを疲労効果について試験するための負荷サイクルに供し、代表的な図を図10に示す。25%歪みまでの反復負荷下で、複合材のゲルは経時的にその剛性を維持し、一貫してヒドロゲル単独よりも剛性であった。
高い圧縮弾性率に加えて、繊維−HAヒドロゲル複合材はHAヒドロゲル単独よりも有意に高い剪断貯蔵弾性率を示した(図8A)。286nm繊維を有する複合材の剪断貯蔵弾性率は、686nm繊維を有する複合材のものよりも高かった(図8C)。また、複合材の剪断貯蔵弾性率は、圧縮試験下の弾性率と同様、286nm繊維上のマレイミドの表面密度を上げることにより高くなることも確認された(図8D)。表面上に62nmol/mgのMALを有する繊維を導入することにより、複合材は、HAヒドロゲル単独のものと比べて1.3倍の剪断貯蔵弾性率の増大を示した。さらに、繊維上に147nmol/mgのMALを有する複合材の剪断貯蔵弾性率は、62nmol/mgのMAL群の弾性率と比べて1.8倍高くなり、対応する繊維上のMAL表面密度の2.4倍の増大に対して明白な用量応答が示された。ゲル化の前に繊維上のMAL基をクエンチした場合、剪断貯蔵弾性率は、圧縮試験でみられたものと同様、非クエンチ繊維のものと比べて相応に低下した。さらに、周波数を10Hzに上げた場合、複合材の剪断貯蔵弾性率は維持されたが、HAヒドロゲル単独およびクエンチ繊維を有する複合材はどちらも、10Hzでは1Hzよりも剪断貯蔵弾性率の減少が示された。複合材の剪断貯蔵弾性率は、繊維の表面積(直径)に関係なく繊維上のMAL表面密度の上昇に伴って大きくなり、先に観察された剛性に対する繊維直径の効果がマレイミド密度の関数であるかもしれないことが示された(図8D)。MAL表面密度と剪断貯蔵弾性率の相関から線形回帰を得た(R2=0.93)。さらに、複合材の剪断貯蔵弾性率がヒドロゲル成分に対する官能基化繊維の重量比の増大に伴って大きくなったため、複合材は繊維負荷量に対して用量応答を示した(図9)。
繊維−HAヒドロゲル複合材は、(i)大孔径を有する複合材の高い多孔度により、同じ機械的特性を有する場合に細胞遊走のための空間性がもたらされる、および(ii)複合材内のECM模倣線維性構造物により、固有に細胞遊走をガイドすることが可能であるため、HAヒドロゲルと比べて細胞遊走を増強させるという仮説をたてた。したがって、本仮説を実証するため、モデル細胞としてヒト脂肪由来幹細胞(hASC)のスフェロイドを播種し、HAヒドロゲルおよび複合材内部の模倣組織塊、次いで、hASCスフェロイドを27日間培養した(図11)。ASCは、これが脂肪組織に存在するため、および新脈管形成と脂肪細胞形成の両方における重要性のため選択した。複合材はHAヒドロゲルと同様のヤング率1.9kPaを有するが、複合材の孔径はHAヒドロゲルのものより2.08倍大きい(図16)。したがって、hASCが複合材内部を3次元的に遊走することが明白に観察され(図11B〜11E)、これは、より大きな細孔が細胞の遊走に適応され得たとともに、hASCが、HAヒドロゲル中でなんら細胞遊走なしでもそのスフェロイド形状を維持していたためであった(図11A)。特に、細胞遊走は、複合材の繊維を細胞接着ペプチドRGDで改質した場合に一段と増強された(図11C)。しかしながら、インビボの状況では、局所環境からの複合材中への因子の拡散によってさらなる接着のきっかけがもたらされ、この差は小さくなるはずである。一部の場合では、一部の繊維が、PCL繊維間の疎水性相互作用のため、ゲル化中にわずかに集合体を形成し、細胞集団が、複合材内部の繊維集合体に優先的に接着することが観察された(図11Dおよび11E)。さらに、同じHAおよびPEG−DA濃度では(図19)、複合材は無繊維群と比べて増強された細胞遊走を示し、ナノ繊維自体が、多孔度に関係なく固有に細胞遊走のガイドを補助し得ることが示された。
このような複合材埋入物の治療的潜在能を調べるため、複合材埋入物を、ラット脂肪体モデルにおいてインビボで試験した。埋入物群の配合物は、複合材のゲルおよび標的脂肪組織と同じ2kPaの初期剛性が得られるように配合した。したがって、HA−ゲル単独埋入物の配合物は、繊維−複合材群の剛性とマッチさせるため、チオール基含有HAおよびPEG−DAの両方を、より高い濃度で有するものであった。この高濃度にもかかわらず、HA−単独埋入物は試験過程において、その形状および容積を維持することができなかった。4週間後の肉眼観察下で、HA−単独埋入物は伸びており、容積が有意に小さくなっていた。その肉眼での外観および組織学的浸潤欠如を考慮すると、HA−単独の系は、細胞浸潤を促し、所定の形状を維持できるように最適化することができない。しかしながら、繊維−ゲル複合材埋入物は、インビボで90日後、肉眼観察下で、その元の形状を充分に維持していた。しかしながら、注目すべきことに、組織学的観察では、複合材は、埋入物と天然組織の境界を調べることが困難になるほど全体に浸潤されていた。
このはっきり定義されたモデルは、Aim 3の仮説のすべての要素およびR21試験に適した規模に対処するために理想的である。これは、かかる複合材が大きな欠損を回復させる能力を直接的に実証するものではないが、概念実証を確立し、複合材設計の必須のあらゆる官能部が確認され、より臨床的に重要なモデルにおいて大きな欠損の回復を試験するための大型動物モデルの基礎を築くものである。
また、ヒアルロン酸にコンジュゲートさせたヘパリンを有する複合材配合物も調製した。この配合物を、上記のプリフォーム構造骨格と同一にインビボで試験した。組織を7日目、14日目、30日目および90日目に収集した(n=3)。多くの重要な増殖因子、例えば、bFGF、PDGFおよびVEGFはヘパリン結合ドメインを有する。コンジュゲート型ヘパリンは2つの目的を果たし得る;第1に、これは、注入部位に存在する内在性増殖因子の多くに結合し、再生している組織の局所レザーバおよび誘引のきっかけとしての機能を果たし得る。第2に、ヘパリン含有複合材は、再生をより良好に増強するための増殖因子を有する構造骨格を事前に負荷するために使用され得る。ヘパリン含有構造骨格は、7日目と14日目では、ヘパリン無含有複合材構造骨格と比べて増強された新脈管形成を示したが、30日目と90日目では同様の結果であった。
また、ヒドロゲル−ナノ繊維複合材を注入用変形型にも配合した。インビボで使用したプリフォーム複合材で使用した200μLの同じ組成物(5mg/mLのチオール基含有HA,5mg/mLのPEG−DA,12.5mg/mLの繊維)を混合し、シリンジ内で8〜10分間、部分硬化させた。この時点では、複合材は、外科用ニードルから注入できる粘性で流動性の液状物である(図20)。注入したら、複合材は、逆さにしたとき、その形状を維持し、水中に浸漬させたとき、非分散性、形状維持性および非/低膨潤性である。注入用複合材の生体適合性について試験するため、次いで、懸濁液をラットの鼠径部脂肪体内に21ゲージのニードルから注入する。次いで、組織を7日目、14日目、30日目および90日目に収集し(n=3)、先の実施例と同一に解析した。複合材は、30日目において広範な細胞リモデリングを示したとともに用量を維持しており、線維質被包化は引き起こされていなかった。複合材料中で発生している初期段階の脂肪細胞が明白に確認され得る。
ヒドロゲルは、細胞遊走を助長させるその3D水和環境および高い多孔度のため、組織欠損の再生のためのフィラー材として広く研究されている。しかしながら、ヒドロゲルは、容積の大きい欠損の置換は不充分であることが示されている。これは、ヒドロゲルが体液ならびに内部応力および外部応力によって容易に分解され、崩壊し得るため、組織再生の全期間中において、ヒドロゲルの比較的弱い機械的特性が、その容積を維持するのに不充分であるためである。ヒドロゲルの機械的特性を改善するため、当該技術分野における主なストラテジーは(i)ヒドロゲル前駆物質の濃度を上げる、(ii)ヒドロゲル内部の架橋網目の密度を上げる、および(iii)例えば、ヒドロキシアパタイト粒子を埋め込むこと、または繊維シートをラミネートすることによって強化材料を導入することであった[Mater Chem Physics,2008,107,364−369,Biomaterials 2006,27,505−518,Acta Biomaterialia 2010,6,1992−2002]。残念ながら、このような非常に高強度化ストラテジーは内因的に、得られるヒドロゲルの平均孔径および多孔度を低下させ、細胞がこのようなヒドロゲル中に遊走し得ることを妨げるものであった。したがって、依然として高い多孔度は保持され得るが速やかな細胞浸潤を可能にする新しい機構によってヒドロゲルの強度を上げることが模索された。ヒドロゲル相の大部分がインタクトなまま、多孔度を含み、ヒドロゲル複合材全体の強度を上げることができる官能基化ナノ繊維を導入することにより、複合材料を設計した。得られた繊維−ヒドロゲル複合材は、鍵となる2つの成分のため、これまでの軟組織複合材を改善するものである。第1に、等方的に強度を上げるため、ナノ繊維を高い負荷レベルでヒドロゲル中に一様に分散させる必要があった。組織工学分野では、一般的に、エレクトロスピニングナノ繊維が繊維の平坦なシートまたはマットとして使用されていた。そのため、これは典型的には、このマットにヒドロゲル前駆物質溶液を含浸させることによって複合材に作製される。
ヒドロゲル中の官能基化ナノ繊維の分散により、この2つの成分の強度を兼ね備えた複合材構造が形成される。ナノ繊維とヒドロゲル成分間の界面結合は、組織および細胞の内殖を助長する高い多孔度と孔径を維持したまま強力な複合材を作製するのに極めて重要である。得られる複合材の特性は、繊維直径、繊維負荷量レベル、マレイミド密度レベルおよびヒドロゲル成分の負荷量レベルを変更することにより容易に微調整され得る。これにより、目標の全体的剛性で低架橋および高い多孔度にし、細胞浸潤およびその後の組織リモデリングを高めることが可能になる。また、繊維自体も、天然のECMにみられるものと同様の接着部位をもたらすことにより細胞遊走を直接改善し得る。得られる複合材埋入物は、天然脂肪組織の剛性とマッチしているが細胞浸潤およびリモデリングのための透過性は保持するように微調整され得る。この新規な複合材は、任意の自由裁量の形状の容積の大きい欠損部がすぐに充填されるのに充分に強力である。そのため、この複合材埋入物は、身体の自身の細胞が複合材内に浸潤し、血管を形成し、脂肪細胞のような細胞に分化することに対して許容性の構造骨格としての機能を果たす。構造骨格は、組織リモデリング中、初期の欠損空隙が正常な健常組織で完全に置き換わるまでゆっくり分解する。この複合材構造は、再建手術および美容手術の将来性のための大きな将来性を有する。
本明細書に記載の詳細な実施例および実施形態は、一例として例示の目的で示したものにすぎず、なんら本発明を限定するものとみなされるものでないことは理解されよう。これに鑑みて種々の修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲に含まれ、添付の特許請求の範囲に含まれているとみなす。例えば、成分の相対量は、所望の効果が最適化されるように変更してもよく、さらなる成分を添加してもよく、および/または記載の成分の1つ以上を同様の成分で置き換えてもよい。本発明の系、方法およびプロセス工程に関連するさらなる好都合な特長および官能部は、添付の特許請求の範囲から明らかであろう。さらに、当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識されるか、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されていることを意図する。
Claims (40)
- ヒドロゲル材料に共有結合された約100nm〜約8000nmの平均直径を有する高分子繊維を含むものである構造骨格複合体であって、該ヒドロゲル材料に対する該繊維の比が成分の質量ベースで約1:10〜約10:1、または濃度ベースで約1〜50mg/mLである構造骨格複合体。
- 高分子繊維が生体適合性生分解性ポリエステルを含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 高分子繊維がポリカプロラクトンを含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料が機能性網目の前記複合体中に存在している、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 無水ヒドロゲル材料に対する繊維の比が約1:10〜約10:1である、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 高分子繊維が不織高分子繊維を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 高分子繊維がポリカプロラクトンエレクトロスピニング繊維を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 高分子繊維が、ポリ(乳酸グリコール酸共重合体)、ポリ乳酸および/またはポリカプロラクトン、またはその組合せを含む合成高分子材料を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 実質的に生体適合性となるように配合された、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 高分子繊維が、シルク、コラーゲンおよびキトサン、またはその組合せからなる群より選択される生物学的高分子材料を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料がヒアルロン酸を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料が、ポリ(エチレングリコール)、コラーゲン、デキストラン、エラスチン、アルギネート、フィブリン、アルギネート、ヒアルロン酸、ポリ(ビニルアルコール)、もしくはその誘導体、またはその組合せを含むものであるヒドロゲル材料を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料が加工組織細胞外マトリックスを含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 加工組織細胞外マトリックスが脂肪組織から誘導可能なものである、請求項13に記載の構造骨格複合体。
- 不織ポリカプロラクトン繊維を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料が、前記ポリカプロラクトン繊維の外側表面の少なくとも一部分を実質的に覆っているヒアルロン酸を含むものである、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒドロゲル材料が前記ポリマー繊維の外側表面に結合している、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- さらに、ポリマー繊維とヒドロゲル材料との間に結合が導入されるのに有効な量で存在している架橋性部分を含む、請求項17に記載の構造骨格複合体。
- 表面上または表面内に存在している複数の細孔を含み、該細孔が該表面1cm2あたり少なくとも約50個の細孔の濃度で存在しており、該表面上の該細孔の少なくとも80%が、少なくとも約5ミクロンである平均細孔直径を有する、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- さらに、ポリカプロラクトン繊維とヒアルロン酸との間に架橋が誘導されるのに有効な量存在している架橋性部分を含む、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒト被験体に存在している標的組織に埋入された場合、組織成長および細胞浸潤を促進させる、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒト組織内に埋入された場合、実質的に生分解性である、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- ヒト組織内に埋入された場合、実質的に非生分解性である、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- さらに、細胞、小分子、核酸およびポリペプチドから選択される治療用薬剤を含む、請求項1に記載の構造骨格複合体。
- 請求項1に記載の構造骨格複合体を含むものである埋入可能バイオマテリアル。
- 実質的に無細胞および/または実質的にポリペプチド無含有である、請求項25に記載の埋入可能マテリアル。
- 注入による投与のために配合される、請求項25に記載の埋入可能マテリアル。
- 皮下投与のために配合される、請求項25に記載の埋入可能マテリアル。
- 請求項25〜28のいずれか1つに記載の埋入可能マテリアルを備えたキット。
- 被験体に投与された場合、組織の形状の保持がもたらされるのに有効な量の請求項1に記載の構造骨格複合体または請求項25に記載の埋入可能マテリアルを備えている、外科処置を受けている被験体において組織の形状を保持するための医療用デバイス。
- 複数の細孔がもたらされるように配向された高分子繊維を含むものである無細胞3次元構造骨格を準備する工程、ここで、該高分子繊維の少なくとも一部分は他のポリカプロラクトン繊維に架橋されている;ヒドロゲル材料を含む組成物を該高分子繊維上に配置して複合体を形成する工程;および該複合体を反応させるか、または安定化させて安定化された埋入物を形成し、それにより該埋入物を調製する工程を含む、組織または軟骨の修復のための埋入物の調製方法。
- 組織が軟組織を含む、請求項31に記載の方法。
- 複数の細孔がもたらされるように配向された高分子繊維を含むものである無細胞3次元構造骨格を準備する工程;ヒドロゲル材料を含む組成物を該高分子繊維上に配置して複合体を形成する工程;および該複合体を反応させるか、または安定化させて安定化された埋入物を形成する工程、ここで、該高分子繊維の少なくとも一部分は該ヒドロゲル材料に架橋されている、を含む、組織または軟骨の修復のための埋入物の調製方法。
- 前記高分子繊維がポリカプロラクトンを含むものである、請求項33に記載の方法。
- 前記ヒドロゲル材料がヒアルロン酸を含むものである、請求項33に記載の方法。
- 前記3次元構造骨格が反応性ポリカプロラクトン繊維を含むものである、請求項33に記載の方法。
- 複数の細孔がもたらされるように配向された高分子繊維を含むものである無細胞3次元構造骨格を準備する工程;ヒドロゲル材料を含む組成物を該高分子繊維上に配置して複合体を形成する工程;および該複合体を反応させるか、または安定化させて安定化された埋入物を形成する工程、ここで、該高分子繊維の少なくとも一部分は該ヒドロゲル材料に架橋されている、を含む、組織または軟骨の修復のための埋入物の調製方法。
- 外傷または外科的介入に起因する組織欠損の解消方法であって、該組織を含む組織を膨張させることを含み、該組織を膨張させることが、有効量の請求項1に記載の構造骨格複合体を該組織に埋入し、それによりこれを膨張させることを含む方法。
- 加齢関連の疾患、障害または病状に起因する組織欠損を低減または逆転させるための方法であって、該組織を含む組織を膨張させることを含み、該組織を膨張させることが、有効量の請求項1に記載の構造骨格複合体を該組織に埋入し、それによりこれを膨張させることを含む方法。
- 組織欠損が胸膜組織、筋肉組織、皮膚、またはその組合せを含むものである、請求項38または39に記載の方法。
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