JP2021535175A - 非アルコール性脂肪性肝炎治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月6に出願された米国仮出願第62/694,848号、及び2019年2月22に出願された米国仮出願第62/809,351号の優先権を主張するものであり、これら出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
セファランチン、すなわち、(14S,27R)-22,33-ジメトキシ-13,28-ジメチル-2,5,7,20-テトラオキサ-13,28-ジアザオクタシクロ[25.6.2.216,19.13,10.121,25.04,8.014,39.031,35]ノナトリアコンタ-1(33),3,8,10(39),16,18,21(36),22,24,31,34,37-ドデカエンは、当業界において、放射線誘発白血球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、円形及び粃糠性脱毛症、口内乾燥症、サルコイドーシス、難治性貧血、並びに種々のがん関連状態の治療で知られている抗炎症性及び抗悪性腫瘍性化合物である。セファランチンの化学構造は、
レピリナスト、すなわち、3-メチルブチル7,8-ジメチル-4,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキシレートは、当業界で抗ヒスタミン薬として知られている。レピリナストの化学構造は、
イフェンプロジル、すなわち、4-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロピル]フェノールは、当業界で、選択的NMDA受容体(グルタミン酸)拮抗薬として知られている。化学構造は、
ブロマンタン、すなわち、N-(4-ブロモフェニル)アダマンタン-2-アミンは、神経衰弱症治療の分野で知られているアダマンタンファミリーの非定型精神刺激及び抗不安薬物である。ブロマンタンの化学構造は、
トシル酸スプラタスト、すなわち、(3-{[4-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)(ジメチル)スルホニウム4-メチルベンゼンスルホネートは、当業界で抗アレルギー薬として知られているTh2サイトカイン阻害薬である。トシル酸スプラタストの化学構造は、
アクタリット、すなわち、(4-アセトアミドフェニル)酢酸は、当業界において関節リウマチの治療で知られている疾患修飾性抗リウマチ薬である。アクタリットの化学構造は、
ロベンザリット、すなわち、2-[(2-カルボキシフェニル)アミノ]-4-クロロ安息香酸は、当業界において関節炎の治療で知られている免疫調節薬である。ロベンザリットの化学構造は、
イルソグラジン、すなわち、6-(2,5-ジクロロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンは、消化性潰瘍疾患及び急性胃炎の治療において使用される粘膜保護薬として当業界で知られているホスホジエステラーゼ阻害薬である。イルソグラジンの化学構造は、
イストラデフィリン、すなわち、8-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンは、当業界においてパーキンソン病におけるジスキネジーの治療で知られている選択的A2A受容体拮抗薬である。イストラデフィリンの化学構造は、
トラパジル、すなわち、N,N-ジエチル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンは、当業界で、血管拡張薬、抗血小板薬、及び血小板由来成長因子拮抗薬として知られている。トラパジルの化学構造は、
ベミチル、すなわち、2-エチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾールは、当業界で、合成アクトプロテクター(actoprotector)、抗酸化物質、及び抗変異原性薬として知られており、身体能力を増強するために使用されることが多い。ベミチルの化学構造は、
別の態様において、本発明は、対象において、NASH又はNASH-HCCを、セファランチン、レピリナスト、イフェンプロジル半酒石酸塩、ブロマンタン、トシル酸スプラタスト、アクタリット、ロベンザリット、イルソグラジン、イストラデフィリン、及びトラパジルの1つ又は複数を組み合わせて治療又は予防するという使用及び方法を提供する。別の態様において、本発明は、対象において、NASH又はNASH-HCCを、コレステロール低下薬、糖尿病薬、抗高血圧薬、又はビタミンEの1つ又は複数と組み合わせた、セファランチン、レピリナスト、イフェンプロジル半酒石酸塩、ブロマンタン、トシル酸スプラタスト、アクタリット、ロベンザリット、イルソグラジン、イストラデフィリン、及びトラパジルの1つ又は複数によって治療又は予防するという使用及び方法を提供する。
雄の新生C57BL/6マウスを使用した。マウスはすべて、研究開始前に、日本エスエルシー株式会社(日本国浜松市)から入手した、病原体をもたない妊娠14日のマウスから出生した。
値は、算術平均である。両側異分散(2標本不等分散)スチューデントt検定を使用して、研究群と陽性対照群の比較を行った。複数の群についてのボンフェローニ事後統計補正分析(ボンフェローニ多重比較検定)に従って、0.05未満のP値を統計的に有意とみなした。この場合では、補正係数は、研究群の数に対応する12とした。選択したP値分類及び統計的有意性レベルを、通常の規則に従い、Table 2 (表2)に、その対応する分類スコアと並べて示す。
肝機能評価:肝機能及び疾患進行を、以前に記載したとおりに血漿ALTによって評価した。結果を図1に要約する。
前と同様に、雄の新生C57BL/6マウスを使用した。マウスはすべて、研究開始前に、日本エスエルシー株式会社(日本国浜松市)から入手した、病原体をもたない妊娠14日のマウスから出生した。
値は、算術平均である。両側異分散(2標本不等分散)スチューデントt検定を使用して、研究群と陽性対照群の比較を行った。複数の群についてのボンフェローニ事後統計補正分析(ボンフェローニ多重比較検定)に従って、0.05未満のP値を統計的に有意とみなした。この場合では、補正係数は、研究群の数に対応する7とした。選択したP値分類及び統計的有意性レベルを、通常の規則に従い、Table 2 (表2) (上記)に、その対応する分類スコアと並べて示している。
肝機能評価:肝機能及び疾患進行を、以前に記載したとおりに血漿ALTによって評価した。結果を図9に要約する。
結論として、上記試験薬剤、特に、ブロマンタン、イストラデフィリン、及びセニクリビロクの投与は、NAFLD活性スコア、肝臓脂肪変性、小葉炎症、及び肝細胞風船化を減らすことにおいて改善を示しており、NASHの予防及び/又は治療において有用となりうる。詳細には、40mg/kgのブロマンタン及び18mg/kgのイストラデフィリンに次いで、30mg/kgのセニクリビロクによって処置した群で、改善がより良好となった。
Claims (89)
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるセファランチンの使用。
- セファランチンの量が、対象1kgあたり1mg〜5mgの間である、請求項1に記載の使用。
- セファランチンの量が、対象1kgあたり約2.25mgである、請求項2に記載の使用。
- セファランチンの量が、対象1kgあたり約2.5mgである、請求項3に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるレピリナストの使用。
- レピリナストの量が、対象1kgあたり1mg〜20mgの間である、請求項5に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kgあたり3mg〜10mgの間である、請求項6に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kgあたり約10mgである、請求項7に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるイフェンプロジル半酒石酸塩の使用。
- イフェンプロジル半酒石酸塩の量が、対象1kgあたり0.1mg〜5mgの間である、請求項9に記載の使用。
- イフェンプロジル半酒石酸塩の量が、対象1kgあたり0.5mg〜3mgの間である、請求項10に記載の使用。
- イフェンプロジル半酒石酸塩の量が、対象1kgあたり約1mgである、請求項11に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるブロマンタンの使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kgあたり0.5mg〜5mgの間である、請求項13に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kgあたり1mg〜2mgの間である、請求項14に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kgあたり約1.7mgである、請求項15に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるアクタリットの使用。
- アクタリットの量が、対象1kgあたり1mg〜10mgの間である、請求項17に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kgあたり2mg〜7mgの間である、請求項18に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kgあたり4mg〜6mgの間である、請求項19に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kgあたり約5mgである、請求項20に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるロベンザリットの使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kgあたり1mg〜10mgの間である、請求項22に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kgあたり2mg〜8mgの間である、請求項23に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kgあたり3mg〜6mgの間である、請求項24に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kgあたり約4mgである、請求項24に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるイルソグラジンの使用。
- イルソグラジンの量が、対象1kgあたり0.02mg〜0.5mgの間である、請求項27に記載の使用。
- イルソグラジンの量が、対象1kgあたり0.05mg〜0.1mgの間である、請求項28に記載の使用。
- イルソグラジンの量が、対象1kgあたり約0.07mgである、請求項29に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるイストラデフィリンの使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kgあたり0.1mg〜4mgの間である、請求項31に記載の使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kgあたり0.3mg〜1.3mgの間である、請求項32に記載の使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kgあたり約1.3mgである、請求項33に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の予防又は治療におけるトラパジルの使用。
- トラパジルの量が、対象1kgあたり1mg〜10mgの間である、請求項35に記載の使用。
- トラパジルの量が、対象1kgあたり3mg〜8mgの間である、請求項36に記載の使用。
- トラパジルの量が、対象1kgあたり約5mgである、請求項37に記載の使用。
- 請求項44から46のいずれか一項に記載の使用より前に、1kgあたり10mgの単回用量のトラパジルが使用される、請求項35から38のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患の治療又は予防におけるベミチルの使用。
- ベミチルの量が、対象1kgあたり5mg〜50mgの間である、請求項40に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kgあたり12mg〜25mgの間である、請求項41に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kgあたり8mg〜17mgの間である、請求項42に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kgあたり約8mgである、請求項43に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kgあたり約17mgである、請求項44に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項1から45のいずれか一項に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎由来肝細胞癌である、請求項1から46のいずれか一項に記載の使用。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のセファランチンを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に、対象1kgあたり1mg〜5mgの間のセファランチンが投与される、請求項48に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約2.25mgのセファランチンが投与される、請求項49に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約2.5mgのセファランチンが投与される、請求項50に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のレピリナストを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり1mg〜20mgの間のレピリナストが投与される、請求項52に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり3mg〜10mgの間のレピリナストが投与される、請求項53に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約10mgのレピリナストが投与される、請求項54に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のイフェンプロジル半酒石酸塩を投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり0.1mg〜5mgの間のイフェンプロジル半酒石酸塩が投与される、請求項56に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり0.5mg〜3mgの間のイフェンプロジル半酒石酸塩が投与される、請求項57に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約1mgのイフェンプロジル半酒石酸塩が投与される、請求項58に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のブロマンタンを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり0.5mg〜5mgの間のブロマンタンが投与される、請求項60に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり1.7mg〜3.3mgの間のブロマンタンが投与される、請求項61に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約3.3mgのブロマンタンが投与される、請求項62に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のアクタリットを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり1mg〜10mgの間のアクタリットが投与される、請求項64に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり2mg〜7mgの間のアクタリットが投与される、請求項65に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約5mgのアクタリットが投与される、請求項66に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のロベンザリットを投与する工程含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり1mg〜10mgの間のロベンザリットが投与される、請求項68に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり2mg〜8mgの間のロベンザリットが投与される、請求項69に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約4mgのロベンザリットが投与される、請求項70に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のイルソグラジンを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり0.02mg〜0.5mgの間のイルソグラジンが投与される、請求項72に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり0.05mg〜0.1mgの間のイルソグラジンが投与される、請求項73に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約0.07mgのイルソグラジンが投与される、請求項74に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のイストラデフィリンを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり0.1mg〜4mgの間のイストラデフィリンが投与される、請求項76に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり0.3mg〜1.3mgの間のイストラデフィリンが投与される、請求項77に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約1.3mgのイストラデフィリンが投与される、請求項78に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のトラパジルを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり1mg〜10mgの間のトラパジルが投与される、請求項80に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり3mg〜8mgの間のトラパジルが投与される、請求項81に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約5mgのトラパジルが投与される、請求項82に記載の方法。
- 対象において小葉炎症又は非アルコール性脂肪性肝疾患を治療又は予防する方法であって、
対象に治療有効量のベミチルを投与する工程
を含む、方法。 - 対象に対象1kgあたり5mg〜50mgの間のベミチルが投与される、請求項84に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり12mg〜25mgの間のベミチルが投与される、請求項85に記載の方法。
- 対象に対象1kgあたり約17mgのベミチルが投与される、請求項86に記載の方法。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項48から87のいずれか一項に記載の方法。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎由来肝細胞癌である、請求項48から88のいずれか一項に記載の方法。
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