KR101662562B1 - 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101662562B1
KR101662562B1 KR1020100110424A KR20100110424A KR101662562B1 KR 101662562 B1 KR101662562 B1 KR 101662562B1 KR 1020100110424 A KR1020100110424 A KR 1020100110424A KR 20100110424 A KR20100110424 A KR 20100110424A KR 101662562 B1 KR101662562 B1 KR 101662562B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fatty liver
liver
lxr
spa019
alpha
Prior art date
Application number
KR1020100110424A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120058677A (ko
Inventor
이병훈
김영중
성상현
김상희
윤호권
박소라
전홍준
Original Assignee
서울대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 서울대학교산학협력단 filed Critical 서울대학교산학협력단
Priority to KR1020100110424A priority Critical patent/KR101662562B1/ko
Publication of KR20120058677A publication Critical patent/KR20120058677A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101662562B1 publication Critical patent/KR101662562B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 선택적으로 LXR-α(liver X receptor-alpha)를 억제하는 화합물 또는 그 약학적 허용가능염, 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport, RCT)에는 영향을 주지 않으면서 선택적으로 LXR-α 활성을 억제하는 효능을 나타내기 때문에 알코올성 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료에 효과가 우수한 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

Description

선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Compounds to inhibit LXR-alpha selectively and pharmaceutical composition comprising the compounds for preventing or treating fatty liver}
본 발명은 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 선택적으로 LXR-α(liver X receptor-alpha)의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용약학적 조성물에 관한 것이다.
지방간이란 간염과 달리 간세포 자체의 염증이나 파괴가 아니고 간세포 속에 지방이 축적된 상태를 말한다. 정상적인 간에는 지방이 약 5% 정도로 포함되어 있다. 그러나 여러 가지 원인에 의하여 간에 5% 이상 지방이 침착되거나, 간 100g당 5g이상의 지방이 침착된 상태를 지방간이라고 정의한다. 최근 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다.
간에 축적된 지방은 대개 중성지방이며, 간세포를 사멸시키는 일은 없다. 따라서 축적된 지방자체는 간세포에는 큰 독성이 없어 심하지 않은 경우에는 증상이 없는 경우가 많고 간기능이 정상이거나 조금 저하되는 경우가 대부분이다. 그러나 지방간이 심해져서 간세포 속의 지방덩어리가 커지면 핵을 포함한 간세포의 기능이 저하된다. 즉 세포 속의 축적된 지방으로 인하여 간세포 사이에 있는 미세혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액의 순환에 장애가 생기게 되며, 그 결과 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하되는 것이다.
지방간의 원인으로는 주로 술, 비만과 당뇨 등을 들 수 있으며, 지방간이 있는 사람은 대부분 외관상 건강해 보이며 무증상인 사람부터 피로감과 전신권태감, 또는 우상복부의 통증을 호소하는 등 다양하다.
지방간은 크게 과음으로 인한 알콜성 지방간과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간으로 나눌 수 있다.
알콜성 지방간은 만성적인 음주벽, 과식에 의한 비만증과 당뇨병이 주요 원인으로 꼽히며, 그밖에 독성이 강한 약제의 복용, 임신 중에 항생제를 잘못 복용하였을 경우, 어린아이에게서의 발열성 감염질환이 있을 경우에 해열목적으로 아스피린을 함부로 남용하였을 경우에도 지방간은 생길 수 있다. 이러한 지방간은 면역상태 등의 신체적 여건이 좋으면 간세포의 재생으로 쉽게 회복되지만 그렇지 못할 경우에는 간경변증까지 진행될 수도 있다.
지방간 환자가 10년 내 간경변증으로 이행할 가능성은 30%, 알콜성 간염환자가 계속 음주할 경우 7년 생존율은 50%, 알콜성 간경변 환자가 계속 음주할 경우 5년 생존율은 40% 이하로 알콜에 의한 만성간질환은 우리나라 전체 간질환 사망률의 중요한 부분을 차지한다. 더구나 우리나라는 B형 간염의 만연 지역으로서 만성 간질환 및 간암에 의한 사망률이 총 사망원인의 10%를 차지할 정도로 국민 건강에 심각한 문제가 되고 있다.
한편 비알콜성 지방간 질환은 단순히 간에 중성지방이 축적되는 지방간, 염증으로 발전한 지방간염과 간경화에 이르는 증상을 나타낸다. 이러한 질환은 비만이 매우 중요한 원인인자로 알려져 있으며, 조기에 치료가 이루어지지 않으면 간경화로 발전한 이후 간암까지 발전할 가능성이 높으므로 초기 가역적인 상태에서의 치료가 매우 중요하다고 알려져 있다.
비알콜성 지방간의 증상은 대부분 없거나 경한데 그 이유는 간효소 수치가 약간 증가되어 우연히 발견되기 경우가 흔하기 때문이다. 비알콜성 지방간을 진단하는 영상학적 도구로는 초음파, CT, MRI가 모두 이용될 수 있으나 불행하게도 이러한 영상학적 도구는 단순 지방간으로부터 비알콜성 지방간염을 감별하는데 한계를 보이고 있다. 이와 같은 임상적 특성을 가진 비알콜성 지방간의 확진을 위해서는 간조직 생검이 요구되는 데 언제 조직검사를 해야 하는가에 대해서는 아직 논란의 여지가 많다. 하지만 일반적으로 간효소 수치가 정상의 2배 이상 올라갈 때 조직검사가 필요하다고 인정하고 있는 실정이고 현재 임상에서 점차 증가되고 있는 비알콜성 지방간질환 환자들을 모두 조직검사를 하는 데에는 한계가 있어 향후 비알콜성 지방간의 진단을 비침습적으로 진단할 수 있는 도구 혹은 방법의 개발이 시급한 실정이다.
현재까지 알려진 비알콜성 지방간의 발병기작은 두 가지 기전으로 설명될 수 있다. 첫 번째 단계는 건강한 간이 지방간이 되는 것으로 말초에서 인슐린 저항성으로 인해 지방조직에서 간으로의 지방산의 유입이 증가하면서 일어나는 것이고 두 번째 단계는 지방이 축적된 간세포에 지방의 과산화, 염증 세포의 침윤, 산소 자유라디칼, FAS 리간드의 활성화가 일어나는 과정이다. 즉, 지방산의 증가는 cytochrome peroxidase 2E1(CYP2E1)의 발현을 증가시키고, 활성산소종을 생성하여 간세포막의 지질과산화를 유도하며, LPS와 산화적 스트레스의 증가는 TNF-α를 증가시켜 간세포의 apoptosis를 유도하고 간손상을 진행시킨다고 알려져 있다 (Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2002;5:663-678).
종래 비알콜성 지방간환자에게 사용되고 있는 치료제는 크게 두 가지로 분류되고 있다. 첫 번째는 비만치료제 (orlistat), 인슐린저항성치료제 (metformin, pioglitazone, rosiglitazone), 고지혈증치료제 (clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, atorvastatin, simvastatin) 등과 같이 위험인자의 교정을 통해 지방간을 치료 및 개선하는 약제이고, 두 번째는 비알콜성 지방간의 위험인자 교정과는 독립적으로 손상된 간세포 회복시키는 기능을 담당하는 약물로서 간세포보호제 (ursodeoxycholoc acid 및 taurine), 항산화제(vitamin E) 및 nutritional supporter (lecithin, betaine, N-acetylcysteine) 등이 여기에 해당된다. 그러나 비알코올성 지방간 질환에 대하여 뚜렷한 효과를 나타내는 치료제는 아직까지 개발되지 않았다.
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 기술적 과제는 콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport, RCT)에는 영향을 주지 않으면서 선택적으로 LXR-α(liver X receptor-α)의 활성을 억제하는 화합물 또는 그 약학적 허용가능염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 기술적 과제는 상기 화합물 또는 그 약학적 허용가능염을 유효성분으로 하고, 약학적 허용가능 담체를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 선택적으로 LXR-α(liver X receptor-α)의 활성을 억제하는 화합물 또는 그 약학적 허용가능염을 제공한다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 (SPA019) 내지 (SPA037)로 표시되는 화합물일 수 있다.
Figure 112012018255165-pat00041
Figure 112012018255165-pat00003
SPA019 SPA027
Figure 112010072739216-pat00004
Figure 112010072739216-pat00005
SPA028 SPA029
Figure 112010072739216-pat00006
Figure 112010072739216-pat00007
SPA030 SPA031
Figure 112010072739216-pat00008
Figure 112010072739216-pat00009
SPA032 SPA033
Figure 112010072739216-pat00010
Figure 112010072739216-pat00011
SPA034 SPA035
Figure 112010072739216-pat00012
SPA037
또한 본 발명은 상기 두 번째 기술적 과제를 해결하기 위하여, 선택적으로 LXR-α를 억제하는 상기 화학식들로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용가능 염을 유효성분으로 하며, 약학적 허용가능 담체를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 알코올성 지방간 또는 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료에 효과가 있다.
본 발명에 따른 화합물은 간에서의 콜레스테롤 역수송(RCT)에는 영향을 주지 않으면서 선택적으로 LXR-α의 활성을 억제하는 효능을 나타내며, 이에 따라 상기 화합물 또는 그 약학적 허용가능 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 알코올성 또는 비알콜성 지방간의 예방과 치료에 매우 효과적이다.
도 1은 지질 대사에서 LXR(liver X receptor)의 역할과 작용을 보여주는 개요도이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 토후박 추출물(80% 에탄올 추출물)의 n-부탄올 분획물(SPA025)에 대한 LXRE 루시페라아제(Luciferase) 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 2b는 T090137 유도된 지방간 모델을 이용하여 HepG2에 대한 본 발명의 실시예에 따른 토후박 추출물(80% 에탄올 추출물)의 n-부탄올 분획물(SPA025)의 Nile Red Binding 분석 결과를 보여주는 도면이다.
도 3a는 본 발명에 따른 화합물(SPA019)의 LXRE 루시페라아제(Luciferase) 분석 결과를 나타내는 도면이다.
도 3b는 T090137 유도된 지방간 모델을 이용하여 HepG2에 대한 본 발명에 따른 화합물(SPA019)의 Nile Red Binding 분석 결과를 보여주는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 콜레스테롤 역수송(RCT)에 대해 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 5 및 도 6은 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 에탄올로 유도된 인비트로 모델에서 지방축적을 억제하는 효능을 보여주는 도면이다.
도 7 및 도 8은 조직염색법(H&E 염색) 및 지방특이 조직염색법(Oil Red 염색)을 이용하여 빈지 알코올(binge alcohol)로 유도된 동물 모델에서 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 간에서 지방축적을 억제하는 것을 보여주는 사진 및 ALT에 대한 영향을 나타내는 그래프이다.
도 9는 빈지 알코올로 유도된 동물 모델에서 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 간에서 지방축적을 억제하는 것을 보여주는 간 속의 중성지질 함량 측정 그래프 및 ALT에 대한 영향을 나타내는 그래프이다.
도 10 및 도 11은 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 LXR-α의 발현 및 활성을 억제하는 결과를 보여주는 도면이다.
도 12은 본 발명에 따른 화합물(SPA019)이 빈지-알코올 모델에서 작용할 것으로 예상되는 메커니즘을 보여주는 모식도이다.
도 13은 고지방식이(high-fat diet) 유도된 비알콜성 지방간 모델에서 본 발명에 따른 화합물(SPA019)에 의해 지방 축적이 억제된다는 사실을 보여주는 조직염색사진이다.
도 14는 고지방식이(high-fat diet) 유도된 비알콜성 지방간 모델에서 본 발명에 따른 화합물(SPA019)의 투여로 인해 농도의존적으로 지방 축적이 억제된다는 사실을 보여주는 간 중성지방을 측정 결과 그래프이다.
이하 실시예 및 도면을 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 선택적으로 LXR-α(liver X receptor-α)를 억제하는 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (SPA019) 내지 (SPA037)로 표시되는 화합물일 수 있다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명에 따른 구체적인 화합물은 예를 들어 하기 화학식 (SPA019) 내지 (SPA037)로 표시되는 화합물일 수 있다.
Figure 112012018255165-pat00042
Figure 112012018255165-pat00015
SPA019 SPA027
Figure 112010072739216-pat00016
Figure 112010072739216-pat00017
SPA028 SPA029
Figure 112010072739216-pat00018
Figure 112010072739216-pat00019
SPA030 SPA031
Figure 112010072739216-pat00020
Figure 112010072739216-pat00021
SPA032 SPA033
Figure 112010072739216-pat00022
Figure 112010072739216-pat00023
SPA034 SPA035
Figure 112010072739216-pat00024
SPA037
또한 본 발명에 따른 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화학식 들로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용가능염을 유효성분으로 하며, 약학적 허용가능 담체를 포함한다. 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 알코올성 지방간뿐만 아니라 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료에 효과가 있다는 것이 특징이다.
LXR(liver x receptor)은 지질 대사에서 중요한 작용을 하는 인자로서, 콜레스테롤과 결합하여 활성화되며 이를 통해 스테롤(sterol)의 흡수 및 수송과 관련된 유전자 및 콜레스테롤과 지방산 대사(주로 간에서 지방 합성에 관여함)에 관여하는 몇 가지 유전자의 발현을 조절하는데 관여한다고 알려져 있다.
지금까지 LXR은 주로 콜레스테롤을 주변에서 간으로 수송(reverse cholesterol transport, RCT)하여 동맥경화와 고콜레스테롤혈증 등의 병적인 상태에서 방어적인 역할을 하는 것으로 알려졌다. 이에 따라 LXR 효능제(agonist)를 개발하여 이러한 질병의 치료제로 개발하려는 시도가 있었으나 간에서의 지방 축적 문제 등으로 인하여 성공하지 못했다. 다시 말해서, LXR의 활성화는 콜레스테롤 역수송(RLT)을 촉진함으로써 지방간의 진행을 억제하지만 트리글리세라이드 합성을 증가시키기 때문에 간에 상당한 부작용이 있다는 것이다.
따라서 RCT에 영향을 주지 않는 LXR 길항제를 발견한다면, 간의 이상지질혈증에 대한 중요한 단서를 제공할 수 있을 것이다. 이에 따라 본 발명에서는 종래와 다른 시도로서 LXR 길항제(antagonist)를 개발하여 간에서 지방간은 억제하지만 RCT에는 영향을 주지 않는 화합물들을 밝혀냈다.
여러 가지 실험을 통해 본 발명에 따른 화합물이 에탄올로 유도된 지방간 및 고지방식이로 유도된 지방간에 대하여 미치는 영향을 평가하였다. 또한 LXR-α 매개된 스테롤(sterol) 조절인자의 억제라는 견지에서 단백질-1c(SREBP-1c) 조절 경로와 관련된 가능한 작동 메커니즘을 연구하였다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 실시예는 단지 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적인 목적으로 기재된 것으로서, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: SPA019 화합물의 추출, 분리, 정제
토후박 7.5kg을 가루로 빻은 다음, 80% 메탄올로 40℃에서 초음파장치를 이용하여 추출한 후 여과하고, 이를 감압농축하여 토후박 메탄올 조추출물 800g을 얻었다. 이 토후박 메탄올 조 추출물을 물에 현탁한 다음 CH2Cl2로 분획하였다. 토후박의 CH2Cl2 분획을 순차적으로 극성을 높여가며 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (100 ×500mm, 2.5kg)를 수행하여(헥산: 에탄올 = 10:1 → 에탄올 → 메탄올), 8개의 분획물(I-VIII)을 얻었다.
상기 8개의 분획물 중 분획물 I과 II를 합하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (80 ×400mm, 1kg)를 다시 시행하여(헥산:에탄올 = 10 : 1), 8개의 소분획(i∼ⅷ)을 얻었고 이중 소분획 v에서 흰색의 분말(1.5g)을 얻었다. 이와 같이 얻어진 화합물 SPA019의 이화학적 성질 및 분광학적 성질은 다음과 같다.
(1) 분자식: C20H26O4
(2) 물질의 성상: 흰색의 무정형 분말
(3) [α] 25 D: ±0°(CHCl3; c, 1.44)
(4) R f: 0.51 (헥산: 에탄올 = 3:1), anis·H2SO4 - 보라색.
(5) IR (KBr) υ (cm-1): 3400, 2360, 1500, 1060.
(6) EIMS (m / z) (rel. int.): 340[M+] (80), 137 (100), 122 (57), 94 (40), 77 (24).
(7) 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ6.83 (2H, d, J =7.8Hz, H-5, 5'), 6.65 (2H, dd, J =7.8Hz, 1.7Hz, H-6, 6'), 6.61 (2H, d, J =1.7Hz, H-2, 2'), 5.50 (2H, s, -OH), 3.84 (6H, S, -OCH3), 2.74 (2H, dd, J =13.4Hz, 5.1Hz, H-7a, 7a'), 2.28 (2H, dd, J =9.3Hz, 3.4Hz, H- 7b, 7b'), 1.75 (2H, m, H-8, 8'), 0.84 (6H, d, J =6.8Hz,. H-9,9').
(8) 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ146.4 (C-3, 3'), 143.6 (C-4, 4'), 133.8 (C-1, 1'), 121.7 (C-6, 6'), 114.0 (C-5, 5'), 111.5 (C-2, 2'), 55.9 (-OCH3), 39.2 (C-7, 7'), 38.9 (C-8, 8'), 16.2 (C-9, 9').
시험예 1: SPA025 및 SPA019 의 LXR -α 억제 효과 실험
상기 실시예에서 얻어진 토후박의 80% 에탄올 추출물의 n-부탄올 분획물인 SPA025의 경우 LXRE 루시페라아제 분석 결과, TO901317로 유도시킨 LXR의 활성을 54.8% 감소시킴을 확인할 수 있었다. (도 2a) 또한 T090137 유도된 지방간 모델을 이용하여 HepG2에 대한 본 발명에 따른 SPA025의 Nile Red Binding 분석 결과 40.4% 감소시킴을 확인할 수 있었다. (도 2b)
또한 본 발명에 따른 화합물 SPA019에 대한 LXRE 루시페라아제 분석 및 T0901317 유도된 지방간 모델에 대해 Nile Red Binding 분석(HepG2)을 실시한 결과 SPA019 화합물의 처리에 의해 LXR-α의 활성이 상당히 억제되었으며, 간세포에서 효능제(agonist)에 의한 지방 축적을 유의미하게 감소시킨다는 사실을 보여주었다. (도 3a 및 도 3b)
반면 본 발명에 따른 화합물 SPA019를 LXR-α 길항제로 개발할 경우 가장 문제가 될 수 있는 RCT(콜레스테롤 역수송)에 대한 영향을 평가하여 도 4에 나타내었다. 평가 결과 인비트로 테스트 및 인비보 테스트 양쪽 모두에서 RCT에 영향을 주지 않고 선택적으로 간에서의 지방 합성만 억제한다는 사실이 입증되었다. (도 4)
에탄올 유도된 지방 축적 억제 실험에서도 SPA019는 알코올로 유도하는 지방축적 시험관내 실험 모델에서 효과를 나타내었다. 이 모델에서는 지방 축적 억제를 관찰할 수 있었을 뿐만 아니라 LXR의 대표적인 SREBP1 및 SREBP1의 타겟을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. (도 5 및 도 6)
또한 어큐트 빈지 알코올(Acute binge alcohol) 동물 모델을 이용하여, SPA019가 간에서 지방축적을 억제한다는 사실을 조직염색 및 지방특이 조직염색을 통해서 보여주었다. (도 7 및 도 8) 이는 실제적으로 간 속의 중성지질 함량 억제와 간손상 지표인 ALT에 대한 영향을 보여준다는데 중요한 의미가 있다. (도 9)
또한 빈지 동물 모델 실험 결과는 본 발명에 따른 SPA019가 LXR-α 및 그 타겟인 SREBP1을 억제하지만, 기타 종래의 지방간 치료제 타겟으로 많이 쓰여진 AMPK 등은 영향주지 않음을 보여준다. (도 10) 한편 SPA019는 동물 모델에서 LXR-α가 핵에서 SREBP1을 실제로 억제할 수 있음을 확인할 수 있게 해준다. (도 11)
도 12는 빈지 알코올 모델에서의 SPA019 작용에 대한 예상 메커니즘이다.
본 발명에 따른 화합물 SPA019는 고지방식이(high-fat diet) 유도된 비알콜성 지방간 모델에서도 농도의존적으로 지방 축적을 억제한다는 사실을 조직염색 및 간 중성지방을 측정하여 확인하였다. 결과적으로 동물에서 SPA019의 투여로 인해 고지방식이 유도된 LXR-α 및 SREBP1의 활성화가 억제된다는 것을 보여준다. (도 13 및 도 14)
상기 인비트로 테스트에서의 저해 효과 분석은 본 발명에 따른 화합물 (SPA019)에 의해 콜레스테롤 역수송(RCT)의 핵심적인 매개체는 감소시키지 않으면서, T0901317 유도된 LXR의 전이활성이 상당히 억제되었음을 보여주었다.
상기 실시예에서는 빈지-에탄올 유도된 지방간과 고지방 유도된 지방간에 있어서의 SPA019의 보호 효과도 조사되었다. 빈지 에탄올 유도된 지방간 모델에 대해 SPA019(10mg/kg)를 처리한 경우, 에탄올 유도된 지방간 변화와 혈청 생화학적 변수가 완전히 달라졌다. 고지방 다이어트 유도된 지방간 모델에서도 SPA019(30mg/kg) 투여에 따라 고지방식이로 유도된 지방간 변화를 달라지게 했다. LXR-α 매개된 SREBP-1c 조절 경로의 억제를 동물 모델을 이용하여 관찰하였으며, SPA019 투여된 생쥐 간에서의 ABCA1 발현에는 변화가 없었다.
따라서 LXR-α 매개된 SREBP-1c 조절경로의 선택적인 차단에 의해 화합물 SPA019가 지방간을 억제하고, 이에 따라 지방간 예방 또는 치료제에 효과적으로 이용될 수 있을 보여준다.
시험예 2: SPA019-SPA037의 LXR-α억제율 비교
화합물 SPA019 내지 SPA037을 10 mM 농도로 24시간 처리하여 얻은 LXR-α 억제율을 하기 [표 1]에 기재하였다. LXR 활성제로는 20μM의 TO90137을 사용하였다.
화합물 억제율 %
SPA019 61.20
SPA027 32.20
SPA028 85.50
SPA029 71.3
SPA030 30.6
SPA031 10.60
SPA032 40.60
SPA033 31.10
SPA034 67.25
SPA035 34.11
SPA037 13.77

Claims (3)

  1. 하기 화학식(SPA019)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용가능 염을 유효성분으로 하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112012018255165-pat00043
    ... (SPA019)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 선택적으로 엘엑스알-알파(LXR-a)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 질환은 알코올성 지방간 또는 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR1020100110424A 2010-11-08 2010-11-08 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101662562B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100110424A KR101662562B1 (ko) 2010-11-08 2010-11-08 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100110424A KR101662562B1 (ko) 2010-11-08 2010-11-08 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120058677A KR20120058677A (ko) 2012-06-08
KR101662562B1 true KR101662562B1 (ko) 2016-10-06

Family

ID=46610114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100110424A KR101662562B1 (ko) 2010-11-08 2010-11-08 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101662562B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180137222A (ko) 2017-06-16 2018-12-27 충남대학교산학협력단 Phf 20 억제제를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochemical and Biophysical Research Communications, 2010, vol. 401, pp. 92-97(2010.09.17.)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180137222A (ko) 2017-06-16 2018-12-27 충남대학교산학협력단 Phf 20 억제제를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120058677A (ko) 2012-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chitturi et al. Hepatotoxicity of commonly used drugs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs
CN103998035B (zh) 包含格列酮和nrf2激活剂的药物组合物
US10420744B2 (en) Composition of chlorogenic acid and methods of making and using the same in treating serum lipid levels
Hagenlocher et al. Nobiletin acts anti-inflammatory on murine IL-10−/− colitis and human intestinal fibroblasts
CN108882744B (zh) 含有益智提取物的组合物以及益智提取物的用途
CN1140994A (zh) 2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物作为结肠癌化学预防剂和化学治疗剂的用途
CN109789119A (zh) 用于治疗或预防纤维化、硬化疾病或障碍的含fxr激动剂的复合组合物
CN113967215A (zh) 用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物
KR102271821B1 (ko) 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물
US20170304224A1 (en) Method for the treatment of fatty liver disease
Mikolajczyk et al. 1, 2, 3, 4, 6‐Penta‐O‐galloyl‐β‐D‐glucose modulates perivascular inflammation and prevents vascular dysfunction in angiotensin II‐induced hypertension
US20200276178A1 (en) Combinations comprising fxr agonists
KR20190061027A (ko) 비-알코올성 지방간 질환의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법
CN109689050A (zh) Fxr激动剂的新方案
US11471425B2 (en) Pharmaceutical composition containing broussochalcone a as active ingredient for treatment of inflammatory bowel disease
Wang et al. The therapeutic potential of arctigenin against multiple human diseases: a mechanistic review
WO2016195355A1 (ko) 필버톤의 신규한 용도
KR101662562B1 (ko) 선택적으로 엘엑스알-알파의 활성을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2019106851A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎａｆｌｄ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）、および／または肝脂肪性変性の治療と予防に適した、配合剤
KR20180053032A (ko) 신규한 피페린 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018024805A1 (en) New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
KR20190130241A (ko) 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR100759467B1 (ko) 차가버섯 또는 상황버섯으로부터 분리된 화합물을 함유하는통풍 예방 및 치료용 조성물
Onoja et al. Phytochemical and hypolipidemic effects of methanolic extract of Aframomum melegueta seed
Cabrera et al. 5-Nitro-2-furyl derivative actives against Trypanosoma cruzi: Preliminary in vivo studies

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190902

Year of fee payment: 4