JP2021534225A - 粗製臭化ロクロニウムの精製方法 - Google Patents

Abstract

真空マイクロ波乾燥法又は流動乾燥法によって、粗製臭化ロクロニウムにおける残留溶媒が医薬品の要件を満たすように除去する工程を含む粗製臭化ロクロニウムの精製方法を提供する。高品質の臭化ロクロニウムを得ることができ、臭化ロクロニウムの大規模な工業的製造が容易に実現できる。また、可燃性および爆発性の溶媒であるエチルエーテルの使用を回避又は削減することができる。さらに、使用される設備のコストが低く、占用スペースが小さい。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の分野に関し、具体的には、粗製臭化ロクロニウムの精製方法に関する。

臭化ロクロニウム注射剤は、臨床的に広く使用されている筋弛緩剤である。ＩＣＨ（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ，医薬品規制調和国際会議）のガイドラインにより、原薬における残留溶媒は、医薬品要件を満たすために特定の含有量を下回る必要がある。例えば、クラス２の溶媒の場合、ジクロロメタンの含有量は６００ｐｐｍ以下、アセトニトリルの含有量は４１０ｐｐｍ以下、メタノールの含有量は３０００ｐｐｍ以下である必要がある。また、エチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトンなどのクラス３の溶媒の場合、それらの含有量は５０００ｐｐｍ以下である必要がある。臭化ロクロニウムの製造過程では必然的に有機溶剤が使用されるが、医薬品として使用される臭化ロクロニウム原料の残留溶媒は上記の要件を満たさなければならない。

米国特許ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１号公報 米国特許ＵＳ４８９４３６９号公報 米国特許ＵＳ２００５０１５９３９８号公報 中国特許ＣＮ２０１１８００４５９９９．６号公報 中国特許ＣＮ２０１６１００２８８０８．Ｘ号公報 中国特許ＣＮ２００７１００９２７４７．４号公報 英国特許ＧＢ２４４５７６４号公報

本願は、粗製臭化ロクロニウムの精製方法を提供する。この方法により、残留溶媒が医薬品要件を満たす高品質の臭化ロクロニウム精製品を得ることができる。

一般的には、臭化ロクロニウムは、エピアンドロステロンを出発原料とし、７〜９ステップの化学反応によって合成される。具体的な操作プロセスは、文献ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１、ＵＳ４８９４３６９、ＵＳ２００５０１５９３９８、ＣＮ２０１１８００４５９９９．６、ＣＮ２０１６１００２８８０８．Ｘ、ＣＮ２００７１００９２７４７．４、ＧＢ２４４５７６４に記載されている。現在公開されているすべての文献から分かるように、合成反応では、最初の幾つかのステップは異なる場合があるが、最後のステップは、いずれも臭化ロクロニウムの中間体である「モノエステル」（ＣＡＳ Ｎｏ．１１９３０２−２４−８、（２β，３α，５α，１６β，１７β）−１７−アセチルオキシ−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリノ）−１６−（１−ピロリジル）アンドロスタン）と３−ブロモプロピレンを四級化反応させることで達成される。その反応方程式は以下のように示す。

反応に用いられる溶媒は、通常ジクロロメタン、アセトニトリル等の双極性非プロトン性溶媒である。反応温度は１０〜４０℃であり、反応時間は５〜２４時間である。当業者は、実際の状況に応じて材料の配合比、反応温度、反応時間等の実験パラメータを調整することができる。

本願では、臭化ロクロニウム原薬の製造過程中に溶媒の含有量が原薬（ＡＰＩ）として要求される含有量を超える臭化ロクロニウムを、「粗製臭化ロクロニウム」と呼ぶ。粗製臭化ロクロニウムは、溶媒を過剰に含有する固体臭化ロクロニウム材料であってもよく、溶媒を多く含有する臭化ロクロニウムのスラリー又はペースト状のものであってもよく、臭化ロクロニウムの合成過程における最後のステップの反応液であってもよい。

臭化ロクロニウム注射液は、２０年以上臨床に適用されており、数多くの文献、例えば上記文献には、臭化ロクロニウム原薬の合成プロセスが記載されている。しかし、臭化ロクロニウム原料の工業的製造にはまだ困難があり、既存の製造プロセスにはまだ欠陥がある。その主な理由の１つとしては、臭化ロクロニウム分子とその製造過程に用いられる溶媒とが溶媒和物を形成し易く、この溶媒和物中で溶媒と臭化ロクロニウム分子が強く結合していることが挙げられる。溶媒和物中の溶媒を臭化ロクロニウム分子と分離させるためには、極めて高い温度にさらす必要があるが、臭化ロクロニウムは、熱に敏感であり、わずかな高温でさえ分解しやすい。したがって、医薬品基準を満たすように粗製臭化ロクロニウム中の溶媒を除去することは、これまでも難しい課題であった。

この課題を解決するために、従来、主に２つの方法が採用されてきた。一つ目の方法としては、臭化ロクロニウム溶液（溶媒として、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン等の双極性非プロトン性溶媒を用いる）から、可燃性、爆発性、低沸点のエチルエーテルを貧溶媒とし貧溶媒添加晶析法によって固体臭化ロクロニウムを得た後、真空乾燥によって、得られた粗製臭化ロクロニウムに含まれる主な残留溶媒であるエチルエーテルを、医薬品基準を満たすように低減させる。もう一つの方法では、臭化ロクロニウム溶液と貧溶媒とを混合して晶析させて粗製臭化ロクロニウムを得た後、固体を大量の水に溶解させ、凍結乾燥法により残留溶媒を低減させる。二つ目の方法に用いられる貧溶媒は、エチルエーテルのほか、安全で高沸点の他の溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン、ヘプタン、メチルｔ−ブチルエーテル等を用いてもよい。

上記一つ目の方法は、貧溶媒添加晶析法により粗製品を得た後に真空乾燥を行うものである。この場合に、貧溶媒として使用できるのは、エチルエーテルのみであり、他の溶媒はいずれも機能しない。エチルエーテルの沸点は僅か３６℃であるが、エチルエーテルを貧溶媒とし臭化ロクロニウムを析出させた後、エチルエーテルと臭化ロクロニウム分子とが結合して溶媒和物を形成する。残留エチルエーテルが辛うじて医薬品基準（５０００ｐｐｍ以下）を満たすためには、３７℃以上で真空度の高い条件で長時間（通常５日以上、ひいては１０日以上）真空乾燥を行う必要がある。しかし、この条件では臭化ロクロニウムが分解しやすく、不純物が明らかに増加する。このため、このような方法で処理された臭化ロクロニウムは、不純物が医薬品基準を満たしても、その含有量が通常多い。また、温度を適切に制御できず、温度がわずかに高くても、乾燥時間が少し長くても、不純物量は許容できないレベルまで増加してしまう。

エチルエーテルの使用には、さらに、エチルエーテルが強い可燃性と爆発性を持っているという大きな欠点がある。このため、エチルエーテルは、原薬の製造中に絶対使用禁止ではないが、一般的には、使用量が少ない場合や他の使用できる溶媒がない場合にしか使用できない。エチルエーテルを用いて貧溶媒添加晶析法により臭化ロクロニウムを製造する場合、エチルエーテルの使用量が多い。例えば、臭化ロクロニウム１０ｋｇを製造するには、通常１１００Ｌ以上のエチルエーテルが必要であるので、製造過程に深刻な安全上の問題が発生する。また、ＧＭＰの要求によると、医薬品要件を満たす臭化ロクロニウム原料は、密閉した清潔区域で製造される必要があり、これにより、リスクレベルがさらに高まる。エチルエーテルの使用量が多いプロジェクトについては、特に現在ＥＨＳ（環境、安全、健康）に対する要求がますます厳しくなっている状況から、安全性のため規制当局によって通常は承認されない。

文献ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１および本発明者の前記研究の結果によれば、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソブチルエチルエステル、メチルｔ−ブチルエーテル等の、臭化ロクロニウムの製造過程に使用可能な沸点がやや高い溶媒は、臭化ロクロニウムと結合して溶媒和物を形成した後、通常の真空乾燥方法により医薬品要件を満たすレベルに達するように除去することができない。臭化ロクロニウムの製造過程において最後のステップに用いられる溶媒がメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルである場合、得られた粗製臭化ロクロニウムには、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルの残留溶媒が含まれる。このような粗製品を８０℃、真空度−０．０９８Ｍｐａの条件で１６時間乾燥させても、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルの含有量は依然として基準上限５０００ｐｐｍを大幅に超え、ひいては１００倍を超え、即ち５０００００ｐｐｍ以上に達することがある。この条件で引き続き１２時間乾燥させても、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルの含有量はほとんど低減しない。

上記の二つ目の方法では、沸点が高く、安全性が高い他の溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルｔ−ブチルエーテル等）を貧溶媒とし固体臭化ロクロニウムを溶液から析出させた後、凍結乾燥によって臭化ロクロニウムに残ったこれらの比較的安全で高沸点の溶媒を除去する。文献ＣＮ２００７１００９２７４７．４、ＧＢ２４４５７６４、ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１に記載される凍結乾燥方法により、粗製臭化ロクロニウム中の溶媒量が医薬品基準を満たすように除去できる、しかし、凍結乾燥法によって残留溶媒を除去した臭化ロクロニウムには、通常多くの不純物Ｃが含まれる。０．１％以下には制御され難く、一般的に基準要求の上限０．２％に近く、０．２％を超えることもあり、ＥＰ８．０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ８．０、ヨーロッパ薬局方、第８版）に規定された基準上限０．２％を超える可能性がある。臭化ロクロニウムは、アセテートの一種であり、水の存在下で加水分解しやすく、凍結乾燥操作中にまず粗製臭化ロクロニウムを大量の水に溶解させる必要があるので、不純物Ｃの量が加水分解によって増えるためである。また、凍結乾燥法は、エネルギー消費量が高く、設備の占める空間が大きく、設備のコストが高く、同じ製造規模では、凍結乾燥設備のコストは、本願を実施するためのコストの１０倍を超えている。

したがって、現在、粗製臭化ロクロニウムに含まれる溶媒を除去して最終製品に含まれる残留溶媒を薬物として許容できる範囲とすることは、かなり困難であり、臭化ロクロニウム原料の製造における難しい課題である。つまり、上記の「粗製臭化ロクロニウム」を得た後、含まれる溶媒を除去して医薬品基準を満たす臭化ロクロニウム原料を製造することは、非常に難しい。

上記の点を踏まえて、本願発明は、真空マイクロ波乾燥法又は流動乾燥法によって、粗製臭化ロクロニウム中の残留溶媒を医薬品要件を満たすように除去することを含む、粗製臭化ロクロニウムの精製方法を提供する。この方法は、上記の困難な課題を克服しただけでなく、操作が簡単で、環境にやさしく、コストが低く、効果が顕著である。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記方法は、溶媒ａで粗製臭化ロクロニウム中の残留溶媒を置換した後、溶媒ａを含有する粗製臭化ロクロニウムを真空マイクロ波乾燥させることを含む。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記方法は、溶媒ａと粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、真空マイクロ波によって当該液体を硬化状態（真空マイクロ波硬化）にしてから、その溶媒及び水分が医薬品要件を満たすレベルに達するように、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又は他の乾燥方法により処理することを含む。

本明細書に記載される真空マイクロ波硬化とは、真空マイクロ波乾燥がある程度行われると、処理された液体材料が溶媒の蒸発によって固体になることをいう。硬化開始時には、臭化ロクロニウムサンプル中の残留溶媒の含有量が通常多く、医薬品基準の要求を満たさない。この場合、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又は他の乾燥方法により処理する必要がある。

さらに、前記溶媒ａは、マイクロ波吸収能の強い極性溶媒であり、さらに、Ｃ_１〜Ｃ_４の一価アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン及び水から選択される一種又は複数種であってもよい。もちろん、使用可能な溶媒ａは、これらに限られず、当業者は、本願発明の開示内容により、本発明に記載される溶媒を使用するとともに、他の使用可能な溶媒を選択又は試用することができる。このような溶媒の簡単な検討は、本願発明の通常の選択に基づくものであり、本願発明の保護範囲に含まれるものであることがわかる。

ある実施形態では、本願発明に記載される溶媒ａは、Ｃ_１〜Ｃ_３の一価アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン及び水から選択される一種又は複数種である。

ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン及び水から選択される一種又は複数種である。

ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、Ｃ_１〜Ｃ_３の一価アルコール、ギ酸、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、ギ酸、酢酸及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、ギ酸、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、ギ酸、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、ギ酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、ギ酸、水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、酢酸、水から選択される一種又は複数種である。あるいは、ある実施形態では、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、メタノールと水（メタノール／水又はメタノール−水）、エタノールと水（エタノール／水又はエタノール−水）、メタノールと水と酢酸（メタノール／水／酢酸又はメタノール−水−酢酸）、又はエタノールと水と酢酸（エタノール／水／酢酸又はエタノール−水−酢酸）である。

さらに、ある実施形態では、臭化ロクロニウムは、水の存在下で加水分解して不安定になりやすく、酢酸を添加することによって安定化することができる。しかし、酢酸は、沸点が高いため除去され難く、最終的に製品に残ることが避けられない。したがって、最終的に精製して得られた臭化ロクロニウム製品中の酢酸の含有量がＵＳＰ３８（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３８、米国薬局方第３８版）に規定された基準上限（５％）以下である（質量百分率、ｗ／ｗ：即ち、臭化ロクロニウム原薬１００ｇに含まれる酢酸が５ｇ以下である）という要件又は他の特別な要件を満たすために、酢酸の量を適切に制御する必要がある。

さらに、本願発明のある実施形態では、酢酸は添加後の後処理過程で一部が揮発することから、酢酸の添加量は、５％（Ｖ／Ｖ）を超えてもよい。一般的には溶媒ａの総量の８％（Ｖ／Ｖ）以下とすることにより、最終製品中の酢酸の含有量をＵＳＰに規定された基準上限（５％（Ｗ／Ｗ））以下にさらに制御される。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記真空マイクロ波の真空度は、−０．０１〜−０．１Ｍｐａであり、あるいは、さらに−０．０１〜−０．０９９Ｍｐａ、さらに−０．０１〜−０．０８Ｍｐａ、さらに−０．０１〜−０．０７Ｍｐａ、さらに−０．０１〜−０．０６Ｍｐａであり、あるいは、さらに−０．０６〜−０．１Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．０９９Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．０９Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．０８９Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．０８Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．０７９Ｍｐａ、さらに−０．０６−〜−０．０７Ｍｐａであり、あるいは、さらに−０．０７〜−０．０１Ｍｐａ、さらに−０．０７〜−０．０９９Ｍｐａ、さらに−０．０７〜−０．０９Ｍｐａ、さらに−０．０７〜−０．０８９Ｍｐａ、さらに−０．０７〜−０．０８Ｍｐａであり、あるいは、さらに一層−０．０８〜−０．０９９Ｍｐａ（例えば、−０．０８〜−０．０９６Ｍｐａ又は−０．０８〜−０．０９８Ｍｐａであってもよい）、さらに−０．０８〜−０．０９Ｍｐａ、さらに−０．０８〜−０．０８９Ｍｐａ、さらに−０．０８〜−０．０８５Ｍｐａである。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記真空マイクロ波の温度は、１０〜６０℃であり、例えば１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃又は６０℃であり、あるいは、さらに１０〜５０℃、２０〜５０℃であり、あるいは、さらに１０〜４０℃又は２０〜４０℃であり、あるいは、さらに３０〜４０℃であり、あるいは、さらに一層２５〜３６℃であってもよい。本願発明の実施形態に記載された、例えば４３℃以下、４０℃以下又は３６℃以下の温度範囲は、ここで温度の定義に適用される。

さらに、前記他の乾燥方法は、当業者が通常使用する乾燥方法、又は減圧（真空）乾燥法、ガスブロー乾燥法及び流動乾燥法から選択される一種又は複数種であり得るが、これらに限られない。当業者は、本願の開示内容に基づいて、本願発明に記載される方法により他の乾燥方法を選択できることがわかる。

本明細書に記載されるガスブロー乾燥法では、固体材料を吸気・排気可能な密閉設備に入れ、設備内部を特定の温度に維持し、空気又は不活性ガスを設備に出入りさせる。例えば、固体材料を真空オーブンのデッキ上のトレイに入れ、真空オーブンを特定の温度に維持し、空気又は不活性ガスをオーブンに出入りさせる。特に材料の含水量が高い場合に、空気により製品が酸化して変色する可能性があるため、一般的に不活性ガスが好適である。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記方法は、溶媒ａと粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、真空マイクロ波によって当該液体を硬化状態（真空マイクロ波硬化）にしてから、その溶媒及び水分が医薬品要件を満たすレベルに達するように、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又はガスブロー乾燥法により処理することを含む。
さらに、ある実施形態では、残留溶媒が医薬品要件を満たすと、ガスを導入することなく引き続き真空乾燥させて水分を除去することができる。
さらに、ある実施形態では、真空マイクロ波乾燥の前に、まず粗製臭化ロクロニウムを真空乾燥オーブンに入れて真空引き処理を行うことができる。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、真空マイクロ波乾燥がある程度行われると、粗製臭化ロクロニウムが硬化してしまう。この際の固体粗製臭化ロクロニウムにはまだ残留溶媒及び水分が含まれるが、医薬品基準の要件を満たしていない場合には、引き続き真空マイクロ波乾燥を行ってもよく、ガスブロー乾燥法、真空乾燥法、流動乾燥法、又はこれらの方法の組合せを採用してもよい。ここでいうガスブロー乾燥法では、固体材料を吸気・排気可能な密閉設備に入れ、設備内部を特定の温度に維持し、ガスを設備に出入りさせる。例えば、固体材料を真空オーブンのデッキ上のトレイに入れ、真空オーブンを特定の温度に維持し、空気又は不活性ガスをオーブンに出入りさせる。

本願発明の実施形態によれば、粗製臭化ロクロニウムとマイクロ波吸収能の強い溶媒ａとを混合した液体は、真空マイクロ波処理によって短時間（例えば、ある実施形態では、１０〜２５ｍｉｎ、さらに１０〜２０ｍｉｎであり、例えば１０ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、１４ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、１６ｍｉｎ、１７ｍｉｎ、１８ｍｉｎ、１９ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、２３ｍｉｎ、２５ｍｉｎのうちの任意の二つの時間の間の時間範囲であってもよい）で、低温（例えば、ある実施形態では、１０〜６０℃であり、あるいは、別の実施形態では、２０〜４０℃であり、あるいは、また別の実施形態では、２５〜３６℃である）で硬化して固体とすることができる。その後、引き続き真空マイクロ波の作用によってその溶媒が医薬品基準を満たすように処理する。固体が得られた後、含まれる残留溶媒が原薬基準を満たすように他の乾燥手段（例えば、ガスブロー、真空乾燥法、流動乾燥法のうちの一種又は複数種）と組み合わせて処理してもよい。

さらに、本願発明のある実施形態では、真空マイクロ波硬化後に、他の乾燥方法を使用する場合、他の乾燥方法に用いられる温度は、６０℃以下である必要があり、通常４３℃以下であり、さらに３６℃以下である。
さらに、製造規模があまり大きくない場合、真空マイクロ波硬化後に得られた固体を小型真空乾燥オーブン（例えばＤＺＦ−６０５０型の真空乾燥オーブン）に移して後のガスブロー乾燥を行ってもよい。製造規模が大きい場合には、工業用大型真空乾燥オーブン又はダブルコーンロータリー乾燥機を用いてガスブロー乾燥を行ってもよい。乾燥過程においてオーブン内部（材料）を特定の温度（通常２６〜４３℃）に維持し、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素又は空気を導入してガスブロー乾燥を行ってもよく、真空乾燥を行ってもよく、あるいは上記の二つの方法を組み合わせて使用してもよい。本願発明のある実施形態では、材料又は系を特定の湿度に維持することで溶媒除去効果を向上させることができる。
本願発明の実施形態によれば、真空マイクロ波の電力は、乾燥する材料の量、乾燥過程における抽気ポンプの抽気速度及び／又はその限界真空度、並びに乾燥過程の状況に応じて調整することができる。一般的には、本願発明のある実施形態では、乾燥過程の前期では溶媒の含有量が多いため、通常高電力が必要であるが、乾燥の後期で溶媒の含有量が少ないため、通常低電力が必要である。

本願発明の一つ又は複数の実施形態によれば、一回で材料２００ｇを乾燥する場合、マイクロ波の電力の変化範囲は、３００〜８００Ｗである。一回で材料６〜８ｋｇを乾燥する場合、マイクロ波の電力の変化範囲は、１０００〜２００００Ｗである。
本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記方法は、主な残留溶媒がエチルエーテルである粗製臭化ロクロニウムを流動乾燥させることを含む。

本願発明に記載される、主な残留溶媒がエチルエーテルである粗製臭化ロクロニウムは、エチルエーテルを主な残留溶媒として含む粗製臭化ロクロニウム、又は主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように上記のように定義した粗製臭化ロクロニウムを処理したものである。

本明細書に記載される、エチルエーテルを主な残留溶媒として含むとは、残留溶媒としてのエチルエーテルの含有量が医薬品基準を超え、他の残留溶媒が医薬品基準を満たすか、又は医薬品基準をほぼ満たすことをいう。例としては、含まれる残留溶媒がエチルエーテル及びジクロロメタンである場合、ＩＣＨ（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ，医薬品規制調和国際会議）のガイドラインによると、エチルエーテルの量は５０００ｐｐｍ以下であり、ジクロロメタンの量は６００ｐｐｍ以下である必要がある。このため、ここでいうエチルエーテルが主な残留溶媒として含まれる場合、エチルエーテルの量は５０００ｐｐｍ以上であり、ひいてはこの値の１００倍、即ち５０００００ｐｐｍを超える可能性があり、ジクロロメタンの量は、６００ｐｐｍ未満であるか、又は６００ｐｐｍに近い値、例えば６１０ｐｐｍ又は６２０ｐｐｍである。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、本願発明に記載されるエチルエーテルを主な残留溶媒として含む粗製臭化ロクロニウムは、主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように貧溶媒添加晶析法によって上記のように定義した粗製臭化ロクロニウムを処理したものである。

本願発明のある実施形態では、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムに含まれる主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように、粗製臭化ロクロニウムを貧溶媒添加晶析法によって処理した後、流動乾燥を行うことを含む。

本願発明のある実施形態では、前記貧溶媒添加晶析法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造することを含む。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記溶媒ｂは、双極性非プロトン性溶媒である。さらに、前記溶媒ｂは、臭化ロクロニウムを溶解可能な溶媒である。さらに、前記溶媒ｂは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される一種又は複数種である。さらに、前記溶媒ｂは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン及びＤＭＳＯから選択される一種又は複数種であり、さらにジクロロメタンである。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記溶媒ｃは、貧溶媒であり、さらに、臭化ロクロニウムが不溶または微溶な溶媒である。さらに、前記溶媒ｃは、エチルエーテル又はエチルエーテル以外の溶媒である。さらに、前記エチルエーテル以外の溶媒は、イソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンから選択される一種又は複数種である。さらに、前記エチルエーテル以外の溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから選択される一種又は複数種である。さらに、前記エチルエーテル以外の溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル又はｎ−ヘキサンである。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、流動乾燥を行うことを含む。

さらに、ある実施形態では、前記溶媒ｃがエチルエーテルである場合、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、流動乾燥を行うことを含む。

さらに、本願発明を実施する際に、流動乾燥法によって粗製臭化ロクロニウム中のエチルエーテルを容易に除去できるが、粗製臭化ロクロニウム中の他の溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、ｎ−ヘキサン、メチルｔ−ブチルエーテル等）を除去するのが難しい。したがって、本願発明を実施する場合、エチルエーテルの危険性から、上記他の溶媒ｃを貧溶媒として使用して固体粗製臭化ロクロニウムを製造する際に、これらの高沸点の貧溶媒（溶媒ｃ）から析出した固体をろ過した後、エチルエーテルで洗浄することで、流動乾燥前の粗製臭化ロクロニウムに含まれる主な溶媒をエチルエーテルとし、他の溶媒を、医薬品基準を満たす上限値に近づけ、又は上限値とすることができる。これにより、エチルエーテルの使用量を低減できる。

さらに、ある実施形態では、前記溶媒ｃがエチルエーテル以外の溶媒である場合、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造し、エチルエーテルで当該固体を洗浄した後、流動乾燥を行うことを含む。

本願発明の一つ又は複数の実施形態では、本願発明に記載される流動乾燥は、沸騰乾燥とも呼ばれる。使用される設備としては、沸騰床乾燥機（例えばＸＦシリーズ沸騰乾燥機ＸＦ１０、ＸＦ２０、ＸＦ３０等）、振動流動床乾燥機（例えばＺＬＧシリーズ振動流動床乾燥機）等がある。このような乾燥方法では、材料（通常粉状又は微粒子状）を通気性のあるオリフィス板に置き、ガスをオリフィス板の下部から一定の流速でオリフィス板を通過させ、材料を吹き上げて流動又は沸騰状態を作ることで、材料粒子が気流中に上下動し、混合し衝突し、十分に接触するため、その乾燥効率が高い。材料を通過したガスは、巻き込まれた粉塵を布袋又はサイクロンによって回収した後に排出される。合格品を乾燥して、排出口から排出する。

さらに、一つ又は複数の実施形態では、流動乾燥を実施する際に使用するガスは、不活性ガス（例えば、窒素ガス、二酸化炭素、アルゴンガス）又は空気であってもよい。

さらに、空気である場合、一般的には、乾燥、清浄処理を行う必要がある。水含有量が高すぎる気流と固体（例えば粉状）臭化ロクロニウム材料とが接触すると、臭化ロクロニウムが加水分解するだけでなく、ブロッキングが発生し、乾燥効果が悪化する可能性がある。乾燥、清浄処理によって、空気を濃硫酸ガス洗浄瓶、ソーダライム塔等に通すことができる。さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、上記乾燥温度は、１５〜７０℃であり、例えば、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０、６５℃又は７０℃であり、さらに１５〜６０℃、さらに一層１５〜５０℃又は２５〜５０℃、さらに一層３０〜３７℃であってもよい。

本願発明では、流動乾燥法における気流の流速は、特に制限されないが、材料とガスが十分に接触し、材料間が互いに摩擦して衝突し、溶媒をできるだけ早く除去することから、材料の十分な流動状態を保つように十分に速いことが最も好ましい。気流速度が遅いと、溶媒除去時間が大幅に長くなる。

上記のように、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、エチルエーテル以外の溶媒ｃ（エチルエーテル以外の溶媒は、上記のように選択され、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、ｎ−ヘキサン、メチルｔ−ブチルエーテル等が挙げられる）を貧溶媒として使用すると、後の流動乾燥法では、医薬品要件を満たすようにこれらの高沸点溶媒ｃを除去するのが難しい。したがって、後の流動乾燥の前に、さらにエチルエーテルで洗浄してこれらの高沸点溶媒ｃを除去する必要がある。

さらに、別の選択として、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、前記溶媒ｃがエチルエーテル以外の溶媒である場合、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、溶媒ａと当該固体粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、当該液体を真空マイクロ波乾燥させることを含む。ある実施形態では、減圧濃縮又はガスブローによって、エチルエーテル以外の溶媒をある程度低減させた後、真空マイクロ波乾燥を行ってもよい。

さらに、ある実施形態では、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、溶媒ａと当該固体粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、真空マイクロ波によって当該液体を硬化状態にし、その溶媒及び水分が医薬品要件を満たすレベルに達するように、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又は他の乾燥方法により処理することを含む。ある実施形態では、減圧濃縮又はガスブローによって、エチルエーテル以外の溶媒をある程度に低減させた後、真空マイクロ波乾燥を行ってもよい。

さらに、前記溶媒ａは、上記のように選択され、例えば、本願発明のある実施形態では、溶媒ａは、メタノール、エタノール、水、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸及びプロピオン酸から選択される一種又は複数種であってもよく、さらにメタノール、酢酸、ギ酸、水及びアセトンから選択される一種又は複数種であってもよい。

さらに、ある実施形態では、臭化ロクロニウムは、水の存在下で加水分解して不安定になりやすく、酢酸を添加することによって安定化することができるが、酢酸は、沸点が高いため除去され難く、最終的に製品に残ることが避けられない。したがって、最終的に精製して得られた臭化ロクロニウム製品における酢酸の含有量がＵＳＰ３８（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３８、米国薬局方第３８版）に規定された基準上限（５％）以下である（質量百分率、ｗ／ｗ：即ち、臭化ロクロニウム原薬１００ｇに含まれる酢酸が５ｇ以下である）という要件又は他の特別な要件を満たすために、酢酸の量を適切に制御する必要がある。

さらに、本願発明のある実施形態では、酢酸は添加後に後の処理過程で一部が揮発することから、酢酸の添加量は、５％（Ｖ／Ｖ）を超えてもよいが、一般的に溶媒ａの総量の８％（Ｖ／Ｖ）以下とすることにより、最終製品における酢酸の含有量がＵＳＰに規定された基準上限値（５％（Ｗ／Ｗ））以下にさらに制御される。

さらに、本願発明の一つ又は複数の実施形態では、真空マイクロ波乾燥がある程度行われると、粗製臭化ロクロニウムが硬化してしまう。この際に固体粗製臭化ロクロニウムにはまだ残留溶媒及び水分が含まれるが、医薬品基準の要件を満たしていない場合には、引き続き真空マイクロ波乾燥を行ってもよく、ガスブロー乾燥法、真空乾燥法、流動乾燥法、又はこれらの方法の組合せを採用してもよい。ここでいうガスブロー乾燥法では、固体材料を吸気・排気可能な密閉設備に入れ、設備内部を特定の温度に維持し、ガスを設備に出入りさせる。例えば、固体材料を真空オーブンのデッキ上のトレイに入れ、真空オーブンを特定の温度に維持し、空気又は不活性ガスをオーブンに出入りさせる。

本願発明の実施形態によれば、粗製臭化ロクロニウムとマイクロ波吸収能の強い溶媒ａとを混合した液体は、真空マイクロ波処理によって短時間（例えば、ある実施形態では、１０〜２５ｍｉｎ、さらに１０〜２０ｍｉｎであり、例えば１０ｍｉｎ、１２ｍｉｎ、１４ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、１６ｍｉｎ、１７ｍｉｎ、１８ｍｉｎ、１９ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、２３ｍｉｎ又は２５ｍｉｎであってもよい）で、低温（例えば、ある実施形態では、１０〜６０℃であり、あるいは、別の実施形態では、２０〜４０℃であり、あるいは、また別の実施形態では、２５〜３６℃である）で硬化して固体となる。その後、引き続き真空マイクロ波の作用によってその溶媒が医薬品基準を満たすように処理する。固体が得られた後、含まれる残留溶媒が原薬基準を満たすように他の乾燥手段（例えば、ガスブロー、真空乾燥法、流動乾燥法）と組み合わせて処理してもよい。

さらに、本願発明のある実施形態では、真空マイクロ波硬化後に、他の乾燥方法を使用する場合、他の乾燥方法に用いられる温度は、６０℃以下である必要があり、通常４３℃以下であり、さらに３６℃以下である。
さらに、製造規模があまり大きくない場合、真空マイクロ波硬化後に得られた固体を小型真空乾燥オーブン（例えばＤＺＦ−６０５０型の真空乾燥オーブン）に移して後のガスブロー乾燥を行ってもよい。製造規模が大きい場合には、工業用大型真空乾燥オーブン又はダブルコーンロータリー乾燥機を用いてガスブロー乾燥を行ってもよい。乾燥過程中にオーブン内部（材料）を特定の温度（通常２６〜４３℃）に維持し、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素又は空気を導入してガスブロー乾燥を行ってもよく、真空乾燥を行ってもよく、あるいは上記の二つの方法を組み合わせて使用してもよい。本願発明のある実施形態では、材料又は系を特定の湿度に維持することで溶媒除去効果を向上させることができる。
本願発明のある実施形態では、真空マイクロ波乾燥の真空度と真空マイクロ波乾燥の温度は、上記のとおり設定することができる。例えば、真空マイクロ波乾燥の真空度は、−０．０１〜−０．１Ｍｐａであり、あるいは、別の実施形態では、さらに−０．０６〜−０．１Ｍｐａであり、あるいは、また別の実施形態では、さらに−０．０８〜−０．０９９Ｍｐａである。例えば、ある実施形態では、真空マイクロ波乾燥の温度は、１０〜６０℃であり、あるいは、ある実施形態では、さらに２０〜６０℃であり、あるいは、別の実施形態では、さらに２０〜４０℃であり、あるいは、また別の実施形態では、さらに３０〜４０℃であり、あるいは、さらに別の実施形態では、２５〜３６℃であってもよい。

本願発明の実施形態によれば、真空マイクロ波の電力は、乾燥する材料の量、乾燥過程における抽気ポンプの抽気速度及び／又はその限界真空度、並びに乾燥過程の状況に応じて調整することができる。一般的には、本願発明のある実施形態では、乾燥過程の前期で溶媒の含有量が多いため、通常高電力が必要であるが、乾燥の後期で溶媒の含有量が少ないため、通常低電力が必要である。

本願発明の一つ又は複数の実施形態によれば、一回で材料２００ｇを乾燥させる場合、マイクロ波の電力の変化範囲は、３００〜８００Ｗである。一回で材料６〜８ｋｇを乾燥させる場合、マイクロ波の電力の変化範囲は、１０００〜２００００Ｗである。

本願発明の精製方法によれば、残留溶媒の除去処理過程では臭化ロクロニウム分子の構造はほとんど破壊されない。粗製臭化ロクロニウム中の関連物質の含有量が高くない場合、本願発明の真空マイクロ波乾燥法の操作及び後の乾燥処理により得られた臭化ロクロニウムの最終製品における関連物質の含有量は、通常低い。本願発明のある実施形態では、不純物Ａの含有量は精製終了後に低下することが認められた。

本願発明の方法によって粗製臭化ロクロニウムを精製することで、関連物質（既知の不純物）及びその含有量、残留溶媒の含有量がＥＰ８．０（ヨーロッパ薬局方第８版）及び／又はＵＳＰ３８（米国薬局方第３８版）に規定された要求を満たす高品質の臭化ロクロニウム（最終製品）を得ることができる。関連物質の含有量が０．１％以下であり、既知と未知の不純物の総含有量が通常０．４％以下であることが多い。主な生成物である臭化ロクロニウムの含有量は、米国基準に基づいて測定すると、通常９９．０％以上であり（米国基準では９８〜１０２％である）、他の指標に関しても良好な結果であり、医薬品基準を満たしている。

本願発明に係る方法によって、高品質の臭化ロクロニウムを得ることができ、臭化ロクロニウムの大規模な工業的製造が容易に実現できる。また、可燃性および爆発性の溶媒であるエチルエーテルの使用を回避又は削減することができる。さらに、使用する設備のコストが低く、占用スペースが小さい。

以下、具体的な実施例によりさらに本願発明を説明する。これらの実施例は、本願発明を説明するためのものに過ぎず、本願発明の技術的範囲（保護範囲）を制限するためのものではないことを理解すべきである。以下の実施例において、具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的に、通常の条件又はメーカーが薦める条件に従って行う。
特に定義しない限り、本願明細書で使われるすべての専門用語と科学用語は、当業者によく知られている意味と同じである。

下記の実施例１〜７は、単なる例示であり、当業者が本願発明の技術方案をより明確に理解するためのものであるが、本願明細書等で提供された新規な方法は、指導的役割を果たすものであり、本願明細書等の開示内容に基づいて、下記の実施形態と同一又は類似の手段で、本願明細書等の発明内容で言及された、又は本願明細書等で言及された内容に類似、関連する、又は当業者がよく使用する溶媒や操作やパラメータにより、上記の内容の様々な組合せ方式を組み合わせるか、あるいはある項目のみ又は複数の項目を置換するか、あるいは置換して組み合わせるように得られた実施形態は、いずれも本願発明の保護範囲に属することは明らかである。なお、上記のように、本願明細書で提供された新規な方法は、指導的役割を果たすものであるので、出願人は、本願発明のすべての実施形態を全て列挙することができないことを理解すべきである。

下記の実施例における粗製臭化ロクロニウムの製造は、ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１、ＣＮ１０１３８１３９０Ａ又はＵＳ４８９４３６９に記載の方法又は修飾後の方法によって行うことができる。不純物、含有量及び酢酸の測定方法は、ＵＳＰ３８に記載の臭化ロクロニウムの基準に従う。残留溶媒の測定方法は、ＵＳ２００６００５８２７５Ａ１に従う。水分の測定は、カールフィッシャー法によって行う。
ここで、ＵＳＰ３８及びＩＣＨのガイドラインは、以下のとおりである。

ＵＳＰ３８に規定された臭化ロクロニウムの基準によると、関連物質は、Ａ≦０．２％、Ｂ≦０．３％、Ｃ≦０．３％、Ｄ≦０．１％、Ｅ≦０．１％、Ｆ≦０．１％、Ｇ≦０．１％、Ｈ≦０．１％、不純物総量≦１．５％であり、酢酸≦５％であり、主成分の含有量が９８〜１０２％である。

ＩＣＨのガイドラインによると、残留溶媒として、ジクロロメタン≦６００ｐｐｍ、アセトニトリル≦４１０ｐｐｍ、エタノール≦５０００ｐｐｍ、メタノール≦３０００ｐｐｍ、メチルｔ−ブチルエーテル≦５０００ｐｐｍ、酢酸エチル≦５０００ｐｐｍである。
実施例１

粗製臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル５００ｇと、ジクロロメタン２．２５Ｌと、３−ブロモプロピレン６００ｍＬとを混合し、室温下で１６時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、その後、ジクロロメタン１．７５Ｌを加えて希釈した。その後、激しく撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌと混合し、白い沈殿物を析出させ、引き続き２０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、ジクロロメタン３．５Ｌに再度溶解した後、撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌに加え、沈殿物を濾別してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、粗製臭化ロクロニウムを得た。

粗製臭化ロクロニウムの精製
まず、上記の粗製臭化ロクロニウムを真空乾燥オーブン内で３〜５時間真空引きした後、２Ｌの一つ口フラスコに移した。さらに、フラスコにメタノール６８０ｍｌ、水１００ｍｌ及び酢酸３０ｍｌを加え、窒素ガスを導入してバブリングして溶解させた後、マイクロ波トレイに入れ、マイクロ波真空乾燥機に入れて真空マイクロ波乾燥により、温度を４３℃以下、真空度を−０．０８〜−０．０９６Ｍｐａに制御し、１６ｍｉｎ乾燥させ、固体を得た。その後、温度を４３℃以下、真空度を−０．０９６Ｍｐａ超に制御し、引き続き５０〜６０ｍｉｎ乾燥させた。材料の残留溶媒及び水分の含有量を追跡して監視し、合格後に材料を取り出し、臭化ロクロニウムの最終製品を得た。

測定
水分は２．６％であり、残留溶媒の含有量は、メタノール：２８００ｐｐｍ、ジクロロメタン：６０ｐｐｍ、メチルｔ−ブチルエーテル：２９６０ｐｐｍ、酢酸：４．６％であった。関連物質として、Ａ：０．１１％、Ｃ：０．１０％、Ｆ：０．０７％、Ｇ：０．０３％、Ｈ：０．０５％、Ｂ、Ｄ、Ｅ：測定せず、不純物総量：０．４％（合格の基準上限は１．５％である）であり、主成分の含有量（酢酸及び水を除く）が９９．１％であった。
実施例２

粗製臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル５００ｇと、アセトニトリル２Ｌと、３−ブロモプロピレン６００ｍｌとを混合し、室温下で８時間撹拌した。反応混合物をろ過して得られた濾液を、ジクロロメタン２Ｌで希釈した。その後、激しく撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌと混合し、白い沈殿物を析出させ、引き続き２０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、ジクロロメタン３．５Ｌに再度溶解した後、撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌに加え、沈殿物を濾別してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、粗製臭化ロクロニウムを得た。

粗製臭化ロクロニウムの精製
まず、上記の粗製臭化ロクロニウムを真空乾燥オーブン内で３０分間真空引きした後、２Ｌの一つ口フラスコに移した。さらに、フラスコにメタノール５６０ｍｌを加え、ガラス導管１本で二酸化炭素ガスを導入してバブリングして混合し、固体を均一相の液体になるように溶解し、水６０ｍｌを加え、引き続き二酸化炭素ガスを約１時間導入した。その後、フラスコ内の液体をマイクロ波真空トレイに入れ、マイクロ波真空乾燥機に入れ、温度を３６℃以下、真空度を−０．０８〜−０．０９６Ｍｐａに制御し、約２０〜２３ｍｉｎ乾燥して、固体を得た。

固体を真空乾燥オーブンに移し、オーブン内の温度を３４〜３７℃に設定し、二酸化炭素ガスを導入して２４時間ブローした後、サンプリングして残留溶媒を測定し、残留溶媒であるメタノールが３０００ｐｐｍ以下となったところで、ガスの導入を停止した。真空乾燥オーブンを真空ポンプに接続して真空引きし（真空度を−０．０９５Ｍｐａ超に設定）、引き続き乾燥し（オーブン内に五酸化二リンを入れた）、約６時間後に材料を取り出し、臭化ロクロニウムの最終製品を得た。

測定
水分の含有量は２．１％であり、残留溶媒の含有量は、メタノール：２０９０ｐｐｍ、アセトニトリル：測定せず、メチルｔ−ブチルエーテル：２３５０ｐｐｍ、ジクロロメタン：３３０ｐｐｍであった。関連物質として、Ａ：０．０６％、Ｃ：０．０９％、Ｆ：０．０５％、Ｇ：０．０２％、Ｈ：０．０４％、Ｂ、Ｄ、Ｅ：測定せず、不純物の総量：０．３６％（合格の基準上限は１．５％である）であり、主成分の含有量（水無しで計算）が９９．３％であった。
実施例３

粗製臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル５００ｇと、アセトニトリル２Ｌと、３−ブロモプロピレン６００ｍＬとを混合し、室温下で８時間撹拌した。反応混合物をろ過して得られた濾液を、ジクロロメタン２Ｌで希釈した。その後、激しく撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌと混合し、白い沈殿物を析出させ、引き続き２０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。ジクロロメタン３．５Ｌに再度溶解した後、撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌに加え、沈殿物を濾別してメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、粗製臭化ロクロニウムを得た。

粗製臭化ロクロニウムの精製
粗製臭化ロクロニウムを２Ｌの一つ口フラスコに加え、フラスコにメタノール４８０ｍｌと水１００ｍｌの混合物を加え、二酸化炭素を導入してバブリングし、撹拌して固体が均一な液体となるように溶解させた。その後、この液体をマイクロ波真空トレイに入れ、マイクロ波真空乾燥機に入れ、温度を４０℃以下、真空度を−０．０８〜−０．０９６Ｍｐａに制御し、約１６〜１９ｍｉｎ乾燥させ、固体を得た後、引き続き真空マイクロ波によって４〜６分間乾燥させた。

固体を真空乾燥オーブンに移し、オーブン内の温度を３４〜３６℃に設定し、二酸化炭素を導入して２４時間ブローした後、サンプリングして残留溶媒を測定し、残留溶媒であるメタノールが３０００ｐｐｍ以下になったところで、ガスの導入を停止した。真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、真空引きし（真空度を−０．０９６Ｍｐａ超に設定）、引き続き乾燥させ、水分の含有量を監視し、水分の含有量が４．０％以下になったところで、材料を取り出し、臭化ロクロニウムの最終製品を得た。

測定
水分の含有量は３．３％であり、残留溶媒の含有量は、メタノール：１２００ｐｐｍ、アセトニトリル：測定せず、メチルｔ−ブチルエーテル：９６０ｐｐｍ、ジクロロメタン：３６０ｐｐｍであった。関連物質として、Ａ：０．０８％、Ｃ：０．１３％、Ｆ：０．０５％、Ｇ：０．０３％、Ｈ：０．０４％、Ｂ、Ｄ、Ｅ：測定せず、不純物の総量：０．４３％（合格の基準上限は１．５％である）であり、主成分の含有量（水無しで計算）が９９．６％であった。
実施例４

粗製臭化ロクロニウムの製造
臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル５００ｇと、ジクロロメタン２Ｌと、３−ブロモプロピレン６００ｍＬとを混合し、室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、濾液をジクロロメタン１Ｌに加えた後、激しく撹拌しながらメチルｔ−ブチルエーテル２５Ｌと混合し、白い沈殿物を析出させ、引き続き２０分間撹拌し、沈殿物を濾別した。ジクロロメタン３．５Ｌに再度溶解した後、激しく撹拌しながら酢酸エチルとメチルｔ−ブチルエーテル（Ｖ：Ｖ＝１：１０）の混合溶媒２０Ｌをゆっくり加え、白い沈殿物を析出させ、ろ過して溶媒と沈殿物とを混合し、粗製臭化ロクロニウムを得た。

粗製臭化ロクロニウムの精製
粗製臭化ロクロニウムにメタノール６００ｍｌを加え、２７℃以下の温度でメタノール４００ｍｌを濃縮除去した後、メタノール２５０ｍｌ、水９０ｍｌ、酢酸３０ｍｌを加え、均一に混合した後、マイクロ波トレイに入れ、トレイをマイクロ波真空乾燥機に入れ、温度を４３℃以下、真空度を−０．０８〜−０．０９８Ｍｐａに制御し、約１５〜２０ｍｉｎ乾燥させ、固体を得た。

固体を真空乾燥オーブンに移し、温度を３６℃に設定し、窒素ガスを導入して２４時間ブローした後、サンプリングして残留溶媒を測定した。残留溶媒であるメタノールの含有量が５０００ｐｐｍ以下になったところで、ガスの導入を停止し、真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、オーブンを真空ポンプに接続して真空引きし、引き続き６時間乾燥させた。その後、サンプリングして残留溶媒及び水分を測定し、合格しない場合は、合格するまで引き続き３〜５時間真空乾燥させた。そして、材料を取り出して粉砕し、５０〜６０メッシュのふるいを通過させ、臭化ロクロニウムの最終製品を得た。

測定
水分の含有量は３．５％であり、残留溶媒の含有量は、メタノール：１９００ｐｐｍ、ジクロロメタン：６０ｐｐｍ、酢酸エチル：９６０ｐｐｍ、メチルｔ−ブチルエーテル：８３０ｐｐｍ、酢酸：４．６％であった。関連物質として、Ａ：０．０６％、Ｃ：０．１％、Ｆ：０．０８％、Ｇ：０．０４％、Ｈ：０．０５％、Ｂ、Ｄ、Ｅ：測定せず、不純物の総量：０．３９％（合格の基準上限は１．５％である）であり、主成分の含有量（酢酸及び水分を除く）が９９．５％であった。
実施例５

臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル４００ｇに対して、ジクロロメタン３６００ｍＬを加えて溶解させ、臭化アリル１５０ｍｌおよびキチン８ｇを加えて、窒素ガスの雰囲気下で、３０〜３４℃で反応させて２３〜２５時間撹拌し、反応液をろ過し、濾液を２６℃以下で粘稠状態になるように減圧濃縮した。その後、ジクロロメタン４００ｍｌを加えて泡状に濃縮し、メタノール５３０ｍｌを加え、フラスコとその中の材料の総重量を秤量し、２８℃以下の温度で減圧濃縮して約２９０ｇ減量した。その後、メタノール−水−酢酸（Ｖ／Ｖ／Ｖ＝４：４：１）２３０ｍｌを加えて均一に混合した後、マイクロ波トレイに入れ、トレイをマイクロ波真空乾燥機に入れ、温度を４３℃以下、真空度を−０．０８〜−０．０９８Ｍｐａに制御し、約１５〜２０ｍｉｎ乾燥して、固体を得た。

固体を真空乾燥オーブンに移し、オーブン内の温度を３３〜３６℃に設定し、窒素ガス及び二酸化炭素を導入し（Ｖ／Ｖ＝１：６）、２４時間ブローした後、サンプリングして残留溶媒を測定し、残留溶媒であるメタノールが３０００ｐｐｍ以下になったところで、ガスの導入を停止した。真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、真空引きし（真空度を−０．０９６Ｍｐａ超に設定）、引き続き乾燥させ、水分の含有量を監視し、水分の含有量が４．０％以下になったところで、材料を取り出し、臭化ロクロニウムの最終製品を得た。

測定
水分は含有量３．２％であり、残留溶媒の含有量は、メタノール：１６００ｐｐｍ、ジクロロメタン：３６０ｐｐｍ、酢酸：４．１％であった。ＨＰＬＣ測定：関連物質として、Ａ：０．０８％、Ｃ：０．１％、Ｆ：０．０８％、Ｇ：０．０３％、Ｈ：０．０４％、Ｂ、Ｄ、Ｅ：測定せず、不純物の総量：０．３９％（合格の基準上限は１．５％である）であり、主成分の含有量（水を除く）が９９．６％であった。
実施例６

臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル４００ｇに対して、ジクロロメタン３６００ｍＬを加えて溶解させ、臭化アリル２００ｍｌ及びキチン８ｇを加え、窒素ガス雰囲気下で、３０〜３４℃で反応させて２２〜２４時間撹拌し、反応液をろ過し、濾液を泡状に減圧濃縮した。その後、ジクロロメタン３６００ｍｌを加え、泡状固体を溶解させた後、溶解液をエチルエーテル３６Ｌに加え、２０分間撹拌し、固体を濾別して真空乾燥オーブンに移し、室温で２時間抽気した後、粉末状固体を得た。この固体を沸騰床乾燥機に移し、ガス導入温度を３６℃に設定し、ガスを硫酸吸収装置を通過させて系中に導入し、材料を流動状態に維持した。２４時間後にガスクロマトグラフィーによって残留溶媒を測定し、残留溶媒が合格しない場合、合格するまで引き続き乾燥させ、残留溶媒が合格したら、材料を回収してその含有量、関連物質及び水分を測定した。

測定結果
エチルエーテル３３００ｐｐｍ、ジクロロメタン３２０ｐｐｍであり、関連物質として、不純物Ａ：０．１３％、不純物Ｃ：０．０７％、不純物Ｆ：０．１％、不純物Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｂ：何れも０．０５％未満、水分２．３％、不純物総量０．６１％、主成分の含有量（水無しで計算）９９．０％であった。
実施例７

臭化ロクロニウムの中間体であるモノエステル４００ｇに対して、ジクロロメタン３６００ｍＬを加えて溶解させ、臭化アリル２００ｍｌ及びキチン４ｇを加え、窒素ガスの保護下で、３１〜３５℃で反応させて２２〜２４時間撹拌し、反応液をろ過し、濾液を泡状に減圧濃縮した。その後、ジクロロメタン３６００ｍｌを加えて溶解させ、メチルｔ−ブチルエーテル３６Ｌを加え、２０分間撹拌し、固体を濾別し、エチルエーテルで３〜４回よく混合して洗浄し、固体を真空乾燥オーブンに移し、室温で２時間抽気した後、粉末状固体を得た。粉末状固体を沸騰流動床乾燥機に移し、ガス導入温度を３６℃に設定し、ガスを硫酸吸収装置を通過させて系中に導入し、材料を流動状態に維持した。２４時間後にガスクロマトグラフィーによって残留溶媒を測定し、残留溶媒が合格しない場合、合格するまで引き続き乾燥させ、残留溶媒が合格したところで、材料を回収してその含有量、関連物質、残留溶媒及び水分を測定した。

測定結果
メチルｔ−ブチルエーテル４６００ｐｐｍ、エチルエーテル２０００ｐｐｍ、ジクロロメタン３２０ｐｐｍであり、関連物質として、不純物Ａ：０．１３％、不純物Ｃ：０．０８％、不純物Ｆ：０．０９％、不純物Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｂ：何れも０．０５％未満、不純物総量０．６９％、水分２．２％、主成分の含有量（水無しで計算）９９．３％であった。

Claims (10)

1. 真空マイクロ波乾燥法又は流動乾燥法によって、粗製臭化ロクロニウムにおける残留溶媒を医薬品要件を満たすように除去することを含む粗製臭化ロクロニウムの精製方法。
2. 溶媒ａで粗製臭化ロクロニウムにおける残留溶媒を置換した後、溶媒ａを含有する粗製臭化ロクロニウムを真空マイクロ波乾燥させることを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 溶媒ａと粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、真空マイクロ波によって当該液体を硬化状態にしてから、その溶媒及び水分が医薬品要件を満たすレベルに達するように、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又は他の乾燥方法により処理することを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 主にエチルエーテルを含む粗製臭化ロクロニウムを流動乾燥させることを含む請求項１に記載の方法であって、
   さらに、上述した主にエチルエーテルを含む粗製臭化ロクロニウムは、エチルエーテルを主な残留溶媒として含む粗製臭化ロクロニウム、又は主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように処理された粗製臭化ロクロニウムであり、
   さらに、上述した主にエチルエーテルを含む粗製臭化ロクロニウムは、主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように貧溶媒添加晶析法によって処理された粗製臭化ロクロニウムであり、
   さらに、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムに含まれる主な残留溶媒がエチルエーテルとなるように粗製臭化ロクロニウムを貧溶媒添加晶析法によって処理した後、流動乾燥を行うことを含むことを特徴とする方法。
5. 前記貧溶媒添加晶析法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造することを含み、
   さらに、前記溶媒ｂは、双極性非プロトン性溶媒であり、
   さらに、前記溶媒ｂは、臭化ロクロニウムを溶解可能な溶媒であり、
   さらに、前記溶媒ｂは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される一種又は複数種であり、
   さらに、前記溶媒ｂは、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン及びＤＭＳＯから選択される一種又は複数種であり、さらにジクロロメタンであり、
   さらに、前記溶媒ｃは、貧溶媒であり、さらに臭化ロクロニウムに不溶又は微溶な溶媒であり、
   さらに、前記溶媒ｃは、エチルエーテル又はエチルエーテル以外の溶媒であり、
   さらに、前記溶媒ｃは、エチルエーテル以外の溶媒であり、イソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンから選択される一種又は複数種であり、
   さらに、前記溶媒ｃは、エチルエーテル以外の溶媒であり、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから選択される一種又は複数種であり、
   さらに、前記溶媒ｃは、エチルエーテル以外の溶媒であり、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル又はｎ−ヘキサンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、流動乾燥を行うことを含む請求項１、４又は５に記載の方法であって、
   さらに、前記溶媒ｃがエチルエーテルである場合、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、流動乾燥を行うことを含み、
   さらに、前記溶媒ｃがエチルエーテル以外の溶媒である場合、前記方法は、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造し、エチルエーテルで当該固体を洗浄した後、流動乾燥を行うことを含むことを特徴とする方法。
7. 前記流動乾燥に用いられるガスは、空気、アルゴンガス、窒素ガス及び二酸化炭素ガスから選択される一種又は複数種であり、
   さらに空気、アルゴンガス、窒素ガス又は二酸化炭素ガスであり、
   さらに、前記ガスは、固体臭化ロクロニウムと接触する前に乾燥処理されており、
   さらに、前記乾燥に用いられるガス導入温度は、１５〜６０℃、さらに２５〜４５℃、さらに一層３０〜３７℃であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記溶媒ｃがエチルエーテル以外の溶媒である場合、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、溶媒ａと当該固体粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、当該液体を真空マイクロ波乾燥させることを含み、
   さらに、粗製臭化ロクロニウムを溶媒ｂに溶解させて粗製臭化ロクロニウム溶液を調製し、当該粗製臭化ロクロニウム溶液と溶媒ｃとを混合して固体粗製臭化ロクロニウムを製造した後、溶媒ａと当該固体粗製臭化ロクロニウムとを臭化ロクロニウム含有液体となるように混合し、真空マイクロ波によって当該液体を硬化状態にしてから、その溶媒及び水分が医薬品要件を満たすレベルに達するように、引き続き真空マイクロ波乾燥及び／又は他の乾燥方法により処理することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
9. 前記溶媒ａは、マイクロ波吸収能の強い極性溶媒であり、
   さらに、前記溶媒ａは、Ｃ_１〜Ｃ_４の一価アルコール、Ｃ_１〜Ｃ_３の一塩基酸、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン及び水から選択される一種又は複数種であり、
   さらに、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、ギ酸、酢酸、アセトン及び水から選択される一種又は複数種であり、
   さらに、前記溶媒ａは、メタノール、エタノール、メタノールと水、エタノールと水、メタノールと水と酢酸、又はエタノールと水と酢酸であり、
   さらに、前記真空マイクロ波の真空度は、−０．０１〜−０．１Ｍｐａ、さらに−０．０６〜−０．１Ｍｐａ、さらに−０．０８〜−０．０９９Ｍｐａであり、
   さらに、前記真空マイクロ波の温度は、１０〜６０℃、さらに１０〜５０℃、さらに１０〜４０℃、さらに２０〜４０℃、さらに３０〜４０℃、さらに一層２５〜３６℃であり、
   さらに、前記他の乾燥方法は、当業者が通常使用する乾燥方法、又は減圧（真空）乾燥法、ガスブロー乾燥法及び流動乾燥法から選択される一種又は複数種であり得ることを特徴とする請求項２又は８に記載の方法。
10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により精製して得られた、医薬品基準を満たす臭化ロクロニウム。