CN105777833A

CN105777833A - 一种醋酸诺美孕酮合成生产方法

Info

Publication number: CN105777833A
Application number: CN201410780847.6A
Authority: CN
Inventors: 贺莲; 刘祥; 刘娟
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2014-12-17
Filing date: 2014-12-17
Publication date: 2016-07-20

Abstract

本发明提供了一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于该醋酸诺美孕酮的合成以化合物17a‑羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经醚化加成、消去，加氢还原反应生成醋酸诺美孕酮粗品，再用乙酸乙酯结晶得到醋酸诺美孕酮。本发明的制备方法采用的合成路线短，中间体性能稳定，产品收率高，生产成本低。生产过程中容易控制，环境污染小，易于工业化生产。

Description

一种醋酸诺美孕酮合成生产方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种醋酸诺美孕酮合成生产方法。

背景技术

醋酸诺美孕酮用于黄体功能不足、黄体酮缺乏所致疾患，尤其是在更年前期出现的月经不规则、经前综合征及乳房胀痛。可用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位、围绝经期综合征、纤维瘤引起的月经过多及使用雌激素引起的人工月经等。为19去甲孕酮类孕激素，其与孕酮受体的亲和力为黄体酮的2．5倍，口服孕激素活性比甲地孕酮强1．4倍，比安官黄体酮强4倍；并无雄激素、雌激素活性。口服吸收，经2小时血浓度达峰值，t1／230小时。临床适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等。

醋酸诺美孕酮的合成，传统生产工艺有多种工艺路线。但是因为工艺技术有限，一方面，对起始原料要求高，导致生产成本高；另一方面，合成路线复杂，中间体性能不稳定，导致产品收率、纯度低。

发明内容

本发明旨在提供一种生产成本低，收率高、纯度高的醋酸诺美孕酮合成生产方法。

为实现上述发明目的，本发明一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，具体方案为：

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于该醋酸诺美孕酮的合成以化合物17a-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经醚化加成、消去，加氢还原反应生成醋酸诺美孕酮粗品，再用乙酸乙酯结晶得到醋酸诺美孕酮。

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于该醋酸诺美孕酮的合成生产方法具体为：

1）在反应器中依次加入17a-羟基黄体酮醋酸酯，二氧六环，原甲酸三乙酯，无水乙醇，搅拌下加入PTS，控制内温15-20℃,反应3-5小时，TLC检测原料基本反应完毕，然后再依次加入N-甲苯胺和甲醛，继续控制反应温度20±2℃, 反应1.5-3小时，TLC检测醚化物反应完毕，将反应体系在搅拌下慢慢转入自来水中水析，充分搅拌0.5-1.5小时，然后再静置2-4小时，过滤，于70℃下烘干得亚胺物；

2）将步骤1）亚胺物和THF依次投入到反应器中，搅拌分散至糊状，将内温降至0-10℃，滴加浓盐酸，滴加完毕，在内温5-10℃下反应约5个小时，TLC检测原料反应完毕，将反应体系在搅拌下慢慢转入自来水中，充分搅拌约1小时，然后静置4.5-5.5小时，过滤，水洗至滤液呈中性，在70℃下烘干得次甲基物；

3）将步骤2）次甲基物,　乙醇，钯碳，醋酸钠依次投入反应器中，搅拌，控温70－75℃,反应3小时，通过HPLC检测原料反应完毕，将反应体系冷至23±2℃，过滤，浓缩，在搅拌下向其中加入自来水，继续搅拌0.5-1.5小时，静置2-4小时，过滤，于70±2℃左右烘干得醋酸诺美孕酮粗品；

4）将醋酸诺美孕酮粗品和乙酸乙酯分别加入反应器中，搅拌回流至溶清，浓缩至近糊状，再将其冷至23±2℃，过滤，70℃烘干得醋酸诺美孕酮。

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤1) 17a-羟基黄体酮醋酸酯、二氧六环、原甲酸三乙酯、无水乙醇、PTS 、N-甲苯胺、40%甲醛、自来水的配料比为：10:30:8:10:1:4:10:500。

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤2) 亚胺物、THF:、浓盐酸、自来水的配料比为10:15:10:200。

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤3)次甲基物、乙醇、3%钯碳、醋酸钠、自来水的配料比为10:150:3:3:400。

本发明所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤4）醋酸诺美孕酮粗品、乙酸乙酯的配料比为1:10。

本发明有益效果：本发明以化合物17a-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经醚化加成、消去、加氢环原合成醋酸诺美孕酮，本发明的制备方法合成路线短，中间体性能稳定，醋酸诺美孕酮粗品，收率95%，精制后醋酸诺美孕酮收率90%，含量≥99.5%。相较于传统工艺，本发明产品收率高，纯度高。本发明起始原料17a-羟基黄体酮醋酸酯易得，溶剂价廉，操作条件易控制，生产成本低。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。

实施例 1 ：

亚胺物合成投料：　　

17a-羟基黄体酮醋酸酯 1W

二氧六环 3W

原甲酸三乙酯 0.8W

无水乙醇 1W

PTS 0.1W

N-甲苯胺 0.4W

40%甲醛 1W

自来水 50W

操作过程：

在反应器中依次加入17a-羟基黄体酮醋酸酯,二氧六环，原甲酸三乙酯，无水乙醇，搅拌下加入PTS，控制内温15-20℃,反应约4小时，TLC检测原料基本反应完毕，然后再依次加入N-甲苯胺和甲醛，继续控制反应温度20±2℃, 反应约2小时，TLC检测醚化物反应完毕。

将反应体系在搅拌下慢慢转入自来水中水析，充分搅拌约1小时，然后再静置约3小时，过滤，滤饼用水充分洗涤。于70℃下烘干Ａ1收率100%，含量≥95%。

实施例 2 ：

次甲基物合成投料：

亚胺物 1W

THF 1.5W

浓盐酸 1W

自来水 20W

操作过程：

将亚胺物和THF依次投入到反应器中，搅拌分散至糊状，将内温降至10℃,以下，然后慢慢滴加浓盐酸，控制浓盐酸的滴加速度保证内温不超过10℃,加完毕，继续保持内温5-10℃,下反应约5个小时，TLC检测原料反应完毕。

将反应体系在搅拌下慢慢转入自来水中，充分搅拌约1小时，然后静置约5小时，过滤，水洗至滤液呈中性。在70℃下烘干得Ａ2,收率72%。

实施例3：

醋酸诺美孕酮粗品的合成投料：

次甲基物　 1W

乙醇 15W

3%钯碳 0.3W

醋酸钠 0.3W

自来水 40W

操作过程：

将Ａ2,　乙醇，钯碳，醋酸钠依次投入反应器中，搅拌，控温70－75℃,反应3小时，通过HPLC检测原料反应完毕。

将反应体系冷至室温，过滤，然后浓缩至小体积，然后在搅拌下向其中加入自来水，继续搅拌约1小时，静置约3小时，过滤，滤饼用水充分洗涤。于70℃左右烘干得醋酸诺美孕酮粗品，收率95%。

实施例 4 ：

醋酸诺美孕酮精制：

醋酸诺美孕酮粗品 1W

乙酸乙酯 10W

将粗品和乙酸乙酯分别加入反应器中，搅拌回流至溶清，然后将其浓缩至近糊状，再将其冷至室温，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，70°烘干得产品，收率90%，含量≥99.5%。

Claims

1.一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于该醋酸诺美孕酮的合成以化合物17a-羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，经醚化加成、消去，加氢还原反应生成醋酸诺美孕酮粗品，再用乙酸乙酯结晶得到醋酸诺美孕酮。

2.根据权利要求1所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于该醋酸诺美孕酮的合成生产方法具体为：

3.根据权利要求2所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤1) 17a-羟基黄体酮醋酸酯、二氧六环、原甲酸三乙酯、无水乙醇、PTS 、N-甲苯胺、40%甲醛、自来水的配料比为：10:30:8:10:1:4:10:500。

4. 根据权利要求2所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤2) 亚胺物、THF:、浓盐酸、自来水的配料比为10:15:10:200。

5. 根据权利要求2所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤3)次甲基物、乙醇、3%钯碳、醋酸钠、自来水的配料比为10:150:3:3:400。

6. 根据权利要求2所述一种醋酸诺美孕酮合成生产方法，其特征在于步骤4）醋酸诺美孕酮粗品、乙酸乙酯的配料比为1:10。