JP2021534187A - 中枢神経系疾患の予防または治療用のセリン誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）に対する透過力が改善された新規なセリン誘導体化合物（ｓｅｒｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）およびこの用途に係り、より具体的には、Ｌ−セリン（Ｌ−ｓｅｒｉｎｅ）と比較して血液脳関門透過力がさらに改善された新規なセリン誘導体化合物と、前記化合物を有効成分として含む、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の予防または治療／改善のための薬学組成物などに関する。本発明の中枢神経系疾患の予防または治療用の薬学的組成物などの有効成分としての一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩は、Ｌ−セリンと比較して各段に改善された血液脳関門透過率を示し、神経細胞の増殖を活性化させ、酸化的ストレスによるミトコンドリア膜電位の損傷および／または小胞体ストレスに伴う神経細胞の死滅を抑える神経細胞の保護効果を奏することにより、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患の予防、治療および改善の効果に優れていることから、前記化合物などは、医薬産業、食品産業および畜産業に非常に有用な発明である。
Description
本発明は、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）に対する透過力が改善された新規なセリン誘導体化合物（ｓｅｒｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）およびこの用途に係り、より具体的には、Ｌ−セリン（Ｌ−ｓｅｒｉｎｅ）と比較して血液脳関門透過力がさらに改善された新規なセリン誘導体化合物と、前記化合物を有効成分として含む、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の予防または治療／改善のための薬学組成物などに関する。
Ｌ−セリンは、生体内におけるタンパク質の構成成分であるだけではなく、プリン（ｐｕｒｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎ）などの生合成と、脳におけるスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎｅ）、セレブロシド（ｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄｅｓ）、Ｄ−セリン（Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）などの生合成にも重要に関与するアミノ酸であって、食品として供給され得るが、生体において合成可能であるため非必須アミノ酸として分類される。しかしながら、Ｌ−セリンは、血液脳関門を通過するのに低い透過力を示して、脳における生合成の欠陥が小脳症、脳電症、知的障害などの脳神経発達障害の病因であることが知られている。したがって、最近、Ｌ−セリンは、「条件付き必須アミノ酸（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」として認識されている［Ｓｍｉｔｈ ＱＲ， １９８７； ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｍｅｔｃａｌｆ ｅｔ ａｌ．， ２０１８］。
脳におけるセリンの生合成経路の欠陥による脳神経発達障害の病因としてはＬ−セリンが神経細胞の神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）として働くだけではなく［Ｆｕｒｕｙａ ｅｔ ａｌ．， ２０００］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）受容体の共アゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）であるＤ−セリンの供給と関連して、脳神経発達、シナプス精緻化（ｓｙｎａｐｓｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、神経可塑性（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）および興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）などに重要な役割を果たすためであることが報告されている［Ｗｏｌｏｓｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００２； Ｌｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１４］。
セリンの生合成遺伝子である３−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（３−ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｅｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＰＨＧＤＨ）、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＰＳＡＴ）およびホスホセリンホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ；ＰＳＰ）の変異に伴うセリン代謝欠陥患者から先天性精神遅滞障害、四肢奇形（ｌｉｍｂ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、小頭症（ｍｉｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ）、神経管欠損症（ｎｅｕｒａｌ ｔｕｂｅ ｄｅｆｅｃｔｓ）が確認され、これらの患者にＬ−セリンを１００〜６００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで経口投与すれば、症状の改善および治療が可能であり［Ｐｉｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．， ２０００； Ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００２］、セリン２００〜７００ｍｇ／ｋｇとグリシン２００〜３００ｍｇ／ｋｇとを同時に投与すれば、痙攣の減少、脳の白質ボリュームの増加および髓鞘化の修復が行われるという報告［Ｔａｂａｔａｂａｉｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｅｌ−Ｈａｔｔａｂ ２０１６］などの研究結果に基づいて、脳におけるセリン代謝欠陥に伴い求められるＬ−セリンを供給することがターゲット疾患の治療に非常に肝要であることが知られるようになった。
また、β−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（β−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ；Ｌ−ＢＭＡＡ）によるグアム人の筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕａｍａｎｉａｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＡＬＳ）／パーキンソン痴呆症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ；ＰＤＣ）の治療研究［Ｄｕｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８］と、筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の治療のための臨床研究とにＬ−セリンが有効であることが報告［Ｄｕｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．， ２０１８］されることにより、Ｌ−セリンの神経疾患の治療剤としての可能性が広く知られるようになった。
このようなＬ−セリンの治療的可能性（ｔｈｅｒａｐｅｕｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）は、セリンがチミジン（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）とプリンの生合成に必要とされる一炭素（ｏｎｅ−ｃａｒｂｏｎ）を葉酸サイクル（ｆｏｌａｔｅ ｃｙｃｌｅ）に提供し、生体内酸化還元（ｒｅｄｏｘ）の恒常性を保つだけではなく、グリシンとシステイン前駆体および細胞内抗酸化物質（ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）であるグルタチオン（ＧＳＨ）の抗酸化系の前駆体としても用いられるためである。
一方、自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｅｄｅｒ；ＡＳＤ）をはじめとする認知障害［Ｖａｌｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１４］、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）［Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４］、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）［Ｆｒａｎｃｏ−Ｉｂｏｒｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１８］と筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＡＬＳ）［Ｃｏｚｚｏｌｉｎｏ ａｎｄ Ｃａｒｒｉ， ２０１２］などの神経系疾患の発病が、生体エネルギー代謝及び酸化還元の保持と密接な関係があるミトコンドリアの損傷に伴う酸化的ストレスによる神経細胞の死滅に起因することが報告されている。ミトコンドリアは、細胞の死滅（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）または壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）の実行機関であって、外部環境的なストレスからの細胞の恒常性の保持のためにミトコンドリアの分裂および融合などのミトコンドリア数の量的調節を行って細胞を保護したり、損傷された細胞を修復もしくは除去したりする［Ｙｏｕｌｅ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｌｉｅｋ， ２０１２； Ｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１４］。
特に、神経細胞は、他の組織の細胞に比べて高いエネルギー代謝を求め、過酸化（ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）され易い脂肪酸と金属イオンの割合が高いながらも、細胞抗酸化系のレベルが比較的に低い有糸分裂後の非増殖細胞（ｐｏｓｔ−ｍｉｔｏｔｉｃ ｎｏｎ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）であって、活性酸素種や活性窒素種による酸化的ストレスに極めて脆弱である［Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１５］。このような神経細胞の特徴に起因して、主な発病原因は互いに異なるものの、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群などの神経発達障害と、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの退行性神経疾患とに見られる共通的な症状は、酸化的ストレスによるミトコンドリア機能障害（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）であることが報告されている。
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本発明は、前記従来の技術の延長線上において論議され得るものであって、本発明において解決しようとする課題は、血液脳関門に対する透過力が各段に改善された新規なセリン誘導体化合物（ｓｅｒｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、および前記化合物を有効成分として含む、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の予防または治療のための薬学組成物などを提供することである。
上記の如き課題を解決するために、下記の一般式（Ｉ）の化合物、前記化合物の薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または異性体を提供する：
また、本発明は、２−クロロトリチルクロリドレジン（２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｒｅｓｉｎ）にＨ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨを連続して３回導入し、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを導入した後、レジンを切断するステップを含む下記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることが好ましい。
さらにまた、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患の予防または改善用の健康機能食品を提供する。
前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることが好ましい。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む飼料添加用の組成物を提供する。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む神経細胞死滅抑制用の試薬組成物を提供する。
さらにまた、本発明は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を神経細胞に処理することを含む神経細胞の細胞死滅の抑制方法を提供する。
本発明の中枢神経系疾患の予防または治療用の薬学的組成物などの有効成分としての一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩は、Ｌ−セリンと比較して各段に改善された血液脳関門透過率を示し、神経細胞の増殖を活性化させ、酸化的ストレスによるミトコンドリア膜電位の損傷および／または小胞体ストレスに伴う神経細胞の死滅を抑える神経細胞の保護効果を奏することにより、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患の予防、治療および改善の効果に優れていることから、前記化合物などは、医薬産業、食品産業および畜産業に非常に有用な発明である。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の発明者らは、神経発達障害を有する患者に効くと知られているＬ−セリンの低い血液脳関門透過力を改善し、先天性神経疾患および退行性神経疾患など中枢神経系と関わる疾患に効く新規なセリン誘導体化合物を開発するために鋭意努力した。
したがって、本発明は、下記の一般式（Ｉ）の化合物、前記化合物の薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または異性体を提供する：
前記一般式（Ｉ）の化合物は、塩基−付加塩または酸−付加塩の形で存在していてもよい。前記付加塩は、本発明の一部に含まれる。前記塩は、有利には、薬学的に許容可能な酸によって製造されるが、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を精製したり分離したりするのに有用な他の酸の塩もまた本発明の一部に含まれる。前記酸は、例えば、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファスルホン酸、および生理学的に許容可能な塩、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、ヒドロゲンスルフェート、ジヒドロゲンホスフェート、マレート、フマレート、２−ナフタレンスルホネートまたはパラトルエンスルホネートを形成する酸であってもよい。生理学的に許容可能な塩については、文献［Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ２００２）］を参照されたい。
前記溶媒和物または水和物は、合成過程後に直接的に得られてもよく、化合物（Ｉ）は、水和物、例えば、一水和物または半水和物の形で分離されてもよく、あるいは、反応または精製溶媒の溶媒和物の形で分離されてもよい。
また、前記一般式（Ｉ）の化合物は、異性体、例えば、鏡像異性体、部分立体異性体および回転異性体の形で存在していてもよい。前記一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、部分立体異性体および回転異性体は、本発明の一部に含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、下記のような製造方法により高い歩留まり率と純度にて合成することができる。
したがって、本発明は、２−クロロトリチルクロリドレジン（２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｒｅｓｉｎ）にＨ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨを連続して３回導入し、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを導入した後、レジンを切断するステップを含む前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
一般式（Ｉ）のセリン誘導体化合物の具体的な製造方法について合成計画（ｓｃｈｅｍｅ）に基づいて説明すれば、次の通りである：
［Ｓｃｈｅｍｅ］
（１）ＣＬＴＲの膨張およびＨ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨの導入
１）４Ｌの反応器に２−クロロトリチルクロリドレジン（０．１ｍｍｏｌ）とＭＣ（メチレンクロリド）（０．４Ｌ）とを入れ、２時間かけて膨らます。
１）４Ｌの反応器に２−クロロトリチルクロリドレジン（０．１ｍｍｏｌ）とＭＣ（メチレンクロリド）（０．４Ｌ）とを入れ、２時間かけて膨らます。
２）膨らまされたレジンにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２Ｌ）にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３ｅｑ）とを入れ、ＲＴにおいて６時間かけて反応させる。
３）反応が完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄する。
４）ＭＣ／ＭｅＯＨ（メタノール）／ＤＩＰＥＡ（２５５：３０：１５）の混合液を入れて室温で２時間かけてキャッピングおよび振とう反応を行う。
５）キャッピングが完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄する。
６）デブロッキング（ＤＭＦ ０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、室温で２時間かけて反応させる。
７）デブロッキングを完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回洗浄し、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄する。
（２）Ｈ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨの導入
１）上記の（１）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ））（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１−［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ ３−Ｏｘｉｄｅ Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＨＢＴＵ）（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上常温で反応させる。
１）上記の（１）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ））（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１−［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｉｕｍ ３−Ｏｘｉｄｅ Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＨＢＴＵ）（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上常温で反応させる。
２）反応が完了したとき、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄する。
３）デブロッキング（ＤＭＦ ０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、室温で２時間かけて反応させる。
４）ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄する。
（３）Ｈ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨの導入
１）上記の（２）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させる。
１）上記の（２）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させる。
２）反応が完了したとき、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄する。
３）デブロッキング（ＤＭＦ ０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、常温で２時間かけて反応させる。
４）ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄する。
（４）Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨの導入
１）上記の（３）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させる。
１）上記の（３）工程を完了した後、その反応器内においてＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させる。
２）反応が完了したとき、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄する。
３）デブロッキング（ＤＭＦ ０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、常温で２時間かけて反応させる。
４）ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄する。
（５）開裂された粗いＨ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨの合成
１）合成が完了したレジンにトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ；ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン（Ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ；ＴＩＳ）、Ｈ２Ｏを入れ、開裂する。
１）合成が完了したレジンにトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ；ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン（Ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ；ＴＩＳ）、Ｈ２Ｏを入れ、開裂する。
２）開裂されたレジンをガラスフィルタを介してろ過し、ろ過されたろ液をエーテルに分散させた後、遠心分離して粗製の製品を得る。
（６）最終化合物（Ｈ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨ）の精製
１）乾燥した粗製の製品を水に溶かし、分取液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ ＬＣ）を用いて純度９０％以上のＨ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得る。
１）乾燥した粗製の製品を水に溶かし、分取液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ ＬＣ）を用いて純度９０％以上のＨ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得る。
２）精製された製品を凍結乾燥させて最終Ｈ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得る。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩は、Ｌ−セリンの低い血液脳関門透過力を改善し、先天性神経疾患および退行性神経疾患など中枢神経系と関わる疾患に効くことから、前記疾患の予防または治療を目指す医薬用途に適用することができる。
したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明の有効成分は、医薬用途に中枢神経系関係の疾患に適用することができ、前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることが好ましい。
前記有効成分は、神経細胞増殖活性化を誘導することが好ましい。前記用語「神経細胞増殖活性化」は、神経細胞の細胞分裂を促す作用、神経細胞の死滅や壊死を抑える作用を網羅するものと理解され得る。
前記有効成分は、神経細胞の保護活性を有することが好ましい。前記用語「神経細胞の保護」とは、神経細胞が外部的な要因や細胞内部的な要因により細胞の死滅や壊死が生じることを抑え得る作用のことをいう。
前記神経細胞の保護は、酸化的ストレスからの保護であることが好ましい。前記用語「酸化的ストレス」とは、細胞が活性酸素種により正常的ではない状態におかれたことを意味する。
前記酸化的ストレスからの保護は、ミトコンドリア膜電位の損傷に伴う細胞死滅の抑制によることが好ましい。
前記酸化的ストレスからの保護は、小胞体ストレスに伴う細胞死滅の抑制によることが好ましい。
前記有効成分は、血液脳関門に対する透過力を有することが好ましい。本発明の有効成分は、Ｌ−セリンが有する低い血液脳関門透過力を各段に改善したものであって、Ｌ−セリンの生合成の欠陥を有する患者に投与するときに脳に有効に伝達されるという効果がある。
本発明の薬学的組成物は、それぞれの使用目的に合わせて、通常の方法に従い、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など様々な形態に剤形化して用いることができ、経口投与したり、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などをはじめとする様々な経路を介して投与したりすることができる。
このような薬学的組成物には、担体、賦形剤または希釈剤がさらに含まれていてもよく、含まれ得る好適な担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油などが挙げられる。
また、本発明の薬学的組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでいてもよい。
本発明の薬学的組成物は、薬剤学的に有効な量で投与する。本発明における「薬剤学的に有効な量」とは、医学的な治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスクの割合で疾患を治療するのに十分な量のことをいい、有効容量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物への敏感度、投与時間、投与経路および排出割合、治療期間、同時に用いられる薬物をはじめとする要素およびその他に医学分野においてよく知られている要素によって決定され得る。
本発明の薬学的組成物は、個別の治療剤として投与してもよく、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と逐次にまたは同時に投与してもよく、単一または多重に投与してもよい。上記の要素をいずれも考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが肝要であり、これは、当業者により容易に決定され得る。
好適な具体例によれば、本発明の薬学的組成物の有効成分の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて異なり、一般的には、体重当たりに１〜５，０００ｍｇ、好ましくは、１００〜３，０００ｍｇを毎日または一日おきに投与してもよく、１日につき１〜３回にわけて投与してもよい。しかしながら、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減可能であるため、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定することはない。
本発明の薬学的組成物は、様々な経路を介して対象に投与され得る。投与のあらゆる方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与され得る。
本発明における「投与」とは、任意の適宜な方法により患者に所定の物質を与えることを意味し、本発明の薬学的組成物の投与経路は、狙いの組織に達し得る限り、通常のすべての経路を介して経口または非経口で投与され得る。なお、本発明の組成物は、有効成分を標的細胞に伝達し得る任意の装置を用いて投与してもよい。
本発明における「対象」とは、特に限定されるものではないが、例えば、ヒト、猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、鶉、猫、犬、マウス、ラット、兎またはギニアピッグを網羅し、好ましくは、哺乳類、さらに好ましくは、ヒトを意味する。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む中枢神経系疾患の予防または改善用の健康機能食品を提供する。
前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることが好ましい。
本発明の健康機能食品は、中枢神経系関係の疾患の予防と改善に有効な食品および飲料などに種々に用いられ得る。
本発明の有効成分を含む食品としては、例えば、各種の食品類、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康補助食品類などが挙げられ、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料の形で用いることができる。
本発明の有効成分は、一般に、食品の全重量の０．０１〜１５重量％で加えることができ、健康飲料組成物は、１００ｍｌに基づいて、０．０２〜１０ｇ、好ましくは、０．３〜１ｇの割合で加えることができる。
本発明の健康機能食品は、指示された割合で必須成分として前記化合物を含有することに加えて、食品学的に許容可能な食品補助添加剤、例えば、天然炭水化物および様々な香味剤などを追加成分として含有することができる。
前記天然炭水化物としては、ブドウ糖、果糖などの単糖類、マルトース、スクロースなどの二糖類およびデキストリン、シクロデキストリンなどの多糖類などの通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールが挙げられる。
前記香味剤としては、タウマチン、レバウジオシドＡ、グリチルリチン、サッカリン、アスパルテームなどを用いることができる。前記香味剤の割合については、本発明の健康機能食品１００ｍｌ当たりに、一般に、約１〜２０ｇ、好ましくは、約５〜１２ｇを用いる。
上記の他に、本発明の健康機能食品は、色々な栄養剤、ビタミン、鉱物、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤、ペクト酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。
その他に、本発明の健康機能食品は、天然果物ジュースおよび果物ジュース飲料並びに野菜飲料などの製造のための果肉を含有していてもよい。このような成分は、独立して、または組み合わせて用いてもよい。このような添加剤の割合は、本発明の前記活性分画物１００重量部当たりに０．０１〜約２０重量部の範囲において選ばれることが一般的である。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む飼料添加用の組成物を提供する。
前記飼料添加用の組成物は、動物用のものであってもよい。前記「動物」とは、植物に対応する生物群であって、主として有機物を栄養分として摂取し、消化や胚性および呼吸器官が分化されているものを意味し、具体的には、刺皮動物、甲殻類、軟体動物、魚類、両生類、は虫類、鳥類、哺乳類であってもよく、好ましくは、ウニ類またはナマコ類などの刺皮動物、カニ、エビ、イセエビなどの甲殻類を含む節足動物、頭足類、腹足類または二枚貝類などの軟体動物、真鯛、鯛、鱈、鰈、鮃などの魚類、雉または鶏などの家禽類を含む鳥類または豚、牛、羊、馬、山羊、犬、猫などの哺乳類であってもよい。
前記飼料添加用の組成物は、本発明の有効成分に穀物、植物性タンパク質飼料、動物性タンパク質飼料、糖分または乳製品をさらに含んでいてもよい。前記穀物は、具体的には、粉砕または破砕された小麦、燕麦、麦、トウモロコシおよび米であってもよく、前記植物性タンパク質飼料は、具体的には、油菜、豆およびひまわりを主成分とするものであってもよく、前記動物性タンパク質飼料は、具体的には、血粉、肉粉、骨粉および魚粉であってもよく、前記糖分または乳製品は、具体的には、各種の粉乳および乳漿粉末からなる乾燥成分であってもよい。
前記飼料添加用の組成物は、さらに、栄養補充剤、消化および吸収向上剤、成長促進剤または疾病予防剤などの成分を併用してもよい。
本発明の飼料添加用の組成物は、飼料の使用目的および使用条件に応じて異なり、例えば、最終的に生産された飼料１ｋｇを目安にして、前記飼料添加用の組成物が０．１〜１００ｇ含まれていてもよい。
さらにまた、前記飼料添加用の組成物は、成分の粉砕の度合いに応じて硬粘性の粗粒または顆粒物質から製造されてもよく、前記組成物は、メッシュに供給されてもよく、さらなる加工および包装のために所望の分離された形状に形成してもよく、貯蔵のためにペレット化、膨張化または押出し工程を経てもよく、貯蔵のしやすさのために、好ましくは、過剰の水が乾燥されて除去されてもよい。
さらにまた、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む研究用の試薬組成物、好ましくは、神経細胞死滅抑制用の試薬組成物を提供する。
前記神経細胞は、プライマリー神経細胞、形質転換神経細胞、または神経細胞株であってもよい。
前記試薬は、神経細胞増殖活性化、ミトコンドリアの酸素の消費率の増加に伴う神経細胞の増殖活性化、神経細胞の保護、酸化的ストレスに起因する神経細胞損傷の抑制、酸化的ストレスによるミトコンドリア膜電位の損傷に伴う神経細胞死滅の抑制、酸化的ストレスによる小胞体ストレスに伴う神経細胞死滅の抑制の用途に適用可能なものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む試薬を神経細胞に処理することを含む神経細胞の細胞死滅の抑制方法を提供する。
前記方法により神経細胞の増殖、ミトコンドリアの酸素の消費率の増加に伴う神経細胞の増殖活性化、神経細胞の保護、酸化的ストレスに起因する神経細胞損傷の抑制、酸化的ストレスによるミトコンドリア膜電位の損傷に伴う神経細胞死滅の抑制、酸化的ストレスによる小胞体ストレスに伴う神経細胞の死滅抑制の効果が得られる筈である。
上記の方法において、細胞培養法、試薬処理法などは、本発明の技術分野における通常の知識を有する者にとって明らかな事項であり、特に、試薬の処理濃度などは、本明細書に記載の事項の範囲内またはその効果が変わらない範囲内における適宜な変形が可能である。
前記方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において行われることが好ましい。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明についてさらに具体的に説明する。下記の実施例は、本発明の単なる好適な一つの具体例を記載したものにすぎず、下記の実施例に記載の事項により本発明の権利範囲が限定されて解釈されることはない。
［実施例］
１．材料および方法
１．１．培地および試薬
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ’Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＨＥＰＥＳ）とストレプトマイシン−ペニシリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ−ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）などの細胞培養用の試薬は、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。
１．材料および方法
１．１．培地および試薬
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ’Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＨＥＰＥＳ）とストレプトマイシン−ペニシリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ−ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）などの細胞培養用の試薬は、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。
１．２．新規なセリン誘導体化合物（ＡＳＴ−００９）の製造
４Ｌの反応器に２−クロロトリチルクロリドレジン（０．１ｍｍｏｌ）とＭＣ（０．４Ｌ）とを入れ、２時間かけて膨らました。膨らまされたレジンにＤＭＦ（０．２Ｌ）中のＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）とを入れ、ＲＴにおいて６時間かけて反応させ、反応が完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。ＭＣ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（２５５：３０：１５）の混合液を入れてＲＴにおいて２時間かけてキャッピング及び振とう反応を行った後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させ、デブロッキングを完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回洗浄し、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、前記反応器にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上常温で反応させた。反応が完了したとき、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄し、デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、その反応器にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、その反応器にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、再びＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、合成が完了したレジンにＴＦＡ、ＴＩＳ、Ｈ２Ｏを入れて開裂した後、開裂されたレジンをガラスフィルタを介してろ過し、ろ過されたろ液をエーテルに分散させた後、遠心分離して粗製の製品を得た。最後に、乾燥した粗製の製品を水に溶かし、Ｐｒｅｐ ＬＣを用いて純度９０％以上のＨ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得た後、精製された製品を凍結乾燥させて最終Ｈ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得た。
４Ｌの反応器に２−クロロトリチルクロリドレジン（０．１ｍｍｏｌ）とＭＣ（０．４Ｌ）とを入れ、２時間かけて膨らました。膨らまされたレジンにＤＭＦ（０．２Ｌ）中のＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）とを入れ、ＲＴにおいて６時間かけて反応させ、反応が完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。ＭＣ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（２５５：３０：１５）の混合液を入れてＲＴにおいて２時間かけてキャッピング及び振とう反応を行った後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させ、デブロッキングを完了した後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回洗浄し、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、前記反応器にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上常温で反応させた。反応が完了したとき、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄し、デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、その反応器にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、その反応器にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ）、ＤＭＦ（０．３Ｌ）を溶かした後、ＨＢＴＵ（１．５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｌ）に溶かした溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を速やかに入れて反応器に入れ、６時間以上反応させた後、ＤＭＦ（０．２Ｌ）で洗浄した。デブロッキング（ＤＭＦ＝０．３Ｌ中の２０％のピペリジン）溶液を入れ、ＲＴにおいて２時間かけて反応させた後、再びＤＭＦ（０．２Ｌ）で３回、かつ、ＭＣ（０．２Ｌ）で２回洗浄した。次いで、合成が完了したレジンにＴＦＡ、ＴＩＳ、Ｈ２Ｏを入れて開裂した後、開裂されたレジンをガラスフィルタを介してろ過し、ろ過されたろ液をエーテルに分散させた後、遠心分離して粗製の製品を得た。最後に、乾燥した粗製の製品を水に溶かし、Ｐｒｅｐ ＬＣを用いて純度９０％以上のＨ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得た後、精製された製品を凍結乾燥させて最終Ｈ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを得た。
１．３．細胞の培養
ネズミ海馬神経細胞株由来ＨＴ−２２細胞（Ｍｕｒｉｎｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ＨＴ−２２）は、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％と１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンとを加えた培地において３７℃、５％のＣＯ２の大気環境下で培養した。この実施例においては、細胞継代の回数が１５回以下である細胞を用いた。
ネズミ海馬神経細胞株由来ＨＴ−２２細胞（Ｍｕｒｉｎｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ＨＴ−２２）は、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％と１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンとを加えた培地において３７℃、５％のＣＯ２の大気環境下で培養した。この実施例においては、細胞継代の回数が１５回以下である細胞を用いた。
１．４．細胞生存能力アッセイ
細胞の増殖活性は、細胞生存能力を測定するＭＴＴアッセイで調べた。まず、海馬神経細胞由来ＨＴ−２２細胞（１×１０４細胞）を段階別に希釈した試料溶液とともに９６ウェルプレートにおいて１６時間かけてインキュベーションした後、５０μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液（１．１ｍｇ／ｍｌ）と混合した後、４時間かけてさらに培養した。形成されたホルマザン水晶を１５０μｌのＭＴＴ溶液で溶解し、これをプレート読取り器を用いて５４０ｎｍにおいて光学濃度（ＯＤ）を測定した。
細胞の増殖活性は、細胞生存能力を測定するＭＴＴアッセイで調べた。まず、海馬神経細胞由来ＨＴ−２２細胞（１×１０４細胞）を段階別に希釈した試料溶液とともに９６ウェルプレートにおいて１６時間かけてインキュベーションした後、５０μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液（１．１ｍｇ／ｍｌ）と混合した後、４時間かけてさらに培養した。形成されたホルマザン水晶を１５０μｌのＭＴＴ溶液で溶解し、これをプレート読取り器を用いて５４０ｎｍにおいて光学濃度（ＯＤ）を測定した。
１．５．フローサイトメトリー解析
まず、１×１０６細胞を２％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するリン酸緩衝食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）溶液で３回水洗いした後、水洗いした細胞を７０％のエタノールに懸濁し、４℃において１時間かけて固定した。固定された細胞を再び同じ溶液で２回洗浄した後、５０μｇ／ｍｌの濃度のＲＮａｓｅ Ａ溶液２５０μｌに懸濁し、３７℃において３０分間処理して細胞内のリボ核酸（ＲＮＡ）を除去し、５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム／１．１２％のクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ８．４５）溶液２５０μｌを加えて室温で２０分間細胞内のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を染色した。これをフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ）で解析して各細胞内の染色されたＤＮＡの含量を目安にして細胞周期の分布を調べた。
まず、１×１０６細胞を２％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するリン酸緩衝食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）溶液で３回水洗いした後、水洗いした細胞を７０％のエタノールに懸濁し、４℃において１時間かけて固定した。固定された細胞を再び同じ溶液で２回洗浄した後、５０μｇ／ｍｌの濃度のＲＮａｓｅ Ａ溶液２５０μｌに懸濁し、３７℃において３０分間処理して細胞内のリボ核酸（ＲＮＡ）を除去し、５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム／１．１２％のクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ８．４５）溶液２５０μｌを加えて室温で２０分間細胞内のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を染色した。これをフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ）で解析して各細胞内の染色されたＤＮＡの含量を目安にして細胞周期の分布を調べた。
１．６．血液脳関門（ＢＢＢ）透過力の検定
Ｌ−セリン、ＡＳＴ−０９９を５００ｍｇ／ｋｇで７週齢のＩＣＲマウス（ｎ＝３）に投与した後、脳組織と血液とを採取して液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／Ｍｓ）を用いて血液と脳とに分布するＬ−セリンの濃度を定量し、脳／血中の比率を求めて薬物間の血液脳関門（ＢＢＢ）透過力を比較した。
Ｌ−セリン、ＡＳＴ−０９９を５００ｍｇ／ｋｇで７週齢のＩＣＲマウス（ｎ＝３）に投与した後、脳組織と血液とを採取して液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／Ｍｓ）を用いて血液と脳とに分布するＬ−セリンの濃度を定量し、脳／血中の比率を求めて薬物間の血液脳関門（ＢＢＢ）透過力を比較した。
２．結果
２．１．新規なＬ−セリン誘導体の開発
Ｌ−セリンは、生体内において生合成される非必須アミノ酸であるが、低い血液脳関門（ＢＢＢ）透過力を有するため、脳から十分なＬ−セリンの供給が行われなければ、深刻な神経発達障害の原因となる。血中のＬ−セリンは、中性アミノ酸輸送体ＡＳＣ−１（アラニン、セリン、システイン輸送体）により選択的に輸送されるため、神経発達障害に関わる疾患の改善および治療のためのＬ−セリンの供給に制限が多い。したがって、Ｌ−セリンのように細胞保護活性に優れているとともに、血液脳関門（ＢＢＢ）透過濃度が改善されたセリン誘導体を開発すべく、１５余種類のＬ−セリン誘導体を開発した。開発した１５種のうち、薬物動態学的な評価および細胞毒性の評価を行うことにより、本発明のセリン誘導体化合物（ＡＳＴ−００９）を選別した。
２．１．新規なＬ−セリン誘導体の開発
Ｌ−セリンは、生体内において生合成される非必須アミノ酸であるが、低い血液脳関門（ＢＢＢ）透過力を有するため、脳から十分なＬ−セリンの供給が行われなければ、深刻な神経発達障害の原因となる。血中のＬ−セリンは、中性アミノ酸輸送体ＡＳＣ−１（アラニン、セリン、システイン輸送体）により選択的に輸送されるため、神経発達障害に関わる疾患の改善および治療のためのＬ−セリンの供給に制限が多い。したがって、Ｌ−セリンのように細胞保護活性に優れているとともに、血液脳関門（ＢＢＢ）透過濃度が改善されたセリン誘導体を開発すべく、１５余種類のＬ−セリン誘導体を開発した。開発した１５種のうち、薬物動態学的な評価および細胞毒性の評価を行うことにより、本発明のセリン誘導体化合物（ＡＳＴ−００９）を選別した。
２．２．神経細胞の増殖活性の評価
選別された本発明のセリン誘導体化合物（ＡＳＴ−００９）の神経細胞の増殖活性を評価するために、ＡＳＴ−００９とともにＬ−セリンを対照として、細胞の増殖活性を濃度別（２５〜１０，０００μｇ）に添加して比較した。その結果、図１に示すように、完全培地においては、Ｌ−セリンとＡＳＴ−００９との間における細胞の増殖への影響には大差がなかったものの（図１における（Ｂ））、Ｌ−セリンとグリシン欠乏培地においては、Ｌ−セリンとＡＳＴ−００９とが両方とも無添加に比べてＨＴ−２２細胞の増殖を活性化させた（図１における（Ａ））。このとき、Ｌ−セリンは、処理濃度５００μｇ／ｍｌまで細胞の増殖を最大で１２５％まで活性化させたが、１ｍｇ／ｍｌの濃度以上においてはむしろ細胞の増殖をわずかに阻害した。これに対し、ＡＳＴ−００９は、処理濃度１０，０００μｇ／ｍｌ（＝１０ｍｇ／ｍｌ）まで細胞毒性なしに海馬ＨＴ−２２細胞の増殖を１３９％まで活性化させることを確認した。
選別された本発明のセリン誘導体化合物（ＡＳＴ−００９）の神経細胞の増殖活性を評価するために、ＡＳＴ−００９とともにＬ−セリンを対照として、細胞の増殖活性を濃度別（２５〜１０，０００μｇ）に添加して比較した。その結果、図１に示すように、完全培地においては、Ｌ−セリンとＡＳＴ−００９との間における細胞の増殖への影響には大差がなかったものの（図１における（Ｂ））、Ｌ−セリンとグリシン欠乏培地においては、Ｌ−セリンとＡＳＴ−００９とが両方とも無添加に比べてＨＴ−２２細胞の増殖を活性化させた（図１における（Ａ））。このとき、Ｌ−セリンは、処理濃度５００μｇ／ｍｌまで細胞の増殖を最大で１２５％まで活性化させたが、１ｍｇ／ｍｌの濃度以上においてはむしろ細胞の増殖をわずかに阻害した。これに対し、ＡＳＴ−００９は、処理濃度１０，０００μｇ／ｍｌ（＝１０ｍｇ／ｍｌ）まで細胞毒性なしに海馬ＨＴ−２２細胞の増殖を１３９％まで活性化させることを確認した。
２．３．神経細胞の保護活性の評価
選んだ薬物（ＡＳＴ−００９）のＤＭＮＱにより誘導される酸化的ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）に対する細胞保護の活性をＤｉＯＣ６染色法で比較したところ、図２に示すように、ＤＭＮＱ（１０μＭ）を単独で処理したときに細胞の損傷率が７７．８％であったのに対し、Ｌ−セリンを０．５、１、５ｍｇ／ｍｌの濃度で処理すれば、膜電位損失の比率が濃度依存的に保護されて５９．９％、５８．７％および５４．５％へと修復された。これに対し、ＡＳＴ−００９の場合、同じ処理濃度において６４．３％、４５．５％、および２０．０％へとＬ−セリン処理区よりもミトコンドリア膜電位損失が低くなって細胞保護の活性が遥かに強いことが分かった。すなわち、ＡＳＴ−００９の方がＬ−セリンよりも細胞増殖を活性化させるだけではなく、酸化的ストレスからの神経細胞の保護活性もまたＬ−セリンよりも優れていることを確認することができた。
選んだ薬物（ＡＳＴ−００９）のＤＭＮＱにより誘導される酸化的ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）に対する細胞保護の活性をＤｉＯＣ６染色法で比較したところ、図２に示すように、ＤＭＮＱ（１０μＭ）を単独で処理したときに細胞の損傷率が７７．８％であったのに対し、Ｌ−セリンを０．５、１、５ｍｇ／ｍｌの濃度で処理すれば、膜電位損失の比率が濃度依存的に保護されて５９．９％、５８．７％および５４．５％へと修復された。これに対し、ＡＳＴ−００９の場合、同じ処理濃度において６４．３％、４５．５％、および２０．０％へとＬ−セリン処理区よりもミトコンドリア膜電位損失が低くなって細胞保護の活性が遥かに強いことが分かった。すなわち、ＡＳＴ−００９の方がＬ−セリンよりも細胞増殖を活性化させるだけではなく、酸化的ストレスからの神経細胞の保護活性もまたＬ−セリンよりも優れていることを確認することができた。
２．４．新規なＬ−セリン誘導体の血液脳関門（ＢＢＢ）透過力の検定
選んだセリン誘導体ＡＳＴ−００９の脳への移行有無をＬ−セリンと比較し、その結果を図３および表１に示す。図３と表１に示すように、ＡＳＴ−００９薬物のＣｂｒａｉｎ／Ｃｐｌａｓｍａの数値は、Ｌ−セリンの４．１６±２．０３よりも高い６．６６±１．０３と示されて、血液脳関門（ＢＢＢ）透過力がＬ−セリンよりも格段に改善された薬物であることが確認された。
選んだセリン誘導体ＡＳＴ−００９の脳への移行有無をＬ−セリンと比較し、その結果を図３および表１に示す。図３と表１に示すように、ＡＳＴ−００９薬物のＣｂｒａｉｎ／Ｃｐｌａｓｍａの数値は、Ｌ−セリンの４．１６±２．０３よりも高い６．６６±１．０３と示されて、血液脳関門（ＢＢＢ）透過力がＬ−セリンよりも格段に改善された薬物であることが確認された。
Claims (9)
- 下記の一般式（Ｉ）の化合物、前記化合物の薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または異性体：
- ２−クロロトリチルクロリドレジン（２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｒｅｓｉｎ）にＨ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨを連続して３回導入し、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを導入した後、レジンを切断するステップを含む下記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法：
- 下記の一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患の予防または治療用の薬学的組成物：
- 前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の薬学的組成物。
- 下記の一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患の予防または改善用の健康機能食品：
- 前記中枢神経系疾患は、認知障害、知的障害、小脳症、脳電症、神経発達障害、認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症候群、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の健康機能食品。
- 下記の一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む飼料添加用の組成物：
- 下記の一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を含む神経細胞死滅抑制用の試薬組成物：
- インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）において、下記の一般式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を神経細胞に処理することを含む神経細胞の細胞死滅の抑制方法：
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