KR20170064486A - 진세노사이드를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용률을 향상시킬 수 있도록, 진세노사이드 및 인지질을 포함하고 커큐민이 포집된 지질나노입자, 상기 지질나노입자의 제조방법, 상기 지질나노입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 항산화 식품 조성물, 사료 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 커큐민을 포함하는 지질나노입자는 진세노사이드를 이용하여, 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있으므로, 커큐민을 포함하는 다양한 제품의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 진세노사이드를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용률을 향상시킬 수 있도록, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자내에 커큐민이 포집된 형태의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조방법, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 상기 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
커큐민은 수천년전부터 식품재료로 사용되어 온 강황의 주성분으로서 항산화작용, 항염증작용, 항암작용 등 다양한 생리활성이 있는 것이 밝혀짐에 따라 인간의 건강유지와 질병예방 등에 기여할 것으로 기대되어 많은 연구자들의 주목을 받고 있다. 또한 커큐민은 콜레스테롤이 소화관으로 흡수되는 것을 막아 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 작용도 있는 것으로 보고되었으며, 최근에는 고지혈증, 제2형 당뇨병, 관절염, 치매 등 여러 가지 질환을 예방 및 치료하기 위하여 사용되고 있다.
그러나, 커큐민은 안정성이 좋지 않아 공기 중이나 소화관액(특히 약알칼리성인 장액) 중에서 매우 빠른 속도로 분해될 뿐만 아니라 물에 녹지 않기 때문에 경구로 복용 시 흡수되지 않고 따라서 기대하는 효과를 달성할 수 없는 문제점이 있다. 즉, 강황과 같은 천연물을 통해 커큐민을 흡수하고자 하는 경우에는, 아무리 많이 복용한다 하더라도 커큐민의 유익한 생리활성을 기대할 수 없다는 것이다. 또한, 상기 커큐민은 유기용제나 계면활성제를 이용하여 용해도를 개선하더라도 일차적으로는 장세포(enterocyte)를 통과하면서 장세포의 소포체(rough endoplasmic reticulum)와 간세포에서 포합반응의 일종인 글루코닐화 반응(glucuronidation) 및 황산화 반응(sulfation)에 의해 대사되어, 커큐민 특유의 항산화 활성이 소실된다. 이러한 생리적 대사를 억제하는 방법으로서, 커큐민과 피페린(piperine)을 함께 경구투여하는 방법이 알려져 있는데, 상기 피페린은 다양한 포합반응을 모두 억제하는 부작용이 알려져 있어, 사용되지 않고 있다.
이에 따라, 커큐민을 보다 효과적으로 활용할 수 있는 방법을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 국제공개특허 WO2007/101551호에는 커큐민과 인지질을 몰비 기준으로 1:1 내지 1:10의 비율로 유기용제 중에서 반응시켜 분자복합체를 제조하는 기술이 개시되어 있고, 이를 이용하여 제조된 분자복합체가 상업적으로 판매되고 있다. 그러나, 상기 분자복합체는 불용성의 물질이기 때문에, 위액이나 장액 등 소화관액 중에서 분산과 용출이 용이하지 않으므로, 경구투여시 생체이용률이 증가하기는 하지만 그의 수준이 제한된다는 단점이 있다. 또한, 상기 분자복합체를 경구투여한 경우에는 혈액중에 커큐민의 대사체인 커큐민 글루쿠로나이드(curcumin glucuronide) 및 커큐민 설페이트(curcumin sulfate)가 검출될 뿐, 커큐민 자체는 검출되지 않는데, 상기 대사체는 커큐민이 나타내는 유익한 생리활성작용을 나타내지 않는다고 알려져 있어, 상기 분자복합체의 효용성이 의심되고 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 커큐민의 물리적인 특성을 개선시키면서도, 커큐민 특유의 생리활성을 이용할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 진세노사이드와 인지질을 포함하는 지질나노입자내에 상기 커큐민이 포집된 형태의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 이용할 경우, 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 암에 대하여 향상된 치료효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자내에 커큐민이 포집된 형태의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 커큐민의 물리적인 특성을 개선시키면서도, 커큐민 특유의 생리활성을 이용할 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하던 중, 체내 지질흡수 과정에 관여하는 수송담체로 알려진 카일로미크론의 구조에 착안하여 커큐민을 인지질과 함께 적절한 비율로 혼합하여 에탄올에 용해시킨 다음, 상기 에탄올을 감압하에서 증발시킴으로서 커큐민의 안정성과 분산성 및 생체이용률이 향상된 새로운 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 고안하고자 하였다. 이 과정에서 카일로미크론을 구성하는 성분 중 하나인 콜레스테롤과 화학구조가 유사한 진세노사이드에 주목하였다. 자연계에 존재하는 여러 가지 식물 중 인삼은 스테롤 계열의 진세노사이드를 다량 함유하고 있는데, 상기 진세노사이드는 콜레스테롤과 유사한 구조이지만 콜레스테롤과는 달리 면역증작용, 항염증작용 등 건강에 유익한 점이 많으므로, 상기 진세노사이드를 이용하여 커큐민을 포집하여 커큐민의 물리적인 특성을 개선시킨 형태의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 개발하고자 하였다. 구체적으로, 커큐민, 진세노사이드 및 인지질을 적절한 비율로 혼합하여 에탄올에 용해시키고, 상기 에탄올을 제거하여, 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자내에 커큐민이 포집된 형태의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 수득하였다. 상기 수득한 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 물에 분산시킬 때, 1 미크론보다 작은 core/shell 구조의 지질나노입자를 형성하는데, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 진세노사이드와 인지질을 포함하는 지질나노입자의 내부에 커큐민이 포집된 상태로 존재하므로, 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 이때, 상기 진세노사이드로는 화학적으로 합성하여 수득한 진세노사이드 뿐만 아니라 진세노사이드 화합물을 포함하는 인삼 또는 그의 가공품으로부터 수득한 진세노사이드가 될 수 있다. 상기 진세노사이드는 상기 조성물을 물에 분산시킬 때 외부적 조건에 의하여 상기 막 내부에 포집된 커큐민이 용출되지 않도록 하는 역할을 수행할 수 있으며, 이러한 효과를 나타낼 수 있는 진세노사이드와 인지질 복합체의 혼합비는 20:1 내지 1:20(중량비)가 될 수 있고, 보다 구체적인 혼합비는 1:5 내지 1:10(중량비)이 될 수 있음을 확인하였다. 이처럼, 진세노사이드를 이용하여 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제조하는 기술은 지금까지 전혀 알려지지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 개발되었다.
본 발명에서 제공하는 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있으므로, 커큐민을 포함하는 다양한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 이용하여 다양한 암종에 대한 항암활성을 시험한 결과, 대장암, 폐암, 유방암, 흑색종과 같은 다양한 암종에 대하여 커큐민을 단독으로 사용한 경우 보다도, 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 이용한 경우에 더욱 우수한 항암활성을 나타냄을 확인하였다. 이같은 우수한 항암활성은 앞서 검증된 바와 같이, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있기 때문인 것으로 분석되었다.
상술한 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자; 및 (b) 상기 지질나노입자내에 포집된 커큐민을 포함하는, 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제공한다.
본 발명의 용어 "진세노사이드(ginsenoside)"란, 인삼 유래 담마란(dammarane)계 사포닌 또는 이의 유도체를 의미하는데, 다른 식물에서 발견되는 사포닌과는 다른 특이한 화학구조를 가지고 있다. 상기 진세노사이드는 본 발명에서 제공하는 지질나노입자의 제조시 사용될 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 PPD(protopanaxadiol) 계열의 진세노사이드, PPT(protopanaxatriol) 계열의 진세노사이드 등이 될 수 있고, 다른 예로서 PPD, PPT, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2, Rs1, C-O, C-Y, C-Mc1, C-Mc, F1, F2, 컴파운드 K(compound K), 지페노사이드 XVII(Gypenoside XVII), 지페노사이드 LXXV(Gypenoside LXXV), Rs2, PPD, Re, Rg1, Rf, F1, Rg2, PPT 및 Rh1 등을 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있으며, 또 다른 예로서, PPD, PPT, 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2 등을 단독으로 또는 혼합물로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 진세노사이드는 소량의 당이 포함되어 불용성이고, 알콜에는 녹는 성질을 나타내며, 인지질과 함께 지질나노입자를 형성하는데 사용될 수 있다.
상기 진세노사이드는 공지된 방법을 통해 화학적으로 합성하여 수득할 수도 있고, 상기 진세노사이드 화합물을 포함하는 인삼 또는 그의 가공품으로부터 수드한 것이 될 수도 있다. 구체적으로, 상기 진세노사이드는 통상적인 인삼 또는 그의 가공품을 효소분해하거나, 또는 산 또는 알칼리로 가수분해하여 수득할 수도 있다. 이때, 인삼 가공품은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 인삼을 가공하여 제조된 홍삼, 흑삼, 태극삼 등이 될 수 있고, 다른 예로서, 상기 인삼, 홍삼, 흑삼, 태극삼 등을 가공하여 제조된 인삼 사포닌, 홍삼 사포닌 등의 사포닌류 제품이 될 수도 있다.
예를 들어, 효소분해 방법을 사용할 경우, 상기 인삼 또는 그의 가공품을 당분해 활성이 있는 효소(예를 들어, 베타 글루코시다제, 락타아제, 알파 갈락토시다제 등)와 함께 수용액에 넣고, 25 내지 55℃에서 3 내지 7일 동안 반응시키고, 침전된 반응물을 정제하여 수득할 수 있다. 다른 예로서, 산가수분해 방법을 사용할 경우, 상기 인삼 또는 그의 가공품을 0.1N 염산에 넣고 3 내지 5시간 동안 반응시킨 다음 침전된 반응물을 정제하여 수득할 수 있다. 또 다른 예로서, 알칼리가수분해 방법을 사용할 경우, 상기 인삼 또는 그의 가공품을 0.1N NaOH에 넣고 3 내지 5시간 동안 반응시킨 다음 침전된 반응물을 정제하여 수득할 수 있다.
본 발명의 용어 "인지질(phospholipid)"이란, 복합지질의 일종으로, 인산에스테르 및 인산에스테르를 갖는 지질을 총칭하여 의미한다. 통상적으로, 글리세롤을 구성 성분으로 하는 글리세로인지질과, 스핑고신염기를 구성 성분으로 하는 스핑고인지질로 구분될 수 있는데, 특히 글리세로인지질은 생체조직내 인지질의 70% 이상을 차지한다고 알려져 있다. 상기 인지질은 미생물계, 식물계 및 동물계에 널리 분포하며, 단백질과 함께 각종 생체막을 구성하는 중요 성분의 하나이다.
본 발명에 있어서, 상기 인지질은 진세노사이드와 함께 지질나노입자를 형성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "지질나노입자(lipid nanoparticle)"란, 친유성(lipophilic) 약물의 체내 전달을 위한 약물전달체로서 응용 가능성을 갖는 물질을 의미하는데, 나노기술의 개발과 더불어 최근 새롭게 제시되고 있는 약물전달 시스템 또는 약학적 제제의 한 형태일 수 있다. 상기 지질나노입자는 고유한 크기 의존적 성질을 가지므로 새로운 치료제의 개발에 응용될 수 있다. 상기 지질나노입자는 유제, 리포좀 및 고분자성 나노 및 마이크로입자와 같은 종래의 콜로이드성 전달체(colloidal carriers)의 단점을 극복하기 위하여 제안된 대체 약물 전달체가 될 수 있다. 상기 지질나노입자는 구조적으로 볼 때, 유제, 리포좀 및 고분자성 나노 및 마이크로입자와 같은 종래의 콜로이드성 전달체와 유사한 구조를 나타내지만, 서브-마이크론 예컨대, 10 nm 내지 1000 nm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 입자일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지질나노입자는 그의 내부에 친유성 약물의 일종인 커큐민을 포집하여, 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 형성할 수 있다. 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 내부에 포집된 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시키는 효과를 나타낸다.
상기 지질나노입자는 진세노사이드 및 인지질로 구성될 수 있는데, 상기 진세노사이드와 인지질의 혼합비는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 20:1 내지 1:20(중량비)이 될 수 있고, 다른 예로서, 1:1 내지 1:20(중량비)이 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 1:5 내지 1:15(중량비)가 될 수 있고, 또 다른 예로서, 1:10(중량비)이 될 수 있다.
본 발명의 용어 “커큐민 함유 지질나노입자 복합체(lipid nanoparticle complex containing curcumin)"란, 상기 지질나노입자의 내부에 커큐민이 포집되어 형성된 복합체를 의미한다. 상기 지질나노입자는 종래의 약물전달체보다도 작은 크기인 10 nm 내지 1000 nm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 입자로서 내부에 다양한 지용성 약물을 포집할 수 있는데, 상기 약물로서 커큐민이 포집할 경우, 상기 커큐민은 지질나노입자의 내부에 단순히 포집된 것일 뿐, 상기 지질나노입자와 어떠한 화학적 연결을 형성하지 않고, 단순한 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체에 포집될 수 있는 커큐민의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 지질나노입자를 구성하는 진세노사이드의 함량대비 0.1 내지 5.0(중량비)이 될 수 있고, 다른 예로서, 0.5 내지 2.0(중량비)이 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 1.0(중량비)이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "커큐민(curcumin)"이란, 강황 또는 울금의 성분으로, (1E,6E)-1,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione의 IUPAC 명을 갖는 화합물을 의미한다. 항암 및 항산화 활성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 이외에도 간기능 강화, 담즙분비촉진, 이뇨작용, 멜라닌 색소 침착 방지 등에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라, 지방조직의 증가를 억제하여 살이 찌는 것을 막아주며, 알츠하이머 일명, 치매에도 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 그러나, 이러한 많은 효능에도 불구하고 커큐민은 낮은 흡수율, 빠른 대사 및 빠른 전신 배설 등에 의해 생체이용률이 매우 낮다고 알려져 있다. 따라서, 이의 흡수를 돕거나 하는 등의 방법으로 생체이용률을 높일 수 있는 제제 또는 제형 등의 발굴이 요구된다.
본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 지질나노입자 부위에 상기 진세노사이드 및 인지질 이외에도 커큐민의 포집효율을 향상시키기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다.
일 예로서, 상기 지질나노입자 부위에 상기 진세노사이드와 인지질 뿐만 아니라, 효소분해인지질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "효소분해인지질"이란, 인지질에 지방산 분해효소를 처리하여, 인지질에 포함된 2개의 지방산 사슬중에서 하나가 제거된 형태의 인지질을 의미한다. 상기 효소분해인지질은 통상적인 인지질에 비하여, 분자량이 감소되고, 수용성이 증진되는 특징을 나타낸다.
또한, 상기 효소분해인지질을 포함할 경우, 이의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 진세노사이드의 함량대비 0.1 내지 10.0(중량비)이 될 수 있고, 다른 예로서, 0.5 내지 5.0(중량비)이 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 2.0(중량비)이 될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 효소분해인지질이 지질나노입자에 추가되면 상기 지질나노입자의 수용성이 증가되므로, 상기 지질나노입자의 분산성 및 용해성을 향상시킬 수 있다.
다른 예로서, 상기 지질나노입자 부위에 상기 진세노사이드와 인지질 뿐만 아니라, 트리글리세라이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "트리글리세라이드(triglyceride)"란, 글리세롤에 3 분자의 지방산이 에스테르 결합으로 합한 것이다. 지방산은 1 개의 카복시기(-COOH)를 가지는 탄화수소 사슬의 카복실산으로 사슬 모양의 1가의 카복실산을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 장쇄지방산 트리글리세라이드가 될 수 있는데, 이들 트리글리세라이드를 개별적으로 또는 모두 사용하여, 본 발명에서 제공하는 지질나노입자를 구성할 수 있다.
이때, 상기 장쇄지방산 트리글리세라이드는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 16 내지 20개의 탄소수를 가지는 직쇄형 지방산 트리글리세라이드가 될 수 있고, 다른 예로서 올레산, 리시놀레산, 12-하이드록시스테아린산, 리놀레인산, 팔미톨레인산 등을 단독으로 또는 혼합된 것이 될 수 있는데, 이들 장쇄지방산 트리글리세라이드는 순수하게 합성될 수도 있고, 천연물로부터 분리될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에서는 대두에서 분리된 대두경화유를 장쇄지방산 트리글리세라이드로 사용하였다.
또한, 상기 트리글리세라이드를 포함할 경우, 이의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 인지질의 함량대비 0.1 내지 5.0(중량비)이 될 수 있고, 다른 예로서, 0.5 내지 2.0(중량비)이 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 1.0(중량비)이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 커큐민, 인지질 및 진세노사이드와, 부가적으로 효소분해 인지질 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 이용하여 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제조하고, 이의 특성을 분석하였다. 그 결과, 물에 분산시킬 경우, 인지질 복합체로 구성된 지질나노입자 내에 커큐민이 포집된 형태로서, 1 미크론보다 작은 크기의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 형성하고(도 1), 6시간이 경과하여도 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 90% 이상이 구조를 유지하는 안정성을 나타내었으나(도 2), 1주일 이상이 경과된 경우에는 커큐민이 석출됨을 확인하였다(도 4). 이에, 분산성을 향상시키기 위하여, 커큐민, 인지질 복합체, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 진세노사이드 및 대두경화유를 이용하여 커큐민 함유 지질나노입자 복합체을 제조하고, 이의 분산성을 평가한 결과 약 300nm의 크기를 나타내는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체로 물에 균일하게 분산됨을 확인하였고(도 5), 이의 용해도를 평가한 결과 순수 커큐민에 비하여 약 4600배 향상된 용해도를 나타냄을 확인하였으며(표 2), 이의 용출속도를 평가한 결과 장액에서 1시간 이내에 거의 100%가 용출됨을 확인하였고(도 6), 이의 경구투여에 의한 생체이용율을 비교한 결과, 순수 커큐민에 비하여 현저히 증가된 생체이용율을 나타내고(도 7), 뿐만 아니라 종래의 커큐민을 포함하는 분자복합체에 비하여도 약 8 내지 9배 수준으로 생체이용율이 향상됨을 확인하였다(표 3).
다른 양태로서, 본 발명은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조방법은 커큐민, 진세노사이드 및 인지질을 혼합하고, 이를 용매에 용해시킨 다음, 용매를 제거하는 단계를 포함한다. 이때, 사용할 수 있는 커큐민, 진세노사이드 및 인지질은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 커큐민의 함량과 진세노사이드와 인지질의 혼합비 역시 앞서 설명한 바와 동일하다. 또한, 상기 용매로는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
한편, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조시 상기 용매에 효소분해인지질을 용해시키는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 이때, 용해시키는 효소분해인지질의 함량 역시 앞서 설명한 바와 동일하다. 끝으로, 상기 지질나노입자의 제조시 상기 용매에 트리글리세라이드를 용해시키는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 이때, 용해시키는 트리글리세라이드의 함량 역시 앞서 설명한 바와 동일하다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
커큐민은 항암 활성을 갖는 것으로 알려져 있고, 본 발명에서 제공하는 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 상기 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있으므로, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 이용하면, 커큐민을 보다 효율적으로 사용하여, 암의 예방 또는 치료에 활용할 수 있다.
본 발명의 용어 "암"이란, 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 사멸 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하고, 이처럼 과다 증식된 세포들이, 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴를 형성하는 질환을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체에 의하여 예방 또는 치료될 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나 일 예로서, 고형암이 될 수 있고, 다른 예로서, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중프종, 식도암, 취암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 대장암, 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 육종, 악성 흑색종, 피부암 등이 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 대장암, 폐암, 유방암, 흑색종 등이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 항암활성을 분석한 결과, 커큐민을 단순히 처리한 경우 보다도, 대장직장암(도 8a), 폐암(도 8b), 유방암(도 8c) 및 흑색종(도 8d) 세포에 대하여 향상된 항암활성을 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 내부에 포집된 커큐민의 생체이용율을 향상시켜서 결과적으로는 대장암, 폐암, 유방암, 흑색종 등의 다양한 암종에 대하여 효과적인 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다. 이는 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 우수한 항암활성을 나타내는 항암제로서 사용할 수 있음을 시사하는 것이다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 암 치료용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 이때, 사용되는 담체는 비자연적인 담체가 될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 경구패치 등의 경구형 제형, 외용제, 외용패치제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 데포(depot), 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 경구패치제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 외용패치제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있는데, 상기 약학 조성물의 1회 투여량에 포함된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 농도는 2.5 내지 25 mM이 될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 항암제 또는 항암활성을 나타내는 것으로 알려진 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 1,000 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 100 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량 또는 투여횟수는 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 암이 발병될 가능성이 있거나 또는 암이 발병된에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 암이 발병될 가능성이 있거나 또는 암이 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "치료"란, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 암이 발병된 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 암을 치료하는 방법에 있어서, 치료대상이 되는 암의 종류는 상술한 바와 동일하다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다.
본 발명의 암 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 종양에 직접 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 구체적으로 약 1 ng/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
커큐민은 강황이나 울금에 높은 함량으로 포함되어 있어, 오랫동안 식품으로 사용되어 왔으므로, 상기 커큐민을 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체 역시 식품 조성물에 포함되어 커큐민의 항암활성을 활용할 수 있다.
이때, 상기 조성물에 포함되는 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 상기 조성물이 액상형태인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 10g, 바람직하게는 2 내지 7g의 비율로 포함될 수 있다.
상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물은, 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
한편, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 식품 조성물을 이용하여 항암활성을 나타내는 건강기능성 식품을 제조할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 항암 활성을 나타내는 가공식품을 제조할 수 있는데, 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품 또는 국수가공식품의 형태인 건강기능성 식품으로 제조될 수 있다. 이때, 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물플레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지, 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "건강기능성 식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 암의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는 항산화용 조성물을 제공한다.
커큐민은 높은 수준의 항산화 활성을 나타낸다고 알려져 있으므로, 상기 커큐민이 포집된 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 커큐민의 이용율을 향상시켜서 커큐민 자체의 항산화 활성을 향상시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 진세노사이드를 이용하여, 커큐민의 안정성, 분산성 및 생체이용율을 향상시킬 수 있으므로, 커큐민을 포함하는 다양한 제품의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 물에 분산된 형태를 나타내는 전자투과현미경 사진으로서, A는 저배율로 촬영한 사진이고 B는 고배율로 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 2-1 조성물)의 안정성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 종래기술로 제조된 분자복합체를 물에 분산시킬 경우, 커큐민이 석출되는 현상을 나타내는 사진이다.
도 4는 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 2-1 조성물)의 분산성을 평가한 결과를 나타내는 사진으로서, A는 1주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이고, B는 2주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 5는 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 물에 분산시킨 후, 2주일이 경과된 시점의 형태를 나타내는 사진(A) 및 물에 분산시 형성되는 지질나노입자의 크기를 측정한 결과를 나타내는 그래프(B)이다.
도 6은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)의 용출속도를 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 서로 다른 투여량으로 경구투여한 후, 시간 경과에 따른 혈중 커큐민의 농도변화를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8a는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)가 나타내는 대장직장암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8b는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 폐암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8c는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 유방암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8d는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 흑색종 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 2-1 조성물)의 안정성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 종래기술로 제조된 분자복합체를 물에 분산시킬 경우, 커큐민이 석출되는 현상을 나타내는 사진이다.
도 4는 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 2-1 조성물)의 분산성을 평가한 결과를 나타내는 사진으로서, A는 1주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이고, B는 2주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 5는 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 물에 분산시킨 후, 2주일이 경과된 시점의 형태를 나타내는 사진(A) 및 물에 분산시 형성되는 지질나노입자의 크기를 측정한 결과를 나타내는 그래프(B)이다.
도 6은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)의 용출속도를 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 서로 다른 투여량으로 경구투여한 후, 시간 경과에 따른 혈중 커큐민의 농도변화를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8a는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)가 나타내는 대장직장암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8b는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 폐암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8c는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 유방암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8d는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 흑색종 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 진세노사이드의 제조
실시예
1-1:
인삼사포닌
추출분말 발효를 통한 진세노사이드의 제조
국내산 인삼사포닌 추출분말 (더존 PHC, 금산) 10 g을 정제수 100 ml에 가하여 녹인 후 섭씨 125도에서 15분간 고압증기로 멸균한 후, 상온으로 냉각하여 멸균액을 수득하였다. 이어, 상기 멸균액에 glucoamylase (Sumizyme, 일본)와 Saccharomyces cerevisiae 효모 (Fermivin, 덴마크)를 각각 0.1 g 씩 가하고, 섭씨 30도에서 5일간 발효하여 인삼사포닌의 당을 제거하였다. 당이 제거된 진세노사이드는 물에 잘 녹지 않기 때문에 용기 바닥에 침전된다. 이 침전물을 수거하여 수율을 측정한 결과는 55.4%이었다. 이 침전물의 조성을 알기 위하여 침전물을 메탄올에 녹인 다음 0.45 ㎛ syringe filter로 여과하고 HPLC로 진세노사이드의 조성을 분석하였다. HPLC 분석조건은 주입량 20 ㎕, 유속, 1.0 ml/min, 고정상은 XBridge C18 (4.6x150 mm, 5 ㎛), 이동상은 표 1과 같이 gradient 조건으로 하고 검출기는 자외선흡광도계 (203 nm)로 하였다. HPLC 분석 결과, 발효하지 않은 인삼사포닌 추출분말에는 존재하지 않거나 미량으로 존재하는 Rg1, Rg2, F1, F2, compound K가 발효를 통해 제조한 진세노사이드에는 이들의 함량이 각각 6.49%, 3.31%, 3.85%, 9.66%, 2.55%인 것으로 나타났다.
| 시간(분) | 증류수(%) | 아세토니트릴(%) |
| 0 10 40 55 70 72 82 84 90 |
95 95 68 40 25 10 10 95 95 |
5 5 32 60 75 90 90 5 5 |
실시예
1-2:
인삼사포닌
추출분말
산가수분해를
통한 진세노사이드의 제조
국내산 인삼사포닌 추출분말 (더존 PHC, 금산) 10 g을 0.1N-염산 100 ml에 가하여 녹인 후 3시간 동안 자석교반기로 교반하여 인삼사포닌의 당을 제거하였다. 당이 제거된 진세노사이드는 물에 잘 녹지 않기 때문에 용기 바닥에 침전으로 가라앉는다. 이 침전물을 수거하여 수율을 측정한 결과는 65.3%이었다. 이 침전물의 조성을 알기 위하여 침전물을 메탄올에 녹인 다음 0.45 ㎛ syringe filter로 여과하고 HPLC로 진세노사이드의 조성을 분석하였다. HPLC 분석조건은 주입량 20 ㎕, 유속, 1.0 ml/min, 고정상은 XBridge C18 (4.6x150 mm, 5 ㎛), 이동상은 표 1과 같이 gradient 조건으로 하고 검출기는 자외선흡광도계 (203 nm)로 하였다. HPLC 분석 결과, 산가수분해 처리를 하지 않은 인삼사포닌 추출분말에는 존재하지 않거나 미량으로 존재하는 Rg1, Rg2, F1, F2, compound K가 산가수분해 처리를 통해 제조한 진세노사이드에는 이들의 함량이 각각 15.78%, 10.80%, 2.66%, 9.08%, 2.68%인 것으로 나타났다.
실시예 2: 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조 및 특성분석
실시예
2-1:
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 제조
커큐민, 인지질, 효소분해인지질(LIPOID R LPC 20, GmbH, 독일), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 진세노사이드를 4.17%, 41.67%, 8.33%, 41.67% 및 4.17%의 중량비율로 혼합하고 수득한 혼합물을 에탄올에 용해시키고, 감압농축하여 에탄올을 제거함으로써, 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제조하였다. 이때, 진세노사이드와 인지질의 중량비는 1:12가 되도록 하였다. 상기 제조된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 껍질(shell) 영역과 코어(core) 영역으로 구성된다. 상기 제조된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 물에 분산시키고, 분산된 형태를 전자투과현미경으로 관찰하였다(도 1).
도 1은 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 물에 분산된 형태를 나타내는 전자투과현미경 사진으로서, A는 저배율로 촬영한 사진이고 B는 고배율로 촬영한 사진이다. 도 1에서 보듯이, 상기 지질나노입자를 물에 분산시킨 경우에는 1 미크론보다 작은 core/shell 구조의 지질나노입자가 형성됨을 확인하였다.
실시예
2-2:
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 안정성 평가
상기 실시예 2-1에서 제조된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 안정성을 평가하기 위하여, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 100 ng/mL 되도록 인산완충액(PBS, pH 8.0)에 분산한 다음 37℃에서 6시간 동안 자석교반기로 교반하면서 분해되지 않고 남아있는 커큐민의 농도를 HPLC로 측정하였다(도 2). 이때, 대조군으로는 커큐민의 메탄올 용액을 사용하였고, 또한, HPLC 수행 조건은 칼럼으로는 C18 Inertsil ODS (150 mm×4.6 mm, 5㎛)을 사용하였으며, 이동상으로는 아세토니트릴과 2% acetic acid 혼합액(65:35% v/v)을 사용하고, 유속은 0.8 mL/min로 설정하였으며, 검출기는 자외부흡광도계(425 nm)를 사용하였다.
도 2는 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 안정성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, 대조군의 경우에는 1시간만에 30% 이상이 분해되고 2시간이 지나면 거의 절반이 분해되었으나, 상기 지질나노입자는 6시간이 경과하여도 90% 이상이 분해되지 않고 분산된 형태로 존재함을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 물에 분산시 core/shell 구조의 지질나노입자를 형성함으로써 core에 있는 커큐민 분자가 외부의 알칼리성 환경에 노출되지 않게 하는 효과를 나타낼 것으로 분석되었다.
실시예
2-3:
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 분산성 평가
종래기술(국제공개특허 WO2007/101551호)로 제조된 커큐민을 포함하는 분자복합체는 납양(waxy)의 산물이기 때문에 물에는 분산이 되지 않고, 초음파로 강력한 전단응력을 가하여 분산액을 만들면 커큐민 분자가 분자복합체에서 이탈되어 장방형 결정으로 석출된다(도 3). 도 3은 종래기술로 제조된 분자복합체를 물에 분산시킬 경우, 커큐민이 석출되는 현상을 나타내는 사진이다.
이에, 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 분산성을 평가하고자, 상기 실시예 2-1에서 제조된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 물에 분산시키고, 분산된 직후, 1주일 경과된 후 및 2주일 경과된 후의 상태를 평가하였다(도 4).
도 4는 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 2-1 조성물)의 분산성을 평가한 결과를 나타내는 사진으로서, A는 1주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이고, B는 2주일 경과된 분산액의 상태를 나타내는 사진이다. 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 물에 분산시킨 직후에는 통상적인 교반만으로도 수분 내에 모든 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 분산되고, 초음파 처리할 경우에는 수초만에 분산액이 형성되었으며, 커큐민 결정이 석출되지 않았으나, 도 4에서 보듯이, 1주일이 경과된 시점에서는 침상 결정(needle-like crystal)의 형태로 커큐민이 석출되고 2주일이 경과된 시점에서는 상기 침상 결정이 증가하여 서로 엉켜 붙어 머리털 모양의 결정(hair-like crystal)을 형성함을 확인하였다.
실시예 3: 대두경화유를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조 및 특성분석
실시예
3-1:
대두경화유를
포함하는
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 제조
상기 실시예 2-3에서 확인된 분산성을 개선시키기 위하여, 상기 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조시 트리글리세라이드로서 대두경화유를 첨가함으로서 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제조하였다.
구체적으로, 커큐민, 인지질, 효소분해인지질, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 진세노사이드 및 대두경화유를 중량비 기준으로 3.85%, 38.46%, 7.69%, 38.46%, 3.85% 및 7.69%의 비율로 혼합하고 수득한 혼합물을 에탄올에 용해시키고, 감압농축하여 에탄올을 제거함으로써, 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 제조하였다.
상기 제조된 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 2주 동안 물에 분산시키고, 광학현미경으로 분산된 형태를 관찰하였으며, 형성된 지질나노입자의 크기를 측정하였다(도 5).
도 5는 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 물에 분산시킨 후 2주일이 경과된 시점에서의 형태를 나타내는 사진(A) 및 물에 분산시 형성되는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 크기를 측정한 결과를 나타내는 그래프(B)이다. 도 5에서 보듯이, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 물에 분산시킬 경우, 일정한 크기를 나타내는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체로 물에 균일하게 분산됨을 확인하였다.
실시예
3-2:
대두경화유를
포함하는
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 용해도 분석
상기 실시예 3-1에서 제조된 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 용해도를 측정하기 위하여, 상기 개량된 지질나노입자를 증류수 100 mL에 가하고 6시간 동안 자석교반기로 교반한 다음 0.2 ㎛ syringe filter로 여과한 여액 중 커큐민의 농도를 HPLC로 측정하였다(표 2). 이때, 대조군으로는 순수 커큐민을 사용하였다.
| 용해도(㎍/mL) | |
| 순수 커큐민 커큐민을 포함하는 지질나노입자 |
2.7±0.2 12450.4±105.3 |
상기 표 2에서 보듯이, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)는 순수 커큐민에 비하여 약 4600배 향상된 용해도를 나타냄을 확인하였다.
실시예 3-3: 대두경화유를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 용출속도 분석
커큐민은 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 소화관에서의 용출속도가 매우 늦어 생체이용률이 낮은 것으로 알려져 있으므로, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 용출속도를 평가하였다.
상기 실시예 3-1에서 제조된 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 인공장액 100 mL에 넣고 6시간 동안 시간의 경과에 따른 커큐민의 용출양을 HPLC로 측정하였다(도 6). 이때, 대조군으로는 순수 커큐민을 사용하였다.
도 6은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)의 용출속도를 평가한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6에서 보듯이, 대조군의 경우에는 인공장액에서 6시간 동안 15% 미만 밖에 용출되지 않았으나, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)는 1시간 안에 거의 100%가 용출됨을 확인하였다.
한편, 대조군의 경우, 순수 커큐민을 사용하였음에도 불구하고, 인공장액내 커큐민의 농도가 다소 증가하는 양상을 나타내었는데, 이는 불용성인 커큐민의 일부가 시간의 경과에 따라 인공장액내로 용해되어 나타나는 결과인 것으로 분석되었다.
실시예 3-4: 대두경화유를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 생체이용율 분석
상기 실시예 3-1에서 제조된 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 증류수에 분산시킨 시료를 Sprague-Dawley rat (7주령, 각군 당 6마리)에 50 또는 100 mg/kg의 투여량으로 경구투여하고, 8시간 동안 채혈하여 혈액시료를 수집한 다음, 각 혈액시료에 포함된 순수 커큐민의 혈중농도를 LC-MS로 측정하였다(도 7). 이때, 대조군으로는 순수 커큐민을 100 mg/kg의 투여량으로 경구투여한 랫트의 혈중 커큐민 농도를 사용하였다. 또한, 혈중 커큐민 농도는 Agilent 6490 Triple Quadrupole LC/MS 시스템으로 실시하였으며 칼럼은 Zorbax Extend C18 (150 mm× 1.0 mm, 3.5㎛), 이동상은 0.1% formic acid 함유 acetonitrile과 0.1% formic acid 함유 증류수 혼합액(50:50 %v/v), 주입액은 4 ㎕, 칼럼온도는 28℃, 유속은 0.1 mL/min로 하였다. 내부표준물질은 hesperetin으로 하였다. Free curcumin 및 hesperetin의 분석은 multiple reaction monitoring (MRM) 방법으로 하고 precursor-to-product ion은 각각 369.1→285.1 m/z, 303.1→153 m/z로 하였다. 이 분석조건에서 free curcumin의 정량분석한계는 1 ng/mL이었다.
도 7은 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)를 서로 다른 투여량으로 경구투여한 후, 시간 경과에 따른 혈중 커큐민의 농도변화를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7에서 보듯이, 순수 커큐민을 경구투여한 경우(대조군)에는 혈중 커큐민이 전혀 검출되지 않았으나, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 경구투여한 경우에는 커큐민의 최대 혈중농도 도달시간은 30분이었고, 혈중농도는 용량의존적으로 증가함을 확인하였다. 또한, 경구투여 후 3시간이 경과된 시점에서 커큐민의 혈중농도가 크지는 않지만 다시 상승하는 장간순환(enterohepatic circulation) 현상을 나타냄을 확인하였다.
따라서, 상기 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체 역시 커큐민의 생체이용율을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.
한편, 종래기술(국제공개특허 WO2007/101551호)로 제조된 커큐민을 포함하는 분자복합체와 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 생체이용율을 비교하였다(표 3).
| 경구투여량 | 생체이용율(Cmax) | 생체이용율(10㎍/kg 기준) | |
| 종래기술 | 340 ㎍/kg | 12.29 ng/mL | 0.36 ng/mL |
| 본 발명 | 50 ㎍/kg 100 ㎍/kg |
15.2 ng/mL 32.3 ng/mL |
3.04 ng/mL 3.23 ng/mL |
상기 표 3에서 보듯이, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 종래기술에서 제공하는 분자복합체에 비하여, 생체이용율이 현저하게 증가함을 확인하였다. 특히, 투여량 대비 생체이용율(단위생체이용율)을 비교하면, 본 발명에서 제공하는 개량된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 종래기술에서 제공하는 분자복합체에 비하여 약 8 내지 9배 정도 생체이용율이 증가된 것임을 알 수 있었다.
실시예
4:
커큐민
함유
지질나노입자
복합체의 항암활성 분석
종래로부터 커큐민은 항암치료를 위한 유효성분으로 사용되어 왔으므로, 상기 커큐민을 포함하는 본 발명의 지질나노입자가 보다 향상된 항암활성을 나타낼 수 있는지를 확인하고자 대장직장암, 폐암, 유방암 또는 흑색종 세포를 대상으로 상기 지질나노입자의 항암활성을 평가하였다.
실시예
4-1:
대장직장암
세포에 대한 항암활성
대장직장암 세포인 HCT 116 세포를 10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신을 포함한 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
상기 배양된 HCT 116 세포를 웰당 5,000개의 세포가 되도록 96웰 플레이트에 분주하고, 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음, 커큐민이 포집되지 않은 지질나노입자(대조약-1), DMSO에 용해된 커큐민(대조약-2) 또는 실시예 3-1에서 제조된 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(시험약)를 처리하고, 다시 48시간 동안 배양하였다. 이때, 시험약 및 대조약-2의 분량은 배양액 중 커큐민의 농도가 1, 5, 10, 20 ㎍/ml이 되도록 하였고, 대조약-1의 경우는 각각의 농도에 맞게 사용된 시험약의 분량과 동일한 분량을 사용하였다. 배양이 종료된 후, 각 웰의 배양액을 제거하고, 1 mg/ml 농도의 MTT 용액 100㎕를 가하여 37℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, MTT 용액을 제거하고, DMSO 100㎕를 가하여 포르마잔 결정을 용해시킨 다음, 570nm에서의 흡광도를 측정하여, HCT 116 세포의 생존율에 미치는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 효과를 비교하였다(도 8a).
도 8a는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체(실시예 3-1 조성물)가 나타내는 대장직장암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8a에서 보듯이, 커큐민이 포집되지 않은 지질나노입자는 HCT 116 세포에 대한 항암활성을 나타내지 않았으나, 커큐민을 포함하는 대조약-2 및 시험약을 처리한 HCT 116 세포는 커큐민의 처리양이 증가할 수록 생존율이 낮아짐을 확인하였다. 또한, 대조약-2 보다는 시험약을 처리한 경우에 더욱 HCT 116 세포의 생존율이 낮아짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 단순히 커큐민을 처리한 경우보다도, 대장직장암에 대하여 우수한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
4-2: 폐암 세포에 대한 항암활성
항암활성을 평가할 대상으로서 대장직장암 세포인 HCT 116 세포 대신에 폐암 세포인 A549 세포를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법을 수행하여, A549 세포의 생존율에 미치는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 효과를 비교하였다(도 8b).
도 8b는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 폐암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8b에서 보듯이, 커큐민을 포함하지 않는 지질나노입자는 A549 세포에 대한 항암활성을 나타내지 않았으나, 커큐민을 포함하는 대조약-2 및 시험약을 처리한 A549 세포는 커큐민의 처리양이 증가할 수록 생존율이 낮아짐을 확인하였다. 또한, 대조약-2 보다는 시험약을 처리한 경우에 더욱 A549 세포의 생존율이 낮아짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 단순히 커큐민을 처리한 경우보다도, 폐암에 대하여 우수한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
4-3: 유방암 세포에 대한 항암활성
항암활성을 평가할 대상으로서 대장직장암 세포인 HCT 116 세포 대신에 유방암 세포인 MCF7 세포를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법을 수행하여, MCF7 세포의 생존율에 미치는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 효과를 비교하였다(도 8c).
도 8c는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 유방암 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8c에서 보듯이, 커큐민을 포함하지 않는 지질나노입자는 MCF7 세포에 대한 항암활성을 나타내지 않았으나, 커큐민을 포함하는 대조약-2 및 시험약을 처리한 MCF7 세포는 커큐민의 처리양이 증가할 수록 생존율이 낮아짐을 확인하였다. 또한, 대조약-2 보다는 시험약을 처리한 경우에 더욱 MCF7 세포의 생존율이 낮아짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 단순히 커큐민을 처리한 경우보다도, 유방암에 대하여 우수한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4-4: 흑색종 세포에 대한 항암활성
항암활성을 평가할 대상으로서 대장직장암 세포인 HCT 116 세포 대신에 흑색종 세포인 SKEML-02 세포를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법을 수행하여, SKEML-02 세포의 생존율에 미치는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 효과를 비교하였다(도 8d).
도 8d는 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체가 나타내는 흑색종 세포에 대한 항암활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 8d에서 보듯이, 커큐민을 포함하지 않는 지질나노입자(대조약-1)는 SKEML-02 세포에 대한 일정한 수준의 항암활성을 나타내었으나, 커큐민을 포함하는 대조약-2 및 시험약을 처리한 SKEML-02 세포는 대조약-1을 처리한 SKEML-02 세포 보다도 상대적으로 낮은 생존율을 타나내었고, 이러한 경향은 커큐민의 처리양에 비례함을 확인하였다. 또한, 대조약-2 보다는 시험약을 처리한 경우에 더욱 SKEML-02 세포의 생존율이 낮아짐을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체는 단순히 커큐민을 처리한 경우보다도, 흑색종에 대하여 우수한 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
상기 결과를 종합하면, 커큐민은 다양한 종류의 암에 대하여 항암활성을 나타내고, 커큐민을 단순히 처리한 경우 보다는, 본 발명에서 제공하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 형태로 처리할 경우, 더욱 향상된 항암활성을 나타냄을 알 수 있었다.
Claims (16)
- (a) 진세노사이드 및 인지질을 포함하는 지질나노입자; 및
(b) 상기 지질나노입자내에 포집된 커큐민을 포함하는, 커큐민 함유 지질나노입자 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드는 화학적으로 합성하거나; 인삼 또는 그의 가공품을 발효시키거나; 또는 인삼 또는 그의 가공품을 산 또는 알칼리로 가수분해하여 제조되고, 불용성이며, 알콜에는 녹는 성질을 나타내는 것인, 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드는 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 진세노사이드인 것인, 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드와 인지질의 혼합비는 20:1 내지 1:20(중량비)인 것인, 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 지질나노입자에 효소분해인지질을 추가로 포함하는 것인, 복합체.
- 제5항에 있어서,
상기 효소분해 인지질은 효소처리에 의하여 인지질에 포함된 하나의 지방산 사슬이 제거된 형태의 인지질인 것인, 복합체.
- 제1항에 있어서,
상기 지질나노입자에 트리글리세라이드를 추가로 포함하는 것인, 복합체.
- 제7항에 있어서,
상기 트리글리세라이드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 장쇄지방산 트리글리세라이드 또는 이들의 조합인 것인, 복합체.
- 커큐민, 인지질 및 진세노사이드를 혼합하고, 이를 용매에 용해시킨 다음, 용매를 제거하는 단계를 포함하는 제1항의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체의 제조방법.
- 제9항에 있어서,
상기 용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 용매에 효소분해인지질을 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 용매에 트리글리세라이드를 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 약학 조성물은 대장암, 폐암, 유방암 또는 흑색종에 대한 항암활성을 나타내는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 커큐민 함유 지질나노입자 복합체를 암이 발병될 가능성이 있거나 또는 암이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료방법.
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