KR20170072686A - 트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 신경퇴행성 질환의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 사료 조성물에 관한 것이다.

Description

트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositon comprising triterpene for preventing or treating neurodegenerative diseases}
본 발명은 트리테르펜(triterpene) 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 신경퇴행성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 사료 조성물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)은 신경세포가 퇴화하고, 기능을 잃고, 사멸하는 경우의 증상들과 관련된다. 이들은 주로 진행성이기 때문에, 신경퇴행성 질환의 결과는 매우 파괴적이다. 신경퇴행성 질환을 가진 환자들은 인지(cognitive) 또는 운동(motor) 능력에 있어서의 극심한 퇴화를 겪어, 그들의 삶의 질을 현저히 감소시킨다. 신경퇴행성 질환으로는 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 전측두엽 치매(Fronto-Temporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico Basal Degeneration), 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy; PSP), 및 다른 질병들을 포함한다.
한편, 상당수의 신경퇴행성 질환에는 Nurr-1(nuclear receptor related 1) 단백질이 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 Nurr-1은 NR4A2(nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2)라고도 불리우는 고아핵수용체(orphan nuclear receptor)이며, 뇌에서 도파민 시스템 (dopaminergic system)을 유지하는 핵심적인 역할을 수행한다고 보고되고 있다. 상기 Nurr-1 또는 NR4A2 유전자에 이상이 발생하면, 도파민 시스템의 기능이 손상되어 파킨슨병을 유발시킬 뿐만 아니라, 류마티스 관절염, 정신분열증, 조울증 등의 광범위한 염증성 및 신경성 질환의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
상기 Nurr-1의 기능장애에 의하여 유발되는 대표적인 신경퇴행성 질환인 파킨슨병은 근육운동을 통제하는 뇌신경세포에 영향을 미치는 만성 진행성 신경질환으로서, 중뇌의 흑질(substantia nigra) 부위에 신경전달물질인 도파민을 만들어내는 세포가 갑자기 손상되거나, 퇴화되거나 또는 그 수가 크게 감소할 경우에 발생한다(Proceedings of the National Academy of Sciences. May 28, 2015).
이와 같은 파킨슨병의 치료를 위한 약물로서, 엘도파(l-dopa) 제제, 도파민 수용체 작용제, 항콜린 약제, 엘데프릴(Eldepryl=depreyl) 등이 알려져 있으며, 이들 약물들 대부분은 원인적인 치료가 아니라 증상을 조절하는 역할을 하는 것이며, 따라서 꾸준하게 지속적인 약물의 복용을 필요로 한다. 그러나, 이러한 약물들의 장기 투여는 약물 부작용의 문제점을 야기하게 된다. 예를 들어, 항콜린 약제들은 자율신경계 이상이나 정신기능의 이상 등이 나타날 수 있어 고령의 환자들에게 지속적으로 투여하는 것에 한계가 있다. 또한, 엘도파 제제의 경우 장기 간 동안의 복용에 따라 점차적으로 효과가 떨어지고, 몸이 뒤틀리고 손이나 발이 저절로 움직이는 이상운동이 생기는 등의 부작용이 발생하게 된다.
이러한 부작용을 방지하기 위하여, 천연물로부터 유래한 파킨슨병의 치료제를 개발하려는 노력이 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 특허공개 제2001-0081188호에는 신경보호 효과을 갖는 황금(Scutellariae Radix) 추출물을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 및 노인성 치매를 포함하는 뇌질환 등의 신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있고, 특허공개 제2004-0012396호에는 백강잠 101A(Beauveria Bassiana 101A)의 추출물을 포함하는 파킨슨병 및 중풍과 같은 퇴행성 뇌질환 치료용 조성물이 개시되어 있다.
그러나, 이들 천연물로부터 유래된 성분은 부작용이 없는 대신 질병의 치료효율이 낮다는 단점이 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 신경퇴행성 질환의 치료제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명의 화합물이 Nurr-1의 활성을 증진시켜 토파민 생산세포를 보호함으로써, 도파민 시스템의 기능 파탄으로 인해 야기되는 파킨슨병을 비롯한 다양한 신경퇴행성 질환을 치료할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 트리테르펜 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트리테르펜 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 신경퇴행성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트리테르펜 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 트리테르펜 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 트리테르펜 화합물은 Nurr-1 활성을 증가시킴으로써 신경세포를 매우 우수하게 보호하는 바, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 신경퇴행성 질환의 치료제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
R1은 -OH 또는 -OCH3이다.
구체적으로, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명의 일 실시예에서 병아리꽃나무 추출물로부터 상기 화학식 2 및/또는 3의 트리테르펜 화합물을 분리 및 동정하였으며, 화학식 2 및/또는 3은 각각 세크로피에식산(Cecropiacic aicd) 및 세크로피에식산 3-메틸-에스테르(Cecropiacic acid 3-methyl ester)로 확인되었다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물이 뇌세포에서 Nurr-1을 통해 신경세포를 보호하여 신경퇴행성 질환의 치료효과를 가짐은 지금까지 알려진 바가 없으며, 본 발명자에 의해 최초로 규명되었다.
본 발명에서 용어, "이성질체"는 화학식은 같으나 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체가 있다. 입체 이성질체란, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물 의미하고, 광학 이성질체(거울상 이성질체)는 서로 겹치지 않는 거울상을 갖는 한 화합물의 두 입체 이성질체를 의미하며, 부분입체 이성질체는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 그것의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다. 구체적으로 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수 있고, 식물에서 분리 및 정제하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량％로, 구체적으로는 0.001 내지 1 중량％를 포함하도록 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 당업계의 기술상식에 따라 다양한 방법으로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사 등의 다양한 방식이 고려될 수 있다.
본 발명에서 용어, "신경퇴행성 질환"은 신경변성 질환이라고도 하며, 신경세포가 퇴행하는 병태 전부를 포함하는 질환으로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 상기 Nurr-1 기능에 괸련된 신경퇴행성 질환일 수 있다. 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD), 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 전측두엽 치매 (Fronto-Temporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증 (Cortico Basal Degeneration), 및 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP)를 포함한다.
본 발명의 용어, "Nurr-1 (Nuclear receptor related-1 protein)"은 NR4A2라고도 하며, 뇌의 도파민 시스템 (dopaminergic system)을 유지 및 보호하는 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 상기 Nurr-1 유전자에 이상이 발생하면 도파민 시스템의 기능파탄이 야기되어 파킨슨병을 유발시킬뿐만 아니라, 류마티스 관절염, 정신분열증, 조울증 등의 광범위한 염증성 및 신경성 질환이 발생하는 것으로 알려져 있다. 즉, Nurr-1 단백질이 도파민 생산세포의 발달과 유지에 관여하므로, Nurr-1 단백질의 활성을 증가시키는 본 발명의 화합물을 포함하는 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 신경퇴행성 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명의 약학적 조성물을 신경퇴행성 질환 발명의 의심 개체에 투여하여 신경퇴행성 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서는 화학식 2 및/또는 3의 트리테르펜 화합물은 Nurr-1활성을 증가시키는 활성이 매우 우수했으며, 그 중 세크로피에식산의 Nurr-1 활성증가 효과가 더 뛰어났다. 이로부터 트리테르펜 화합물인 세크로피에식산 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르는 도파민 시스템의 기능파탄으로 인해 발생할 수 있는 신경퇴행성 질환의 치료제로 이용될 수 있음을 알 수 있다(도 1).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제 및 음용수 첨가제 등으로 제공될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다.
본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로스 용액, 멜토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 필요한 경우, 항산화제, 완충제 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있고, 공인된 신경퇴행성 질환 치료 효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 신경퇴행성 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 신경퇴행성 질환, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 신경퇴행성 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 면역억제 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여된다. 비 경구주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함될 수 있으며, 구체적으로 정맥 주사, 피하주사, 피내주사제, 근육주사 및 점적 주사를 이용할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물을 신경퇴행성 질환 의심개체에 투여하여, 신경퇴행성 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 신경퇴행성 질환 및 예방은 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 식품 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 한 식품 조성물일 수 있으며, 식품 첨가물로 사용될 수도 있다.
본 발명에서 용어, "생리학적으로 허용 가능"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
본 발명이 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 포함될 수 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 건강기능식품일 수 있다. 건강기능식품 (functional food)이란, 특정 보건용 식품 (food for special health, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 심혈관계 질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 켑슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
또한, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 내지 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 신경퇴행성 질환 및 예방은 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로 본 발명의 사료 조성물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 사료 또는 사료 첨가제일 수 있다.
본 발명의 사료 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사료 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "사료"란, 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 도는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 구체적으로는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
상기 사료 조성물은 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 사료첨가제의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 사료첨가제의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 트리테르펜 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Nurr-1의 활성을 증가시켜 도파민 생성세포를 보호함으로써, 도파민 시스템 기능파탄에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 예컨데 파킨슨병의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 트리테르펜 화합물에 대한 Nurr-1 활성화 활성 검사를 루시퍼라제 분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 병아리꽃나무 추출물의 제조
병아리꽃나무(Rhodotypos scandens)의 줄기 13.16㎏을 세절한 다음, 25ℓ 메탄올에 4시간 동안 침지하고, 여과하여 고형분과 1차 액상성분을 분리하였다. 상기 분리된 고형분을 다시 25ℓ 메탄올에 4시간 동안 침지하고, 여과하여 2차 액상성분을 수득하였다. 상기 수득한 1차 액상성분과 2차 액상성분을 혼합하고, 상기 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음, 잔사를 동결건조하여 440g의 병아리꽃나무 추출물을 제조하였다.
실시예 2: 병아리꽃나무 추출물에서 트리테르펜 화합물의 분리 및 정제
상기 에서 수득한 병아리꽃나무 줄기를 메탄올 추출하여 감압농축하여 건조시킨 추출물에 다양한 용매를 차례로 가하여 각 용매에 대한 분획의 Nurr1 단백질 활성에 대한 효과를 확인하였다. 이때, 사용된 용매는 헥산(hexane), 에틸 아세테이트(ethyl acetate; EtOAc), 증류수(distilled water; dH2O)이다. 먼저 건조 병아리꽃나무 추출물을 2 L의 증류수와 헥산의 1:1 혼합용매에 녹여 분획하여 헥산 층을 얻었다. 남은 증류수 층에 다시 2 L의 증류수와 에틸 아세테이트의 1:1 혼합용매를 가하여 분획하여 에틸 아세테이트층 과 증류수 층을 수득하였다. 상기 분리 수득한 각 용매 층의 분획에 대하여 Nurr1 활성실험을 실시한 결과, 에틸 아세테이트 분획이 높은 활성을 갖는 것을 확인하였다. 따라서, 해당 활성 분획에 대한 대량분리를 진행하기 위하여 에틸 아세테이트 분획물(29.6 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 클로로포름과 메탄올의 구배(gradient) 혼합용매(50:1~1:2)로 용리시켜 총 68개의 분획을 얻었다. 이 중 헥산:에틸 아세테이트의 50:1 용매조건에서 용리된 16 에서 18 분획(268 mg) 에서 Nurr1 활성이 가장 강하게 관찰되었다. 따라서, 상기 16 에서 18 분획을 모아 감압 농축하고, 클로로포름과 메탄올 (30:1) 조건으로 실리카겔 프렙 TLC(silica gel prep TLC)를 실시하여 총 11개의 밴드를 얻었다. 이 중 밴드 밴드 6 (Rf=0.5 -0.31)에서 Nurr1 활성화가 관찰되어, 상기 두 개의 밴드로부터 메탄올로 활성물질을 추출하고 감압 농축하여 각각 B6을 얻었다. 최종적으로 B6를 90% 메탄올을 용매로하여 역상 실리카겔 프렙 TLC(ODS prep TLC)를 재 실시하여 각각 Rf=0.82, 0.73, 0.69에서 세크로피에식산(cecropiacic acid) 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르(cecropiacic acid 3-methyl ester)를 단일물질로 성공적으로 분리하였다.
실시예 3: 화합물 2 및 3의 구조 분석
3-1: 분석 방법
상기 실시예 2에서 수득한 화합물의 트리테르펜 화합물의 분자량은 QTrap 3200 (AB SCIEX, Singapore) spectrometer 를 사용하여 분석하였다 핵자기공명 (NMR) 분석 (Bruker Biospin Avance 800 spectrometr)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR,및 고분해능(high resolution)ESI-MS를 이용하여 분자구조를 결정하였다. 구체적인 분석결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
3-2: 특성분석
상시 실시예 2에서 수득한 트리테르펜 화합물의 1H-NMR, 13C-NMR 및 고분해능(high resolution)ESI-MS를 통한 구체적인 분석결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
[표 1] 화합물 2(Cecropiacic acid) 및 화합물 3(Cecropiacic acid 3-methyl ester)의 13C-NMR 데이터
Figure pat00004
[표 2] 화합물 2(Cecropiacic acid) 및 화합물 3(Cecropiacic acid 3-methyl ester)의 1H-NMR 데이터
Figure pat00005
Figure pat00006
3-2-1: 화합물 2
[화학식 2]
Figure pat00007
ESI-MS: m/z 541 [M+Na]+,517[M-H]-
분자식: C30H46O7
상기 표 1 및 표 2에 나타낸 분석 결과로부터, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 세크로피에식산(cecropiacic acid)으로 확인되었다.
3-2-2: 화합물 3
[화학식 3]
Figure pat00008
ESI-MS: m/z 555 [M+Na]+,531[M-H]-
분자식: C31H48O7
상기 표 1 및 표 2에 나타낸 분석 결과로부터, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 세크로피에식산 3-메틸 에스테르(cecropiacic acid 3-methyl ester)로 확인되었다.
실시예 4: 트리테르펜 화합물의 Nurr -1 전사활성 분석
4-1: 루시퍼라제(luciferase)가 도입된 형질전환체의 제조
상기 실시예 2에서 병아리꽃나무 추출물로부터 분리 및 정제한 트리테르펜 화합물 세크로피에식산 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르의 Nurr-1 활성에 미치는 효과를 평가하기 위해, 루시퍼라제 분석을 수행하였다.
우선, GLA4 유전자가 결합할 수 있는 염기서열(5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3)이 8회 반복된 유전자를 리포터유전자인 루시페라제에 결합시킨 벡터를 합성한 후, Nurr-1-LBD를 포함한 DNA와 베타-갈락토시다제(β-galactosidase)를 가진 DNA 등 3종의 플라스미드 DNA를 인간유래 신경모세포종 SK-N-BE(2)C 세포에 주입(transfection)한 뒤 6시간 후, 세크로피에식산 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르를 각각 4μM, 20μM 및 100μM의 농도로 처리하였다. 이렇게 처리한 세포를 20시간 동안 37℃, 5% 이산화탄소배양기에서 배양한 후, 통상의 방법으로 루시퍼라제 효소 활성 분석을 수행하였다. 0.1％의 DMSO를 음성대조군으로 사용하였으며, 4-아미노-7-클로로퀴놀린(4-amino-7-chloroquinopline, 4E)를 양성대조군으로 사용하였다. 활성평가는 DMSO에 대한 배수로 나타내었다.
4-2: Nurr-1 활성화 활성 검사
상기 트리테르펜 화합물 세크로피에식산 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르가 Nurr-1 전사활성에 미치는 영향을 조사한 결과, 도 1에서 나타내는 바와 같이, 트리테르펜 화합물은 Nurr-1 활성을 증가시키는 효과가 매우 우수했으며, 그 중, 세크로피에식산의 Nurr-1 활성증가 효과가 뛰어났다.
이와 같은 결과는 트리테르펜 화합물 세크로피에식산 및 세크로피에식산 3-메틸 에스테르가 Nurr-1의 활성을 증가시킴으로써 도파민을 생성하는 세포를 보호하여, 도파민 시스템의 기능 파탄으로 인해 발생할 수 있는 신경퇴행성 질환을 예방, 개선 및 치료할 수 있음을 시사하는 것이다.
상기와 같은 결과를 종합하면, 본 발명의 세크로피에식산, 세크로피에식산 3-메틸 에스테르 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 Nurr-1 활성을 매우 높게 증진시켜 신경보호 효과를 나타내는 바, 세크로피에식산, 세크로피에식산 3-메틸 에스테르, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 파킨슨병을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 및 치료에 이용할 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물;
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    R1은 -OH 또는 -OCH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물;
    [화학식 2]
    Figure pat00010


    [화학식 3]
    Figure pat00011
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전측두엽 치매 (Fronto-Temporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증 (Cortico Basal Degeneration), 및 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 Nurr-1의 활성을 증가시키는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항의 조성물을 신경퇴행성 질환이 의심되는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료방법.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    R1은 -OH 또는 -OCH3이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 식품 조성물;
    [화학식 2]
    Figure pat00013


    [화학식 3]
    Figure pat00014
    .
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00015

    R1은 -OH 또는 -OCH3이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 사료 조성물;
    [화학식 2]
    Figure pat00016


    [화학식 3]
    Figure pat00017
    .



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