JP2021511486A - フィブリノーゲン検査 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)たとえば通常のPTと比較して、使用が簡単である
(2)検量線の生成を必要としない、すなわち、基準物質、たとえばフィブリノーゲン標準物質が必要とされない
(3)低費用で迅速に結果が出る
(4)患者サービスがずっと向上している、すなわちフィブリノーゲンレベルがより迅速でより正確に測定され、ふさわしい医学的又は外科的介入が、ずっと速く、より確実に決まる
(5)サンプルの輸送及び処理におけるリスク及び費用の低下
(6)たとえばヘパリン、NOAC、及び/又はDOACなどのような抗凝血薬による干渉がない
(7)多段階カスケードに頼るアッセイと比較して、(好ましくは)単一の酵素ステップをターゲティング
(8)たとえばi−STAT(登録商標)などのようなデバイスのINR機能だけに注目すると、PT−INR結果は、各患者のフィブリノーゲンレベルを考慮に入れた場合、ずっと信頼できるものになる。
(1)サンプル、たとえば指穿刺によって採取されたヒト若しくは動物の血液、バキュテナーからの静脈血若しくは動脈血、又は血漿などのような、たとえば患者又は検査対象から採取された血液を提供すること;
(2)たとえばセリンエンドペプチダーゼ、検出可能な成分に連結された検出基質、任意選択で阻害剤、物理チャネル、及びデバイス中に見つけられる検出器又は検出器の一部などのような必要な構成要素をすべて含む、それぞれのカートリッジ又は検査ストライプ(検出システム又はデバイスに依存)の中へのサンプルの挿入;
(3)それぞれのデバイスの中へのカートリッジ又は検査ストライプの挿入;並びに
(4)結果、すなわちサンプル中のフィブリノーゲンレベルの報告及び伝達を含むサンプルの分析。
(1)ヘビ毒セリンエンドペプチダーゼによる検出基質、好ましくは人工の検出基質の触媒作用による切断を含む、1つ又はそれ以上の酵素ステップを介してサンプル中のフィブリノーゲンレベルを直接測定するための方法。
(2)ヘビ毒セリンエンドペプチダーゼの作用による検出基質の触媒作用による切断のステップを含む、サンプル中のフィブリノーゲンレベルを直接測定するための方法であって、フィブリノーゲンレベルは、前記検出基質の触媒作用による切断から測定されるシグナルに反比例する方法。
(3)フィブリノーゲンレベルの測定は、サンプル、好ましくはヒト又は動物サンプル、より好ましくは血液又は血漿サンプル中に存在する抗凝血薬によって干渉されない、本明細書において定義される上記の方法。
(4)検出基質は、測定の間に切り離された後、(光)電気化学的に、電流発生的に、色素生成的に、及び/又は蛍光発生的に検出することができる検出可能な成分に連結されている、本明細書において定義される上記の方法。
(5)ヘビ毒セリンエンドペプチダーゼは、好ましくはボスロプス・モジェニ(Bothrops moojeni)、カイサカ(Bothrops atrox)、ジャララカ(Bothrops jararaca)、エキス・ピラミダム(Echis pyramidum)、カーペットバイパー(Echis carinatus)、アグキストロドン・ロドストマ(Agkistrodon rhodostoma)、タイワンハブ(Protobothrops mucrosquamatus)、クロタラス・ロドストマ(Crotalus rhodostoma)、及びヒガシダイヤガラガラヘビ(Crotalus adamanteus)からなる群から選択される、アメリカヘビ属、マムシ属、トゲクサリヘビ属、ハブ属、カロセラスマ属、トリメレスルス属、又はガラガラヘビ属のヘビ毒を起源とする、本明細書において定義される上記の方法。
(6)好ましくは上記の又は本明細書において定義される方法を使用することによる、前記エンドペプチダーゼによって触媒的に切断される人工の検出基質と共にヘビ毒セリンエンドペプチダーゼを含む、サンプル中のフィブリノーゲンレベルの測定のための診断アッセイ。
(7)中央血液検査室若しくは中央臨床検査室、緊急治療室、病院外でさえも生じる緊急事態、医療現場、個人の家、小牧場、家畜小屋、又は簡易迅速検査(POCT)環境において使用される、上記の又は本明細書において定義される方法/アッセイ。
(8)サンプル中のフィブリノーゲンレベルの決定におけるヘビ毒セリンエンドペプチダーゼの使用であって、前記サンプル中のフィブリノーゲンのレベルは、人工の基質を触媒する酵素の速度に反比例する使用。
(9)好ましくはヒト又は動物からのサンプル、より好ましくは血液又は血漿中のフィブリノーゲンレベルを測定するために使用されるデバイスであって、ヘビ毒セリンエンドペプチダーゼの作用によって触媒される基質に連結された蛍光発生、色素生成、又は電流発生検出成分の切断は、センサーによって検出することができ、前記検出シグナルは、サンプル中のフィブリノーゲンレベルに反比例するデバイス。
[実施例1:PT−INR及びACT機能を備えたPoCデバイスでの全血フィブリノーゲンレベルの測定]
i−STAT(登録商標)簡易迅速システム(Axonlab/Abbott)を使用するサンプル中のフィブリノーゲンレベルの測定を本明細書において記載するが、これにより、デバイスのユーザーが非常に短時間の内に検査対象(患者)のフィブリノーゲンレベルを決定するのを可能にするはずである。
Roche Diagnostics GmbHのCoaguChek(登録商標)XS簡易迅速デバイスを使用する、サンプル中のフィブリノーゲンレベルの測定を本明細書において記載するが、これにより、デバイスのユーザーが非常に短時間の内に検査対象(患者)の全血サンプル中のフィブリノーゲンレベルを決定するのを可能にするはずである。
様々なヒト血漿濃縮物と共に検出可能な成分パラ−ニトロアニリン(pNA)を含有するPefachrom(登録商標)TH及びバトロキソビンを使用するフィブリノーゲンレベルの測定を、CL−ARIOstar(登録商標)(BMG Labtech)で使用した。さらに、酵素バトロキソビン(E)による切断についての、天然の基質としてのフィブリノーゲンと人工の基質Pefachrome(登録商標)THとの間の競合を測定した。
様々なヒト血漿濃縮物と共に検出可能な成分p−ニトロアニリン(pNA)を含有するPefachrom(登録商標)TH及びバトロキソビンを使用するフィブリノーゲンレベルの測定を、CLARIOstar(登録商標)(BMG Labtech)で使用した。さらに、酵素バトロキソビン(E)による切断についての、天然の基質としてのフィブリノーゲンと人工の基質Pefachrome(登録商標)THとの間の競合を測定した。
フィブリノーゲンの存在による酵素反応速度の変化は、容易に測定することができ、フィブリノーゲン濃度の推測をもたらす。人工の基質(S)としてPefachrom(登録商標)THを使用して、発明者らは、表3に示すように、様々なレベルのヒト血漿由来のフィブリノーゲンの存在下において、酵素(E)としてのバトロキソビンによるpNA生成のvをモニターした。vの変化は、フィブリノーゲンの存在によるものであり、vの減少は、フィブリノーゲン濃度の増加に反比例し、これは、ミカエリス−メンテン酵素反応速度に基づくとKmの増加によるものであった。
フィブリノーゲンレベルの測定を、市販で入手可能であった、十分に特徴付けられた血漿を使用して実行し、血液サンプル中のフィブリノーゲン測定のこの革新的な原理の実現可能性について吟味した。
本実施例では、本発明の方法の有利な特性を、直接トロンビン阻害剤又は直接FXa阻害剤からの干渉について検査した。
本実施例では、本発明の方法の有利な特性を、クロットベースのアッセイに影響を与えることが知られている化学物質の干渉について検査した。
典型的なPoCデバイス、すなわちiSTAT及びCoaguCheckは、検査の間に体温までそれらの血液サンプルを温めるので、発明者らは、体温で操作された場合のこの原理について試験した。発明者らは、発明者らがシグナル出力を増加させ、低フィブリノーゲン濃度で良好な区別を可能にするために、いくつかのパラメーターを調整した。
Claims (14)
- サンプル中のフィブリノーゲンレベルを測定するための方法であって、血液の凝固カスケードは、阻害される、好ましくは内因的及び外因的経路の両方の阻害である方法。
- 酵素的切断反応を含み、フィブリノーゲンの酵素的切断は、前記サンプル中に存在する検出基質の酵素的切断と競合する、請求項1に記載の方法。
- 請求項1若しくは2に記載の又はフィブリノーゲンの酵素的切断のためのセリンエンドペプチダーゼの使用を含む方法。
- 酵素的切断の速度は、前記サンプル中のフィブリノーゲンレベルに依存する、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記フィブリノーゲンレベルに反比例するセリンエンドペプチダーゼのタンパク分解活性を測定することを含む、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- CaCl2の非存在下において及び/又はトロンビン活性の非存在下において実行される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- プロテアーゼ阻害剤、好ましくはフィブリン重合の阻害剤、より好ましくはトロンビン阻害剤の存在を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 検量線の生成及び/又はフィブリノーゲン標準物質の生成/存在を含まない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルは、血液又は血漿から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 中央血液検査室若しくは中央臨床検査室、緊急治療室、病院外でさえも生じる緊急事態、医療現場、個人の家、小牧場、家畜小屋、又は簡易迅速検査(POCT)環境において使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法の実行に使用される診断キット。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法又は請求項11の診断キットにおいて使用されるセリンエンドペプチダーゼ[EC 3.4.21]、好ましくはヘビ毒セリンエンドペプチダーゼ、より好ましくはベノンビンA[EC 3.4.21.74]。
- 特に、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法又は請求項11の診断キットにおいて使用される、請求項12に記載のセリンエンドペプチダーゼと組み合わせた、検出基質、好ましくは人工の検出基質。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法又は請求項11に記載の診断キットにおいて使用される、好ましくは、請求項12に記載のセリンエンドペプチダーゼと組み合わせた検出可能な成分及び/又は請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法若しくは請求項11の診断キットにおいて使用される、請求項13に記載の検出基質と組み合わせた、検出可能な成分。
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