JP2021178866A - 好酸球性食道炎を処置する方法 - Google Patents

好酸球性食道炎を処置する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】本開示は、経口コルチコステロイドを投与することにより、上部消化管、特に食道、の炎症を処置する方法を提供する。【解決手段】一部の事例では、方法は、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与してピーク好酸球数および症状を改善することにより、好酸球性食道炎（EoE）を処置することを含む。実施形態では、方法は、夜間に、および／または患者が臥床しているときに、経口コルチコステロイドを投与することにより、ＥｏＥを処置することを含む。【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本願は、２０１６年８月１８日に出願した米国特許仮出願第６２／３７６，７０３号、２０１７年２月２１日に出願した米国特許仮出願第６２／４６１，３１７号、および２０１７年４月２４日に出願した米国特許仮出願第６２／４８９，２９２号の優先権を主張するものであり、これら仮出願の各々の全内容は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。
[0002] 食道内の高い好酸球レベルおよび基底細胞層の肥厚を特徴とする疾患である好酸球性食道炎（EoE）などの食道の炎症障害の診断数が、小児および成人において増えている。この疾患の多くの態様は、その病因、自然経過および最適な治療法を含めて、いまだ不明である。ＥｏＥは、あらゆる年齢群に発症するが、最も発症頻度が高いのは、２０歳〜５０歳の年齢の個体である。ＥｏＥの症状は、多くの場合、胃食道逆流症（GERD）の症状によく似ており、嘔吐、嚥下障害、疼痛および食物嵌入を含む。この疾患は、有痛であり、嚥下困難をもたらし、患者を他の合併症にかかりやすくする。ＥｏＥは、ＧＥＲＤに誤診されることが多く、それが原因してＥｏＥ患者に対する適切な処置が遅れる。
[0003] 現在、消化管上部の炎症に関連する状態、特に、ＥｏＥなどの食道の炎症状態の処置に認可されている、局所投与される抗炎症薬はない。プレドニゾロンなどのコルチコステロイドでの全身処置は有効であるが、これらの治療薬は、唾液中コルチゾールレベルに反映されるような視床下部−下垂体−副腎（HPA）系の抑制、免疫機能の全般的抑制などの有意な有害作用を伴い、特に小児の場合、長期全身曝露からの厄介な副作用は、発達遅滞を含む。
[0004] 本開示は、消化器炎症性障害に関連する症状および／または炎症を処置する、予防する、改善するまたは遅延させるための低用量局所活性コルチコステロイドを含む医薬組成物を投与する方法を提供する。一部の実施形態では、消化器炎症性障害は、食道におけるものである。一部の実施形態では、消化器炎症性障害は、好酸球性食道炎である。
[0005] 一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者における好酸球性食道炎（EoE）を処置する方法であって、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、導入相は、少なくとも１つの食道生検試料においてピーク好酸球（Eos）数の改善をもたらし、処置（例えば、導入相中の処置）は、嚥下障害のない日の評定を含む患者報告アウトカム評定における患者の週平均スコアの悪化をもたらさない。一部の実施形態では、患者は、食道溝の緩和、食道の限局性狭窄の緩和、食道径増大、食道コンプライアンスの増加、食道体部の膨張性増加、易嚥下性増加、浮腫低減、血管分布改善、食道輪（ring）の低減、滲出物の減少もしくは非存在、および／または狭窄の非存在を含む、食道の機能および形態の実質的な向上を示す。
[0006] 一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者における好酸球性食道炎（EoE）を処置する方法であって、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与することを含み、導入相が、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の実質的な改善をもたらさない、方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、導入相中に食物嵌入の少なくとも１つのエピソードを経験する。一部の実施形態では、患者は、導入相の間にＥｏＥの活動性症状を示す。一部の実施形態では、導入相は、１強拡大視野（HPF）当たり≧１５のピーク好酸球という組織学的反応をもたらす。一部の実施形態では、患者は、導入相の間、食道の機能および／または形態の実質的な向上を示さない。一部の実施形態では、効果のない導入相の後、処置を継続することにより、患者は、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善を示すことになり、その継続処置は、嚥下障害のない日の評定を含む患者報告アウトカム評定における患者の週平均スコアの悪化をもたらさない。
[0007] 一部の実施形態では、維持相は、導入相と少なくとも等しい、導入相より多い、または導入相より少ない用量を含む。一部の実施形態では、導入および維持用量は、例えば１日１回または２回投与される、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇの間である。
[0008] 一部の実施形態では、導入相は、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、または少なくとも約１２週間の投与を含む。一部の実施形態では、投与は、１日に２回行われる。一部の実施形態では、導入相は、１ＨＰＦ当たり＜６のＥｏｓという組織学的反応をもたらす。一部の実施形態では、導入相は、食物嵌入エピソードをもたらさない。
[0009] 一部の実施形態では、維持療法中の患者は、ＥｏＥの活動性症状を再発しない。一部の実施形態では、維持用量は、実質的に導入用量と同じまたはそれ未満である。一部の実施形態では、継続用量は、導入用量より高い。一部の実施形態では、休薬相(withdrawal phase)の患者は、ＥｏＥの活動性症状を再発しない。一部の実施形態では、患者は、ＥｏＥの活動性症状が再発するまで休薬相に留まる。一部の実施形態では、ＥｏＥの活動性症状の再発後、患者は、経口コルチコステロイドの導入用量を摂取する。一部の実施形態では、ＥｏＥの活動性症状の再発後、患者は、経口コルチコステロイドの維持用量を摂取する。一部の実施形態では、ＥｏＥの活動性症状の再発後、患者は、経口コルチコステロイドの導入用量を摂取し、その後、維持用量を摂取する。
[0010] 一部の実施形態では、本開示は、横になっているときの患者への経口コルチコステロイド組成物の投与を提供する。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、横になっているときの、かつ入眠する（例えば、約１分、約５分、約１０分、約１５分または約３０分、これらの中の値のすべてを含む）前の、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食の少なくとも約２時間後に患者に投与される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、夕食の少なくとも約４時間後に患者に投与される。
[0011] 一部の実施形態では、コルチコステロイドは、口腔内溶解剤形に製剤化される。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトールならびにそれらの塩またはエステルおよび混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、口腔内溶解剤形は、錠剤またはオブラート(wafer)である。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、上部消化管内で局所的に堆積する。一部の実施形態では、患者は、過去にプロトンポンプ阻害剤（PPI）治療の投与を受けたことがある。一部の実施形態では、患者は、過去に８週間のＰＰＩ治療の投与を受けたことがある。一部の実施形態では、ＰＰＩ治療は、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかった。一部の実施形態では、患者は、過去にＰＰＩ治療の投与を受けたことがない。
[0012] 一部の実施形態では、本開示は、導入相と維持相の両方における投与後にＥｏＥに対する経口コルチコステロイドの効果を測定するための臨床試験への対象の適合性を評定する方法であって、臨床試験への対象の参加者募集が、（ｉ）患者が１５より大きい１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球数を有すること、および（ｉｉ）少なくとも約８週間にわたるＰＰＩでの以前の処置が、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかったことに基づいて評定される、方法を提供する。
[0013] 一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるＥｏＥを処置する方法であって、経口コルチコステロイドを患者に投与することを含み、患者が、経口コルチコステロイドが投与されるときに臥床しているか、または患者が、経口コルチコステロイドの投与直後に横になる、方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるＥｏＥの処置に使用するための経口コルチコステロイドを含む組成物を提供し、この場合、患者は、組成物が投与されるときに臥床しているか、または患者は、組成物の投与直後に横になる。さらに他の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるＥｏＥへの治療応用のための薬物を製造するための、経口コルチコステロイドを含む組成物の使用を提供し、この場合、患者は、薬物が投与されるときに臥床しているか、または患者は、薬物の投与直後に横になる。
[0014] 様々な実施形態では、本開示は、それを必要とする患者におけるＥｏＥを経口コルチコステロイドで局所的に処置する方法（または方法に使用するための組成物）であって、（ａ）患者が臥床しているときに、または患者が臥床する直前に、経口コルチコステロイドを投与することを含む方法（または方法に使用するための組成物）を提供する。実施形態では、経口コルチコステロイドの治療有効量が食道と接触し、それにより、ＥｏＥが局所的に処置される。
[0015] 実施形態では、臥床は、仰臥、伏臥または横臥位でのものである。実施形態では、経口コルチコステロイドは、目標就寝時間前約３０分以内に投与される。実施形態では、経口コルチコステロイドは、食事の少なくとも約３０分後に投与される。実施形態では、患者は、経口コルチコステロイドの投与後少なくとも約３０分間、飲食しない。
[0016] 実施形態では、経口コルチコステロイドは、（ｉ）１日１回、または（ｉｉ）１日２回投与され、１日２回の場合は、対象が直立状態のままであるときに１日用量の１回目分が投与される。実施形態では、コルチコステロイドは、その用量の約２０％以下の全身バイオアベイラビリティを有する。実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下の平均最大血漿中濃度（Cmax）をもたらす。実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ０〜２４をもたらす。実施形態では、経口コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾンもしくはベクロメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、多形もしくはプロドラッグである。実施形態では、経口コルチコステロイドは、（ｉ）液体組成物として製剤化されるか、（ｉｉ）固体組成物として製剤化されるか、（ｉｉｉ）経口投与前に溶液もしくは懸濁液を形成するように製剤化されるか、または（ｉｖ）経口投与後に溶液、懸濁液もしくはゲルを形成するように製剤化され、（ｉ）〜（ｉｖ）により、治療有効量の経口コルチコステロイドが食道に送達される。実施形態では、（ｉ）液体組成物は、溶液、懸濁液またはスラリーの形態であり、（ｉｉ）固体組成物は、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、または口腔内崩壊性組成物の形態である。実施形態では、口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、または凍結乾燥マトリックスである。実施形態では、口腔内崩壊性組成物は、（ａ）約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの量の経口コルチコステロイドと、（ｂ）コルチコステロイドと組み合わせた薬学的に許容される担体と、（ｃ）急速分散性微粒剤とを含む錠剤であり、この口腔内崩壊錠は、ＵＳＰ＜７０１＞法を使用して崩壊時間について試験される場合、６０秒以内に崩壊する。
[0017] 実施形態では、患者は、経口コルチコステロイド１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの経口投与後に約２００ｐｇ／ｍＬ以下の経口コルチコステロイドのＣｍａｘを有する。実施形態では、経口コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンであり、臥床している患者は、臥床している患者へのプロピオン酸フルチカゾン６ｍｇまたはプロピオン酸フルチカゾン３ｍｇの経口投与後に、約１５ｐｇ／ｍＬ〜約４５ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内のＣｍａｘを有する。実施形態では、臥床している患者についてのコルチコステロイドのＣｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない食後患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘより低い。実施形態では、臥床している患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない食後患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘと比較して約１０％〜約３０％低下される。
[0018] 実施形態では、最大血漿中濃度への平均到達時間（Tmax）は、約１２時間〜約１５時間の約８０％〜約１２５％の範囲である。実施形態では、臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドのＴｍａｘと比較して遅い。実施形態では、臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドの平均Ｔｍａｘと比較して少なくとも約１時間遅い。実施形態では、臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドのＴｍａｘと比較して約４時間〜約９時間の範囲の時間で遅い。
[0019] 実施形態では、経口コルチコステロイドの１２週間の連日投与後、好酸球数の低減、嚥下障害のない日の増加、嚥下障害エピソードの低減、ＥＲＥＦＳスコアの向上、食道コンプライアンス向上のＥｎｄｏＦＬＩＰ記録、バイオマーカーの評価、食物嵌入エピソードの減少、ＥＥｓＡＩスコア（患者、医師、内視鏡検査、病態スコア）、ＥｏＥ−ＱＯＬ−Ａ、視覚的嚥下障害質問票（VDQ）、忌避、変更および緩徐摂食（Avoidance, Modification and Slow Eating:AMS）スコアの向上、または組織診断により測定した食道の炎症が軽減される。実施形態では、患者の好酸球数は、少なくとも約５０％低減される。
[0020] 実施形態では、患者は、ラクトースアレルギーまたはデンプンアレルギーを有する。
[0021]第２ｂ相研究デザインのパート１および２の例示的な模式的全体像を示す図であって、パート１（導入ステージ）でのスクリーニングおよび導入期間、ならびにパート２での無作為化休薬を図示する図である。 [0022]第２ｂ相研究のパート３（維持）および追跡調査の例示的な模式的全体像を示す図である。 [0023]第２ｂ相研究デザインのパート１および２の例示的な模式的全体像を示す別の図であって、パート１（導入ステージ）でのスクリーニングおよび導入期間、ならびにパート２での無作為化休薬を図示する図である。 [0024]第２ｂ相研究のパート３（維持）および追跡調査の例示的な模式的全体像を示す別の図である。 [0025]各々の対象がＦＬＵＴＥ研究全体を通して受ける処置の全体像を提供する研究の模式図を示す図である。 [0026]食後、空腹時およびＨＳ投与についてのＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）についての平均線形血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。 [0027]食後、空腹時およびＨＳ投与についてのＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）についての平均対数血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。 [0028]ＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）（空腹時条件）のスパゲッティプロットを示す図である。 [0029]ＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）（食後条件）のスパゲッティプロットを示す図である。 [0030]ＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）（ＨＳ条件）のスパゲッティプロットを示す図である。
[0031] 対象が食道の炎症および／または腫脹を患うアレルギー／免疫状態である好酸球性食道炎（EoE）などの消化器炎症性障害は、食物を嚥下する患者の能力に影響を与え、その結果として、栄養障害および成長障害を引き起しうる。通常は、好酸球は、食道には見られないが、ＥｏＥでは、これらの細胞が蓄積し、腫脹を生じさせ、その腫脹により食道の内径が低減されるため、嚥下および摂食が非常に困難になる。多くの場合、患者は、緊急処置を必要としうる、食物が患者の食道に詰まる食物嵌入のエピソードを経験する。嚥下困難、および食物嵌入への恐れのため、ＥｏＥを有する多くの患者は、ヨーグルト、スープおよびスムージーなどの軟らかい食物を食べるように自制する。ＥｏＥの重度の例では、患者は、非経口栄養法（例えば、経静脈栄養法）を受け、これは、必須の栄養を提供することができるが、患者の活動を制限し、カテーテル部位での感染増加をもたらしうる。
[0032] ＥｏＥは、白人男性に最もよく起こり、あらゆる年齢で起こりうるが、症状は年齢によって異なる。ＥｏＥに罹患している乳幼児は、食物を拒んだり、成長障害を起こしたり、または「逆流」および／もしくは嘔吐を経験したりすることもある。低年齢小児は、一般に、胸やけ／逆流、腹痛、嘔吐、食物忌避、および／または成長不良を報告する。成人についての特徴症状は、嚥下障害（嚥下トラブル）であり、ＥｏＥは、５０％を超える食物嵌入に関係づけられる。成人患者は、頻度は低いものの、胸やけまたは胸痛を示す。ＥｏＥを有する成人は、食事内容の変更、緩徐な摂食、過度の咀嚼、および食物に伴う液体摂取量の増加などの、摂食行動の変化も示す。
[0033] ＥｏＥの原因は不明であるが、多くのＥｏＥ患者には、アレルギー、喘息、および／またはアレルギー障害の症状（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、および食物アレルギー）の、家族歴がある。加えて、イエダニ、動物、花粉およびカビなどの環境アレルゲンが、ＥｏＥ発症の一因となることもある。ＥｏＥとアレルギー、特に食物アレルギーとの関連のため、アレルゲンの排除は、症状の緩和に役立つこともある。しかし、これらのタイプの排除は、達成が困難でありうる。
[0034] ＥｏＥを処置するために現在認可されている医薬はないが、一部の医薬、例えば、糖質コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、マスト細胞安定剤、免疫調節薬、生物製剤、および小分子は、症状の緩和に役立ちうる。産生される酸の量を制御するプロトンポンプ阻害剤（PPI）もまた、患者の症状を処置するために使用されてきたが、患者の炎症量を低減させることができない。さらに、最近の研究により、長期ＰＰＩ使用は認知症と関係づけられたため、ＥｏＥ患者におけるそれらの使用はあまり望ましくないものとされている。内視鏡治療（拡張）もまた症状を緩和するために使用されることがあるが、これも、食道腫脹の原因となる、基礎をなす炎症には効果がない。
[0035] これらの治療は、一部の患者における症状を暫く緩和するのに役立つこともあるが、ＥｏＥの処置には不十分であることが多い。例えば、現行の局所ステロイド薬は最適でなく、患者の５〜５０％が、非応答者として分類される。同様に、患者の有意な内視鏡サーベイランスを必要とする食事除去は、約３０％の非奏功率を示す。
[0036] ＥｏＥなどの食道炎症性障害の症状を緩和するばかりでなく、症状の原因となる炎症にも対処する新たな方法が、必要である。本開示は、消化器炎症性障害に関連する症状および／または炎症を処置するための局所活性コルチコステロイドを含む医薬組成物を投与する方法を提供する。そのような方法において使用するための局所活性コルチコステロイドを含む医薬組成物も、本明細書で開示される。
[0037] 様々な実施形態では、本明細書で開示される方法は、導入相および維持相という少なくとも２つの相を含む。導入相の間、患者には、本開示の医薬組成物の服用量が投与される。導入相終了時の患者の反応（例えば、組織学的反応、および症状の悪化または食物嵌入のエピソードがないこと）に基づいて、患者は、維持相に入ることができる。維持および導入相中の医薬組成物の用量は、同じであってもよく、異なっていてもよい。症状が改善または減少した場合、患者は休薬相に入り、症状が再発するまで医薬組成物の用量を摂取しないこともある。
[0038] 本開示は、それを必要とする患者における好酸球性食道炎（EoE）を処置する方法であって、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与することを含み、導入相が、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善をもたらし、処置が、嚥下障害のない日の評定を含む患者報告アウトカム評定における患者の週平均スコアの悪化をもたらさない、方法を提供する。
[0039] 別段の定義がない限り、本明細書中のすべての専門および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。好ましい方法および材料が本明細書に記載されるが、本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験の際に使用することができる。
[0040] 「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」などの単数形は、本明細書を通して、便宜上、使用されるが、文脈または明白な記述による別段の指示がある場合を除き、単数形は、複数形を含むことが意図されることを理解されたい。すべての数値範囲は、その数値範囲内の各々のおよびあらゆる数値点を含むと理解されたく、各々のおよびあらゆる数値点として個々に解釈されたい。同じ構成要素または特性に関するすべての範囲の終点は、包含され、独立して組合せ可能であるように意図されている。
[0041] 本明細書で使用される用語「含む（include）」、およびその異表記は、非限定的であるように意図されており、したがって、リスト内の品目の記述は、本技術の材料、組成物、デバイスおよび方法にも有用でありうる他の同様の品目の除外に対する記述ではない。同様に、用語「できる（can）」および「ありうる（may）」ならびにそれらの異表記は、非限定的であるように意図されており、したがって、ある実施形態が、ある特定の要素または特徴を含むことができる、または含みうるという記述は、それらの要素または特徴を含有しない本技術の他の実施形態を除外しない。含む（including）、含有する（containing）または有する（having）などの用語と同義語としての非限定的用語「含む（comprising）」は、本開示、本技術またはそれらの実施形態を記載および主張するために本明細書で使用されるが、その代わりに、記述されている成分「からなる」または「から本質的になる」などの、より限定的な用語を使用して記載されることもある。
[0042] 本明細書で使用される用語「薬物」、「活性」または「有効活性成分」は、薬学的に許容される局所的作用性コルチコステロイド、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物（水和物を含む）、多形、立体異性体および／またはプロドラッグ、ならびに混合物を含む。用語「塩」は、好適な無機または有機酸と薬物の「遊離塩基」との反応により形成される生成物を指す。好適な酸は、安定した塩を形成するために十分な酸性度を有するもの、例えば、ヒトまたは動物での使用に認可されている塩などの、毒性の低い酸を含む。経口活性薬物の塩を形成するために使用することができる酸の非限定的な例としては、無機酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４が挙げられる。有機酸の非限定的な例としては、アルキルスルホン酸およびプロピオン酸が挙げられる。
[0043] 用語「医薬組成物」および「医薬剤形」は、コルチコステロイドを投与するために使用することができる経口剤形（懸濁液、溶液、粉末、固体など）を指すために本明細書では同義的に使用される。剤形の非限定的な例としては、口腔内崩壊性組成物、例えば、錠剤、凍結乾燥マトリックス、フィルムおよびオブラート、液体組成物、ゲル、スラリー、トローチ剤、ロリポップ、サッシェ、発泡錠剤などが挙げられる。
[0044] 用語「経口コルチコステロイド」および「コルチコステロイド」は、経口投与されるコルチコステロイド、例えば、本明細書に記載の医薬組成物でのコルチコステロイドを指すために、同義的に使用される。
[0045] 用語「口腔内崩壊性剤形」、「口腔内崩壊錠」、「口腔内分散錠」、または「ＯＤＴ」は、投与後、咀嚼せずとも患者の口腔内で急速に崩壊してコルチコステロイドを含む懸濁液を形成する、本開示の固体剤形／錠剤を指す。口腔内崩壊速度は、様々であるが、投与直後の嚥下を目的とする従来の固体剤形または噛み砕ける固体剤形（すなわち、錠剤またはカプセル）の口腔内崩壊速度より有意に速い。
[0046] 本明細書で使用される用語「処置すること」、「処置」および「処置する」は、（ｉ）特定の疾患または障害が、その疾患または障害にかかりやすい素因がある可能性があるが、その疾患または障害を有するとまだ診断されていない対象において発生するのを予防すること、（ｉｉ）疾患を治癒させる、処置する、または抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること、あるいは（ｉｉｉ）症状、状態を軽減もしくは除去することにより、および／または疾患の退行を生じさせることにより、疾患を改善することを含む。一部の実施形態では、「処置すること」、「処置」および「処置する」は、本明細書で定義される治療有効レジメンを投与することを含むこともある。
[0047] 本明細書で使用される用語「約」は、数量を指し、その言及数値表示の「厳密に」プラスマイナス１０％以内を含む。用語「約」が、値の範囲に関して使用される場合、用語「約」は、その範囲の最小値と最大値の両方を指す（例えば、「約１〜５０μｍ」は、「約１μｍから約５０μｍまで」を意味する）。組成物の２つ以上の構成要素間の空間的関係を説明するために本明細書で使用される用語「緊密に会合している」は、例えば、混合物、コーティングおよびマトリックスなどの、緊密に混合されている構成要素を指す。
[0048] 別段の指示がない限り、すべてのパーセンテージおよび比は、重量で計算される。別段の指示がない限り、すべてのパーセンテージおよび比は、全組成物に基づいて計算される。
[0049] 本明細書で使用される用語「有意な全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有さない」は、罹病組織との局所的接触により局所作用をもたらすが、血液循環への吸収により体内で全身性作用をもたらさない、コルチコステロイド組成物を指す。例としては、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、サークレゾン、モメタゾン、チキソコルトールおよびベクロメタゾンが挙げられる。経口投与されたときに高い全身性糖質コルチコイド効力を有するコルチコステロイドは、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど、または鉱質コルチコイド効力（例えば、アルドステロン）を含む。経口投与されたときに全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を通常は有するコルチコステロイドを、コルチコステロイドの全身性取込み量が低減または抑制される本開示の希釈組成物で使用することもできる。
[0050] 「組織学的応答者」は、ピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６という（主要決定因子としての）組織学的反応を達成する対象と定義されうる。ＨＰＦは、４０倍レンズおよび視野数２２ｍｍを有する顕微鏡で、０．２３７平方ミリメートルの標準面積と定義されうる。
[0051] 「組織学的非応答者」は、組織学的反応を有さない（すなわち、ピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６という組織学的反応を達成しない）対象と定義されうる。
[0052] 研究中のいずれかの時点で食道拡張を伴うまたは伴わない食物嵌入を発症する対象は、「処置不成功」と見なされうる。
医薬組成物および投与
[0053] 本明細書に記載の方法において使用される（または本明細書に記載の方法における使用のための）医薬組成物は、治療剤（例えば、コルチコステロイド）を食道に局所投与するために使用することができる任意の剤形であることができる。好適な剤形としては、液体組成物（例えば、溶液、懸濁液およびスラリー）、ゲル、および経口投与後に液体またはゲルを形成する固体組成物が挙げられる。例えば、口腔内崩壊性組成物（例えば、ＯＤＴ、フィルム、凍結乾燥マトリックス、またはオブラート）、トローチ剤、およびロリポップは、治療剤を含む溶液、懸濁液またはゲルを患者の口腔内で形成することができ、その溶液または懸濁液が嚥下された後、その中に溶解または懸濁しているコルチコステロイドは、その液体が食道の管を通過する際に食道と接触する。本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、ＯＤＴの形態である。
[0054] 一部の実施形態では、本開示は、コルチコステロイド（例えば、７．５ｍｇ、６．０ｍｇ、４．５ｍｇ、３．０ｍｇ、１．５ｍｇまたは０．７５ｍｇを含む、約１０ｍｇ以下）と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む経口固体医薬組成物であって、コルチコステロイドが、薬学的に許容される担体と組み合わせた（例えば、そのような担体上に吸着した、またはそのような担体に懸濁された）、経口固体医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、薬物は、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満、特に、３重量％未満の量で存在する。本明細書で開示される医薬組成物は、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験を使用して試験される場合、６０秒以内に（例えば、３０秒以内に）崩壊する、および／またはヒトの口腔内に置かれたときに６０秒以内に崩壊する、口腔内崩壊錠（本明細書では以降、ＯＤＴと呼ばれる）として製剤化することができる。
[0055] 一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法において使用されるコルチコステロイドは、局所作用性コルチコステロイドである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、低い全身作用を有するか、または全身作用を実質的に有さない。一部の実施形態では、低い全身作用を有するか、または全身作用を有さない、コルチコステロイドは、ヒトにおいて経口投与後に有意な全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有さないものである。「ヒトにおいて経口投与後に有意な全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性がない」コルチコステロイドは、経口投与後に約２０％未満、例えば、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の、全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有するコルチコステロイド、またはそのようなコルチコステロイドを含む医薬組成物を指す。全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性は、当技術分野において公知の方法を使用して、例えば、朝のコルチゾールレベルを測定することにより、判定することができる。
[0056] 一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物における使用のためのコルチコステロイドは、投与された用量の約２０％以下の全身バイオアベイラビリティを有する。約２０％以下のバイオアベイラビリティを有する経口コルチコステロイドの非限定的な例としては、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、サークレゾン、モメタゾン、チキソコルトールおよびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、多形またはプロドラッグが挙げられる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物において使用される経口コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。
[0057] 一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物における使用のための経口コルチコステロイドは、患者が、全身性コルチコステロイド投与に関連する副作用を経験することになる尤度を低下させる薬物動態プロファイルをもたらすように製剤化され、そのような副作用としては、骨粗鬆症、体重増加、免疫系抑制（すなわち、感染症発生率増加）、高血圧、高血糖、筋力低下、皮膚の問題（例えば、外傷治癒不良、皮膚菲薄化、あざができやすいこと、皮膚線条など）、気分および行動変化、白内障発症リスク増加、ならびに十二指腸潰瘍リスク増加が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、全身性副作用を低減させる、平均最大血漿中濃度（Cmax）、最大血漿中濃度への平均到達時間（Tmax）および／またはＡＵＣをもたらすように、コルチコステロイドの薬物動態プロファイルを修飾することができる。薬物動態プロファイルは、当技術分野において公知の方法、例えば、実施例５で説明する方法により、測定することができる。
[0058] 一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物における使用のための経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約１０，０００ｐｇ／ｍＬ以下、例えば、約９，０００ｐｇ／ｍＬ、約８，０００ｐｇ／ｍＬ、約７，０００ｐｇ／ｍＬ、約６，０００ｐｇ／ｍＬ、約５，０００ｐｇ／ｍＬ、約４，０００ｐｇ／ｍＬ、約３，０００ｐｇ／ｍＬ、約２，０００ｐｇ／ｍＬ、約１，０００ｐｇ／ｍＬ、約９００ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ、または約５００ｐｇ／ｍＬの、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む、平均最大血漿中濃度（Cmax）をもたらすように製剤化される。好ましい実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘをもたらすように製剤化される。
[0059] 一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物における使用のための経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約１５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下、例えば、約１４，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬの、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む、平均ＡＵＣ０〜２４をもたらすように製剤化される。好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物における使用のための経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ０〜２４をもたらすように製剤化される。
[0060] 一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与後の経口コルチコステロイドの全身バイオアベイラビリティ、糖質コルチコイド活性および／または鉱質コルチコイド活性（またはそれらの組合せ）を低下させるように、製剤化することができる。全身バイオアベイラビリティを低下させることにより、コルチコステロイドが、全身に吸収されるのではなく、局所的治療効果を示すようにさせることができる。例えば、そうしなければ高い全身バイオアベイラビリティ（例えば、＞２０％の全身バイオアベイラビリティ）を有するコルチコステロイドをイオン交換樹脂に製剤化して、全身バイオアベイラビリティを低下させると同時に局所治療効果を増大させることができる。
[0061] 塩、溶媒和物、多形およびプロドラッグを使用して、そうしなければ約２０％より高い全身バイオアベイラビリティを有するコルチコステロイドを修飾して、該コルチコステロイドの全身バイオアベイラビリティを低下させることにより約２０％未満の全身活性および約８０％より高い局所作用を有する「局所活性コルチコステロイド」を得ることができる。
[0062] 全身バイオアベイラビリティを低下させかつ局所作用を増大させるように（例えば、塩もしくはプロドラッグを形成することにより、または経口コルチコステロイドをイオン交換樹脂に製剤化することにより）修飾することができるコルチコステロイドの非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、アルドステロンなどが挙げられる。
[0063] 本開示の組成物は、水溶性または水膨潤性の薬学的に許容される賦形剤、例えば、炎症している食道粘膜へのコルチコステロイドの生体接着性を増強することになる生体内ゲル化または生体接着性ポリマーを含むこともある。
[0064] 本開示の医薬組成物に含めることができる好適な局所作用性コルチコステロイドとしては、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、およびその塩、エステル、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグ、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
[0065] 好ましい実施形態では、本開示の組成物は、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）を含む。好ましい実施形態では、医薬組成物は、フルチカゾンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）を含む、ＯＤＴである。他の実施形態では、本開示の組成物は、ブデソニドを含む。ある特定の他の実施形態では、本開示の組成物は、シクレソニドを含む。
[0066] 一部の実施形態では、コルチコステロイドは、約１００μｍ以下、約７５μｍ以下、約５０μｍ以下、さらに特に、約２５μｍ以下、または約１５μｍ以下の平均粒径を有する結晶の形態でありうる。本開示の特定の実施形態は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満もしくは約８μｍ以下、約６μｍ未満、または特に、約４μｍ未満の平均粒径を達成するように微粒子化されたコルチコステロイドを提供する。
[0067] あるいは、そのような結晶は、サブミクロン範囲の平均サイズ（例えば、約＜１μｍの平均粒径）を有することもあり、すなわち、ナノ粒子（例えば、約１〜１００ｎｍの範囲の平均粒径）として存在することもある。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、非結晶形態で、例えば、薬物の再結晶を制限する安定剤、例えば、ポリビニルピロリドン（PVP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯポリマーおよびそれらの混合物と会合している状態で、存在することもある。
[0068] 本開示の医薬組成物中に存在するコルチコステロイドの量は、局所投与からの治療的恩恵を最大にすると同時に全身吸収からの副作用を最小にするように、選択される。本開示の固体医薬組成物の場合、組成物中のコルチコステロイドの量は、約５％ｗ／ｗ（薬物の重量／組成物の重量）未満である。一部の実施形態では、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約４％未満である。他の実施形態では、これは約３％未満である。一部の実施形態では、これは重量で約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．５％未満、またはそれより少ない。一部の実施形態では、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約０．５ｍｇ〜約１８ｍｇである。一部の実施形態では、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約０．７５ｍｇ〜約１２ｍｇである。一部の実施形態では、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約１．５ｍｇ〜約９ｍｇである。さらに他の実施形態では、コルチコステロイドの量は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇであり、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む、
[0069] 好ましい実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物（例えば、ODT）中のコルチコステロイドの量は、約３．０ｍｇ、約４．５ｍｇおよび約６．０ｍｇを含む、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの範囲である。好ましい実施形態では、前記医薬組成物はＯＤＴであり、コルチコステロイドが約１．５ｍｇの量で存在する。他の好ましい実施形態では、前記医薬組成物はＯＤＴであり、コルチコステロイドが約３．０ｍｇの量で存在する。さらに他の好ましい実施形態では、前記医薬組成物はＯＤＴであり、コルチコステロイドが約４．５ｍｇの量で存在する。さらに他の好ましい実施形態では、前記医薬組成物はＯＤＴであり、コルチコステロイドが約６．０ｍｇの量で存在する。一部の他の好ましい実施形態では、前記医薬組成物はＯＤＴであり、コルチコステロイドが約７．５ｍｇの量で存在する。
[0070] 一部の実施形態では、本開示の急速崩壊性組成物は、口腔内崩壊性剤形（例えば、ODT、フィルム、凍結乾燥マトリックス、またはオブラート）を膨潤させ、溶解し、またはその崩壊を別様に助長し、それにより、好酸球性食道炎を処置するために炎症食道粘膜を被覆するための、微粒子化されたコルチコステロイド粒子を含有する滑らかな粘稠性懸濁液をもたらす、薬学的に許容される賦形剤を含みうる。そのような薬学的に許容される賦形剤の例としては、本明細書に記載の崩壊剤または急速分散性微粒剤が挙げられる。本明細書で使用される用語「急速分散性微粒剤」は、少なくとも１種の崩壊剤の粒子との組合せで少なくとも１種の糖アルコールおよび／または糖類の粒子を含む顆粒であって、造粒機で形成される顆粒を指す。実施形態では、コルチコステロイド（例えば、微粒子化されたコルチコステロイド粒子）をアルコールおよび／糖類の粒子とともに造粒することができる。あるいは、一部の実施形態では、コルチコステロイド（例えば、微粒子化されたコルチコステロイド粒子）を薬学的に許容される担体と組み合わせ、次いで、少なくとも１種の崩壊剤の粒子との組合せで少なくとも１種の糖アルコールおよび／または糖類の粒子を含む急速分散性微粒剤と、ブレンドすることができる。
[0071] 本開示のある特定の実施形態では、剤形の総重量は、微粒子化されたコルチコステロイドでの好酸球性食道炎表面被覆を最大にするために、少なくとも１種の崩壊剤との組合せで少なくとも１種の糖アルコールおよび／または糖類を含む急速分散性微粒剤をできる限り多く含有するように、３００〜９００ｍｇの範囲に保たれる。一部の実施形態では、急速分散性微粒剤は、糖アルコールおよび／または糖類との組合せで少なくとも１種の崩壊剤を含む。急速分散性微粒剤中の糖アルコールおよび／または糖類の量は、崩壊剤含有顆粒の総重量の約９９％〜９０％、または約９５％〜９０％の、これらの間のすべての範囲および部分範囲を含む、範囲にわたる。一部の実施形態では、糖アルコールおよび／または糖類の平均粒子径は、約３０μｍ未満、例えば、約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、約１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍまたは約２５〜３０μｍである。
[0072] 一部の実施形態では、投与剤形の総重量は３００ｍｇであり、０．０５ｍｇ（０．１６％）、約０．７５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、約１．５ｍｇ（０．５％ｗ／ｗ）、約３ｍｇ（１％ｗ／ｗ）、約４．５ｍｇ（１．５％）、約６ｍｇ（２％ｗ／ｗ）、約７．５ｍｇ（２．５％ｗ／ｗ）、約９ｍｇ（３％ｗ／ｗ）、約１２ｍｇ（４％ｗ／ｗ）、約１６ｍｇ（５％）のコルチコステロイドを含む。
[0073] 一部の実施形態では、投与剤形の総重量は６００ｍｇであり、約０．７５ｍｇ（０．１２５％ｗ／ｗ）、約１．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、約３ｍｇ（０．５％ｗ／ｗ）、約４．５ｍｇ（０．７５％）、約６ｍｇ（０．１％ｗ／ｗ）、約７．５ｍｇ（１．２５％ｗ／ｗ）、約９ｍｇ（１．５％ｗ／ｗ）、約１２ｍｇ（２％ｗ／ｗ）、約１８ｍｇ（３％ｗ／ｗ）のコルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、局所的に作用するコルチコステロイドはプロピオン酸フルチカゾンであり、組成物の０．１６重量％〜５重量％の薬物含量で、医薬組成物中約０．０５〜約１５ｍｇの範囲である。
[0074] 一部の実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンは、組成物中約０．２５重量％〜２．５重量％の薬物含量で、組成物中約０．７５〜約７．５ｍｇの範囲である。
[0075] 一部の実施形態では、プロピオン酸フルチカゾンは、組成物中約０．１２５重量％〜５重量％の薬物含量で、組成物中０．０５〜約１８ｍｇの範囲である。
[0076] 本開示の混合物に使用される薬学的に許容される担体は、薬物との組み合わせ（例えば、薬物の吸着、または薬学的に許容される担体への薬物の溶解もしくは懸濁）に好適であり、そのような担体は、ブレンドの流動性および加工性をもたらす、ならびに分離を防止する、ドライブレンド用の優れた担体の特性を有するべきである。そのような担体は、コルチコステロイド含量均一性をもたらすことに協力することができる。好適な薬学的に許容される担体としては、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、コーンスターチ、コロイド状シリカ、または非晶質ケイ酸アルミニウムマグネシウム（VEEGUM（商標）もしくはNEUSILIN（商標）として市販されている）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、コルチコステロイドの吸着のための医薬担体は、ケイ化微結晶性セルロースである。そのような担体は、好ましくは、緊密に会合している微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素粒子で構成されているケイ化微結晶性セルロース（PROSOLV（登録商標）SMCC：MCC、９８％、およびCSD、２％）である。本開示の組成物におけるこの成分の使用により、コルチコステロイド混合物の流動およびブレンド特性が向上され、錠剤またはカプセルなどの完成剤形への最終加工まで保管中の製剤のブレンド均一性／均質性および安定性向上、すなわち、コルチコステロイド微粒子について起こりうる脱混合および分離の回避または最小限化も、達成される。活性成分との混合状態でのこの担体の存在はまた、本開示の組成物の（特に、適用される直接打錠技術での）調製の再現性を確実なものにする。一部の実施形態では、高いブレンド均一性、低い分離可能性および優れた流動性を示す、担体との低用量コルチコステロイドブレンドが、開示される。このブレンドは、速崩壊性希釈コルチコステロイド組成物の生成に特に好適である。一部の実施形態では、本開示のブレンドは、ケイ化微結晶性セルロース上に吸着されたプロピオン酸フルチカゾンと、急速分散性微粒剤とを含む。
[0077] 実施形態において、コルチコステロイドの吸着のための薬学的に許容される担体は、微粒化されている。一部の実施形態では、微粒化された薬学的に許容される担体の直径は、２０ミクロン未満、例えば、１５ミクロン未満、１０ミクロン未満、９ミクロン未満、８ミクロン未満、７ミクロン未満、６ミクロン未満、５ミクロン未満、４ミクロン未満、３ミクロン未満、２ミクロン未満または約１ミクロン未満である。一部の実施形態では、微粒化された薬学的に許容される担体は、５ミクロン未満の直径を有する。
[0078] 一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、医薬組成物（例えば、ODT）中に約１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲で存在し、例えば、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％で存在し、これらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。好ましい実施形態では、薬学的に許容される担体は、医薬組成物（例えば、ODT）中に約１０％ｗ／ｗの範囲で存在する。
[0079] 一部の実施形態では、コルチコステロイドを薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、ラベル上のコルチコステロイド服用量（例えば、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．５ｍｇ、６．０ｍｇおよび７．０ｍｇを含む、１．５〜７．５ｍｇ）の約８５％〜約１１５％の範囲内のコルチコステロイド含量均一性を有する口腔内崩壊性組成物のバッチが得られる。一部の実施形態では、バッチは、ラベル上のコルチコステロイド服用量の約９０％〜約１１０％の範囲内、約９５％〜約１０５％の範囲内、または約９６％〜約１０４％の範囲内、または約９７％〜約１０３％の範囲内、または約９８％〜約１０２％の範囲内、または約９９％〜約１０１％の範囲内のコルチコステロイド含量均一性を有する。
[0080] 一部の実施形態では、個体の口腔内での本開示の崩壊性組成物（例えば、ODT、オブラート、凍結乾燥マトリックス、フィルムなど）の崩壊速度は、およそ、約６０秒以下、約５０秒以下、約４０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下でありうる。
[0081] 一部の実施形態では、ＵＳＰ＜７０１＞法崩壊試験を使用して測定される本開示の崩壊性組成物（例えば、ODT、オブラート、凍結乾燥マトリックス、フィルムなど）の崩壊速度は、約６０秒以下、約４５秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下である。
[0082] コルチコステロイドおよび担体に加えて、本開示の組成物のブレンドまたは経口剤形は、膨潤する、溶解する、または別様に崩壊を助長する、薬学的に許容される成分をさらに含有することもある。そのような成分としては、これらに限定されないが、崩壊剤、糖アルコール、糖類、またはそれらの混合物、炎症した食道組織上に接着したコルチコステロイド粒子をその非存在下でより長く保持することができる、水溶性高分子結合剤、生体内ゲル化もしくは生体接着性ポリマーを挙げることができる。
[0083] 一部の実施形態では、本開示は、コルチコステロイドと、炎症した食道組織でのコルチコステロイドのより長い保持を可能にする、薬学的に許容される生体内ゲル化ポリマーとを含む、固体医薬組成物を提供する。本明細書で「生体内ゲル化ポリマー」または「生体接着剤」と呼ばれる成分は、ＧＩ管の生理的条件下で、例えば、生理液と接触すると、および／または生理温度で、ゲル化することにより、コルチコステロイドの生体表面、特に、炎症した粘膜への接着を促進する薬剤であり、これらに限定されないが、下に列挙される生体内ゲル化ポリマーを含む。
[0084] 生体内ゲル化ポリマーは、感熱性ポリマーであってもよい。好適な感熱性ポリマーとしては、ポリアクリルアミド、例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ならびにポリ（エーテル−エステル）コポリマー、例えば、ポリ（エチレングリコール−（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−エチレングリコール）が挙げられる。そのような感熱性ポリマーは、コルチコステロイド粒子を炎症した組織と密接してまたは緊密に接触した状態で保持しながら、炎症した食道組織を部分的にまたは完全に覆うことができ、それによって、コルチコステロイドと炎症した組織との局所的接触を増加させることができる。
[0085] 一部の実施形態では、本開示の組成物は、脂質またはポリマーなどの、生体接着剤を含む。そのような脂質の例は、ホスファチジルコリンなどのグリセロリン脂質、およびジオレイン酸グリセロールなどのジアシルグリセロールである。生体接着性ポリマーの例としては、キトサン、ポリオルトエステル、ならびにそれらのコポリマー、ターポリマーおよび混合物が挙げられる。
[0086] 一部の実施形態では、本開示の固体医薬組成物は、接着剤を含む。好適な接着剤としては、スクロース・硫酸アルミニウム複合体、キトサンおよび誘導体、例えばトリメチルキトサン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリアクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー（例えば、BASFからのKollidon（登録商標）VA 64）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（BASFからのポリ（エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル）（１３：５７：３０）コポリマー）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアミド、アルギン酸およびその塩、カラゲナン、キサンタンガム、アンモニオメタクリレートコポリマー、ＣＡＲＢＯＰＯＬポリマー、マルトデキストリン、ペクチン、スクラロース、ならびにこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の固体医薬組成物のある特定の実施形態では、コルチコステロイドおよび接着剤は、緊密に会合している。一部の実施形態では、固体医薬組成物は、接着剤により包囲またはカプセル化されたコルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、固体医薬組成物は、接着剤の表面に堆積されたコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態では、固体医薬組成物は、接着剤と混合された、または接着剤とともに造粒されたコルチコステロイドを含む。
[0087] ある特定の実施形態では、固体医薬組成物は、口内で急速に崩壊して粉末コルチコステロイドの懸濁液を形成する任意の固体剤形を含み、懸濁液は、嚥下されたとき、炎症した食道粘膜を被覆するかまたはその粘膜上に接着すると仮定される。
[0088] 一部の実施形態では、本開示の組成物は、ＯＤＴの形態である。ＯＤＴは、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満の量の薬物と、薬学的に許容される担体とを含み、この組成物は、ヒトにおける経口投与後に有意な全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有さない。薬物粒子（例えば、本明細書に記載の接着剤で任意選択により被覆された、または本明細書に記載の接着剤と任意選択により組み合わせた本明細書に記載のコルチコステロイド）は、急速分散性微粒剤と組み合わされている。急速分散性微粒剤は、糖アルコール、糖類、もしくはそれらの混合物、および単独での崩壊剤、または多機能活性を有する薬学的に許容される添加剤（例えば、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）との組合せでの崩壊剤を含む。
[0089] 急速分散性微粒剤に好適な崩壊剤の非限定的なリストには、クロスポビドン（架橋PVP）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
[0090] ＯＤＴ中の崩壊剤の量は、通常は約１重量％〜約１０重量％の範囲である。
[0091] 糖アルコールは、カルボニル基（すなわち、アルデヒドまたはケトン）が第一級または第二級ヒドロキシル基に還元された、炭水化物の水素化形態である。本開示の医薬組成物の急速分散性顆粒に好適な糖アルコールの非限定的な例としては、例えば、アラビトール、イソマルト、エリトリトール、グリセロール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびそれらの混合物が挙げられる。
[0092] 用語「糖類」は、用語「糖」と同義であり、これらに限定されないが、グルコース、フルクトースおよびリボースなどの単糖類、ならびにスクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースおよびセロビオースなどの二糖類を含む。本開示の組成物における使用に好適な糖類の非限定的な例としては、例えば、ラクトース、スクロース、マルトース、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、組成物は、ラクトースを含まない。一部の実施形態では、急速分散性顆粒は、糖アルコールとの組合せで少なくとも１種の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、急速分散性微粒剤は、糖類との組合せで少なくとも１種の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、崩壊剤含有顆粒は、糖アルコールおよび糖類との組合せで少なくとも１種の崩壊剤を含む。
[0093] 急速分散性顆粒中の糖アルコールおよび／または糖類の量は、崩壊剤含有顆粒の総重量の約９９％〜９０％、または約９５％〜９０％の、これらの間のすべての範囲および部分範囲を含む、範囲にわたる。
[0094] ＯＤＴ中の糖アルコールおよび／または糖類の量は、約３０重量％〜約７０重量％の範囲にわたる。
[0095] 一部の実施形態では、糖アルコールおよび／または糖類の平均粒径は、３０μｍ以下、例えば、約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍまたは約２５〜３０μｍである。
[0096] 急速分散性微粒剤中の崩壊剤の糖アルコール、糖類またはそれらの混合物に対する比は、約９０／１０〜約９９／０１、例えば、約９０／１０、約９１／９、約９２／８、約９３／７、約９４／６、約９５／５、約９６／４、約９７／３、約９８／２、約９９／１、であり、これらの間のすべての範囲および部分範囲を含む範囲にわたる。
[0097] ＯＤＴ中に存在する急速分散性微粒剤は、口腔内に置かれたとき、錠剤の急速な崩壊を助長して、コルチコステロイド薬物粒子を含有する滑らかな懸濁液を生じさせる。食道粘膜を広範に被覆するのに十分な量の急速分散性微粒剤を含有することが望ましい。これは、これらの低用量ＯＤＴ（例えば、コルチコステロイド１２ｍｇ以下を含有するＯＤＴ ３００ｍｇ）では含量不均一性の問題を生じさせる。通常は、この問題は、賦形剤粉末床上にコルチコステロイドの希釈溶液を噴霧することを含む造粒により克服される。薬物粒子は、顆粒内に包埋されているので、炎症した粘膜に曝露されない可能性があり、その結果、あまり効果的でなくなる。急速分散性微粒剤および他の賦形剤とブレンドし、圧縮してＯＤＴにする前に、薬学的に許容される担体（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）上に微粒子化された局所作用性のコルチコステロイド薬物粒子を吸着させることにより、所望の含量均一性を達成することばかりでなく、コルチコステロイド薬物粒子を炎症した粘膜に曝露された状態で主として保持する確率を向上させることも可能であることが、驚くべきことに観察された。
[0098] 本明細書に記載の剤形は、崩壊錠の製剤に一般に使用される薬学的に許容される賦形剤、例えば、フィラー、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤も含むことがある。
[0099] 好適なフィラー、希釈剤および／または結合剤の例としては、ラクトース（例えば、FAST-FLO（登録商標）などの噴霧乾燥ラクトース）、微結晶性セルロース（例えば、様々なグレードのAvicel（登録商標）、CEOLUS（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度のもの）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば、Dow ChemicalからのMethocel（商標）E、FおよびK、信越化学工業株式会社からのMetholoseE SH）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウムならびにコラーゲンが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の組成物に好ましいフィラーは、噴霧乾燥マンニトールなどのマンニトールである。
[00100] 好適な崩壊剤の例としては、クロスポビドン（架橋PVP）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の組成物に好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。
[00101] 流動促進剤および滑沢剤の具体的な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、タルク、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、コーンスターチ、および任意選択により、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム（金型およびパンチ表面を潤滑するために粒内に混合されるまたは外部で使用される滑沢剤）が挙げられる。本開示の組成物に好ましい流動促進剤は、コロイド状シリカであり、好ましい滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
[00102] 一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物は、ＥｏＥに罹患しており、ラクトースアレルギーおよび／またはデンプンアレルギーも有する患者を処置するために、使用することができる。ラクトースを含む医薬製剤は、ラクトースアレルギーに罹患している患者におけるラクトースアレルギーを悪化させることがあり、これは、ＥｏＥにも罹患している患者において不快感増大の原因になりうる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ラクトースを含まない。同様に、デンプンを含む医薬製剤は、デンプンアレルギーに罹患している患者におけるデンプンアレルギーを悪化させることがあり、これは、ＥｏＥにも罹患している患者において不快感増大の原因になりうる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、デンプンを含まない。さらなる好ましい実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ラクトースおよびスクロースを含まない。
[00103] 本開示の固体医薬組成物は、口内で急速に崩壊してコルチコステロイドの懸濁液または分散液を形成する、ＯＤＴ、オブラート、フィルムまたは他の固体剤形に加えて、容易に嚥下されて好酸球性食道炎の粘膜表面を被覆することができる他の剤形を含むことができる。
[00104] 例えば、オブラートとしては、有効活性成分としてコルチコステロイドを含有する、乾燥または凍結乾燥組成物、例えば、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）凍結乾燥技術（例えば、米国特許第６，３１６，０２７号に記載されているようなもの）を使用して調製された口腔内崩壊性または溶解性剤形を挙げることができる。フィルム剤形としては、有効活性成分としてコルチコステロイドを含有する可食フィルム、例えば、米国特許第６，５９６，２９８号または米国特許第６，７４０，３３２号に記載されているものを挙げることができる。一部の実施形態では、固体組成物は、コルチコステロイドを含む凍結乾燥マトリックスと、担体と、賦形剤とを含む。好適な賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース、およびこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
[00105] 個体の口腔へのコルチコステロイドの局所投与は、カンジダ症感染および鵞口瘡と関連づけられている。本開示は、そのような感染を促進しにくいように設計されているが、本開示の一部の実施形態では、医薬組成物は、抗真菌剤を含むことがある。好適な抗真菌剤としては、有糸分裂阻害剤抗真菌薬、ピリミジン類似体抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、ベンズイミダゾール抗真菌薬、イミダゾール抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、トリアゾール抗真菌薬、チアゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌薬、エキノキャンディン抗真菌薬、および上記カテゴリーのいずれにも入らない、当技術分野において認知されている他の「大別されていない」抗真菌薬（例えば、トルナフタートおよびシクロピロクス）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の固体医薬組成物に含めることができる好適な抗真菌剤としては、アバファンギン、アモロルフィン、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンジシン、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ポサコナゾール、パラミコナゾール、ラブコナゾール、リモシジン、セタコニゾール、スルコナゾール、テルバフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルナフタート、ウンデシレン酸、およびボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない
[00106] 一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、抗ウイルス剤を含む。本開示の固体医薬組成物に含めることができる抗ウイルス剤としては、インターフェロン、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、グアノシン類似体、プリン（puridine）類似体、ピリミジン類似体、ならびに上記クラスのいずれにも入らない、当技術分野において認知されている他の「大別されていない」抗ウイルス薬（例えば、ホスカルネットおよびミルテホシン）が挙げられる。例えば、本開示の固体医薬組成物に含めることができる好適な抗ウイルス剤としては、アバカビル、アシクロビル（aciclovir）（アシクロビル（acyclovir）としても公知）、アデホビル、アマンタジン、アムドキソビル、アンプレナビル、アプラビロック、アプリシタビン、アルビドール、アタザナビル、ベビリマト、ＢＭＳ−４８８０４３、ボセプレビル、ブリブジン、シドホビル、ＤＣＭ２０５、ドコサノール、デラビルジン、ジダノシン、ダルナビル、エファビレンツ、エルビテグラビル、エルブシタビン、エムトリシタビン、エンフビルチド、没食子酸エピガロカテキン、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ガンシクロビル、グロボイドナンＡ、グリフィスシン、イバリズマブ、イドクスウリジン、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレリキサフォル、ＰＲＯ １４０、ラシビル、ラルテグラビル、リトナビル、リバビリン、リマンタジン、リルピビリン、サキナビル、スタンピジン、スタブジン、テノホビル、チプラナビル、ＴＮＸ−３５５、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ビベコン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが挙げられるが、これらに限定されない。
[00107] 有効成分含量(dosage strength)が低い局所作用性コルチコステロイド（例えば、用量の約２０％以下の全身バイオアベイラビリティを有するコルチコステロイド、または全身バイオアベイラビリティを低下させるように製剤化されているコルチコステロイド、これらの各々は、上で説明されている）と、薬学的に許容される担体とを含む、ＯＤＴ剤形を含む、錠剤剤形であって、薬物が、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満の量で存在し、約３０秒未満で崩壊する（USP法）が、取り扱い、輸送、および／または押して取り出すブリスター包装での包装に耐えられる十分な耐久性を有するように低い摩損度を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＯＤＴ剤形の摩損度は、約１％未満、例えば、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満などである（それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）。
[00108] 好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法において使用される（または本明細書に記載の方法における使用のための）ＯＤＴは、約０．２５％〜約２．５％ｗ／ｗ（または約０．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ）の量のコルチコステロイドと、約５％〜約１５％ｗ／ｗ（または約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ）の量の薬学的に許容される担体と、約４０％〜約６０％ｗ／ｗ（または約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ）の量の急速分散性微粒剤とを含み、急速分散性微粒剤は、約９０：１０〜約９９：１の糖アルコール／糖類の崩壊剤に対する比を有する。実施形態では、ＯＤＴは、任意選択により、約５％〜約１０％ｗ／ｗ（または約５ｍｇ〜２０ｍｇ〜約３０ｍｇ）の量の崩壊剤、約２０％〜約４０％ｗ／ｗ（または約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ）の量の糖アルコールまたは糖類、および任意選択の賦形剤をさらに含む。
[00109] 本明細書で開示される医薬製剤の好ましい実施形態は、表１または表２に記載される。
Figure 2021178866
Figure 2021178866
消化器炎症および処置方法
[00110] 局所作用性コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）での処置は、他の処置、例えば高全身作用性コルチコステロイドより、もたらす副作用が少ない。本開示の医薬組成物を患者に投与すると、組成物は、患者の口腔内で崩壊し、全身に吸収されずに食道と接触するので、全身作用が制限される。
[00111] 一部の実施形態では、本開示は、腸管の炎症性障害に関連する症状を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、炎症性消化器障害に関連する炎症を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、炎症性消化器障害に関連する症状と炎症の両方を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、炎症性消化器障害は、上部消化管に発症する。一部の実施形態では、上部消化管は、食道である。
[00112] 一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、消化管の上部と接触し、および／または消化管の上部に堆積する。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、食道と接触し、および／または食道に堆積する。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、食道の遠位部と接触し、および／または食道の遠位部に堆積する。一部の実施形態では、医薬組成物は、食道の近位部と接触し、および／または食道の近位部に堆積する。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、食道の遠位および近位部と接触し、ならびに／または食道の遠位および近位部に実質的に同量で堆積する。
[00113] 本開示に従って処置されうる炎症性消化器障害としては、食道の炎症、声門の炎症、喉頭蓋の炎症、扁桃の炎症、中咽頭の炎症、好酸球性食道炎（EoE）、胃食道逆流症（GERD）、非びらん性胃食道逆流症（NERD）、びらん性食道炎、バレット食道、好酸球性胃腸炎、好酸球増加症候群、腐食性（腐蝕性）化学物質性食道炎、放射線誘発食道炎、化学療法誘発食道炎、一過性薬物誘発食道炎（薬物食道炎としても公知）、持続性薬物誘発食道炎、食道クローン病、および偽膜性食道炎が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本開示は、アレルゲンが特定されている食物アレルギー、例えば、「アトピー性ＩＢＳ」および「アトピー性腸」を処置する方法を含む。一部の実施形態では、本開示は、上記消化器障害のうちの１つまたは複数を有する患者であって、ラクトースアレルギーおよび／またはデンプンアレルギーも有する患者を処置する方法を含む。一部の実施形態では、炎症性消化器障害は、好酸球性食道炎（EoE）である。一部の実施形態では、本開示は、ラクトースアレルギーおよび／またはデンプンアレルギーも有する患者のＥｏＥを処置する方法を含む。
[00114] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、消化器炎症に関連する症状および／または炎症が処置されるまで、投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、消化器炎症に関連する症状および／または炎症が処置された後、投与され続ける。一部の実施形態では、症状は、嚥下障害、食物嵌入のエピソード、喉に塊がある感覚、および／または食道内の好酸球数増加である。
[00115] 消化器炎症の処置は、当技術分野において公知の任意の手段により測定することができる。例えば、ＥｏＥなどの食道炎症を有する患者を評価するために使用される試験は、これらに限定されないが、生検、症状の評価（例えば、患者報告アウトカム（PRO）もしくは医師の質問票による）、生活の質の測定、患者における嚥下障害のない日の判定、内視鏡検査（例えば、EREFS）、食道コンプライアンスおよび／または食道リモデリングでの改善（例えば、EndoFLIP（Crospon Inc.から入手可能）などの好適な診断試験を使用する）、バイオマーカーの評価、ピーク好酸球数の減少、食物嵌入の減少、ＥＥｓＡＩ、強嚥下障害指数（DSQ）、ＭＤＱ−３０、ＥｏＥ−ＱＯＬ−Ａ、ＶＤＱ（視覚的嚥下障害質問票）、忌避、調整および緩徐摂食（AMS）スコア、ならびに／あるいは組織診断を含む。
[00116] 一部の実施形態では、処置に対する患者の反応は、組織診断スコア（例えば、好酸球数）などの生物学的反応に関する１つまたは複数の質問票スコアの変化を測定することにより判定される。患者報告症状への依存は、偽陽性結果を生じさせる可能性がある。患者は、嚥下障害のインシデントを低減させるように彼らの行動を変更すること（例えば、問題のある食物の忌避、または他の行動変更、例えば咀嚼もしくは液体摂取量増加）があり、これにより、生物学的症状が改善されたかどうかに関係なく質問票スコアが変わることもあるからである。
[00117] 一部の実施形態では、患者の反応は、患者に関する組織診断スコアを評定することにより評価される。一部の実施形態では、組織診断スコアは、これらに限定されないが、好酸球性炎症、基底細胞層肥厚、細胞間隙拡張、粘膜固有層線維化、好酸球膿瘍、表面層状化、表面上皮変化、および異常角化上皮細胞を含む、１つまたは複数の異なる組織学的特徴により評定される。
[00118] 一部の実施形態では、本明細書で開示される方法による経口コルチコステロイドの投与は、処置患者に関する組織診断スコアを、未処置患者または処置前の同じ患者と比較して、低下させる。一部の実施形態では、組織診断スコアは、処置患者に関して１週目〜１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、未処置患者または処置前の同じ患者と比較して、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の組織診断スコアを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、未処置患者または処置前の同じ患者と比較して、組織診断スコアを、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、低下させる。
[00119] 一部の実施形態では、組織診断スコアは、未処置患者または処置前の同じ患者に関する組織診断スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％低下する。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の組織診断スコアを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する組織診断スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、組織診断スコアを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する組織診断スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％低下させる。
[00120] 一部の実施形態では、本明細書で開示される方法による経口コルチコステロイドの投与は、処置患者に関する少なくとも１つの生検試料における（例えば実施例２で説明されるように、１強拡大視野（HPF）当たりの）ピーク好酸球を、未処置患者または処置前の同じ患者に関する１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球と比較して低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、少なくとも１つの生検試料に関するピーク好酸球を１５／ＨＰＦ未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者に関する少なくとも１つの生検試料おけるピーク好酸球を、約１４／ＨＰＦ未満、約１３／ＨＰＦ未満、約１２／ＨＰＦ未満、約１１／ＨＰＦ未満、約１０／ＨＰＦ未満、約９／ＨＰＦ未満、約８／ＨＰＦ未満、約７／ＨＰＦ未満、約６／ＨＰＦ未満、約５／ＨＰＦ未満、約４／ＨＰＦ未満、約３／ＨＰＦ未満、約２／ＨＰＦ未満、約１／ＨＰＦ未満、またはそれ以下（例えば、０）に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球を、患者に関して１ＨＰＦ未満に低減させる。一部の実施形態では、処置患者に関する少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球の低減は、約１週目〜約１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、ピーク好酸球の低減は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、患者において、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球を、約１４／ＨＰＦ未満、約１３／ＨＰＦ未満、約１２／ＨＰＦ未満、約１１／ＨＰＦ未満、約１０／ＨＰＦ未満、約９／ＨＰＦ未満、約８／ＨＰＦ未満、約７／ＨＰＦ未満、約６／ＨＰＦ未満、約５／ＨＰＦ未満、約４／ＨＰＦ未満、約３／ＨＰＦ未満、約２／ＨＰＦ未満、約１／ＨＰＦ未満、またはそれ以下（例えば、０）に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、患者において、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球を、約１４／ＨＰＦ未満、約１３／ＨＰＦ未満、約１２／ＨＰＦ未満、約１１／ＨＰＦ未満、約１０／ＨＰＦ未満、約９／ＨＰＦ未満、約８／ＨＰＦ未満、約７／ＨＰＦ未満、約６／ＨＰＦ未満、約５／ＨＰＦ未満、約４／ＨＰＦ未満、約３／ＨＰＦ未満、約２／ＨＰＦ未満、約１／ＨＰＦ未満、またはそれ以下（例えば、０）に低減させる。
[00121] 一部の実施形態では、本明細書で開示される方法による経口コルチコステロイドの投与は、処置患者に関する少なくとも１つの生検試料における（例えば実施例２で説明されるように、１強拡大視野（HPF）当たりの）ピーク好酸球を、未処置患者または処置前の同じ患者に関する１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球と比較して、少なくとも約１０％、例えば、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％であって、それらの間のすべての値および部分範囲を含む％、低減させる。一部の実施形態では、ピーク好酸球数は、約５０％〜約９９％の範囲内、例えば、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％であって、それらの間のすべての値および部分範囲を含む％、低減する。
[00122] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者からの少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球を低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者からの少なくとも１つの生検試料におけるピーク好酸球を約６／ＨＰＦ未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者からのすべての被験生検試料におけるピーク好酸球を低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者からのすべての被験生検試料におけるピーク好酸球を約６／ＨＰＦ未満に低減させる。
[00123] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、患者または医師により記入される患者質問票における平均スコアを低下させる。一部の実施形態では、質問票は、７日の想起期間または毎日の想起期間のいずれかを使用して、嚥下障害の重症度および発生頻度ならびに何らかの食事内容の変更をモニターすることができる、好酸球性食道炎活動指数（EEsAI）である。一部の実施形態では、質問票は、嚥下障害の発生頻度をモニターするために使用される毎日の症状の日誌である、嚥下障害症状質問票（DSQ）である。一部の実施形態では、質問票は、嚥下障害のない日の評定を含む、カスタマイズされた患者報告アウトカム評定である。一部の実施形態では、ＥＥｓＡＩまたはＰＲＯＳＥなどの質問票の総スコアは、他の患者評定と組み合わせて使用されて、処置に対する患者の反応が測定される。一部の実施形態では、質問票スコアと組織診断の測定値（例えば、好酸球数）の改善との相関関係が、処置に対する患者の反応を示す。
[00124] 一部の実施形態では、平均質問票スコアは、処置患者に関して１週目〜１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の平均質問票スコアを、未処置患者または処置前の患者における平均質問票スコアと比較して低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、平均質問票スコアを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する平均質問票スコアと比較して約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上にわたって低下させる。一部の実施形態では、平均質問票スコアは、未処置患者または処置前の患者における平均質問票スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％、低下する。一部の実施形態では、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の平均質問票スコアは、未処置患者または処置前の患者における平均質問票スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％、低下する。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、平均質問票スコアを、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、未処置患者または処置前の患者における平均質問票スコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％、低下させる。
[00125] 一部の実施形態では、患者の質問票はＥＥｓＡＩである。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、平均ＥＥｓＡＩスコアを約２０未満に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における平均ＥＥｓＡＩスコアを、約１９未満、１８未満、約１７未満、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満、約１２未満、約１１未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。一部の実施形態では、処置患者における平均ＥＥｓＡＩスコアは、１週目〜１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、平均ＥＥｓＡＩスコアの低減は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の平均ＥＥｓＡＩスコアを、約１９未満、１８未満、約１７未満、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満、約１２未満、約１１未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満またはそれ以下（例えば、０）に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における平均ＥＥｓＡＩスコアを、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、約１９未満、１８未満、約１７未満、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満、約１２未満、約１１未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満またはそれ以下（例えば、０）に低下させる。
[00126] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における１２週目、２６週目または５２週目の平均ＥＥｓＡＩスコアを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における１２週目、２６週目または５２週目の平均ＥＥｓＡＩスコアを約２０未満に低下させる。
[00127] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、表３に記載の、食道における浮腫（例えば、血管分布減少またはパロット）、存在する食道輪、滲出物（例えば、白斑）、溝および／または構造を測定する、処置患者に関する平均ＥｏＥ内視鏡基準スコア（EREFS）を低下させる。一部の実施形態では、患者に関するＥＲＥＦＳスコアは、組織学的反応（例えば、好酸球数）と相関し、ＥＲＥＦＳスコアを組織学的反応と併用して、処置に対する患者の反応を測定することができる。
Figure 2021178866
[00128] 一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、浮腫についてのＥＲＥＦＳスコアを１または０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、食道輪についてのＥＲＥＦＳスコアを２、１または０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、滲出物についてのＥＲＥＦＳスコアを１または０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、滲出物についてのＥＲＥＦＳスコアを１または０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、溝についてのＥＲＥＦＳスコアを１または０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、狭窄を大幅に除去する。
[00129] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における平均ＥＲＥＦＳスコアを、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。一部の実施形態では、処置患者における平均ＥＲＥＦＳスコアは、１週目〜１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目のＥＲＥＦＳスコアを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者におけるＥＲＥＦＳスコアを、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目のＥＲＥＦＳスコアを、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、処置患者におけるＥＲＥＦＳスコアを、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。
[00130] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１２週目、約２６週目または約５２週目の処置患者に関する平均ＥＲＥＦＳスコアを低下させる。
[00131] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者における嚥下障害のエピソードを低減させる。一部の実施形態では、処置患者における嚥下障害のエピソードの低減は、その患者における嚥下障害のない日を判定することにより測定される。一部の実施形態では、患者における嚥下障害のない日の改善は、処置に対する患者の反応を測定するために、組織診断のスコア（例えば、好酸球数）向上などの他の患者測定値とともに測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者に関する嚥下障害を、未処置対象に関するまたは処置前の同じ患者に関する嚥下障害のエピソードと比較して低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、嚥下障害のエピソードを、１週間に約６エピソード未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、嚥下障害のエピソードを、２週間の期間にわたって、１週間に６エピソード未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、嚥下障害のエピソードを、１週間に約６エピソード未満、１週間に約５、１週間に約４、１週間に約３、１週間に約２、１週間に約１または１週間にゼロに低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、２週間にわたって、嚥下障害のエピソードを、１週間に約６エピソード未満、１週間に約５、１週間に約４、１週間に約３、１週間に約２、１週間に約１または１週間にゼロに低減させる。
[00132] 一部の実施形態では、嚥下障害のエピソードは、最大約１００％低減する。一部の実施形態では、嚥下障害のエピソードは、未処置患者または処置前の患者に関する嚥下障害のエピソードと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下する。一部の実施形態では、嚥下障害は、除去される。一部の実施形態では、嚥下障害は、処置患者に関して１週目〜１０年目の間に評定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の嚥下障害のエピソードを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、嚥下障害を、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、未処置患者または処置前の同じ患者の嚥下障害のエピソードの数と比較して、低下させる。一部の実施形態では、未処置患者または処置前の同じ患者の嚥下障害のエピソードと比較して、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の嚥下障害のエピソードを、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。一部の実施形態では、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、未処置患者または処置前の同じ患者の嚥下障害のエピソードの数と比較して、嚥下障害のエピソードを約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。
[00133] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者に関する嚥下障害のエピソードを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する嚥下障害のエピソードと比較して低減させる。
[00134] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者に関する食物嵌入を、未処置患者に関するまたは処置前の同じ患者に関する食物嵌入のエピソードと比較して低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、食物嵌入のエピソードを、１週間に４エピソード未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、食物嵌入のエピソードを、２週間の期間にわたって、１週間に４エピソード未満に低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、食物嵌入のエピソードを１週間に約４エピソード未満、１週間に約３エピソード、１週間に約２エピソード、１週間に約１エピソード、または１週間にエピソードなしに低減させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、食物嵌入のエピソードを２週間の期間にわたって１週間に約４エピソード未満、１週間に約３エピソード、１週間に約２エピソード、１週間に約１エピソード、または１週間にエピソードなしに低減させる。
[00135] 一部の実施形態では、食物嵌入のエピソードは、最大約１００％低減される。一部の実施形態では、食物嵌入のエピソードは、未処置患者または処置前の同じ患者の食物嵌入のエピソードと比較して、最大約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％低減される。一部の実施形態では、食物嵌入のエピソードは、処置患者に関して１週目〜１０年目の間に評定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の食物嵌入のエピソードを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、食物嵌入のエピソードを、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、未処置患者または処置前の同じ患者の食物嵌入のエピソードの数と比較して、低下させる。一部の実施形態では、未処置患者または処置前の同じ患者の食物嵌入のエピソードと比較して、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の食物嵌入のエピソードを約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。一部の実施形態では、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、未処置患者または処置前の同じ患者の食物嵌入のエピソードの数と比較して、食物嵌入のエピソードを約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。
[00136] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目の処置患者に関する食物嵌入のエピソードを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する食物嵌入と比較して低減させる。
[00137] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアを、未処置患者に関するまたは処置前の同じ患者に関する包括的ＥｏＥスコアと比較して低下させる。
[00138] 一部の実施形態では、処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアの低下は、約１週目〜約１０年目の間に測定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の包括的ＥｏＥスコアを、未処置患者または処置前の同じ患者と比較して低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、包括的ＥｏＥスコアを、未処置患者または処置前の同じ患者の包括的ＥｏＥスコアと比較して低下させる。一部の実施形態では、包括的ＥｏＥスコアは、非処置患者又は処置開始前の同患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。
[00139] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、非処置患者又は処置開始前の同患者の包括的ＥｏＥスコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の包括的ＥｏＥスコアを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、非処置患者又は処置開始前の同患者の包括的ＥｏＥスコアと比較して、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、包括的ＥｏＥスコアを約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、低下させる。
[00140] 包括的ＥｏＥは、０〜１０の尺度でスコア化され、０は、ＥｏＥ症状がないこと示し、１０は、最も重症度の高いＥｏＥ症状を示す。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアを約５未満に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、包括的ＥｏＥスコアを約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアを、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアを約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満または約０に低下させる。
[00141] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１２週目、約２６週目または約５２週目の処置患者に関する包括的ＥｏＥスコアを、未処置患者または処置前の同じ患者に関する包括的ＥｏＥスコアと比較して低下させる。
[00142] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、処置患者において内視鏡検査（例えばEndoFlip）により測定されるような特徴を、未処置患者または処置を開始する前の同じ患者と比較して改善する。これらの特徴としては、食道径、食道コンプライアンス、食道の限局性狭窄、食道体部の膨張性、食道体部断面積（CSA）、および内腔径が挙げられるが、これらに限定されない。
[00143] 一部の実施形態では、内視鏡検査により測定される特徴は、処置患者に関して１週目〜１０年目の間に評定される。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の内視鏡検査により測定される特徴を、非処置患者又は処置前の同患者と比較して改善する。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、内視鏡検査により測定される特徴を、非処置患者又は処置前の同患者と比較して、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、改善する。一部の実施形態では、内視鏡検査により測定される特徴は、約１００％まで改善する。一部の実施形態では、内視鏡検査により測定される特徴は、非処置患者又は処置前の同患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、改善する。一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約２０週目、約３０週目、約４０週目、約５０週目、約６０週目、約７０週目、約８０週目、約９０週目、約１００週目、約１年目、約２年目または約３年目の内視鏡検査により測定される特徴を、非処置患者又は処置前の同患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、改善する。

一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、内視鏡検査により測定される特徴を、非処置患者又は処置前の同患者におけるＥｎｄｏＦｌｉｐスコアと比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％まで、約１週間、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約１年、約２年、約５年または約１０年またはそれ以上、改善する。
[00144] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物の投与は、１２週目、２６週目または５２週目に処置患者において内視鏡検査により測定される特徴を、未処置患者または処置前の同じ患者と比較して改善する。
[00145] 一部の実施形態では、開示される医薬組成物の投与は、ある期間にわたって患者が経験するＥｏＥに関連するエピソードの数を低減させる。そのようなエピソードの非限定的な例としては、丸剤または食物の嚥下困難が挙げられる。そのようなエピソードの発生は、丸剤または食物の嚥下後の不快感として患者により報告されることがあり、丸剤もしくは食物の各嚥下事例後に測定されることもあり、または２４時間以上にわたって測定されることもある。ＰＲＯＳＥをはじめとする任意の方法を使用して、患者の不快感を評定または報告することができる。
[00146] 一部の実施形態では、前記期間にわたって発生するエピソードの数は、少なくとも１エピソード、少なくとも２エピソード、少なくとも３エピソード、少なくとも４エピソード、少なくとも５エピソード、少なくとも６エピソード、少なくとも７エピソード、少なくとも８エピソード、少なくとも９エピソード、少なくとも１０エピソード、少なくとも１１エピソード、少なくとも１２エピソード、少なくとも１３エピソード、少なくとも１４エピソード、少なくとも１５エピソード、少なくとも１６エピソード、少なくとも１７エピソード、少なくとも１８エピソード、少なくとも１９エピソード、少なくとも２０エピソード、少なくとも２１エピソード、少なくとも２２エピソード、少なくとも２３エピソード、少なくとも２４エピソード、少なくとも２５エピソード、少なくとも２６エピソード、少なくとも２７エピソード、少なくとも２８エピソード、少なくとも２９エピソード、少なくとも３０エピソード、少なくとも３１エピソード、少なくとも３２エピソード、少なくとも３３エピソード、少なくとも３４エピソード、少なくとも３５エピソード、少なくとも３６エピソード、少なくとも３７エピソード、少なくとも３８エピソード、少なくとも３９エピソード、少なくとも４０エピソード、少なくとも４１エピソード、少なくとも４２エピソード、少なくとも４３エピソード、少なくとも４４エピソード、少なくとも４５エピソード、少なくとも４６エピソード、少なくとも４７エピソード、少なくとも４８エピソード、少なくとも４９エピソードまたは少なくとも５０エピソード低減される。一部の実施形態では、前記期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１年、約２年または約３年である。
服用および投与
[00147] 本明細書で開示される経口コルチコステロイドは、任意の適切な用量で、および任意の好適な医薬組成物を使用して、投与することができる。当業者は、各症例において望ましい用量を決定することができるが、治療剤の治療的恩恵の達成に好適な用量は、例えば、１日にレシピエントの体重１キログラム当たり約１マイクログラム（μｇ）〜約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲、好ましくは１日に体重１キログラム当たり約１０μｇ〜約５０ｍｇの範囲、および最も好ましくは１日に体重１キログラム当たり約１０μｇ〜約５０ｍｇの範囲でありうる。一部の実施形態では、医薬組成物は、低用量、例えば約２０ｍｇ以下で投与される。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、１日に体重１キログラム当たり約１ｍｇ、１日に体重１キログラム当たり約３ｍｇ、および／または１日に体重１キログラム当たり約９ｍｇで投与される。所望の用量は、１用量として提供されることもあり、またはその日中に適切な間隔で投与される２つ以上の分割用量として提供されることもある。これらの分割用量を、例えば、約１０μｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ、および最も好ましくは約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇを含有する、単位剤形で投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．５ｍｇ、６．０ｍｇ、または７．５の単位剤形で投与される。
[00148] 一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物（例えば、経口コルチコステロイドを含有する液体または固体組成物）は、１日１回、就寝前（HS）に患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回（BID）、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、朝に１回および夜に１回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、空腹時（例えば、食事の少なくとも２時間後もしくは食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも３０分前もしくは後）に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、朝食の３０分前および就寝時刻の３０分前に患者に投与される。一部の実施形態では、就寝時刻前の医薬組成物の投与は、経口コルチコステロイドの全身吸収を、日中の服用後に観察される全身吸収と比較して減少させる。
[00149] したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は、約７ｐｍ〜約１０ｐｍの間、例えば、約７ｐｍ、７：３０ｐｍ、約８ｐｍ、約８：３０ｐｍ、約９ｐｍ、または約９：３０ｐｍの、これらの間のすべての値および部分範囲を含む、夜間に、投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、目標就寝時間の約３０分前に投与される。用語「目標就寝時間」は、患者が就寝すると予想する時刻を意味しうる。
[00150] 経口コルチコステロイドの従来の経口投与（すなわち、その間、患者は直立状態である）に従うＥｏＥ処置の治療有効性の予備調査により、食道の近位部（例えば、口腔により近い部分）でのより高い好酸球クリアランス、および食道の遠位部（例えば、胃により近い部分）でのより低い好酸球クリアランスが明らかになった。理論に縛られないが、これらの結果は、コルチコステロイドの近位食道組織との接触増加、およびコルチコステロイドの遠位食道組織との接触減少を示唆した。コルチコステロイドの遠位食道との接触を改善しようとして、様々な実験を行った。患者が臥床しているときの経口コルチコステロイドの投与が、近位食道での高い好酸球クリアランスを維持しながら遠位食道での好酸球クリアランスを増加させることを、驚くべきことに発見した。理論に縛られないが、患者が臥床しているときにコルチコステロイドが投与されると、薬物の食道通過は主として蠕動運動により駆動されるため、コルチコステロイドの遠位食道との接触は増加するが、直立位をとることにより、薬物通過は主として重力により駆動され、流体の連続流が食道を降下するため、経口コルチコステロイドの遠位食道との接触は減少される。
[00151] コルチコステロイドの食道との接触は、実施例６で説明されるようにシンチグラフィー研究を行うことにより直接観察することができる。あるいは、食道の近位および遠位部での好酸球クリアランスを測定することにより、コルチコステロイドの食道との接触を間接的に判定することができる。例えば、好酸球クリアランスは、実施例２で説明されるように、処置前に近位および遠位食道内の好酸球数（細胞数／強拡大視野ｍｍ２）を測定してベースラインを確立すること、そして前記ベースラインを、８週間の処置後に測定される近位および遠位食道内の好酸球数と比較することにより、判定することができる。
[00152] したがって、特定の実施形態では、経口コルチコステロイドは、１日１回、夜分に、患者が臥床しているときに投与される（または患者は、経口投与の直後に横になる）。他の特定の実施形態では、経口コルチコステロイドは、１日２回投与され、１日用量の１回目分の間、患者は直立状態のままであってもよいが、１日用量の２回目分については、患者は臥床している（または経口投与の直後に患者は横になる）。さらなる実施形態では、患者は、両方の１日用量について臥床している。
[00153] ある特定の実施形態では、医薬組成物は、患者が臥床しているときに、または患者の臥床直前に、例えば、患者臥床前約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、約６０秒、約１．１分、約１．２分、約１．３分、約１．４分、約１．５分、約１．６分、約１．７分、約１．８分、約１．９分、約２分。約２．５分、約３分、約４分または約５分以内に投与され、時間は、それらの間のすべての値および範囲を含む。
[00154] 様々な実施形態では、医薬組成物は、ＨＳに、患者が臥床しているときに投与される（または患者は、投与の直後に横になる）。他の実施形態では、医薬組成物は、日中に、患者が臥床しているときに投与（例えば、ＢＩＤもしくはＱＤ投与）される（または患者は、投与の直後に横になる）。様々な実施形態では、患者は、投与後、食道の炎症を処置するための食道へのコルチコステロイドの局所的堆積および／または接触に十分な時間（例えば、本明細書に記載の測定を使用してＥｏＥの改善、例えば嚥下障害のエピソードの低減、をもたらすのに十分な時間）量にわたって、臥床したままである。一部のそのような実施形態では、患者は、投与後、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約１．１時間、約１．２時間、約１．３時間、約１．４時間、約１．５時間、約１．６時間、約１．７時間、約１．８時間、約１．９時間、約２時間、約２．１時間、約２．２時間、約２．３時間、約２．４時間、約２．５時間、約２．６時間、約２．７時間、約２．８時間、約２．９時間、約３時間、約３．１時間、約３．２時間、約３．３時間、約３．４時間、約３．５時間、約３．６時間、約３．７時間、約３．８時間、約３．９時間、約４時間、約４．１時間、約４．２時間、約４．３時間、約４．４時間、約４．５時間、約４．６時間、約４．７時間、約４．８時間、約４．９時間、約５時間、約５．１時間、約５．２時間、約５．３時間、約５．４時間、約５．５時間、約５．６時間、約５．７時間、約５．８時間、約５．９時間、約６時間、約６．１時間、約６．２時間、約６．３時間、約６．４時間、約６．５時間、約６．６時間、約６．７時間、約６．８時間、約６．９時間、約７時間、約７．１時間、約７．２時間、約７．３時間、約７．４時間、約７．５時間、約７．６時間、約７．７時間、約７．８時間、約７．９時間を含み、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む、約１分〜約８時間の範囲の時間にわたって、臥床したままである。医薬組成物が日中に投与される実施形態では、患者は、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分を含み、これらの間のすべての値および部分範囲を含む約１分〜約６０分の範囲の時間にわたって、臥床したままである。ある特定の実施形態では、患者は、約５〜約１０分にわたって臥床したままである。
[00155] 本明細書で使用される「臥床している」、「横になる」、ならびにそれらの派生語および異表記は、患者が仰臥位、腹臥位もしくは横臥位を、例えばベッドの上でまたは地面で、とること、すなわちほぼ水平の体位をとることを指し、それによって、コルチコステロイドは（嚥下時に）食道と接触し、食道に、例えば食道の炎症部に局所的に堆積する。本明細書で使用される「ほぼ水平の」は、垂直に少なくとも１０°足りない、例えば、垂直から、約１５°未満、約２０°未満、約２５°未満、約３０°未満、約３５°未満、約４０°未満、約４５°未満、約５０°未満、約５５°未満、約６５°未満、約７０°未満、約７５°未満、約８０°未満、約８５°未満または約９０°である体位を指し、角度は、それらの間のすべての値および範囲を含む。例えば、組成物が、ＯＤＴとして製剤化される場合、ＯＤＴは、仰臥患者の口内で急速に崩壊してコルチコステロイドを含む懸濁液を形成し、その懸濁液が嚥下される。次いで、懸濁液は、患者の食道を通過し、それにより、食道に対するコルチコステロイドの局所的接触をもたらして、食道の炎症を局所的に処置する。本明細書で使用される「直立状態の」は、患者が、これらに限定されないが起立位または座位を含む、本質的に任意の他の姿勢をとることを指す。
[00156] 一部の実施形態では、医薬組成物は、就寝前に患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、就寝前に、患者が臥床しているときに患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、患者に、その患者が臥床しているとき、かつ眠る前（例えば、入眠の約１分〜約１時間前、例えば、約１分、約５分、１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分前、これらの中のすべての値を含む）に投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、臥床している患者に就寝時刻の約３０分前に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食後、例えば、夕食から約１分〜約５時間（例えば、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む）後に、患者に投与される。好ましい実施形態では、医薬組成物は、夕食の少なくとも約３０分後に投与される。
[00157] 一部の実施形態では、患者が臥床しているときのコルチコステロイドを含む医薬組成物の投与は、コルチコステロイドの上部消化管（例えば、食道）との接触を増加させると同時にコルチコステロイドの全身吸収を減少させもする。したがって、実施形態では、患者が横たわっているときの医薬組成物の投与は、有効性を向上させ、（さらなる実施形態では）コルチコステロイドの全身投与に関連する副作用を低減させる。
[00158] 液体医薬組成物の食道通過時間は、一般に、約１〜約５秒の範囲である。理論により制限されないが、患者が臥床しているときの本明細書に記載の医薬組成物の投与は、食道内でのコルチコステロイドの停留時間(residence time)（滞留時間(dwell time)とも呼ばれる）を増加させ、これにより、コルチコステロイドが胃に達するのに必要な時間が増加し、胃に達して全身吸収されるコルチコステロイドの量が減少する。一部の実施形態では、コルチコステロイドの食道内での停留時間延長は、コルチコステロイドの食道との接触を増加させる。一部の実施形態では、コルチコステロイドの食道での停留時間および／またはコルチコステロイドの食道との接触は、臥床している患者では、その患者が直立状態であるときに同様の組成物で投与した場合のコルチコステロイドの停留時間と比較して増加する。
[00159] 一部の実施形態では、患者が臥床しているときの投与後のコルチコステロイドの食道での停留時間は、約１秒〜約５分の範囲内、例えば、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、約６０秒、約６５秒、約７０秒、約７５秒、約８０秒、約８５秒、約９０秒、約９５秒、約１００秒、約１０５秒、約１１０秒、約１１５秒、約１２０秒、約１２５秒、約１３０秒、約１３５秒、約１４０秒、約１４５秒、約１５０秒、約１５５秒、約１６０秒、約１６５秒、約１７０秒、約１７５秒、約１８０秒、約１８５秒、約１９０秒、約１９５秒、約２００秒、約２０５秒、約２１０秒、約２１５秒、約２２０秒、約２２５秒、約２３０秒、約２３５秒、約２４０秒、約２４５秒、約２５０秒、約２５５秒、約２６０秒、約２６５秒、約２７０秒、約２７５秒、約２８０秒、約２８５秒、約２９０秒または約２９５秒であって、これらの間のすべての値および部分的範囲を含む時間である。特定の実施形態では、患者が臥床しているときの投与後のコルチコステロイドの食道の通過時間は、約５秒〜約６０秒の範囲である。
[00160] 一部の実施形態では、患者が臥床しているときの医薬組成物の投与は、コルチコステロイドの食道内での停留時間を（患者が直立状態であるときのコルチコステロイドの食道内での停留時間と比較して）、約５秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約３５秒、約４０秒、約４５秒、約５０秒、約５５秒、約６０秒、約６５秒、約７０秒、約７５秒、約８０秒、約８５秒、約９０秒、約９５秒、約１００秒、約１０５秒、約１１０秒、約１１５秒、約１２０秒、約１２５秒、約１３０秒、約１３５秒、約１４０秒、約１４５秒、約１５０秒、約１５５秒、約１６０秒、約１６５秒、約１７０秒、約１７５秒、約１８０秒、約１８５秒、約１９０秒、約１９５秒、約２００秒、約２０５秒、約２１０秒、約２１５秒、約２２０秒、約２２５秒、約２３０秒、約２３５秒、約２４０秒、約２４５秒、約２５０秒、約２５５秒、約２６０秒、約２６５秒、約２７０秒、約２７５秒、約２８０秒、約２８５秒、約２９０秒、約２９５秒または約３００秒増加させる。特定の実施形態では、患者が臥床しているときの投与後のコルチコステロイドの食道での停留時間は、約５秒〜約６０秒の範囲の時間で増加する。
[00161] 一部の実施形態では、臥床している患者についてのコルチコステロイドの最大血漿中濃度への平均到達時間（Tmax）は、約８時間〜約２０時間の約８０％〜約１２５％の範囲、例えば、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、約２４時間、約２４．５時間、約２５時間、約２５．５時間または約２６時間であり、これらの間のすべての値および部分範囲を含む。好ましい実施形態では、臥床している患者についての経口コルチコステロイドのＴｍａｘは、約１４時間±６時間の約８０％〜約１２５％の、この間のすべての値および部分範囲を含む、範囲である。
[00162] 一部の実施形態では、臥床している患者の経口コルチコステロイドのＴｍａｘは、直立状態の患者（例えば、AM食後または空腹時条件）のＴｍａｘと比較して、約１時間〜約１５時間の範囲の時間、例えば、約１．５時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間の、これらの間のすべての値および部分範囲を含む時間で増加する。
[00163] 一部の実施形態では、食後状態の直立状態の患者に投与される（そしてその直後に患者が横にならない）場合の経口コルチコステロイドのＴｍａｘは、約１時間〜約１０時間の約８０％〜約１２５％の範囲、例えば、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間であって、これらの間のすべての値および部分範囲を含む時間である。
[00164] 一部の実施形態では、食後状態の直立状態の患者に投与される（そしてその直後に患者が横にならない）場合の経口コルチコステロイドのＴｍａｘは、約２時間〜約３０時間の約８０％〜約１２５％の範囲、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、約２４時間、約２４．５時間、約２５時間、約２５．５時間、約２６時間、約２６．５時間、約２７時間、約２７．５時間、約２８時間、約２８．５時間、約２９時間、約２９．５時間、約３０時間、約３０．５時間、約３１時間、約３１．５時間、約３２時間、約３２．５時間、約３３時間であって、これらの間のすべての値および部分範囲を含む時間である。
[00165] 慣例的に、食物は、通常はＴｍａｘを遅延させ、したがって、食後状態のＴｍａｘは、通常は空腹状態Ｔｍａｘより長い。しかし、薬物動態研究により、空腹状態Ｔｍａｘ値は、食後状態Ｔｍａｘより大きいことが明らかになった。したがって、一部の実施形態では、空腹状態Ｔｍａｘは、食後状態Ｔｍａｘより、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間またはそれ以上、長い。
[00166] 経口コルチコステロイドの食道との局所的接触、および低い全身バイオアベイラビリティを有する（または低い全身バイオアベイラビリティを有するように修飾された）コルチコステロイドの使用のため、本明細書に記載の方法および組成物は、驚くほど低い血漿中コルチコステロイドレベルでＥｏＥを処置することができる。低い血漿中コルチコステロイドレベルの利点は、コルチコステロイドの全身投与に関連する副作用の低減または回避である。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物により、コルチコステロイドが上部消化管（例えば、食道）に、その炎症（例えばEoE）を局所的に処置するのに有効なコルチコステロイド量で局所的に投与される。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約１０００ｐｇ／ｍＬ以下、例えば、約９５０ｐｇ／ｍＬ、約９００ｐｇ／ｍＬ、約８５０ｐｇ／ｍＬ、約８００ｐｇ／ｍＬ、約７５０ｐｇ／ｍＬ、約７００ｐｇ／ｍＬ、約６５０ｐｇ／ｍＬ、約６００ｐｇ／ｍＬ、約５５０ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ、約４５０ｐｇ／ｍＬ、約４００ｐｇ／ｍＬ、約３５０ｐｇ／ｍＬ、約３００ｐｇ／ｍＬ、約２５０ｐｇ／ｍＬ、約２００ｐｇ／ｍＬ、約１５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、または約５０ｐｇ／ｍＬ以下の、平均最大血漿中濃度（Cmax）をもたらす。好ましい実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘをもたらす。
[00167] 好ましい実施形態では、臥床している患者のＣｍａｘは、患者が臥床しているときのプロピオン酸フルチカゾン６ｍｇの投与後、約１５ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内、例えば、約１０ｐｇ／ｍＬ、約１１ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ、約１３ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ、約１７ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ、約１９ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ、約２１ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ、約２３ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ、約２５ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ、約２７ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ、約２９ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ、約３１ｐｇ／ｍＬ、約３２ｐｇ／ｍＬ、約３３ｐｇ／ｍＬ、約３４ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ、約３６ｐｇ／ｍＬ、約３７ｐｇ／ｍＬ、約３８ｐｇ／ｍＬ、約３９ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ、約４１ｐｇ／ｍＬ、約４２ｐｇ／ｍＬ、約４３ｐｇ／ｍＬ、約４４ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ、約４６ｐｇ／ｍＬ、約４７ｐｇ／ｍＬ、約４８ｐｇ／ｍＬ、約４９ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ、約５１ｐｇ／ｍＬ、約５２ｐｇ／ｍＬ、約５３ｐｇ／ｍＬ、約５４ｐｇ／ｍＬまたは約５５ｐｇ／ｍＬであって、これらの間のすべての値および部分範囲を含むｐｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、ＥｏＥを処置するために達成される低い血漿中濃度は、コルチコステロイドの全身投与に関連する副作用も低減させる。例えば、ＨＳ投与を含む実施形態では、コルチコステロイドの局所送達は、ＨＳ投与が全身吸収を増加させることは一般に公知であるにもかかわらず、全身投与および関連副作用を減少させる。
[00168] 一部の実施形態では、臥床している患者の経口コルチコステロイドのＣｍａｘは、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない食後患者についての、食後患者の経口コルチコステロイドのＣｍａｘと比較して、少なくとも約１％、例えば、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％であってこれらの間のすべての値および部分範囲を含めて、低い。
[00169] 一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約１０，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下、例えば、約９，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬの、平均ＡＵＣ０〜２４をもたらす。特定の実施形態では、経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ０〜２４をもたらす。
[00170] 一部の実施形態では、患者のＡＵＣ０〜２４（ｐｇ・ｈ／ｍＬ）は、患者が臥床しているときのプロピオン酸フルチカゾン１．５、３．０、４．５、６．０または７．５ｍｇの投与後、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約１，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内、例えば、約１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５９０ｐｇ・ｈ／ｍＬまたは約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１３００ｐｇ・ｈ／ｍＬであり、これらの間のすべての値および部分範囲を含む。
[00171] 一部の実施形態では、患者のＡＵＣ０〜２４（ｐｇ・ｈ／ｍＬ）は、患者が直立状態であるときのプロピオン酸フルチカゾン１．５、３．０、４．５、６．０または７．５ｍｇの投与（食後または空腹状態でのAM服用）後、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約１，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内、例えば、約１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５９０ｐｇ・ｈ／ｍＬまたは約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約６９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約７９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約８９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約９９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１０９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１３００ｐｇ・ｈ／ｍＬであり、これらの間のすべての値および部分範囲を含む。
[00172] 一部の実施形態では、患者のＡＵＣ０〜２４（ｐｇ・ｈ／ｍＬ）は、患者が臥床しているときのプロピオン酸フルチカゾン６ｍｇの投与後、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約４７５ｐｇ・ｈ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内、例えば、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５９０ｐｇ・ｈ／ｍＬまたは約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬであり、これら間のすべての値および部分範囲を含む。
[00173] 一部の実施形態では、患者のＡＵＣ０〜２４（ｐｇ・ｈ／ｍＬ）は、患者が直立状態であるときのプロピオン酸フルチカゾン６ｍｇの投与後、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ〜約４７５ｐｇ・ｈ／ｍＬの約８０〜約１２５％の範囲内、例えば、約１５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約１９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約２９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約３９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約４９０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５００ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５１０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５２０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５３０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５４０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５５０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５６０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５７０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５８０ｐｇ・ｈ／ｍＬ、約５９０ｐｇ・ｈ／ｍＬまたは約６００ｐｇ・ｈ／ｍＬであり、これらの間のすべての値および部分範囲を含む。
[00174] 一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食から（軽食なしで）少なくとも約２時間後、患者が臥床しているときに、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食から（軽食なしで）少なくとも約４時間後、患者が臥床しているときに、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食後（軽食なしで）約２時間以内に、患者が臥床しているときに、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、夕食後（軽食なしで）約４時間以内に、患者が臥床しているときに、患者に投与される。一部の実施形態では、患者が臥床しているときに医薬組成物を投与した後、患者は、入眠する。一部の実施形態では、患者が臥床しているときに医薬組成物を投与した後、患者は、少なくとも１時間、起立しない。
[00175] 一部の実施形態では、患者は、医薬組成物を、その組成物を嚥下するのに十分な期間（例えば、約１秒、約２秒、約３秒、約４秒、約５秒、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒または約１０秒）、口腔内に保持する。他の実施形態では、患者は、医薬組成物の唾液での溶解を可能にするのに十分な期間、医薬組成物を口腔内に保持する。医薬組成物に必要な期間が一つにはその剤形に依存することは、当業者には理解されるであろう。例えば、口腔内崩壊性組成物は、約６０秒（例えば、約５０秒、約４０秒、約３０秒、約２０秒または約１０秒）以内に唾液中で崩壊して懸濁液を形成し、その後、それが嚥下される。医薬組成物がトローチ剤またはロリポップである実施形態では、トローチ剤またはロリポップは、患者の口腔内に、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分または約１０分留まることもある。
[00176] 一部の実施形態では、医薬組成物は、１日１〜５回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、または少なくとも１日５回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１週間〜１０年以上にわたって、少なくとも１日１〜５回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも２０週間、少なくとも３０週間、少なくとも４０週間、少なくとも５０週間、少なくとも５２週間、少なくとも６０週間、少なくとも７０週間、少なくとも８０週間、少なくとも９０週間、または少なくとも１００週間、あるいはそれ以上、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、または少なくとも１日５回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、無期限に患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間または少なくとも１２週間、１日２回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、導入および／または維持相中に１日２回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、導入相中に少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、または少なくとも約１２週間にわたって１日２回投与される。
[00177] 一部の実施形態では、医薬組成物は、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．５ｍｇまたは６．０ｍｇで、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、または少なくとも１日５回、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日に複数回、同じ用量で、患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、または少なくとも１日５回、同じ用量で患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１週間〜１０年以上にわたって、１日２〜５回、同じ用量で患者に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１５週間、少なくとも２０週間、少なくとも３０週間、少なくとも４０週間、少なくとも５０週間、少なくとも５２週間、少なくとも６０週間、少なくとも７０週間、少なくとも８０週間、少なくとも９０週間、もしくは少なくとも１００週間以上にわって、または無期限に、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、または少なくとも１日５回、少なくとも、同じ用量で患者に投与される。
[00178] 一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回、異なる用量で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回投与され、朝の用量の方が夜の用量より多い。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回投与され、朝の用量の方が夜の用量より少ない。
[00179] 一部の実施形態では、患者には、レジメンの相に依存して異なる用量の医薬組成物が投与される。例えば、レジメンは、少なくとも導入、処置、休薬または維持相に分割されうる。一部の実施形態では、レジメンは、これらの相の少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、レジメンは、これらの相の１つまたは複数の組合せを含む。一部の実施形態では、レジメンは、これらの相のすべてを含む。
[00180] 一部の実施形態では、レジメンは、導入および休薬を含む。一部の実施形態では、レジメンは、必要に応じて導入と休薬の複数のサイクルを含む。一部の実施形態では、レジメンは、無期限に反復される導入と休薬の複数のサイクルを含む。一部の実施形態では、導入期間は、症状が再発する結果とならない。
[00181] レジメン相は、任意の適切な継続期間でありうる。一部の実施形態では、導入相は、約１〜約１０週間、約１２週間、約１５週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間または約５０週間の間、続く。一部の実施形態では、導入相は、約１４週間続く。一部の実施形態では、休薬相は、約１〜約１０週間、約１５週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約１年、約２年、約５年、約１０年または無期限に続く。一部の実施形態では、休薬相は、症状が再発するまで続く。一部の実施形態では、休薬相は、約１４週間続く。一実施形態では、維持相は、約１〜約１５週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約１年、約２年、約５年、約１０年以上の間、続く。一部の実施形態では、維持相は、約２８週間続く。一部の実施形態では、維持相は、無期限の継続期間である。
[00182] 一部の実施形態では、患者には、１つまたは複数のレジメン相において他と比較して多い用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、１つまたは複数のレジメン相において同じ用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、レジメンのどの相においても同じ用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、１つまたは複数の相中に用量が投与されない。
[00183] 一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に維持ステージと比較して多い用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に維持ステージと比較して少ない用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中または維持ステージ中のいずれかに、用量が投与されない。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中にも、維持ステージ中にも、用量が投与されない。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に同じ用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に実質的に同じ用量が投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に３．０ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に１．５ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に３．０ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に１．５ｍｇ ＨＳが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に１．５ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に３．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に１．５ｍｇ ＨＳが投与され、維持ステージ中に３．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中にも、維持ステージ中にも、１．５ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に１．５ｍｇ ＨＳが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に３．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に６．０ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に３．０または１．５ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に６．０ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に３．０または１．５ｍｇ ＨＳが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に１．５または３．０ｍｇ ＢＩＤが投与され、維持ステージ中に６．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中に１．５または３．０ｍｇ ＨＳが投与され、維持ステージ中に６．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入ステージ中にも、維持ステージ中にも、６．０または３．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に６．０または３．０ｍｇ ＨＳが投与される。一部の実施形態では、患者には、導入および維持ステージ中に６．０ｍｇ ＢＩＤが投与される。
[00184] 一部の実施形態では、患者には、強力なシトクロムＰ４５０３Ａ４阻害剤が併用投与されない。一部の実施形態では、患者には、リトナビルまたはケトコナゾールが併用投与されない。
[00185] ある特定の実施形態では、患者は、ヒトであるが、他の実施形態では、非ヒト哺乳動物、例えば、飼い慣らされたペット（例えば、イヌもしくはネコ）、または畜産動物もしくは家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジもしくはブタ）であってもよい。
患者集団
[00186] 炎症性消化器障害に罹患していると診断されたまたは推定された任意の患者に、本開示の医薬組成物を投与することができる。一部の実施形態では、患者は、成人である。一部の実施形態では、患者は、青年である。一部の実施形態では、患者は、小児である。一部の実施形態では、患者は、乳児である。
[00187] 一部の実施形態では、炎症性消化器障害は、ＥｏＥである。当技術分野における任意の適切な手段を使用して、患者を診断することができる。一部の実施形態では、患者は、症状、組織診断、および／またはプロトンポンプ阻害剤に関しての不成功に終わった記録に基づいて、ＥｏＥと診断される。一部の実施形態では、患者は、本開示の医薬組成物の投与の前にＰＰＩ治療を受けた。一部の実施形態では、患者は、本開示の医薬組成物の投与の前にＰＰＩ治療を受けなかった。一部の実施形態では、患者は、８週間の高用量（例えば、４０ｍｇ）ＰＰＩ後、改善することができなかった。ＰＰＩ治療に対する反応の欠如は、高用量ＰＰＩでの８週間の処置後の少なくとも１カ所の生検位置におけるピーク好酸球≧１５／ＨＰＦと定義されうる。一部の実施形態では、ＰＰＩ治療の不成功は、本開示の医薬組成物の投与の前に文書で記録される。一部の実施形態では、ＰＰＩ治療の不成功は、本開示の医薬組成物の投与の後に文書で記録される。一部の実施形態では、過去のＰＰＩ治療に反応しなかった患者には、本明細書で開示される方法による（または方法における使用のための）経口コルチコステロイドの高用量、例えば、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ以上（例えば、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、および約１９ｍｇを、これらの間のすべての値および部分範囲を含めて、含む約９．０ｍｇ〜約２０ｍｇ）が投与される。
[00188] 一部の実施形態では、ＥｏＥと診断された患者は、食道狭窄を有する。一部の実施形態では、前記患者には、本開示の方法による（または方法における使用のための）経口コルチコステロイドの高用量、例えば、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ以上（例えば、約９．０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇおよび約１９ｍｇを含み、これらの間のすべての値および部分範囲を含む）が投与される。
[00189] 一部の実施形態では、ＥｏＥと診断された患者は、重度食物アレルギー（例えば、ラクトースまたはデンプンアレルギー）を有する。一部の実施形態では、前記患者には、本開示の方法による（または方法における使用のための）経口コルチコステロイドの高用量、例えば、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ以上（例えば、約９．０ｍｇ〜約２０ｍｇであり、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇおよび約１９ｍｇを含み、これらの間のすべての値および部分範囲を含む）が投与される。
[00190] 一部の実施形態では、患者は、組織学的分析によりＥｏＥと診断されている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１つの生検試料において１ＨＰＦ（倍率４００倍）当たり≧１５のピーク好酸球数を有すると診断される。一部の実施形態では、患者から採取された最低でも６つの生検試料がある。一部の実施形態では、少なくとも３つの生検試料が、近位および遠位食道の各々から採取される。
[00191] 一部の実施形態では、患者は、彼らのＥＥｓＡＩ、包括的ＥｏＥ、ＥＲＥＦＳ、ＰＲＯＳＥ、および／または内視鏡検査による食道の特徴の測定（例えば、EndoFlip）により、ＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、患者は、＞３０の７日想起ＥＥｓＡＩスコアに基づいてＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、患者は、≧５の７日想起包括的ＥｏＥスコアに基づいてＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、患者は、内視鏡的特徴をスコア化するＥＲＥＦＳスコア（表３参照）に基づいてＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、ＥｏＥは、表３で開示される５つの特徴のいずれかにおいてグレード０より高いスコアを有する患者において診断される。
[00192] 一部の実施形態では、患者は、これらに限定されないが、食物嵌入のエピソード、内視鏡検査を必要とする食物嵌入のエピソード、食物忌避、嘔吐、逆流、および／または嚥下障害を含む、症状に基づいて、ＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、患者は、嚥下障害（嚥下困難）に基づいてＥｏＥを有すると診断される。一部の実施形態では、患者は、２週間以内に少なくとも週３回の嚥下障害を経験することに基づいて、ＥｏＥを有すると診断される。
[00193] 本開示の医薬組成物の投与に対する患者のアウトカムおよび反応は、当技術分野における任意の適切な手段（例えば、内視鏡検査、組織診断、質問票）を使用してモニターまたは測定することができる。
[00194] 処置開始後に症状および／または組織学的反応の改善を示す患者は、応答者として大別される。一部の実施形態では、＜１５のピーク好酸球／ＨＰＦを示す患者は、応答者として大別される。一部の実施形態では、＜６のピーク好酸球／ＨＰＦを示す患者は、応答者として大別される。一部の実施形態では、＜６のピーク好酸球／ＨＰＦを示し、症状の悪化なし（例えば、ベースラインと比較して週１回ＥＥｓＡＩスコアの増加なし；拡張を必要とする狭窄なし）を示す患者は、応答者として大別される。一部の実施形態では、＜６のピーク好酸球／ＨＰＦを示し、食物嵌入のエピソードなしを示す患者は、応答者として大別される。一部の実施形態では、応答者は、白色滲出物および／または溝の非存在などの、炎症の内視鏡的寛解の証拠を示す。一部の実施形態では、応答者は、狭窄および食道輪または中等度〜重度の食道輪の非存在を含む、線維化寛解の証拠を示す。一部の実施形態では、応答者は、血管分布改善を示す。一部の実施形態では、応答者は、バイオマーカー（例えば、ＩＬ−５、ＩｇＥレベル）改善を示す。
[00195] 一部の実施形態では、応答者として大別される患者は、レジメンの維持ステージに入る。一部の実施形態では、応答者として大別される患者には、大別後に本開示の医薬組成物の異なる用量が投与される。一部の実施形態では、応答者は、大別後により多い用量を摂取する。一部の実施形態では、応答者は、大別後により少ない用量を摂取する。一部の実施形態では、応答者は、大別後に同じ用量を摂取する。一部の実施形態では、応答者は、大別後に実質的に同じ用量を摂取する。
[00196] 一部の実施形態では、患者は、本明細書で開示される医薬組成物が導入相および維持相で投与され、導入相中に、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善が観察され、および／または患者の週平均ＥＥＳＡＩスコアの少なくとも悪化がないことが観察された場合、応答者として分類され、そしてその場合、維持相は、導入相と少なくとも等しい、導入相より多いまたは少ない用量を含む。
[00197] 上文にて開示された応答者の定義を満たさない患者は、非応答者として大別される。組織診断スコアおよび／または症状が悪化する患者は、再発として大別される。一部の実施形態では、処置中の任意の時点で組織診断スコアおよび／または症状が悪化する患者は、再発として大別される。一部の実施形態では、内視鏡検査を必要とする食物嵌入、および／または症状の臨床的に有意な悪化を経験する患者は、再発として大別される。一部の実施形態では、非応答者または再発者として大別される患者には、大別後に本開示の医薬組成物の異なる用量が投与される。一部の実施形態では、非応答者および／または再発者は、大別後により多い用量を摂取する。一部の実施形態では、非応答者および／または再発者は、大別後により少ない用量を摂取する。一部の実施形態では、非応答者および／または再発者は、大別後に同じ用量を摂取する。一部の実施形態では、非応答者および／または再発者は、大別後に実質的に同じ用量を摂取する。
[00198] 一部の実施形態では、患者は、本明細書で開示される医薬組成物が導入相および維持相で投与され、導入相中に、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善がないことが観察され、および／または患者の週平均ＥＥＳＡＩスコアの悪化が観察された場合、応答者として分類され、そしてその場合、維持相は、導入相と少なくとも等しい、導入相より多いまたは少ない用量を含む。
[00199] 一部の実施形態では、本開示は、導入相と維持相の両方における投与後にＥｏＥに対する経口コルチコステロイドの効果を測定するための臨床試験への対象の適合性を評定する方法を提供する。一部の実施形態では、臨床試験への対象の参加者募集は、患者の好酸球数または以前の処置に基づいて評定される。一部の実施形態では、臨床試験に選択される患者は、約６より大きい、約１０より大きい、約１５より大きい、または約２０より大きい、１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球数を有する。一部の実施形態では、臨床試験に選択される患者は、約１５より大きい、１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球数を有する。一部の実施形態では、臨床試験に選択される患者は、以前の処置が不成功に終わった。一部の実施形態では、以前の処置は、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかった、少なくとも約８週間にわたるＰＰＩの投与であった。
目的限定製品
[00200] 上述の事項に沿って、本開示は、患者におけるＥｏＥを処置する方法における使用のための経口コルチコステロイドであって、患者が臥床する直前にまたは患者が臥床しているときに投与される経口コルチコステロイドを提供する。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドの治療有効量が、患者の食道と接触する。用語「治療有効量」は、有益な生物学的活性をｉｎ ｖｉｖｏで惹起することができる量であって、ある実施形態では、本明細書で開示される測定基準のいずれかを使用して測定されるようにＥｏＥを処置することができる量を意味しうる。本明細書で開示される経口コルチコステロイドの用量は、経口コルチコステロイドの治療有効量を患者に好適に送達する。
[00201] 経口コルチコステロイド、処置方法および患者は、すべて、本明細書に記載のとおりである。実際、開示される組成物、処置方法、服用、投与および患者集団について本明細書に記載される特徴のいずれかおよびすべてを、開示される目的限定製品に関連して用いることができる。そのような特徴のいずれかおよびすべては、そのような特徴の少なくとも一部が相互排他的である組合せを除き、開示される本発明により明確に包含される。
[00202] したがって、実施形態では、臥床は、仰臥、伏臥または横臥位での臥床でありうる。
[00203] 経口コルチコステロイドを、目標就寝時間前約３０分以内に投与することができる。経口コルチコステロイドを、食事の少なくとも約３０分後に投与することができる。ある実施形態では、患者は、経口コルチコステロイドの投与後少なくとも約３０分間、飲食することができない。
[00204] 経口コルチコステロイドを１日１回投与することができる。経口コルチコステロイドを１日２回投与することもでき、１日投与量の１回目分は、患者が直立状態のままであるときに投与される。
[00205] 経口コルチコステロイドを約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で投与することができる。経口コルチコステロイドは、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、および好ましくは約１．５、３．０、４．５、６．０または７．５ｍｇの用量で投与される、プロピオン酸フルチカゾンでありうる。
[00206] ある実施形態では、患者は、ラクトースアレルギーまたはデンプンアレルギーを有することもある。
[00207] 経口コルチコステロイドは、その用量の約２０％以下、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約１％未満の全身バイオアベイラビリティを有することができる。
[00208] 経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下の平均最大血漿中濃度（Cmax）をもたらすことができる。
[00209] 経口コルチコステロイドは、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ０〜２４をもたらすことができる。
[00210] 実施形態では、経口コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、チキソコルトールもしくはベクロメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、多形もしくはプロドラッグでありうる。
[00211] ある実施形態では、経口コルチコステロイドを液体組成物として製剤化することができる。別の実施形態では、経口コルチコステロイドを固体組成物として製剤化することができる。経口コルチコステロイドを、経口投与前に溶液または懸濁液を形成するように製剤化することができる。経口コルチコステロイドを、経口投与すると溶液、懸濁液またはゲルを形成するように、製剤化することができる。液体組成物として製剤化される場合、経口コルチコステロイドは、溶液、懸濁液またはスラリーの形態でありうる。固体組成物として製剤化される場合、経口コルチコステロイドは、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、または口腔内崩壊性組成物の形態でありうる。口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルムまたは凍結乾燥マトリックスの形態でありうる。
[00212] ある実施形態では、経口コルチコステロイドは、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの量の経口コルチコステロイドと、コルチコステロイドと組み合わせた薬学的に許容される担体と、急速分散性微粒剤とを含む口腔内崩壊錠であって、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験を使用して試験される場合、６０秒以内に崩壊する口腔内崩壊錠として、製剤化される。
[00213] ある実施形態では、患者は、経口コルチコステロイド約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの経口投与後に約２００ｐｇ／ｍＬ以下の経口コルチコステロイドのＣｍａｘを有することができる。
[00214] 経口コルチコステロイドの最大血漿中濃度への平均到達時間（Tmax）は、約１２時間〜約１５時間の約８０％〜約１２５％の範囲でありうる。
[00215] ある実施形態では、経口コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンでありえ、Ｃｍａｘは、プロピオン酸フルチカゾン６ｍｇまたはプロピオン酸フルチカゾン３ｍｇの投与後、約１５ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内でありうる。
[00216] 実施形態では、経口コルチコステロイドの１２週間の連日投与後、好酸球数の低減、嚥下障害のない日の増加、嚥下障害エピソードの低減、ＥＲＥＦＳスコアの向上、食道コンプライアンス向上のＥｎｄｏＦＬＩＰ記録、バイオマーカーの評価、食物嵌入エピソードの減少、ＥＥｓＡＩスコア（患者、医師、内視鏡検査、病態スコア）、ＥｏＥ−ＱＯＬ−Ａ、視覚的嚥下障害質問票（VDQ）、忌避、変更および緩徐摂食（AMS）スコアの向上、または組織診断により測定した食道の炎症が軽減されうる。
[00217] ある実施形態では、患者の好酸球数を、少なくとも約５０％低減させることができる。
併用治療
[00218] １つまたは複数の治療剤を、別々の医薬組成物として、または単一医薬組成物に混合して、対象に「併用投与」、すなわち、協調的な様式で一緒に投与することができる。「併用投与」に関しては、１つまたは複数の治療剤をまた、本医薬組成物と同時に投与してもよく、または別々に投与してもよく、別々には、異なる時点で、および異なる頻度で、を包含する。１つまたは複数の治療剤を、経口的に、静脈内的に、筋肉内的に、経鼻的に、皮下的に、経膣的に、直腸内的になどのような、いずれの公知の経路により投与してもよく、また治療剤をいずれの従来の経路により投与してもよい。
[00219] ２つ以上の医薬が組み合わせて使用される場合、各医薬の服用量は、独立して使用される場合の医薬の服用量と一般には同一であるが、ある医薬が他の医薬の代謝に干渉する場合、各医薬の服用量は、適切に調整される。各医薬は、同時に投与してもよく、または適切な時間間隔で別々に投与してもよい。
[00220] 本明細書で開示される医薬組成物は、これらに限定されないが、食道の炎症、声門の炎症、喉頭蓋の炎症、扁桃の炎症、中咽頭の炎症、好酸球性食道炎（EoE）、胃食道逆流症（GERD）、非びらん性胃食道逆流症（NERD）、びらん性食道炎、バレット食道、好酸球性胃腸炎、好酸球増加症候群、腐食性（腐蝕性）化学物質性食道炎、放射線誘発食道炎、化学療法誘発食道炎、一過性薬物誘発食道炎（薬物食道炎としても公知）、持続性薬物誘発食道炎、食道クローン病、および偽膜性食道炎を含む、消化管の炎症状態を処置、予防、遅延および／または改善するために使用される様々な治療と併用投与することができる。
[00221] １つまたは複数の治療剤は、それを必要とする対象に対して治療効果を発揮するいずれの化合物、分子または物質であってもよい。
[00222] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、１つまたは複数のコルチコステロイドと併用投与される。好適なコルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど、または鉱質コルチコイド効力（例えば、アルドステロン）、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、ならびにこれらの塩またはエステルおよび混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
[00223] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、１つまたは複数のプロトンポンプ阻害剤（PPI）と併用投与される。好適なＰＰＩとしては、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、およびエソメプラゾールが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、ＰＰＩは、高用量で投与される。
[00224] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、抗真菌剤と併用投与される。好適な抗真菌剤としては、有糸分裂阻害剤抗真菌薬、ピリミジン類似体抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、ベンズイミダゾール抗真菌薬、イミダゾール抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、トリアゾール抗真菌薬、チアゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌薬、エキノキャンディン抗真菌薬、および上記カテゴリーのいずれにも入らない、当技術分野において認知されている他の「大別されていない」抗真菌薬（例えば、トルナフタートおよびシクロピロクス）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の固体医薬組成物に含めることができる好適な抗真菌剤としては、アバファンギン、アモロルフィン、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンジシン、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ポサコナゾール、パラミコナゾール、ラブコナゾール、リモシジン、セタコニゾール、スルコナゾール、テルバフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルナフタート、ウンデシレン酸、およびボリコナゾールが挙げられる。
[00225] 他の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、抗ウイルス剤と併用投与される。本開示において使用することができる抗ウイルス剤としては、インターフェロン、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、グアノシン類似体、プリン類似体、ピリミジン類似体、ならびに上記クラスのいずれにも入らない、当技術分野において認知されている他の「大別されていない」抗ウイルス薬（例えば、ホスカルネットおよびミルテホシン）が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、本開示の固体医薬組成物に含めることができる好適な抗真菌剤としては、アバカビル、ａｃｉｃｌｏｖｉｒ（acyclovirとしても公知）、アデホビル、アマンタジン、アムドキソビル、アンプレナビル、アプラビロック、アプリシタビン、アルビドール、アタザナビル、ベビリマト、ＢＭＳ−４８８０４３、ボセプレビル、ブリブジン、シドホビル、ＤＣＭ２０５、ドコサノール、デラビルジン、ジダノシン、ダルナビル、エファビレンツ、エルビテグラビル、エルブシタビン、エムトリシタビン、エンフビルチド、没食子酸エピガロカテキン、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ガンシクロビル、グロボイドナンＡ、グリフィスシン、イバリズマブ、イドクスウリジン、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレリキサフォル、ＰＲＯ １４０、ラシビル、ラルテグラビル、リトナビル、リバビリン、リマンタジン、リルピビリン、サキナビル、スタンピジン、スタブジン、テノホビル、チプラナビル、ＴＮＸ−３５５、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ビベコン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが挙げられる。
[00226] 一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、１つまたは複数の免疫抑制剤と併用投与される。好適な免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、および抗リンパ球グロブリンが挙げられるが、それらに限定されない。
キット
[00227] 本開示は、消化管炎症性障害の処置のためのキットも提供する。一部の実施形態では、キットは、単位剤形の本開示の医薬組成物（プロピオン酸フルチカゾン、ODT）を含む。一部の実施形態では、キットは、本開示の医薬組成物１．５ｍｇまたは３．０ｍｇを含む。一部の実施形態では、キットは、本開示の医薬組成物の維持服用量を含む。一部の実施形態では、キットは、本開示の医薬組成物の導入服用量を含む。一部の実施形態では、キットは、本開示の医薬組成物の導入服用量と維持服用量の両方を含む。キットは、記載の試薬の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書をさらに含むことができる。キットは、試験されることになる処置剤をさらに含むことができる。
参照による組み入れ
[00228] 引用されるすべての公表文献、特許、特許公報は、それら全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。
[00229] 本願は、次の公開公報および出願の全体をあらゆる目的で参照により援用する：２０１０年１０月１日出願の米国特許第８，７７１，７２９号、２０１４年９月５日出願の米国特許出願公開第２０１６／０２０６６２７号、２０１３年９月６日出願の米国特許出願第６１／８７４，４５０号、２０１４年８月２１日出願のＷＯ２０１５／０３４６７８、および２０１４年９月５日出願のＷＯ２０１５／０３５１１４。
[00230] 本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに例証される。
実施例１−プロピオン酸フルチカゾン口腔内溶解錠の無作為化、二重盲検用量決定研究
[00231] この第２ｂ相研究は、年齢１４〜７５歳の間の好酸球性食道炎（EoE）を有する患者３２０名を登録する。この研究に適格であるには、患者は、８週間以上の高用量（すなわち、エソメプラゾール４０ｍｇＢＩＤ）プロトンポンプ阻害剤（PPI）の不成功証明後にＥｏＥ（１HPF当たり＞１５のピーク好酸球）の診断を有さなければならない。ＰＰＩ治療は、対象がこの研究の登録時にＰＰＩ治療中であった場合にのみ、この研究中に継続してもよい。この研究中にＰＰＩ治療の新たな開始も、変更も許されない。対象はまた、症状を示さなければならず、プラセボ導入期間に入るために≧５の７日想起包括的ＥｏＥスコアおよび＞２０の７日想起ＥＥｓＡＩスコアを有さなければならず、毎日の日誌に基づくＥＥｓＡＩスコアの増加を有さなければならない。
[00232] 主要目的：好酸球性食道炎（EoE）を有する青年および成人におけるプロピオン酸フルチカゾン口腔内崩壊錠（APT-1011）の有効性を評価すること。
[00233] 副次目的：ＥｏＥを有する青年および成人におけるＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン、ODT）の安全性を評価すること。ＡＰＴ−１０１１の用量−反応を定義すること。ＥｏＥを有する患者におけるＡＰＴ−１０１１の薬物動態（PK）を評価すること。再発までの時間および再処置の効果を含む、処置・休薬の効果を評価すること。処置の有効性の維持および長期安全性を評価すること。ＥｏＥ内視鏡基準スコア（ERES）を使用して内視鏡的外観に対する効果を評価すること。
[00234] 研究の根拠およびデザイン：１．５ｍｇ ＨＳ〜３．０ ＢＩＤの用量を詳しく調査して、ＡＰＴ−１０１１の曝露−反応、および最小有効用量を定義する。これは、１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤまたは３．０ｍｇ ＢＩＤとして投与されるＡＰＴ−１０１１の３種の１日用量（１．５ｍｇ、３ｍｇ、および６ｍｇ）についての、釣り合う用量のプラセボと比較しての、無作為化、二重盲検、プラセボ対照用量決定研究である。処置休薬、再処置、および長期維持の影響も評価する。
[00235] 臨床試験で使用するＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン、ODT）の製剤を下記の表に列挙する。
Figure 2021178866
[00236] 服用：３つの服用群に、１．５ｍｇおよび３．０ｍｇの有効成分含量の盲検錠剤としてＡＰＴ−１０１１を提供する。第４の服用群のために、釣り合う用量のプラセボが存在する。錠剤をＢＩＤ−朝食の３０分前におよびＨＳ（就寝前に）−投与する。１．５ｍｇ服用群の対象は、朝食の３０分前にプラセボ錠剤を摂取し、かつＡＰＴ−１０１１ １．５ｍｇをＨＳ（就寝前に）摂取することに、留意されたい。盲検を維持するために、すべての錠剤に「朝食前」または「就寝前」投与用の表示をつける。
[00237] スクリーニング：２〜４週間の時点で上部内視鏡検査（EGD）を用いて対象をスクリーニングする。他の組み入れ基準を満たし、１ＨＰＦ当たり≧１５の好酸球を有し、＞５の包括的症状スコア、および＞２０の７日想起ＥＥｓＡＩスコアを有する対象は、プラセボ導入期間に入ることができる。毎日の日誌に基づくＥＥｓＡＩスコア増加、毎日の日誌の遵守率＞８０％、および研究対象薬物の遵守率＞９０％を有し、すべての他の組み入れ基準を満たす対象を、無作為化する。対象を３種の実薬用量およびプラセボに１：１：１：１で無作為化する。
[00238] 研究を図１および２に示すように３パートで行う。パート１およびパート２は、処置・休薬デザインを表す。パート１では、処置の有効性を評定する。パート２では、再発までの時間、および実薬処置とプラセボ間の再発率の差を含む、休薬の効果を評定する。
[00239] パート１：処置（１日目〜１４週目）。対象を年齢（＜１８および≧１８歳）により、および研究中のＰＰＩ併用（「有」または「無」）により層別化し、その後、４つの服用群のうちの１つに無作為に割り当てる（比率１：１：１：１）。
[00240] すべての対象は、月１回、所定の来院を行い、来院日間に症状が悪化した場合には予定外の来院を行う。対象を１２週間の処置し、ＥＧＤを行って組織学的および内視鏡的改善を評定する。症状改善を継続的に評定する。１ＨＰＦ当たり＜６のピークＥｏｓの組織学的反応、ならびに症状の悪化（例えば、ベースラインと比較して毎週のＥＥｓＡＩスコアの増加）なしおよび食物嵌入のエピソードなしを達成する対象と定義される、ＥｏＥ応答者を、１４週目に再び無作為にパート２に割り当てる。応答の定義を満たさない対象と定義される非応答者は、２８週目まで非盲検の（OL）３ｍｇ ＢＩＤを摂取し、２８週目にＥＧＤを受ける。ＯＬ期間の終了時のＥｏＥ応答者は、パート３に入るのに適格である。ＯＬ処置に対する非応答者は、２週間の追跡調査期間に入る。
[00241] パート２：処置・休薬（１４週目〜２８週目）。パート１からのＥｏＥ応答者を、３：１の無作為化で彼らの用量の継続またはプラセボの摂取のどちらかに無作為に割り当てる。ほとんどいないと予想されるプラセボ応答者は、プラセボを使用し続ける。症状の悪化（例えば、ベースラインの毎週のＥＥｓＡＩスコアに戻ること、もしくは症状悪化の愁訴）または食物嵌入を経験する対象は、予定外の来院時に内視鏡検査を受ける。内視鏡検査を必要とする食物嵌入、または拡張を必要とする狭窄を有する対象は、２週間の追跡調査期間に入り、研究から離脱する。再発であると思われる対象は、３ｍｇ ＢＩＤを摂取するプラセボをこれまで続けてきた者を除き、彼らの以前の用量に戻る。研究対象薬物を使用していて再発する対象もまた、研究の非盲検化を回避するために３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。再発者は、パート３に入る。この研究のすべての対象は、１２、２６および５２週目に内視鏡検査を受ける。２８週目のＥｏＥ応答者は、パート３へと継続する。パート２の終了時の非応答者は、パート３に入ったら３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。
[00242] パート３：維持（２８週目〜５４週目）。非盲検の３ｍｇ ＢＩＤに反応するパート１からの非応答者は、パート３でこの用量を使用し続ける。この群はパート２に参加しないことに留意されたい。パート２からのＥｏＥ応答者は、同じ用量を使用し続ける。パート２からの再発者および非応答者は、パート３では３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。パート３で再発する（例えば、内視鏡検査を必要とする食物嵌入、または症状の臨床的に有意な悪化を経験する）対象は、予定外の内視鏡検査を受け、２週間の追跡調査に入り、研究から離脱する。継続するすべての対象は、５２週目に内視鏡検査を受け、５４週目に最後のオントリートメント来院を完了する。
[00243] 追跡調査：（最終用量服用後２週間）。すべての対象は、追跡調査に入る前３週間以内に最後の内視鏡検査を受けなければならない。例外としては、内視鏡検査への同意の撤回または内視鏡検査に対する禁忌が挙げられる。追跡調査に入る理由としては、５４週目完了；内視鏡検査を必要とする食物嵌入をはじめとする早期離脱を必要とする有害事象；非盲検の３ｍｇ ＢＩＤに反応できなかったこと；またはパート３で再発したことが挙げられる。
[00244] 薬物動態：就寝前にＨＳ投与、または朝食の３０分前に投与することとする１．５ｍｇ用量を除き、ＡＰＴ−１０１１のすべての用量を１日２回、朝食および就寝時刻の３０分前に投与する。シリアル血漿中濃度データとスパース血漿中濃度データの組合せに基づいて、母集団ＰＫ解析を行う。
[00245] 母集団ＰＫ：スパースＰＫサンプルを、反復服用のすべての対象（＋／−３日の対象を除く）から収集する。４週目、反復用量期間の１日目（＋／−３日）に、朝の用量服用前１５分以内に、ならびに朝の用量服用後０．５、１．５および３時間の時点で、ＰＫサンプルを収集する。実際のＰＫサンプリング時刻とともに夜間服用時刻（例えば、就寝時刻）を文書で記録する。
[00246] パート１において行うことになるインテンシブＰＫサブセット：選択施設で、１週目の１日目の単一用量服用後、および４週目の１日目（＋／−３日）の反復用量服用後に、２４名の評価可能な対象（１用量群当たり対象６名）のインテンシブシリアルＰＫサンプリングを行う。１週目の１日目の朝に、対象は、ＡＰＴ−１０１１の単一用量を摂取し、ＡＭ用量服用前１５分以内に、ならびに用量投与後０．５、１、２、４、８、２４および４８時間の時点で、ＰＫサンプルを収集する。註記：４８時間サンプルは、単回用量服用後かつ反復用量期間開始前に収集すべきである。このサンプルは、対象が反復用量外来患者期間用の薬物を受け取るために再来院する来院時に収集することになるであろう。
[00247] 反復用量期間は、１週目の３日目の４８時間ＰＫサンプル収集後に開始する。４週目、反復用量期間の１日目（＋／−３日）、ＡＭ用量服用前１５分以内と、ＡＭ用量服用後０．５、１、２、４、８および１２時間の時点と、ＰＭ用量服用直後に、ＰＫサンプルを収集する。註記：ＡＭ用量服用の１２時間後のＰＫサンプルは「任意選択」である。この１２時間ＰＫサンプルは、ＰＭ用量服用直前に収集すべきである。服用時刻（前夜就寝前および翌朝）を実際のＰＫサンプリング時刻とともに文書で記録する。
[00248] 研究継続期間：この研究には、１２カ月の予測参加者募集期間がある。研究（パート１、パート２およびパート３）に入り、完了する対象は、最長１５カ月間、研究に参加する。
[00249] 研究対象集団：この研究は、参加基準を満たす、ＥｏＥと診断された青年および成人対象おおよそ３２０名を登録し、１服用群当たり対象８０名の４つの服用群（プラセボを含む）のうちの１つに対象を無作為に割り当てる。
[00250] 組み入れ基準：１４歳および７５歳を含む１４〜７５歳の間の年齢の男性および女性対象。患者は、再発した患者を含めて、ＥｏＥの診断または推定診断を有さなければならず、診断または推定診断は、症状および組織診断により；最初の診断前の、または後に文書で記録された、８週間以上の高用量（例えば、４０ｍｇ BID）プロトンポンプ阻害剤（PPI）での処置不成功の病歴の証拠書類により、確証されなければならない。ＰＰＩ治療に対する反応の欠如は、８週間の高用量処置後の少なくとも１カ所の生検位置における１ＨＰＦ当たり≧１５のピーク好酸球数と定義する。対象がスクリーニング内視鏡検査のための生検時にＰＰＩ治療中であった場合にのみ、この研究中にＰＰＩ治療を継続することができる。この研究中のＰＰＩ治療の新たな開始も、変更も許されない。
[00251] 対象は、生検を行った食道部位（近位および遠位食道の各々から≧３の生検試料；合計生検試料最低６つ）の少なくとも１つにおいて１強拡大視野（HPF、倍率４００倍）当たり≧１５のピーク食道粘膜好酸球数により定義される、好酸球性食道炎の証拠を有さなければならない。生検試料を、スクリーニング来院前３０日以内に採取すべきであり、中央病理医は、スクリーニング来院後３０日以内にまたは無作為化の２週間前にスライドを受け取らなければならない。適格性は、中央病理医の評定にもっぱら基づく。
[00252] 対象は、０〜１０の尺度（０は、無症状を表し、１０は、最も重症度の高い症状を表す）で測定して≧５の７日想起包括的ＥｏＥスコアを有さなければならない。
[00253] 対象は、プラセボ導入期に入るために、＞２０の７日想起ＥＥｓＡＩスコアを有さなければならない。無作為化のために、毎日の日誌に基づくＥＥｓＡＩ増加、および２週間以内に少なくとも週３回の嚥下障害（嚥下困難）の臨床症状を必要とする。
[00254] 除外基準：コルチコステロイドに対する既知の禁忌、過敏症または不耐容；研究責任医師の判断で研究手順または対象の研究遵守および遂行能力に干渉する可能性がある、何らかの医学的、精神的もしくは社会的状態、病歴または検査所見の異常；何らかのタイプの口腔または食道粘膜感染症の存在；食道粘膜に発症する、またはびらん性食道炎、３ｃｍより長い食道裂孔ヘルニアおよびバレット食道を含む、ＥｏＥ以外の食道運動を変化させる、何らかの状態；この研究に入るために必要な食道生検前、またはプレスクリーニング期間中に行う場合にはＥＧＤ前、３０日以内の全身性、経口もしくは非経口コルチコステロイドの使用、または３０日以内の高力価皮膚局所コルチコステロイドの吸入もしくは長期使用；朝（０７００〜０８００の時間帯、または可能な限りその時間帯に近い時間帯）の血清中コルチゾールレベル≦５μｇ／ｄＬ（１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）；処置中にグレープフルーツジュースの摂取が禁止される、コシントロピン２５０μｇを使用する副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激を用いて、６０分の時点で＜１８μｇ／ｍＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）の血漿中コルチゾールレベル；過去６カ月以内の生物学的免疫調節剤の使用；過去３カ月以内のカルシニューリン阻害剤、プリン類似体（アザチオプリン、６−メルカプトプリン）の使用；ＥＧＤもしくは食道生検に対する禁忌、または標準的な９ｍｍ内視鏡でのＥＧＤを不可能にする食道の狭窄；スクリーニング来院日前１カ月以内のまたはスクリーニング来院日と無作為化来院日の間の消化管出血；その時点で存在する慢性感染症、免疫抑制、または免疫不全；クローン病、セリアック病、または好酸球性胃腸炎を含む消化管の他の炎症性疾患の病歴または存在；その時点で存在するアルコールまたは薬物乱用；妊娠しているまたは授乳中である女性；追跡調査期間を含むこの研究中に有効性の高い避妊法に従うことに同意しない、妊娠の可能性がある性欲の強い女性（青年女子については禁欲が許容される；人工閉経したまたは閉経がＦＳＨにより確証された女性対象は、この研究中に避妊も妊娠検査も必要としない）；スクリーニング来院３０日以内の被験薬を伴う臨床研究への参加。
[00255] 方法論／研究手順を表４〜７に示す。
[00256] 主要有効性エンドポイント：ＥｏＥ反応には次の２つの共主要有効性エンドポイントがある。
[00257] １２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球数が＜６／ＨＰＦである対象のパーセンテージ、および週平均ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化。ＥｏＥ内視鏡的反応と、週平均ＥＥｓＡＩスコアの悪化がないこととが、パート２に入るための基本である。
[00258] 副次的有効性エンドポイント：処置・休薬の影響を評定するためにプラセボと比較してＥｏＥ反応を２６週目にも評定する。ＥｏＥ反応を用量およびサブグループごとに５２週目にも評定する。パート１に対する非応答者に関して１２週間のＯＬ処置後にＥｏＥ寛解および反応も評定する。
[00259] 同じ用量を使用し続けている対象については２４および５２週目に持続的ＥｏＥ反応を評定する：再発および処置不成功の評定；各内視鏡エンドポイントでの非応答者；パート２におけるプラセボでの再発；内視鏡による食物嵌入の緊急除去を必要とする対象についての用量および研究のパートごとのパーセンテージ；食道拡張を必要とする対象のパーセンテージ。
[00260] ５２週目にパート２再発者におけるＥｏＥ反応を処置群ごとに評定することにより、再処置の効果を評定する。
[00261] ＥｏＥ反応を評定するすべての主要時点で１ＨＰＦ当たりのピークＥｏｓが＜１および＜１５である対象のパーセント。
[00262] ＥｏＥ反応を評定するすべての主要時点で週平均ＥＥｓＡＩスコアが＜２０である対象のパーセント。
[00263] 内視鏡的変化は、５つの内視鏡的特徴：浮腫、溝、滲出物、食道輪、狭窄に基づくＥＲＥＦＳスコアと、総合的な疾患活動性（非存在、軽度、中等度、重度）の医師評定とに基づく；１２、２６および５２週目ならびにパート１からの非応答者のＯＬ処置の終了時の総合的評定がベースライン（スクリーニング来院）からの「改善した」、「変化していない」および「悪化した」対象のパーセンテージ；導入期間、ベースライン、１２週目、２６週目および５２週目の前に評定される７日包括的ＥｏＥスコアのベースラインからの変化。
[00264] 薬物動態エンドポイント：定常状態母集団ＰＫ（スパースＰＫおよびインテンシブＰＫ）解析；単一用量ＰＫ解析。
[00265] 予備的エンドポイント：ベースラインからの変化を評定する、行ったすべての生検についてのＥｏＥのＣｏｌｌｉｎの組織学的スコア；１２週目、２６週目、５２週目およびＯＬ処置の１２週目でのＥｏＥ−ＱＯＬ−Ａに基づく生活の質についての用量およびサブグループごとの評価；過去の来院と比較した症状についての患者の評定。８、１２、１８、２６、３０および５２週目にこの質問を評定する。
[00266] 安全性：すべての治療創発的有害事象（TEAE）、離脱につながるＴＥＡＥ、および重篤有害事象（SAE）をモニターし、記録することにより、安全性を評定する。すべてのＴＥＡＥをＭｅｄＤＲＡバージョン１４．０の有害事象（AE）の分類に基づいてコード化し、研究責任医師が重症度（軽度、中等度、重度）および研究対象薬物との関連性（関連しているまたは関連していない）によって分類する。用量変更から２日以内に発生するＴＥＡＥは、以前の用量に起因すると考える。この起因すると考えられる期間は、その用量の半減期に基づいて変わりうる。対象のベースライン状態を文書で記録するために、およびＡＥに関連する変化を強調するために、健康診断を行う。バイタルサインもすべての来院時に評定し、臨床的に有意な逸脱を報告する。
[00267] 評定スケジュールに示すとおりの血液学検査、血液化学検査、尿検査、心電図（ECG）を含む、所定の実験的検査を、この研究を通して行う。実験的検査またはＥＣＧの臨床的に有意な変化を要約する。
[00268] コルチゾールの問題：異常なＡＭコルチゾール、尿糖または血清中グルコースは、解消するまで対象の追跡を必要とする。ＣＲＦには、満月様顔貌、ざ瘡、多毛症、気分変動、不眠症またはうつ状態などの、公知のグルココルチコイドＡＥの存在または非存在を記録するべきである。ＩＣＦは、ストレスステロイドが有意な医学的疾患中に必要とされうることを強調するべきである。ＡＣＴＨ刺激試験（コシントロピン２５０ｍｃｇ）を、すべての対象について、ベースラインおよび１２週目、早期離脱時、および５２週目に、行うべきである。血漿中コルチゾールが＞５ｍｃｇ／ｄＬ（１３８ｍｍｏｌ／Ｌ）であるすべての対象に関してＡＣＴＨ試験を行うべきである。試験が陽性であったすべての対象を除外すべきである。処置終了時のいずれの陽性結果も副腎機能の修復まで追跡すべきである。ＨＰＡ抑制またはＡＣＴＨ刺激試験陽性のために中止する対象の数を要約する。研究依頼者は、各施設および研究責任医師に安全性追跡調査のガイドラインを提供し、研究の過程での副腎皮質機能亢進症またはＨＰＡ系抑制の証拠を明示するすべての対象に関する副腎機能の回復を文書で記録する。年齢１８歳未満の対象を成長パラメーター、例えば、身長、体重、ボディーマスインデックス（BMI）および対応するｚスコアについて評価する。目的の安全性エンドポイントは、治療創発的有害事象（TEAE）、離脱につながるＴＥＡＥ、および治療創発的重篤有害事象（SAE）の発生頻度、ならびに血清中コルチゾールレベルが≦５μｇ／ｄＬ（１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）であるまたはＡＣＴＨ刺激試験が陽性（６０分の時点で血清中コルチゾール＜１８μｇ／ｍＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ））である対象のパーセンテージである。ＨＰＡ系抑制のために中止する対象の数を記録する。
[00269] 統計的方法：サンプルサイズ決定：パート１についてのサンプルサイズ決定は、次のＥＯＥ反応に関する各服用群間の計画的比較に基づく：１）１２週目にすべての生検食道位置で＜６好酸球／ＨＰＦであるピーク好酸球数を有する対象のパーセンテージ、および２）ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化。本研究について、１２週間の処置後の場合、すべての生検食道位置でピーク好酸球数が＜６／ＨＰＦであるプラセボ処置対象のパーセンテージは、プラセボについては１５％であり、実薬群(active arm)については６０％であると想定して、４５の差が予想される。週平均ＥＥｓＡＩスコア、１２週目の症状のＥｏＥ反応については、本発明者らは、３５％のプラセボ率を想定して、実薬群での６５％の有効性を予想し、３０％の差を予想する。同等の無作為化に基づいて、対象のおおよそ６０％が研究のパート２に入ることになる。サンプルサイズが、パート１で３０％の差を検出するのに十分なものであることを確実にするために、および解析するのに十分な対象が、パート２に確実に入るようにするために、２０％の実薬および８０％のプラセボが症状性再発を発症すると想定して、最低３２０名の対象（１群当たり８０名）を登録することになる。１群当たり３２０名で、２０％の推測および全脱落率を想定して、本発明者らは、１実薬群当たり対象おおよそ３５名が、５２週目に持続的寛解の評定について評価可能であると想定する。
[00270] 有効性についての主要解析対象集団は、すべての無作為化対象と定義した、治療企図（ITT）解析対象集団である。安全性についての解析対象集団は、少なくとも１用量の研究対象薬物を摂取するすべての対象と定義した、安全性解析対象集団である。単一用量ＰＫ解析対象集団は、３つのＡＰＴ−１０１１服用群の１つに無作為に割り当てられ、彼らのＡＰＴ−１０１１初回用量を摂取し、最終単位用量母集団ＰＫ解析に含まれる少なくとも１つのＰＫサンプルを有する、パート１のＩＴＴ解析対象集団内のすべての対象と定義する。定常状態ＰＫ解析対象集団は、３つのＡＰＴ−１０１１群の１つに無作為に割り当てられ、定常状態ＰＫサンプリング期間に対応する彼らのＡＰＴ−１０１１用量を摂取し、最終定常状態母集団ＰＫ解析に含まれる少なくとも１つのＰＫサンプルを有する、パート１のＩＴＴ解析対象集団内のすべての対象と定義する。パート１、２および３ならびにＯＬ処置を完了する、さらなるプロトコール遵守解析対象集団を、統計解析計画書（SAP）において定義してもよい。記述統計を使用して、連続および順序変数（例えば、年齢、体重、身長）、ならびにカテゴリー変数（例えば、性別、人種）の数およびパーセンテージについて、ベースラインおよび人口統計情報を要約する。
[00271] パート１の主要有効性
[00272] パート１には次の２つの共主要有効性エンドポイントがある：１２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球数が＜６／ＨＰＦである対象のパーセンテージ、および１２週目の週平均ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化。この研究の全体的な有意性レベルを０．０５に保つために、２つの共主要有効性エンドポイントの各々を０．０５レベルで評定する。
[00273] 各共主要エンドポイントについて、目的の主要処置比較は、各ＡＰＴ−１０１１服用群のプラセボに対する比較である。ＡＰＴ−１０１１のプラセボに対する有効性の仮説を次の順序で試験する：
[00274] Ｈ０：ＡＰＴ−１０１１ ３．０ｍｇ ＢＩＤのμ＝プラセボのμ
[00275] Ｈ０：ＡＰＴ−１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤのμ＝プラセボのμ
[00276] Ｈ０：ＡＰＴ−１０１１ １．５ｍｇ ＨＳのμ＝プラセボのμ
[00277] ここでμは、一方の共主要有効性エンドポイントについては１２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球数が＜１５／ＨＰＦである対象の比率を示し、およびμは、もう一方の共主要有効性エンドポイントについては１２週目の週平均ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化を示す。
[00278] 統計的検定は、２つの共主要有効性エンドポイントの各々に関するＡＰＴ−１０１１ ３．０ｍｇ ＢＩＤのプラセボに対する比較で始まる。両方の比較が、０．０５レベルで統計的に有意である場合、両方の共主要有効性エンドポイントについて１つ下の用量をプラセボに対して検定する。この手順は、第１のペアワイズ比較が、共主要有効性エンドポイントの一方または両方について統計的に有意でない結果を生じさせると停止する。ＡＰＴ−１０１１とプラセボ間の処置差の統計的検定は、アプリオリな順序付けの仮説によって行われることになるので、多重性に対する有意レベルの調整を必要としない。
[00279] １２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球数が＜６／ＨＰＦである対象の割合に関する各ＡＰＴ−１０１１群とプラセボ間のペアワイズ比較は、年齢群およびＰＰＩ使用という２つの無作為化層別因子ならびにまた地理的地域（北アメリカ；非北アメリカ）について調整する、コクラン・マンテル・ヘンツェル（CMH）検定を使用して行う。１２週目の週平均ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化に関する各ＡＰＴ−１０１１群とプラセボ間のペアワイズ比較は、このモデルでは固定効果として処置、２つの無作為化層別因子、および地理的地域を用い、共変数としてベースラインＳＱスコアを用いて、共分散解析（ANCOVA）から対応する最小二乗平均を比較することにより行う。多重比較に合せるためにこの方法を使用する。それに応じてサンプルサイズを増加させた。
[00280] ＡＰＴ−１０１１用量群うちの少なくとも１つのプラセボに対する優位性が２つの共主要エンドポイントについて実証される場合、用量−反応関係を、適切な統計モデルで、説明変数の中の総１日用量を用いて、２つの共主要エンドポイントについて評定する。
[00281] ＯＬ処置についての有効性
[00282] ３．０ｍｇ ＢＩＤでのＯＬ処置を受けるパート１からの非応答者について、パート１の場合と同様のアプローチをとる。
[00283] パート２の主要有効性
[00284] パート２には、パート２での二重盲検処置終了時または終了前に再発する対象のパーセンテージという１つの主要エンドポイントがあり、再発は、ＥＥｓＡＩスコアのペースラインへの回帰、または「私の症状は悪化し、研究に入ったときとほぼ同じである」という口頭での愁訴、およびパート２の２６週目での評定終了時もしくは終了前に少なくとも１カ所の生検食道位置におけるピーク好酸球数≧１５／ＨＰＦと定義する。この研究についての全体的な有意性レベルを０．０５に保つために、パート２での有効性エンドポイントの統計的検定は、少なくとも１つのＡＰＴ−１０１１服用群に有利になるプラセボに対する統計的有意性が、２つのパート１共主要有効性エンドポイントについて実証された場合にのみ行う。ＡＰＴ−１０１１ ３．０ｍｇ ＱＤのプラセボに対する有効性の仮説は、次のとおりである：
[00285] Ｈ０：ＡＰＴ−１０１１ ３．０ｍｇ ＱＤのμ＝プラセボのμ
[00286] （式中、μは、パート２での１２週間の盲検処置の終了時または終了前に再発する対象の比率を示す）。この検定は、地理的地域、および対象がパート２での二重盲検処置に無作為に割り当てられる前に用いていた以前の処置という、２つの無作為化層別因子（パート１から）について調整して、ＣＭＨ検定を使用して行う。以前の処置は、無作為に割り当てられた対象のパート１でのプラセボ、ＡＰＴ−１０１１ １．５ｍｇ ＱＤ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、および３．０ｍｇ ＢＩＤである。
[00287] パート３の有効性
[00288] パート１およびパート２でＥｏＥ反応を果した対象であって５２週目の評価を完了する対象のサブグループに関して、持続的ＥｏＥ反応を評定する。
[00289] 副次的および予備的有効性
[00290] 各ＡＰＴ−１０１１服用群をプラセボと比較するための統計的検定を副次的有効性エンドポイントについて行うが、対応するｐ値を推論的ではなく記述的と見なす。副次的エンドポイントは、カプラン−マイヤー法を使用して解析する、パート２での二重盲検処置の開始後に再発するまでの時間のエンドポイントを除き、主要有効性エンドポイントについて上で説明したのと同じ手法で、すなわち、カテゴリーエンドポイントについてＣＭＨ検定を使用し、ベースラインエンドポイントからの変化または変化パーセンテージについてＡＮＣＯＶＡを使用して、解析する。予備的有効性エンドポイントの統計的検定は行わない。
[00291] 安全性
[00292] 器官別大分類および基本語ごとにＴＥＡＥの発生率を要約する。最大重症度、および研究対象薬物との関係ごとに、別個の要約を提供する。研究からの離脱につながるＴＥＡＥ、および治療創発的ＳＡＥの発生率も、要約する。用量群を変更する対象の場合、ＴＥＡＥは、変更から２日以内に発生した場合、以前の用量に起因すると考える。この起因すると考えられる期間は、その用量の半減期に依存して変わりうる。血液学検査、化学検査、尿検査、ＥＣＧ、コルチゾール、バイタルサイン、青年についての成長関連評定、および骨密度を含む、臨床検査での、潜在的に臨床的に興味深い、臨床的に有意な変化を要約する。安全性エンドポイントの統計的検定は行わない。必要に応じてシフト表を実行する。
[00293] 薬物動態および薬力学解析
[00294] この研究では、就寝前にＱＤ投与する毎日の１．５ｍｇと朝食後に投与するプラセボを除き、ＡＰＴ−１０１１のすべての用量を１日２回（朝食前および就寝前に）投与する。シリアル血漿中濃度データとスパース血漿中濃度データの組合せに基づいて、母集団ＰＫ解析を行う。ベースＰＫモデルの開発を容易にするために、ＡＰＴ−１０１１についての過去のシリアルＰＫデータをこの解析に含めてもよい。
[00295] 非線形混合効果ソフトウェア、ＮＯＮＭＥＭ、バージョン７．２．０もしくはそれ以降のバージョン（ICON Development Solutions, Ellicott City, MD）、または他の適切な非線形混合効果モデル作成ソフトウェアを使用して、母集団ＰＫ解析を行う。構造ＰＫモデルは、固定効果パラメーターとしてＣＬ／ＦおよびＶ／Ｆを含む。加えて、パラメーター推定値の対象と対象の間の（対象間）変動およびデータのランダムな残差を、適切な誤差モデルで推定する。最小目的関数値および診断プロットなどの標準的な基準に従って、最適なベースモデルを選択する。この研究における比較的少人数の対象を考えて、共変数解析を計画しない。生物分析データベースおよび臨床データベースから関連情報（例えば、服用回数およびサンプリング回数）を抽出し、母集団ＰＫ入力ファイルの生成のために統合する。可能な限りのあらゆる努力を払って、あらゆる欠損情報を取得する。欠損データに関して得たあらゆる追加情報、およびあらゆる欠損データを取り扱うために従った手順を、臨床研究総括報告書に記録し、そこで考察する。最終モデルを構築した後、ＡＵＣおよびＣｍａｘなどの副次パラメーターを計算して、ＦＰ全身曝露の程度を特徴づける。将来の研究のために行う決定を伝えるために、必要に応じて、さらなるシミュレーションを行ってもよい。一般に、シミュレーション工程は、ダミー対象を所望のサンプリング回数および服用レジメンで使用し、対照ファイルにおける最終モデル出力パラメーターを使用して所望の反復数でシミュレーションを実行して、データファイルを生成することを含む。最終母集団モデルから、適切な診断プロット、リスト、およびＰＫパラメーターの要約を含む出力を生成する。加えて、任意のＰＫシミュレーションのグラフ式および表形式の表現を生成する。
[00296] データが許せば、ＦＰへの全身曝露とコルチゾールレベルの変化との関係を評定する予備的解析も、上で説明したように行うことができる。可能性のある予備的ＰＫ／ＰＤ解析を、将来の研究のための安全および有効用量の選択を容易にするために使用する。
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実施例２−好酸球性食道炎を有する成人および青年患者におけるプロピオン酸フルチカゾン口腔内崩壊錠の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験：第１／２ａ相安全性および忍容性研究
[00297] 背景および目的：好酸球性食道炎（EoE）は、組織好酸球増多の存在および食道機能不全の症状の存在を特徴とする、慢性免疫介在疾患である。これは、青年および成人ＥｏＥ患者においてプラセボ（PBO）と比較してＡＰＴ−１０１１の２つの服用レジメンの忍容性および安全性を評価する、ＡＰＴ−１０１１、プロピオン酸フルチカゾン（FP）新規口腔内崩壊錠（ODT）の最初の臨床研究であった。
[00298] 方法：対象を、ＡＰＴ−１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤ［ＢＩＤ］（ｎ＝８）、ＡＰＴ−１０１１ ３．０ｍｇ ＱＤ［ＱＤ］（ｎ＝８）、またはＰＢＯ（ｎ＝８）のいずれかを摂取するように、無作為に１：１：１で割り当てた。好酸球数中央値の変化を評定するためにベースライン（BL）および処置終了［ＥＯＴ］時（８週目）に患者に食道胃十二指腸内視鏡検査（EGD）と食道生検を施した。副次的エンドポイントは、ＥｏＥ内視鏡基準スコア（EREFS）により判断した内視鏡的特徴、および疾患重症度に関する患者包括的評定（PatGA）の改善を含んだ。安全性も評定した。
[00299] 結果：対象２４名（各処置群に３名の青年患者９名を含む）は、８週間の二重盲検期間を完了した。ＰＢＯ、ＢＩＤおよびＱＤ群についての、ベースラインおよびＥＯＴ食道好酸球数（細胞数／強拡大視野ｍｍ２）中央値、ＥＲＥＦＳスコア中央値、ならびにＰａｔＧＡ中央値を示す（表８）。ＥＯＴ時点で、食道好酸球数中央値は、ＡＰＴ−１０１１（両方のレジメン）を投与した患者の生検試料ではＢＬから大幅に減少したが、プラセボを投与した患者の生検試料ではそうならなかった。ＡＰＴ−１０１１を投与した両方の患者群では（BLと比較して）１つのＥＲＥＦＳ中央値の有意な低下があったが、プラセボではなかった。ＡＰＴ−１０１１ ＢＩＤ投与した患者では疾患重症度に関する患者包括的評定の有意な向上（QD投与群での傾向）があったが、プラセボではなかった。表８は、食道好酸球数中央値（およびIQR）ならびにＥＲＥＦＳスコア中央値を示す。＜０．０５のｐ値は、有意であると見なす。
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[00300] 治療創発的有害事象（TEAE）率は、７５％（PBO）、７５％（APT-1011）（QD）であった。プラセボ群の対象１名による中等度疲労および中等度うつ状態各々１つを除き、すべてのＴＥＡＥの強度は、軽度であった。
[00301] 結論：ＡＰＴ−１０１１での８週間の処置は、忍容性良好である。成人および青年ＥｏＥ患者におけるＡＰＴ−１０１１の使用は、食道好酸球増多の有意な低減およびＥｏＥ関連内視鏡所見の重症度の改善をもたらした。
実施例３−好酸球性食道炎（EoE）を有する青年および成人におけるＡＰＴ−１０１１の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定および維持研究
[00302] 主要目的：好酸球性食道炎（EoE）を有する青年および成人においてＡＰＴ−１０１１の有効性を評価する。
[00303] 副次目的：ＥｏＥを有する青年および成人においてＡＰＴ−１０１１の安全性を評価すること；ＡＰＴ−１０１１の用量−反応を定義すること；第３相のための用量を選択すること；ＥｏＥを有する青年および成人のサブセットにおいてＡＰＴ−１０１１の個々の薬物動態を評価すること；ＥｏＥを有する患者においてＡＰＴ−１０１１の母集団薬物動態（PopPK）を評価すること；有効性の維持および長期安全性を評価する；ＥｏＥ内視鏡基準スコア（EREFs）（Hirano 2015；van Rhijn 2014）を使用して内視鏡的外観に対する効果を評価すること；７日ＥＥｓＡＩおよび包括的ＥｏＥ症状スコアのベースラインからの変化を評価する。
[00304] 安全性目的：ＦＰの急性および慢性投与の安全性プロファイルならびにＨＰ系に対するその効果を判定すること。
[00305] 予備的目的：ベースラインからのＥｏＥ組織診断スコア化システム（EoEHSS）スコア（Collins 2016）の変化を評価する；成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（EoE-QoL-A）（Taft 2011）によって生活の質を評価すること；以前の来院と比較して症状を評価する（７つの尺度）；ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）および曝露−反応（有効性）関係を評価すること。
[00306] 研究の根拠：１．５ｍｇ ＨＳ〜３．０ｍｇ ＢＩＤの用量を詳しく調査して、ＡＰＴ−１０１１の曝露−反応を定義し、一切の臨床的に有意な視床下部−下垂体−副腎（HPA）系に達しないままでの最小有効用量を定義する。
[00307] 研究デザイン
[00308] これは、ＥｏＥを有する成人および青年対象３２０名における、１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤおよび３．０ｍｇ ＢＩＤとして投与されるＡＰＴ−１０１１の３種の総１日用量（１．５、３および６ｍｇ）についての、釣り合う用量のプラセボと比較しての、無作為化、二重盲検、プラセボ対照用量決定研究である。有効性の維持および長期安全性も評価する。
[00309] 適格な対象は、年齢１４〜７５歳（１４歳および７５歳を含む）であり、８週以上の高用量の（すなわち、１日２回服用する）プロトンポンプ阻害剤（PPI）の不成功証明後にＥｏＥ（１HPF当たり≧１５のピークEos）の診断を有する。ＰＰＩ治療の適切な試験を受けていなかった対象は、この試験をこの研究のスクリーニング前に行わなければならなかった。対象がインフォームドコンセント署名時にＰＰＩ治療中であった場合にのみ、この研究中にＰＰＩ治療を継続してもよい。この研究中のＰＰＩ治療の新たな開始も、変更も、許されない。対象はまた、嚥下障害の症状を示さなければならず、２週間のベースライン症状評定に入るために、＞３の７日想起包括的ＥｏＥ症状スコアを有さなければならず、かつ過去７日間の少なくとも３つの嚥下障害エピソードを報告しなければならず、かつこの研究の除外要件がないことを報告しなければならない。対象は、無作為化に適格であるために、毎日の日誌でのベースライン症状評定の２週間の各々の週に少なくとも週３つの嚥下障害エピソードを報告しなければならない。
[00310] パート１では対象を年齢（＜１８および≧１８歳）により、および研究中のＰＰＩ併用（「有」または「無」）により層別化し、その後、４つの服用群のうちの１つに無作為に割り当てる（比率（１．７）：１：１：１）。
[00311] すべての対象は、月１回、所定の来院を行い、来院日間に症状が悪化した場合には予定外の来院を行う。
[00312] この研究をいくつかのパートで行う：
[00313] スクリーニング：
[00314] 上部内視鏡検査（EGD）を含む１〜４週間
[00315] ベースライン症状評定：２週間
[00316] ＞３の包括的ＥｏＥ症状スコアを有し、かつ過去７日間に少なくとも３つの嚥下障害エピソードを報告し、かつこの研究の除外要件がない場合、ベースライン症状評定に入ることができる。
[00317] 無作為化：無作為化される対象は、毎日の日誌でのベースライン症状評定の２週間の各々の週に少なくとも週３つの嚥下障害エピソードを報告しなければならず、＞７５％の毎日の日誌の遵守率を有さなければならず、１ＨＰＦ当たり≧１５のピークＥｏｓを有さなければならず、他の組み入れおよび除外基準をすべて満たさなければならない。対象をプラセボ対実薬用量１．７：３で無作為化する。反応適応的無作為化を、各中間解析時に更新される実薬用量間で使用する。
[00318] 対象を年齢およびその時点のＰＰＩ使用により層別化する。
[00319] 全体的なプロトコールを図３および４に示す。パート１は、ＥｏＥ反応の誘導を表し、パート２および３は、維持を評定する。
[00320] 非盲検処置をパート１での非応答者に施す。
[00321] パート１：処置（１日目〜１４週目）
[00322] 対象を１２週間処置し、ＥＧＤを行って組織学的および内視鏡的改善を評定する。症状改善を継続的に評定する。１ＨＰＦ当たり≦６のピークＥｏｓの組織学的反応、ならびに症状の悪化なし（すなわち、ベースラインと比較して毎日の日誌に基づく嚥下障害の増加なし）および食物嵌入のエピソードなしを達成する対象と定義した、ＥｏＥ応答者は、１４週目にパート２維持に入る。このパートは、適応サンプルサイズおよび反応適応的無作為化を実薬群に組み入れる。対象１６０名を無作為化した後に中間解析を頻繁に行い、その中間解析で、無作為化確率を修正し、早期中止基準を評価する。
[00323] 非盲検（OL）処置（１４〜２８週目）
[00324] １４週目での非応答者（組織学的反応を有さないおよび／または彼らの嚥下障害の悪化を有する対象）は、２８週目まで非盲検（OL）３ｍｇ ＢＩＤを摂取するとともに２８週目にＥＧＤを受け、その後、彼らがＯＬ期間終了時に応答者（上記と同じ定義）であった場合、彼らはパート３に入るのに適格である。ＯＬ処置に対する非応答者は、２週間の追跡調査期間に入り、その後、この研究から離脱する。
[00325] パート２：維持（１４週目〜２８週目）
[00326] パート１からのＥｏＥ応答者（組織学的反応あり、嚥下障害の悪化なし）は、パート１の場合と同じ用量を使用し続ける。ほとんどいないと予想されるプラセボ応答者は、プラセボを使用し続ける。嚥下障害または食物嵌入のいずれかの悪化は、予定外の来院時の内視鏡検査を促す。内視鏡検査後、内視鏡検査を必要とする食物嵌入、または拡張を必要とする狭窄を有する者を除き、すべての「再発者」は、直ちにパート３に入る。内視鏡検査を必要とする食物嵌入、または拡張を必要とする狭窄を有する対象は、２週間の追跡調査期間に入り、研究から離脱する。この研究のすべての対象は、２６週目に内視鏡検査を受ける。２８週目のＥｏＥ応答者は、パート３へと継続する。パート２の終了時の非応答者、または早期再発者は、パート３に入ったら、３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。
[00327] パート３：維持（２８週目〜５４週目）
[00328] 非盲検の３ｍｇ ＢＩＤに反応するパート１からの非応答者は、パート３でこの用量を使用し続ける。この群がパート２に参加しないことに留意されたい。
[00329] パート２からのＥｏＥ応答者は、同じ用量を使用し続ける。
[00330] パート２からの非応答者および早期再発者は、パート３では非盲検３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。
[00331] パート３で再発する（内視鏡検査を必要とする食物嵌入、または症状の臨床的に有意な再発症状）対象は、予定外の内視鏡検査を受け、２週間の追跡調査に入り、研究から離脱する。
[00332] 継続するすべての対象は、５２週目に内視鏡検査を受け、５４週目に最後のオントリートメント来院を完了する。
[00333] 追跡調査（最終用量服用後２週間）
[00334] すべての対象は、追跡調査に入る前３週間以内に最後の内視鏡検査を受けなければならない。例外としては、内視鏡検査への同意の撤回または内視鏡検査に対する禁忌が挙げられる。追跡調査に入る理由：５４週目を完了した；内視鏡検査を必要とする食物嵌入をはじめとする早期離脱を必要とする有害事象；非盲検の３ｍｇ ＢＩＤに反応できなかった；パート３で再発した。
[00335] 薬物動態：この研究では、ＡＰＴ−１０１１の１．５ｍｇ ＢＩＤおよび３．０ｍｇ ＢＩＤ用量を、朝食の少なくとも３０分後および就寝前（夕食の少なくとも２時間後）に投与する。１．５ｍｇ用量を就寝前（夕食の少なくとも２時間後）に投与する。１．５ｍｇ用量を摂取する対象は、朝に、朝食の少なくとも３０分後にプラセボを摂取する。服用後少なくとも１時間は飲食を許されない。
[00336] 対象のサブセットからのインテンシブＰＫサンプリングと残りの対象からのスパースＰＫサンプリングの組合せを収集して、患者母集団におけるＦＰ曝露を特徴づける。インテンシブＰＫデータに対してノンコンパートメント解析（NCA）を行い、インテンシブシリアル血漿濃度データとスパース血漿濃度データの組合せに基づいて母集団ＰＫ解析を行う。
[00337] インテンシブＰＫ：事前に指定されたＰＫ施設で成人対象のサブセット（１用量群当たり８名）および青年対象のサブセット（１用量群当たりおおよそ５名）においてベースライン時および定常状態時にインテンシブＰＫシリアルサンプリングを行う。これらの対象は、１日目に１日用量（両方とも錠剤）を摂取する。フルチカゾン血漿中濃度の決定のための血液サンプルを、１日目および４週目の用量服用前にならびに朝の用量服用後０．５、１、２、４、８および１２時間の時点で収集する。対象が４週目に１２時間滞在できない場合、８週目または１２週目の来院時に定常状態サンプルを収集してもよい。１２時間にわたるインテンシブＰＫサンプルの収集は、ＢＩＤ服用スケジュール、およびこれらのＥｏＥ患者の入院滞在を回避する必要性に関係する。
[00338] スパースＰＫ：すべての成人および青年対象（インテンシブＰＫサブセットの対象を除く）からスパースＰＫサンプルを収集する。ベースライン用量服用前サンプルを１日目の服用前に収集する。反復服用の４、８および１２週目に、対象は自宅で彼らのＡＭ用量を摂取し、彼らの予定された来院中に採取される２つのサンプルを有することになる。施設に到着し次第、一方のサンプルを採取し、１〜１．５時間後、施設を出る直前にもう一方のサンプルを採取する。前の夜の（前夜の就寝前の）服用時刻、および朝の服用時刻（計画された来院日）を記録する。実際のＰＫサンプリング時刻も文書で記録する。施設が１日を通しての施設来院の変更を行うことは奨励される。施設来院の変動性のために、１２時間の用量服用後期間の大部分を概してカバーするようにスパースＰＫサンプルを採取する。
[00339] 研究継続期間：この研究には、おおよそ１２〜１８カ月の予測参加者募集期間がある。研究（パート１、パート２およびパート３）に入り、完了する対象は、最長１４カ月間、研究に参加する。
[00340] 研究対象集団：この研究は、参加基準を満たすＥｏＥと診断された成人対象１６０〜３２０名の範囲である、適応サンプルサイズを使用する。この研究は、おおよそ２５％の女性および５％の老人対象を登録すると予想される。
[00341] 組み入れ基準：
[00342] インフォームドコンセント時に年齢≧１４歳かつ≦７５歳の男性および女性対象。
[00343] インフォームドコンセント用紙（ICF）（該当する場合、親または保護者が署名しなければならない）および同意書（１８歳または現地法による法的成人年齢未満の青年に関して必要）に署名されており、すべての手順に遵守する意思があり、その遵守が可能である。
[00344] ＥｏＥの診断または推定診断。これは、症状および組織検査により、ならびに８週間以上の高用量プロトンポンプ阻害剤（PPI）（すなわち、２０ｍｇ BID カルバゾールもしくは２０〜４０ｍｇ BIDの認可された処方PPI。維持もしくはOTC用量は低すぎる）での処置不成功の病歴の証拠書類、最初の診断の前のＰＰＩ不成功の証拠書類、またはスクリーニング時点でのＰＰＩ不成功の証拠書類により、確証されなければならない。ＰＰＩ治療に対する反応の欠如は、８週間の高用量処置後の少なくとも１カ所の生検位置におけるピーク好酸球数≧１５／ＨＰＦと定義する。対象がスクリーニング内視鏡検査のための生検時にＰＰＩ治療中であった場合にのみ、この研究中にＰＰＩ治療を継続してもよい。ＰＰＩ治療中の対象は、内視鏡検査後にＰＰＩ治療を止めてもよく、またはその用量を、これがベースライン導入期間前であるならば、低減させてもよい。この用量変更後、対象は、その後、安定用量を使用し続けなければならない。一旦ＰＰＩを止めたら、それを再び始めることはできない。この研究中にＰＰＩ治療の新たな開始も、変更も許されない。
[00345] 生検を行った食道部位（近位および遠位食道各々から≧３つの生検試料；合計最低６つの生検試料）の少なくとも１つにおいて１強拡大視野（HPF、倍率４００倍（０．３ｍｍ２）当たり≧１５のピーク食道粘膜好酸球数により定義される好酸球性食道炎の証拠がある。追加の中部食道生検試料を研究責任医師の自由裁量で採取してもよい。生検試料を採取したら、それを中央病理医がスクリーニング来院後３０日以内または無作為化の２週間前かつベースライン期間開始前に受け取らなければならない。適格性は、中央病理医の評定にもっぱら基づく。現地ＩＣＦで指定されている場合には現地での使用のために現地で任意選択の生検試料を採取し、処理してもよい。対象は、＞３の７日想起包括的ＥｏＥスコアを有さなければならない；対象は、ベースライン症状評定の各々の週に少なくとも週３つの嚥下障害エピソードを報告しなければならない；研究関連処置レジメン、手順および来院スケジュールを遵守する意思があり、その遵守が可能でなければならない。
[00346] 除外基準：コルチコステロイドに対する既知の禁忌、過敏症または不耐容。研究責任医師の判断で研究手順、または対象の研究遵守および遂行能力に干渉する可能性がある、何らかの医学的、精神的もしくは社会的状態、病歴または検査所見の異常。何らかのタイプの口腔または食道粘膜感染症の存在。通常の摂食を妨げる、何らかの口および歯の状態。食道粘膜に発症する、またはびらん性食道炎（ＬＡグレードＢ以上）、３ｃｍより長い食道裂孔ヘルニア、バレット食道および食道アカラシアを含む、ＥｏＥ以外の食道運動を変化させる、何らかの状態。この研究に入るために必要な食道生検の前；プレスクリーニング期間中に行う場合にはＥＧＤの前、３０日以内の全身性、経口もしくは非経口コルチコステロイドの使用、または３０日以内の高力価皮膚局所コルチコステロイドの吸入もしくは長期使用。３０日以内の嚥下／局所ステロイドの使用。スクリーニングの３０日以内の除去食または成分栄養剤の開始。研究中に開始してもよい食事療法はない。朝（０７００〜０８００の時間帯、または可能な限りその時間帯に近い時間帯）の血清中コルチゾールレベル≦５μｇ／ｄＬ（１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）。コシントロピン２５０μｇを使用する副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激試験を用いて６０分の時点で＜１８μｇ／ｍＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）の血清中コルチゾールレベル。処置中のグレープフルーツジュースの摂取を禁止する。過去６カ月以内の生物学的免疫調節剤の使用。過去３カ月以内のカルシニューリン阻害剤、プリン類似体（アザチオプリン、６−メルカプトプリン）の使用。食道、胃、十二指腸内視鏡検査（EGD）もしくは食道生検に対する禁忌、または標準的な９ｍｍ内視鏡でのＥＧＤを不可能にする食道の狭窄。スクリーニング来院日前１カ月以内のまたはスクリーニング来院日と無作為化来院日の間の明らかな消化管出血。その時点で存在する慢性感染症、免疫抑制、または免疫不全。クローン病、セリアック病、または好酸球性胃腸炎を含む消化管の他の炎症性疾患の病歴または存在。その時点で存在するアルコールまたは薬物乱用。妊娠しているかまたは授乳中である女性。経過観察期間を含む研究中に有効性の高い避妊法に従うことに同意しない、妊娠の可能性がある性欲の強い女性。青年女子については禁欲が許容される。人工閉経したまたは閉経がＦＳＨにより確証された女性は、研究中に避妊も妊娠検査も必要としない。スクリーニング来院３０日以内の被験薬を含む臨床研究への参加。
[00347] 研究対象薬物投与：３つの服用群に、ＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン、ODT）を１．５ｍｇおよび３．０ｍｇの有効成分含量の盲検錠剤として提供する。第４の服用群のために、釣り合う用量のプラセボが存在する。錠剤をＢＩＤ−朝食の３０分後に、および夕食後の少なくとも２時間後、ＨＳ（就寝前に）−投与する。１．５ｍｇ服用群の対象は、朝食の３０分後にプラセボ錠剤を摂取し、かつ１．５ｍｇ ＡＰＴ−１０１１ ＨＳを摂取することに、留意されたい。盲検を維持するために、すべての錠剤に「朝食後」または「就寝前」投与用の表示をつける。対象は、研究対象薬物投与後１時間は飲食すべきでない。就寝前用量は、すべての飲み物および軽食ならびに歯磨き後、かつ就寝する直前に投与すべきである。
[00348] １２週目での主要有効性エンドポイント：
[00349] ＥｏＥ反応には次の２つの共主要有効性エンドポイントがある：すべての生検食道位置でピーク好酸球数≦６／ＨＰＦ、および過去１４日にわたる嚥下障害エピソードのベースラインからの変化。
[00350] 副次的有効性エンドポイント：
[00351] 過去１４日にわたる嚥下障害のない日のベースラインからの変化；ＥｏＥ持続的反応を、２６および５２週目に共主要エンドポイントを用いて評定する；７日包括的ＥｏＥスコアのベースラインからの変化を、ベースライン症状評定、ベースライン、１２週目、２６週目および５２週目の前に評定する。７日包括的ＥｏＥスコアを、各来院時に評定する。１２、２６および５２週目のＥＲＥＦＳスコアのベースラインからの変化。内視鏡的変化は、５つの内視鏡的特徴：浮腫、溝、滲出物、食道輪、狭窄に基づくＥＲＥＦＳスコアに基づく。ＥｏＥ反応を評価するすべての主要時点で１ＨＰＦ当たりのピークＥｏｓが＜１および＜１５である対象のパーセント。７日ＥＥｓＡＩスコアのベースラインからの変化、および週平均ＥＥｓＡＩスコアが＜２０である対象のパーセント、およびサブスコアのベースラインからの変化を、１２、２６および５２週目に評定する。７日ＥＥｓＡＩスコアを、各来院時に評定する。
[00352] 再発および処置不成功の評定：
（ａ）各内視鏡検査時点の非応答者。
（ｂ）内視鏡による食物嵌入の緊急除去を必要とする対象についての用量および研究のパートごとのパーセンテージ。
（ｃ）食道拡張を必要とする対象のパーセンテージ。
[00353] ＯＬ処置：パート１に対する非応答者に関して１２週間のＯＬ処置後にＥｏＥ反応（上記の共主要）も評定する。
[00354] 薬物動態エンドポイント
[00355] インテンシブＰＫサンプリングを行った対象について、データが許せば、ノンコンパートメント法を使用して次のＰＫパラメーターを計算する：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜１２、ＣＬｓｓ／Ｆおよび累積比。
[00356] データが許せば、経口クリアランス（CL/F）および分布容積（V/F）を含む母集団薬物動態パラメーターを、推定する。必要に応じて、さらなるパラメーターを最終構造薬物動態モデルに基づいて推定する。
[00357] 予備的エンドポイント：
[00358] 行うすべての生検についてのＥｏＥ組織診断スコア化システム。ベースラインからの変化を評定する。１２、２６、５２週目、およびＯＬ処置の１２週目での、用量およびサブグループごとの、ＥｏＥ−ＱｏＬ−Ａに基づく生活の質の評価。以前の来院と比較した症状の患者評定。８、１２、１８、２６、３６および５２週目にこの質問を評定する。ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）および曝露−反応（有効性）関係の評価。
[00359] 安全性エンドポイント：すべての治療創発的有害事象（TEAE）、離脱につながるＴＥＡＥ、および重篤有害事象（SAE）をモニターし、記録することにより、安全性を評定する。すべてのＴＥＡＥをＭｅｄＤＲＡバージョン１４．０の有害事象（AE）の分類に基づいてコード化し、研究責任医師が重症度（軽度、中等度、重度）および研究対象薬物との関連性（関連しているまたは関連していない）によって分類する。用量変更３日以内に発生するＴＥＡＥは、以前の用量に起因すると考える。対象のベースライン状態を文書で記録するために、およびＡＥに関連する変化を強調するために、健康診断を行う。バイタルサインもすべての来院時に評定し、臨床的に有意な逸脱を報告する。
[00360] 評定スケジュールに示すとおりの血液学検査、血液化学検査、尿検査、心電図（ECG）を含む、所定の実験的検査を、この研究を通して行う。実験的検査またはＥＣＧの臨床的に有意な変化を要約する。
[00361] コルチゾールの問題：異常なＡＭコルチゾール、尿糖または血清中グルコースは、解消するまで対象の追跡を必要とする。ＣＲＦには、満月様顔貌、ざ瘡、多毛症、気分変動、不眠症またはうつ状態などの、公知のグルココルチコイドＡＥの存在または非存在を記録するべきである。ＩＣＦは、ストレスステロイドが有意な医学的疾患中に必要とされうることを強調するべきである。ＡＣＴＨ刺激試験（コシントロピン２５０ｍｃｇ）を、すべての対象について、ベースラインおよび１２週目、早期離脱時、および５２週目に、行うべきである。ＡＭ血清中コルチゾールが＞５ｍｃｇ／ｄＬ（１３８ｍｍｏｌ／Ｌ）であるすべての対象に関してＡＣＴＨ試験を行うべきである。試験が陽性であったすべての対象を除外すべきである。処置終了時のいずれの陽性結果も副腎機能の修復まで追跡すべきである。ＨＰＡ抑制またはＡＣＴＨ刺激試験陽性のために中止する対象の数を要約する。年齢１８歳未満の対象を成長パラメーター、例えば、身長、体重、ボディーマスインデックス（BMI）および対応するｚスコアについて評価する。線形成長が完了していない１８歳未満の青年の場合、タナー段階および骨年齢も判定する。
[00362] 目的の安全性エンドポイントは、治療創発的有害事象（TEAE）、離脱につながるＴＥＡＥ、および治療創発的重篤有害事象（SAE）の発生頻度、ならびに血清中コルチゾールレベルが≦５μｇ／ｄＬ（≦１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）であるまたはＡＣＴＨ刺激試験が陽性（６０分の時点で血清中コルチゾール＜１８μｇ／ｍＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ））である対象のパーセンテージである。ＨＰＡ系抑制のために中止する対象の数を記録する。
[00363] 統計的方法：
[00364] サンプルサイズ決定
[00365] パート１は、成人患者１６０名〜３２０名の間の範囲にわたる適応サンプルサイズを含む。対象少なくとも１６０名を無作為化した後に頻繁な中間解析を行い、その中間解析で、成功および無益性の基準を評価する。共主要アウトカムに関する処置有効性の証拠が十分少ない場合、無益性のため早期に試験を中止してもよい。処置有効性を実証するのに十分な証拠を得る予測確率が非常に高い場合、試験は、成功が予想されるため参加確保を中止してもよく、すべての登録患者が１２週間の追跡調査を完了したときに最終的な解析を行う（Broglio 2014）。シミュレーションを使用して、様々な想定処置プロファイル（SAPにおいて規定する）のもとで予想サンプルサイズ、第１種過誤および統計的検出力を計算する。
[00366] 対象のおおよそ６０％が研究のパート２に入ると予期される。パート１で実薬処置を用いる患者が最低１０２名であることを考えると、少なくとも６１名の患者はパート２に入ると予想される。プラセボ応答者おおよそ１７名はパート２に入ると予想される。プラセボ応答者の７０％および実薬処置を用いる者のおおよそ２０％は２６週目より前に再発しうると予期される。実薬処置を用いる対象おおよそ８２名は、パート３に入ると予想される。
[00367] 加えて、パート３への２０％脱落率を想定して、実薬処置群に関しては対象少なくとも６６名（１用量当たり２２名）が５２週目での持続的寛解の評定に役立つと予想され、対照に関しては少なくとも４名が予想される。これにより、各実薬用量対対照の８０％対２０％の持続的寛解率の比較について７３％の最低予想検出力、およびプールされた実薬処置寛解率と対照の比較について８０％の最低予想検出力が得られる。しかし、パート３の最大の焦点は、本質的に記述的である。
[00368] 統計的方法論：
[00369] 要約統計量を、用量群およびサブグループ（適用可能な場合）、またはＯＬ処置を含む研究のパートごとに、表形式で提示する。
[00370] 有効性についての主要解析対象集団は、すべての無作為化対象と定義した治療企図（ITT）解析対象集団である。安全性についての解析対象集団は、少なくとも１用量の研究対象薬物を摂取するすべての対象と定義した安全性解析対象集団である。単一用量ＰＫ解析対象集団は、３つのＡＰＴ−１０１１服用群の１つに無作為に割り当てられ、彼らのＡＰＴ−１０１１初回用量を摂取し、最終単位用量母集団ＰＫ解析に含まれる少なくとも１つのＰＫサンプルを有する、パート１のＩＴＴ解析対象集団内のすべての対象と定義する。定常状態ＰＫ解析対象集団は、３つのＡＰＴ−１０１１群の１つの無作為に割り当てられ、定常状態ＰＫサンプリング期間に対応する彼らのＡＰＴ−１０１１用量を摂取し、最終定常状態母集団ＰＫ解析に含まれる少なくとも１つのＰＫサンプルを有する、パート１のＩＴＴ解析対象集団内のすべての対象と定義する。パート１、２および３ならびにＯＬ処置を完了する、さらなるプロトコール遵守解析対象集団を、統計解析計画書（SAP）において定義してもよい。
[00371] 記述統計を使用して、連続および順序変数（例えば、年齢、体重、身長）、ならびにカテゴリー変数（例えば、性別、人種）の数およびパーセンテージについて、ベースラインおよび人口統計情報を要約する。
[00372] 薬物動態および薬力学解析
[00373] この研究では、１．５ｍｇ ＢＩＤおよび３．０ｍｇ ＢＩＤ用量を、朝食の少なくとも３０分後および就寝前（夕食の少なくとも２時間後）に投与する。１．５ｍｇ ＨＳ用量は、就寝前（夕食の少なくとも２時間後）に投与する。１．５ｍｇ ＨＳを毎日摂取する対象は、朝食の少なくとも３０分後にプラセボも摂取する。
[00374] 可能な場合、インテンシブサンプリングを行った対象からのＰＫデータを使用して、ＦＰについての下記のようなＰＫパラメーターをノンコンパートメント法により計算する：
[00375] Ｃｍａｘ：個々の研究参加者の血漿中濃度時間プロットの調査により観察される、最大観測濃度。
[00376] Ｔｍａｘ：観測濃度時間データから直接得られる、最大観測濃度の時間。
[00377] ＡＵＣ０〜１２：線形第数法と対数台形法の組合せ（リニア・アップ／ログ・ダウン法）により計算される、用量服用後０〜１２時間の、血漿中濃度時間曲線下面積。
[00378] ＣＬｓｓ／Ｆ：定常状態での見かけのクリアランス。
[00379] 累積比：定常状態でのＡＵＣ０〜１２および単回服用後のＡＵＣ０〜１２から計算される累積比。
[00380] 個々の血漿中濃度時間曲線および平均血漿中濃度時間曲線（線形と半対数の両方）を生成する。濃度データおよびＰＫパラメーターの要約統計量についての詳細な方法論をＳＡＰに文書で記録する。
[00381] シリアル血漿中濃度データとスパース血漿中濃度データの組合せに基づいて、母集団ＰＫ解析を行う。ベースＰＫモデルの開発を容易にするために、ＡＰＴ−１０１１についての過去のシリアルＰＫデータ（研究ＰＲ−０２３および食物効果）をこの解析に含めてもよい。
[00382] データが許せば、経口クリアランス（CL/F）および分布容積（V/F）を含む母集団ＰＫパラメーターを、推定する。必要に応じて、さらなるパラメーターを最終構造ＰＫモデルに基づいて推定する。
[00383] 適切な診断プロット、リスト、およびＰＫパラメーターの要約を含む出力を、最終母集団モデルから生成する。加えて、任意のＰＫシミュレーションのグラフ式および表形式の表現を生成する。別のＰｏｐＰＫ報告書を生成し、臨床研究総括報告書とリンクする。
[00384] データが許せば、ＦＰへの全身曝露とコルチゾールレベルの変化との関係を評定する予備的解析も、上で説明したように行ってもよい。将来の研究および臨床使用のための安全および有効用量の選択を容易にするために、共主要エンドポイントまたはその構成要素に基づいてさらなる予備的曝露−反応解析を行ってもよい。
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実施例４−好酸球性食道炎におけるフルチカゾン（FLUTE）：好酸球性食道炎を有する対象におけるＡＰＴ−１０１１の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定、および維持研究
[00385] 主要目的：この研究の主要目的は、好酸球性食道炎（EoE）を有する成人（年齢≧１８歳）におけるＡＰＴ−１０１１の有効性（組織学的反応）を評価することである。
[00386] 副次目的：この研究の副次目的は次のとおりである：ＡＰＴ−１０１１の用量−反応を定義すること；第３相のためのＡＰＴ−１０１１の用量を選択すること；ＡＰＴ−１０１１の組織診断および内視鏡的外観に対する効果を評価すること；ＡＰＴ−１０１１の有効性の維持および長期安全性を評価すること；ＡＰＴ−１０１１の母集団薬物動態（PopPK）を評価すること；ＡＰＴ−１０１１の嚥下障害エピソードに対する効果を評価すること。
[00387] 予備的目的：この研究の予備的目的は次のとおりである：
[00388] 嚥下障害および他のＥｏＥ症状に対するＡＰＴ−１０１１の効果を評価すること；生活の質を評価すること；総体症状を経時的に評価すること；薬物動態（PK）／薬力学（PD）の関係（主要エンドポイントとしてコルチゾールに関して）評価すること；組織学的反応および症状反応について用量・反応関係を評価すること；患者報告アウトカムＥｏＥ症状（PROSE）からスコア化構造を導出し、様々なエンドポイントを導出すること；信頼性、構成概念妥当性、変化に対する感度を含む、ＰＲＯＳＥの測定特性を評価すること；臨床的に意義のある変化を解釈するためのガイドラインを生成し、ＰＲＯＳＥに対する処置反応のカットオフ、または応答者の定義を導出すること。
[00389] 研究デザイン
[00390] これは、ＥｏＥと診断された成人対象（年齢≧１８歳）１００名におけるプラセボに対する合計４種の１日用量のＡＰＴ−１０１１についての、無作為化、二重盲検、プラセボ対照用量決定研究である。
[00391] 単盲検導入期間／ベースライン症状評定中、対象は、朝食の３０分後および睡眠前（HS；就寝前）にプラセボを摂取する。朝食の３０分後のプラセボと１．５ｍｇの睡眠前（HS；就寝前）のＡＰＴ−１０１１；１．５ｍｇの１日２回（BID）（朝食の３０分後および就寝前；総１日用量３ｍｇ）のＡＰＴ−１０１１；朝食の３０分後のプラセボと３ｍｇ ＨＳ（就寝前）；および３ｍｇ ＢＩＤ（直食の３０分後および就寝前；総１日用量６ｍｇ）という４種の用量の研究対象薬物を投与し、朝食の３０分後およびＨＳ（就寝前）に釣り合う用量のプラセボを投与する。
[00392] 対象１００名を、パート１においてプラセボまたは実薬用量のうちの１つを摂取するように、１：１：１：１：１で無作為に割り当てる。下で説明するように、対象がパート２で受ける処置は、１２週目の彼らの組織学的反応の状態に依存する。
[00393] 統合双方向ウェブ応答システム（IWRS）を使用して二重盲検方式で無作為化を行い、スクリーニング時の食道狭窄の病歴またはその時点の食道狭窄の存在または非存在、および人口統計とともに保存されている対象のＥｏＥを処置するために過去に施された何らかのコルチコステロイド処置に対する過去のステロイド反応陽性の履歴により、層別化する。
[00394] ＡＰＴ−１０１１の有効性（持続的ＥｏＥ反応および患者報告アウトカムを含む）、安全性およびＰＫを調査する。
[00395] ＦＬＵＴＥをいくつかのパート（スクリーニング［４週間］、続いて４週間の単盲検プラセボ導入期間およびベースライン症状評定、ならびに２つの処置パート［パート１およびパート２］）で行い、研究対象薬物の最終用量服用の２週間後に追跡調査来院を行う。スクリーニングにかける日数は、最長２８日である。適格性（組み入れ基準＃７：近位被検物と遠位被検物の両方［各３つ］を含む少なくとも５つ〜６つの生検試料で≧１５のピーク好酸球／強拡大視野［HPF］により定義される、ＥＯＥの証拠）を判定するための食道、胃、十二指腸内視鏡検査（EGD）をスクリーニング期間中に完了し、中央病理医は、この組み入れ基準に記されているときまでにそれらの生検試料を受け取らなければならない。４週間ベースライン症状評定に入るために、対象は、この相中に確認されるもの（組み入れ基準＃７：近位被検物と遠位被検物の両方［各３つ］を含む少なくとも５つ〜６つの生検試料で≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦにより定義される、ＥＯＥの証拠；組み入れ基準＃８：毎日の日誌で、４週間ベースライン症状評定の最後の２週間に週≧３日の嚥下障害エピソードを報告する；組み入れ基準＃９：４週間ベースライン症状評定中の各７日のうちの少なくとも５日のエピソード入力の完了；および除外基準＃２３：コシントロピン２５０μｇを使用する副腎皮質刺激ホルモン［ACTH］刺激試験を用いて６０分の時点での血清中コルチコステロイドレベル＜１８μｇ／ｄＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）［すなわち、ACTH刺激試験での陽性結果］）を除き、包括的ＥｏＥスコア＞３（組み入れ基準＃５）を含むすべての適格性基準を満たさなければならない。４週間プラセボ導入期間／ベースライン症状評定の開始時に、対象にプラセボを彼らの電子日誌とともに配給する。
[00396] ４週間ベースライン症状評定中に、ベースライン症状重症度を判定し、日誌入力を遵守する対象の能力を評定する。対象は、無作為化を受けるために、彼らの食道生検試料で≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦを有さなければならない。診断を確実に行うことができるように、近位と遠位の両方（各３つ）から少なくとも５つ〜６つの生検試料を採取すべきである。人口統計とともに保存されている対象のＥｏＥを処置するために過去に施された何らかのコルチコステロイド処置に対する過去のステロイド反応陽性の履歴とともに、ＥＧＤでの食道狭窄の病歴またはその時点の食道狭窄の存在または不在は、無作為化時の層別化変数である。
[00397] これらの適格性基準の確認後、適格な対象を上で説明したように無作為化することができる。
[00398] 処置中、すべての対象は、予定された来院のためにおおよそ月１回、および有意な有害事象、または食物嵌入を含む症状の悪化に起因して、予定外の来院のために、施設に再来院する。
[00399] 組織学的反応、組織学的無反応および処置不成功の定義。
[00400] 反応または無反応状態を、パート１の計画された処置終了の２週間前（１２週目）およびパート２の計画された処置終了の２週間前（２６および５２週目）に評定する。
[00401] 組織学的応答者は、ピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６という（主要決定因子としての）組織学的反応を達成する対象と定義する。ＨＰＦは、４０倍レンズおよび視野数２２ｍｍを有する顕微鏡で、０．２３５平方ミリメートルの標準面積と定義する。
[00402] 組織学的非応答者は、組織学的反応を有さない（すなわち、ピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６という組織学的反応を達成しない）対象と定義する。
[00403] 研究中のいずれかの時点で食道拡張を伴うまたは伴わない食物嵌入を起こす対象を処置不成功と見なし、彼らは、早期終了評定を完了し、２週間の処置後追跡調査期間後に研究から離脱する。研究中の１２週目以降の評価の前に症状悪化に起因して自発的に研究から離脱する対象も、処置不成功と見なす。症状悪化に起因して離脱することを望む対象に関して、ＥＧＤを行うようにあらゆる努力をするべきである。彼らも、早期終了評定を完了し、２週間の処置後追跡調査期間の後、研究から離脱しなければならない。
[00404] パート１：導入（１日目〜１４週目）
[00405] パート１中に対象を研究対象薬物で１４週間処置する（図５）。１２週目に、対象は、内視鏡的および組織学的状態を評定するためのＥＧＤを含む、反応評定を受ける。
[00406] 組織学的応答者および組織学的非応答者（１２週目で）は、パート２に入る。
[00407] パート２：維持（１４週目〜５２週目）
[00408] パート２では、１２週目に組織学的応答者として分類されたすべての対象を、１４週目に始まるさらなる１４週間にわたって、パート１のために彼らを無作為に割り当てた服用群に従って処置し続ける（図５）。対象は、パート１の完了後最長９カ月間、この用量を使用し続けることもある。
[00409] １２週目に組織学的非応答者である対象は、パート２では単盲検３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。
[00410] ２６週目に、対象は、組織学的反応を評定するためのＥＧＤを含む、反応評定を受ける。症状も評定する。２６週目前の１４日を無作為化の前の１４日と比較する。組織学的非応答者である対象は、２８週目に処置を停止し、２週間の追跡期間に入り、研究から離脱する。組織学的応答者は、同じ用量を使用し続ける。
[00411] ５２週目に研究を完了する対象は、内視鏡的および組織学的状態を評定するためのＥＧＤを含む、反応評定を受ける。症状も評定する。５２週目前の１４日を無作為化前の１４日と比較する。
[00412] 対象は、研究対象薬物の最終用量服用の２週間後に追跡調査来院を完了する。
[00413] 追跡調査来院
[00414] 対象は、次の理由のうちの１つまたは複数のために追跡調査来院を完了する：５２週目の処置を（ＥＧＤ後）完了した対象；ＥＧＤを必要とする食物嵌入を含む、早期中止を必要とする有害事象（AE）を経験した対象；単盲検３ｍｇ ＢＩＤを使用している対象を含む、２６週目に組織学的反応がない対象；研究中に自発的に離脱する、症状が悪化した対象。追跡調査来院を、対象が研究対象薬物の最終用量を摂取した２週間後に行う。すべての対象は、同意を撤回しない限り、またはＥＧＤに対する禁忌がない限り、追跡調査来院を完了する前３週間以内に最終ＥＧＤを受けなければならない。
[00415] 薬物動態
[00416] 研究対象集団におけるプロピオン酸フルチカゾン（FP）曝露を特徴づけるために、スパースＰＫサンプリングを行う。スパース血漿中濃度データを用いてＰｏｐＰＫ解析を行う。
[00417] 盲検を維持するために５つすべての服用群の対象から薬物動態サンプルを収集する。プラセボ服用群の対象から収集したサンプルも解析する。実薬用量を使用している対象から収集したサンプルをＰｏｐＰＫ結果について解析する。
[00418] このスパースＰＫサンプリングについては、１日目に用量服用前サンプルを収集する。４週目、８週目、および１２週目に、対象は、来院当日に予定されたとおりの彼らの「朝食後」用量を摂取し（自宅での可能性が最も高い）、２つのサンプルを、彼らの予定された来院中、施設に到着し次第、および最初のサンプルのおおよそ１〜１．５時間後（施設を離れる直前）に採取する。施設が１日を通しての対象来院の予約を行うことは奨励される。この変動性のために、スパースＰＫサンプルは、用量服用後の１２時間の間隔の大部分を表すことが予想される。
[00419] 計画対象数
[00420] 対象おおよそ１００名を、食道狭窄の病歴またはその時点の食道狭窄の存在または非存在、および対象のＥｏＥを処置するために過去に受けた何らかのコルチコステロイド処置に対する過去のステロイド反応陽性の履歴により層別化される１：１：１：１：１方式で、パート１に無作為に割り当てる。
[00421] 男性女性両方を登録することを推奨するが、登録する対象のおおよそ２５％が女性であると予想される。７５歳までの対象が許容されるが、登録対象者の５％は高齢者（≧６５歳）であると予想される。
[00422] 中間解析を計画しない。
[00423] 組み入れ基準：
[00424] 対象は、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
[00425] ４週間のベースライン症状評定に入る前に：インフォームドコンセント時の年齢が≧１８歳かつ≦７５歳の男性または女性；インフォームドコンセント用紙（ICF）に署名済みであり、すべての研究手順を遵守する意思があり、その遵守が可能である；ＥｏＥの診断または推定診断；ＥｏＥの診断は、症状、組織診断、および≧８週間の高用量プロトンポンプ阻害剤（PPI）での処置不成功の病歴の証拠書類により確証されなければならない。ＦＬＵＴＥのために、高用量ＰＰＩは、２０ｍｇ ＢＩＤ オメプラゾール、または２０〜４０ｍｇ ＢＩＤの任意の市販ＰＰＩと定義する。ＰＰＩの維持用量は許容されない。ＰＰＩ治療に対する反応の欠如は、８週間の高用量ＰＰＩ処置後、近位被検物と遠位被検物の両方を含む少なくとも５つの生検試料での≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦと定義する。
[00426] 最初の診断前のＰＰＩ不成功の証拠書類、またはスクリーニング時点でのＰＰＩ不成功の証拠書類が必要である。対象が高用量ＰＰＩの８週間の治験が不成功であることを必要とするＥｏＥの診断基準を満たしていない場合、８週間ＰＰＩを摂取した者が、この証拠書類のために研究中にＥＧＤを使用する場合を除き、対象は、プレスクリーニングされてもよいが、ＩＣＦにて同意し、署名すべきではなく、対象にＦＬＵＴＥへの参加を申し出るべきではない。研究責任医師および可能性のある対象は、この研究にいずれの考慮事項とも無関係にＰＰＩ試験を完了することを決断しなければならない。本研究中に８週間の試験を行う十分な時間はない。この点から過誤およびスクリーニング不成功に関して対象の同意が得られた場合、対象をプロトコールに記載のとおりプレスクリーニングすることができる。スクリーニング前の７日間に嚥下障害（食物を飲み込むことが困難なこと）の≧３エピソードの履歴を報告してもらう；ベースラインで＞３の７日想起包括的ＥｏＥ症状スコアを有する（EoEスコアは、無作為化前の第１、２および３来院日の各時点で＞３のままでなければならない）。これは、スクリーニング来院中に筆記で行われるものとする；研究関連処置レジメン、手順および来院スケジュールを遵守する意思があり、その遵守が可能である。
[00427] 無作為化前：無作為化の前に判定すべきこと：近位被検物と遠位引け物の両方（各３つ）を含む少なくとも５つ〜６つの生検試料に関して≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦにより定義される、ＥｏＥの証拠がある；適格性基準を満たすためにＦＬＵＴＥ以外に行われるいずれのＥＧＤおよび生検も許容されない。現地ＩＣＦで指定されている場合には現地での使用のために現地で任意選択の生検試料を採取し、処理してもよい。生検試料は、４週間のベースライン症状評定より前に得るべきである。組織学的観点からの適格性は、中央病理医の評定にもっぱら基づく。
[00428] 無作為化の前に判定すべきこと：毎日の日誌で、４週間のベースライン症状評定の最後の２週間の最後の７日間各々に嚥下障害（食物を飲み込むことが困難なこと）の少なくとも３エピソードを報告する；
[00429] 無作為化の前に判定すべきこと：４週間のベースライン症状評定の最後の１４日中の各７日のうちの少なくとも５日のエピソード入力の完了。
[00430] 除外基準：
[00431] 対象は、以下の理由のいずれかのためにＦＬＵＴＥに入らない：
[00432] ４週間のベースライン症状評定に入る前に：コルチコステロイドに対する既知の禁忌、過敏症または不耐容がある；研究責任医師の判断で研究手順、または対象の研究遵守および遂行能力に干渉する可能性がある、何らかの医学的、精神的もしくは社会的状態もしくは病歴または検査所見の異常がある；何らかのタイプの口腔または食道粘膜感染症の存在；通常の摂食を妨げる、何らかの口および歯の状態がある；食道粘膜に発症する、またはびらん性食道炎（胃食道逆流症のロサンゼルス分類に従ってグレードＢ以上）、３ｃｍより長い食道裂孔ヘルニア、バレット食道および食道アカラシアを含む、ＥｏＥ以外の食道運動を変化させる、何らかの状態がある；スクリーニング前６０日以内の全身性（経口もしくは非経口）コルチコステロイドの使用、スクリーニング前３０日以内の吸入／嚥下コルチコステロイドの使用、またはスクリーニング前３０以内の高力価の皮膚局所コルチコステロイドの長期使用；スクリーニング３０日以内の除去食または成分栄養剤の開始；朝（０７００〜０８００の時間帯、または可能な限りその時間帯に近い時間帯）の血清中コルチゾールレベル≦５μｇ／ｄＬ（１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）；スクリーニング前の２４週間の生物学的免疫調節剤の使用；スクリーニング前１２カ月間のカルシニューリン阻害剤またはプリン類似体（アザチオプリン、６−メルカプトプリン）の使用；スクリーニング前１２週間の強力なチトクロムＰ４５０（CYP）３Ａ４阻害剤（例えば、リトナビルおよびケトコナゾール）の使用；ＥＧＤもしくは食道生検に対する禁忌またはＥＧＤもしくは食道生検のリスクを大幅に増加させる因子がある、あるいは標準的な９ｍｍ内視鏡でのＥＧＤを不可能にする食道の狭窄がある；スクリーニング前の過去１２週間に関して拡張を必要とする食道狭窄の病歴がある；適格性確認内視鏡検査の前４週間以内にアレルギー性鼻炎のためのＧＥＲＤなどの何らかの状態のためにＰＰＩ、Ｈ２拮抗薬、制酸薬または抗ヒスタミン薬の投薬レジメンを開始、中止または変更した対象。これらの薬物は、この研究を通して一定していなければならない。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルスによる感染（スクリーニング中に検査すべきである）。
[00433] 次のパラメーターを用いて、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎感染症を判定する：Ｂ型肝炎表面抗原［HBsAg］、全Ｂ型肝炎コア抗体［抗HBc］またはＣ型火炎ウイルス抗体について陽性。しかし、Ｂ型肝炎表面抗体について陽性であるが、ＨＢｓＡｇおよび抗ＨＢｃについて陰性である対象は、適格である。
[00434] スクリーニング来院日前４週間以内のまたはスクリーニング来院日と無作為化来院日の間に消化管（GI）出血がある；その時点で存在する（＞３０日）慢性感染症、免疫抑制、または免疫不全がある；クローン病、セリアック病、または好酸球性胃腸炎を含むＧＩ管の他の炎症性疾患の病歴または存在がある；研究責任医師の見解でその時点で存在するアルコールまたは薬物乱用がある；妊娠している、授乳中である、または研究中に妊娠を計画している、女性対象。妊娠の可能性がある女性の場合、スクリーニング時の血清妊娠検査および４週間のベースライン症状評定中の尿妊娠検査は、陰性でなければならない；追跡調査期間が終了するまで有効性の高い避妊法に従うことに同意しない、妊娠の可能性がある性欲の強い女性。全身性避妊薬については、スクリーニング前に≧２８日間、使用が安定していなければならない。人工閉経したまたは閉経が卵胞刺激ホルモン／黄体形成ホルモンにより確認された女性は、研究中に避妊も妊娠検査も必要としない；スクリーニングから３０日（または半減期の５倍、どちらか長い方）以内の被験薬を含む臨床研究への参加；
[00435] 無作為化前：
[00436] コシントロピン２５０μｇを使用する副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激試験を用いて６０分の時点での血清中コルチコステロイドレベル＜１８μｇ／ｍＬ（４９７ｎｍｏｌ／ｄＬ）（すなわち、ACTH刺激試験での陽性結果）。
[00437] 被験薬、用量および投与方法：
[00438] ＡＰＴ−１０１１は、その活性成分としてＦＰを含む口腔内崩壊錠である。
[00439] このプロトコールでは、投与する任意の盲検薬（すなわち、任意の投薬量のＡＰＴ−１０１１またはプラセボ）のことを言うために研究対象薬物という用語を使用する。
[00440] 水も他の液体も伴わずに研究対象薬物を経口摂取するように対象に指示する。錠剤を口内に入れ、舌と口蓋の間で操り、対象の舌の上で完全に崩壊させるべきである。かじることも咀嚼することもなく、錠剤が完全に崩壊したら、それを嚥下すべきである。投与後に、水でも、液体でも、すすいではいけない。
[00441] 服用を朝（「朝食後」；朝食の≧３０分後）および就寝前（「就寝前」；夕食の≧２時間後）に行う。研究対象薬物の「就寝前」用量を、眠る直前、臥床しているときに投与する。すべての飲食および歯磨きは、服用前に完了すべきである。
[00442] 研究対象薬物は、この研究のすべてのパートでＢＩＤ（朝食の３０分後および就寝前に）投与する。プラセボ導入期中、対象は、プラセボをＢＩＤ摂取する。ＨＳ群の対象は、朝に、朝食の３０分後にプラセボを摂取し、就寝前に彼らの用量を摂取する。プラセボ対象は、無作為化後、プラセボをＢＩＤ摂取する。
[00443] １．５ｍｇ ＢＩＤ ＡＰＴ−１０１１、３ｍｇ ＢＩＤ ＡＰＴ−１０１１、およびプラセボ服用群の対象は、「朝食後」および「就寝前」用量に関して同じ研究対象薬物を摂取する。１．５ｍｇ ＨＳおよび３ｍｇ ＨＳ ＡＰＴ １０１１群の対象は、「朝食後」にプラセボを摂取し、「就寝前」に１．５ｍｇまたは３ｍｇ ＡＰＴ １０１１を摂取する。
[00444] 対象は、服用後に≧１時間、固体または液体の経口摂取を控えるべきである。
[00445] 評価基準：
[00446] 有効性を、組織学的に（１HPF当たりの好酸球）、内視鏡的に（好酸球性食道炎内視鏡基準スコア[EREFs]）、臨床的に予備的エンドポイント（各嚥下障害エピソードについて各日の終わりに記入されるPROSEによって）および次のさらなる患者報告アウトカムとして評定する：包括的ＥｏＥ症状スコア、重症度に関する患者の全般的印象（PGIS）および変化に関する患者の全般的印象（PGIC）、７日想起好酸球性食道炎活動指数（EEsAI）総およびサブスコア、ならびに患者の症状評定。健康に関連する生活の質（HRQoL）を、成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（EoE-QoL-A）により予備的エンドポイントとして評定する。
[00447] 主要有効性エンドポイント；ＥｏＥ反応を評定するために、次の主要有効性エンドポイントを１２週目に評価する：
[00448] 組織診断：近位および遠位食道（各々約３）からの少なくとも５つ〜６つの生検試料の評定後にピーク好酸球／ＨＰＦ数が≦６である対象のパーセンテージ。この場合のＨＰＦ面積は、２３５平方マイクロメートルである（視野数２２ｍｍで倍率４０倍レンズ）。
[00449] 副次的有効性エンドポイント：以下の副次的有効性エンドポイントを評価する：
[00450] ＥｏＥ持続的反応：１２週目に主要エンドポイントを満たし、２６週目および５２週目に主要エンドポイントを維持する、対象のパーセンテージ；
[00451] １２週目、２６週目および５２週目におけるベースラインＥＲＥＦｓからの変化。
[00452] 内視鏡的変化は、次の内視鏡的特徴に基づくＥＲＥＦｓ評価によるものである：浮腫、食道輪、滲出物、溝、狭窄およびいくつかの種々の特徴（クレープペーパー食道、狭内径食道、および食道びらん）；
[00453] １２週目、２６週目および５２週目のピーク好酸球／ＨＰＦの数が＜１および＜１５である対象のパーセンテージ；
[00454] 無作為化前に評定するベースライン包括的ＥｏＥ症状スコアからの変化、４週目、８週目、１２週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目および５２週目の研究来院前の７日間に評定する変化；
[00455] 嚥下障害：目的の時点（１２週目、２６週目および５２週目）の前の１４日間と比較したベースライン（無作為化前の１４日間）における嚥下障害エピソード数の変化；
[00456] １２週目、２６週目および５２週目におけるベースライン７日想起ＥＥｓＡＩ総スコアからの変化；
[00457] １２週目、２６週目および５２週目におけるベースライン７日想起ＥＥｓＡＩサブスコアからの変化；
[00458] １２週目、２６週目および５２週目における平均７日想起ＥＥｓＡＩ総スコアが＜２０である対象のパーセンテージ；
[00459] 無作為化前に評定するベースラインＰＧＩＳから、４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目および５２週目に評定するものへの変化。
[00460] ４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目および５２週目におけるＰＧＩＣ。
[00461] 以下のものを含む処置不成功および再発の評定：
[00462] １２週目、２６週目および５２週目における組織学的非応答者についての用量ごとのパーセンテージ；
[00463] １４週目の前、１４週目〜２８週目の間、および２８週目〜５２週目の間の内視鏡による食物嵌入の緊急除去を必要とする対象についての用量ごとのパーセンテージ；
[00464] 食道拡張を必要とする対象についての服用群および研究のパートごとのパーセンテージ。
[00465] 予備的有効性エンドポイント：以下の予備的有効性エンドポイントを評価する：
[00466] 嚥下障害：目的の時点（１２、２６および５２週目）の前の１４日間と比較したベースライン（無作為化前の１４日間）における嚥下障害エピソード数の変化；
[00467] １２週目、２６週目および５２週目の研究来院前の１４日間の嚥下障害のない日のベースラインからの変化；
[00468] ＥｏＥ持続的反応（嚥下障害）：１２週目に嚥下障害副次的エンドポイントを満たし、２６週目および５２週目に嚥下障害関連反応を維持する、すべての対象のパーセンテージ；
[00469] ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）および曝露−反応（有効性）関係の評価；
[00470] ４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、５２週目、および早期終了来院（該当する場合）時の以前の来院と比較した症状についての対象の評定；
[00471] すべての対象についての無作為化、１２週目、２６週目、５２週目におけるＥｏＥ−ＱｏＬ−Ａに基づくＨＲＱｏＬについての用量およびサブグループごとの評価。
[00472] 単盲検（対象に対して）処置を（パート２で）受ける対象を別々の表にする；
[00473] １２週目に組織学的非応答者として分類された対象であって、２６週目および５２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６を有する対象のパーセンテージ；
[00474] １２週目に非応答者として分類された対象についての２６週目および５２週目の前の１４日間におけるベースライン嚥下障害エピソードからの変化；
[00475] １２週目に組織学的非応答者として分類された対象であって、２６週目および５２週目に主要エンドポイントを満たす対象のパーセンテージ；
[00476] スコア化構造および様々なエンドポイントをＤＥＤＩから導出する。
[00477] ＰＲＯＳＥの心理測定の測定特性を評価する；
[00478] ＰＲＯＳＥの有意義な変化を評価するためのアンカーおよび分布解析。
[00479] 有害事象
[00480] ＦＬＵＴＥのいずれかの部分の中で対象が経験するあらゆるＡＥまたは併発症を、研究責任医師が詳細に記載し、十分に評価しなければならない。研究責任医師には、因果関係および／または臨床的有意性に関係なく、研究中に観察または報告されたすべてのＡＥを記録する責任がある。
[00481] すべての治療創発的有害事象（TEAE）、中止につながるＴＥＡＥ、および重篤有害事象（SAE）をモニターし、記録することにより、安全性を評定する。Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ、第１４．０版、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎを使用してすべてのＴＥＡＥをコード化し、重症度（軽度、中等度、または重度）により分類する。研究責任医師は、ＳＡＥについてのみ、研究対象薬物との関連性（関連している、または関連していない）を報告する。用量変更から３日以内に発生する治療創発的有害事象は、以前の用量に起因すると考える。
[00482] 最小吸収性コルチコステロイドであるＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾンODT）は、食道内で局所的に作用すると予想される。このため、対象が服用後すぐに水を嚥下した場合、有効性低下の可能性がある。フルチカゾンの使用が口腔カンジダ症に関連するのは極めて稀であるので、クチュクチュして吐き出す必要はない。これは、うっかりして水の嚥下を伴うこともありうるからである。
[00483] しかし、口腔および食道カンジダ症は、特に注目すべきＡＥと考えられる。対象は、これらのＡＥの処置中に本研究に留まることができる。研究責任医師は、これらの対象に対して服用の３０分後にクチュクチュして吐き出すことを許可することもある。すすぎ水を嚥下しないように対象に指示しなければならない。
[00484] 副腎皮質機能亢進症の症状（下記参照）も、特に注目すべきＡＥである。
[00485] 実験的検査
[00486] 血液学検査、血液化学検査、尿検査および心電図（ECG）を含む、所定の実験的検査および評定を、この研究を通して行う。実験的検査またはＥＣＧの臨床的に有意な変化を要約する。
[00487] 健康診断およびバイタルサイン
[00488] 対象のベースライン状態を文書で記録するために、およびＡＥに関連する変化を強調するために、健康診断を行う。バイタルサインも評定し、臨床的に有意な逸脱を報告する。
[00489] コルチゾール関連所見
[00490] すべての対象は、スクリーニング期間中の朝の血清中コレステロールレベルの受信記録に従って、４週間のベースライン評定中に２５０μｇ ＡＣＴＨ刺激試験を受ける。この試験を１２週目（第６来院日）、２６週目（第１０来院日）および５２週目（第１４来院日）にも施す。
[00491] 全ての来院日（予定されたまたは予定外の来院日）に、副腎皮質機能亢進症の症状はもちろん、コルチコステロイドに関連する可能性のある変化にも、特に注意を払う。対象が、この研究中に手術または外傷を受けた場合、対象を不適切な副腎反応の証拠について観察することに細心の注意を払うべきである。
[00492] 副腎皮質機能亢進症または副腎抑制が疑われる場合、適切な精密検査を行って、これらの所見を確認または除外するべきである。具体的には、以下のうちのいずれかが発生した場合、潜在的に臨床的に懸念される視床下部−下垂体−副腎（HPA）系抑制をモニターするために、２５０μｇ ＡＣＴＨ刺激試験をスクリーニング後にも行う：
[00493] ある対象については最後のオントリートメント来院時、および該当する場合には早期終了来院時を含む、研究のために遂行する所定の実験的検査中に、対象が、朝の血清中コルチゾールレベル≦５μｇ／ｄＬ（１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）（２回の採血により確認）を有する；
[00494] 対象が、副腎皮質機能亢進症の症状を報告する；
[00495] 対象が、ＨＰＡ系抑制のために中止する。
[00496] ＡＣＴＨ刺激試験の陽性結果は、コシントロピン２５０μｇでの処置後６０分の時点での血清中コルチゾールレベル＜１８μｇ／ｄＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）と定義する。この結果は、それがスクリーニング／４週間のベースライン症状評定時に発生した場合、除外要因であり、そのＡＣＴＨ刺激試験がその後に行われる場合、副腎機能の修復に至るまでの追跡調査を必要とする。ＨＰＡ系抑制の処置は、完全プロトコールの中で論じる。研究依頼者は、安全性追跡調査のガイドラインを提供し、研究の過程での副腎皮質機能亢進症またはＨＰＡ系抑制の証拠を明示するすべての対象に関して副腎機能の回復を文書で記録する。
[00497] 心電図
[00498] 心電図の徴候も評定し、臨床的に有意な逸脱を報告する。
[00499] 安全性エンドポイント：目的の安全性エンドポイントは、以下のものである：
[00500] ＴＥＡＥの発生頻度；
[00501] 中止につながるＴＥＡＥ；
[00502] 治療創発的ＳＡＥ；
[00503] 血清中コルチゾールレベルが≦５μｇ／ｄＬ（≦１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）であるまたはＡＣＴＨ刺激試験が陽性（６０分の時点で血清中コルチゾール＜１８μｇ／ｍＬ［≦４９７ｎｍｏｌ／Ｌ］）である対象のパーセンテージ。
[00504] ＨＰＡ系抑制のために中止する対象の数を記録する。
[00505] 口腔および食道カンジダ症の発生頻度。
[00506] 薬物動態変数：データが許せば、スパースサンプリングを使用して以下のＰｏｐＰＫパラメーターを推定する：経口クリアランス；分布容積。必要に応じて、さらなるＰｏｐＰＫパラメーターを最終構造ＰＫモデルに基づいて推定する。
[00507] 統計的方法：
[00508] サンプルサイズ決定：パート１は、患者２０名が１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳ、３ｍｇ ＢＩＤ、およびプラセボ（１：１：１：１：１）に無作為に割り当てられる１００名の範囲の対象を有するサンプルサイズを含む。これらの無作為化比に基づいて、パート１における全患者のおおよそ８０％をＡＰＴ−１０１１服用レジメンで処置し、パート１における全対象のおおよそ２０％をプラセボで処置する。
[00509] 解析対象集団：
[00510] 全登録者集団は、ＩＣＦに署名し、研究に登録される、すべての対象を含む。安全性解析対象集団は、研究対象薬物の≧１用量を摂取するすべての対象を含む。治療企図（ITT）解析対象集団は、研究対象薬物の≧１用量を摂取し、用量服用後に≧１つの有効性評定を受ける、すべての対象を含む。研究に登録され、研究対象薬物を摂取するが、処置を遂行することができない対象は、脱落者と見なす。スパースＰＫサブグループは、スパースＰＫ評価のために収集された≧１つの定量可能なＰＫサンプルを有するすべての対象を含む。
[00511] さらなる解析対象集団（例えば、パート１、パート２の２６および５２週目を完了する対象を含む、プロトコール遵守集団）を統計解析計画書において定義してもよい。
[00512] 統計的方法論：
[00513] 対象の特性：記述統計を使用して、連続および順序変数（例えば、年齢および体重）、ならびにカテゴリー変数（例えば、狭窄の存在または非存在、ステロイドに対する過去の反応、性別および人種）の数およびパーセンテージについて、ベースラインおよび人口統計情報を要約する。
[00514] パート１の主要有効性解析
[00515] 仮に、ｐ０を、プラセボに対する組織学反応を満たす患者の比率とし、および仮に、ｐｊを、用量ｊに対する組織学反応を満たす患者の比率とし、ｊ＝１、２、３、４は、それぞれ、１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳおよび３ｍｇ ＢＩＤ用量に対応する。４種の実薬用量に対応する４つの仮説があり、各解析の第Ｉ種過誤を防止するためにゲートキーピング戦略を使用して、これらの仮説を検定する。
[00516] １）一次仮説＃１
Ｈ０：ｐ４≦ｐ０
Ｈ１：ｐ４＝ｐ０
[00517] 比率のカイ二乗検定を使用して、一次仮説＃１、すなわち、３ｍｇ ＢＩＤ対プラセボを検定する。対応するｐ値が、０．０５以下である場合、帰無仮説を棄却し、その後、下記の仮説を検定する：
[00518] ２）一次仮説＃２
Ｈ０：ｐ３≦ｐ０
Ｈ１：ｐ３＝ｐ０
[00519] 比率のカイ二乗検定を使用して、一次仮説＃２、すなわち、３ｍｇ ＨＳ対プラセボを検定する。対応するｐ値が、０．０５以下である場合、帰無仮説を棄却し、その後、下記の仮説を検定する：
[00520] ３）一次仮説＃３
[00521] Ｈ０：ｐ２≦ｐ０
[00522] Ｈ１：ｐ２＝ｐ０
[00523] 比率のカイ二乗検定を使用して、一次仮説＃３、すなわち、１．５ｍｇ ＢＩＤ対プラセボを検定する。対応するｐ値が、０．０５以下である場合、帰無仮説を棄却し、その後、下記の仮説を検定する：
[00524] ４）一次仮説＃４
Ｈ０：ｐ1≦ｐ０
Ｈ１：ｐ1＝ｐ０
[00525] 比率のカイ二乗検定を使用して、一次仮説＃４、すなわち、１．５ｍｇ ＨＳ対プラセボを検定する。対応するｐ値が、０．０５以下である場合、帰無仮説を棄却する。
[00526] より高い用量が統計的有意性を満たす場合、ゲートキーピング戦略により１．５ｍｇ ＨＳまたは１．５ｍｇ ＢＩＤの正規仮説のみが可能であることに留意されたい。
[00527] パート２の有効性解析
[00528] パート１とパート２の両方を完了し、かつ２６および５２週目の評価を完了する対象に関して、持続的ＥｏＥ反応を評定する。この反応は、主要エンドポイントにより評定する。有効性の他の測定基準は、２６週目に評定する。パート２で処置するパート１からの組織学的非応答者についての有効性を要約する。有効性の他の測定基準は、５２週目に評定する。
[00529] 副次的および予備的有効性解析
[00530] 各ＡＰＴ−１０１１服用群をプラセボと比較するための統計的検定を副次的有効性エンドポイントについて行うが、対応するｐ値を推論的ではなく記述的と見なす。
[00531] 副次的エンドポイントは、カプラン−マイヤー法を使用して解析する、パート２での二重盲検処置の開始後に再発するまでの時間のエンドポイントを除き、カテゴリーエンドポイントについてコクラン・マンテル・ヘンツェル（CMH）検定、およびベースラインからの変化エンドポイントについて共分散解析を使用して、解析する。
[00532] 予備的有効性エンドポイントの統計的検定は行わない。
[00533] 安全性解析：
[00534] 器官別大分類および基本語ごとにＴＥＡＥの発生率を要約する。最大重症度（すべてのAE）、および研究対象薬物との関係（SAEのみ）ごとに、別個の要約を提供する。研究からの中止につながるＴＥＡＥ、および治療創発的ＳＡＥの発生率も、要約する。服用群を変更する対象の場合、ＴＥＡＥは、変更から３日以内に発生した場合、以前の用量に起因すると考える。
[00535] 血液学検査、化学検査、尿検査、ＥＣＧ、コルチゾール、バイタルサインおよび骨密度を含む、臨床検査での潜在的に臨床的に興味深い、臨床的に有意な変化を要約する。安全性エンドポイントの統計的検定は行わない。必要に応じてシフト表を作成する。ＨＰＡ系抑制またはＡＣＴＨ刺激試験陽性のために中止する対象の数を要約する。
[00536] 母集団薬物動態
[00537] スパース血漿中濃度データに基づいてＰｏｐＰＫ解析を行う。非線形混合効果ソフトウェア、ＮＯＮＭＥＭ、バージョン７．２．０もしくはそれ以降のバージョン（ICON Development Solutions, Ellicott City, MD）、または他の適切な非線形混合効果モデル作成ソフトウェアを使用して、この解析を行う。構造ＰＫモデルは、固定効果パラメーターとして経口クリアランスおよび分布容積を含む。加えて、パラメーター推定値の対象間変動およびデータのランダムな残余誤差を、適切な誤差モデルで推定する。最小目的関数値および診断プロットなどの標準的な基準に従って、最適なベースモデルを選択する。別のＰｏｐＰＫ報告書を、臨床研究総括報告書の付録として生成する。
[00538] 予備的ＰＫ／ＰＤ解析
[00539] データが許せば、ＦＰへの全身曝露とコルチゾールレベルの変化との関係を評定する予備的ＰＫ／ＰＤ解析も、上で説明したように行ってもよい。将来の研究および臨床使用のための安全および有効用量を選択するために、さらなる予備的ＰＫ／ＰＤ解析を行ってもよい。
[00540] 研究の根拠およびリスク・ベネフィット解析
[00541] 好酸球性食道炎におけるフルチカゾン（FLUTE）の目的は、ＡＰＴ−１０１１の３種の総１日用量を調査して、ＡＰＴ−１０１１の曝露−反応を定義し、臨床的に有意なＨＰＡ系作用を最小にもする最小有効用量を定義することである。ＡＰＴ−１０１１は、ＥｏＥ患者に次のような利点をもたらすと予想される：経口投与は、一般に、より忍容性が高く、正確な用量投与の点でより信頼性が高い。現在、ＦＰの唯一利用可能な製剤は、患者が口内に噴霧し、嚥下する、定量噴霧式吸入剤である。ＡＰＴ−１０１１の経口投与は、ブデソニドなどの類似の化合物と比較しても非常に低いバイオアベイラビリティを有し、ｍｇ単位で、より強力でありうるが、その低いバイオアベイラビリティが、全身性コルチコステロイド毒性の可能性をさらに低下させる。
[00542] 本研究は、ＡＰＴ−１０１１の初めての用量決定研究を意味する。その低いバイオアベイラビリティを考えると、ＡＰＴ−１０１１が何らかの有意な全身性コルチコステロイド作用を有する可能性は低い。
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[00543] スクリーニング
[00544] スクリーニング期間は、４週間（２８日）である。ＥｏＥの患者の一次診断を確認する報告書とともに、研究責任医師は、スクリーニング結果に基づいて、対象の適格性基準（セクション４．２．１およびセクション４．２．２参照）を評定する。対象が研究を継続するには、包括的ＥｏＥスコアが＞３でなければならない。
[00545] 適格性を判定するためのＥＧＤ手順（組み入れ基準＃７：≧１５のピーク好酸球／HPFにより定義されるEoEの証拠がある、を参照されたい。確実に診断することができるように、近位食道被検物と遠位食道被検物の両方［各々約３つ］を含む、少なくとも５つ〜６つの生検試料を採取すべきである）をスクリーニング期間中に完了し、中央病理医は、この組み入れ基準に記されているときまでにそれらの生検試料を受け取らなければならない。ＥＧＤを、第２来院日（４週間のベースライン評定）の前に行わなければならない。
[00546] ＡＣＴＨ刺激試験を、第２来院日（４週間のベースライン評定）の前に行わなければならない。
[00547] 以前のスクリーニング不成功理由がもはや存在しない場合、または対象が、個人的理由もしくは家庭の事情のために離脱し、その理由が後になって解消された場合、メディカルモニターの承認を受けて、対象を再びスクリーニングすることができる。対象を再びスクリーニングする場合、新たなインフォームドコンセント用紙（ICF）に署名してもらい、新たな番号を割り当てる。すべての試験および評定を繰り返さなければならない。
[00548] ４週間のベースライン症状評定（プラセボ導入期間）
[00549] この相に入るために、対象は、
４週間のベースライン症状評定中に評価されるもの：組み入れ基準＃７：≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦにより定義されるＥｏＥの証拠；組み入れ基準＃８：毎日の日誌で、４週間のベースライン症状評定の最後の１４日中の７日当たり≧３日、嚥下障害のエピソードを報告する；組み入れ基準＃９：ベースライン症状評定の最後の１４日中の各７日のうちの少なくとも５日における毎日の日誌の記入を除き、包括的ＥｏＥスコア＞３（組み入れ基準＃５：EoEスコアは、無作為化前の第１、２および３来院日の各々において＞３のままであらねばならならず、そうでなければその対象をスクリーニング不適格と見なす）を含む、４週間のベースライン症状評定前に評定することが可能であるすべての組み入れ基準を、満たさなければならない；
４週間のベースライン症状評定前に評定される除外基準（すなわち、除外基準＃２３：コシントロピン２５０μｇを使用する副腎皮質刺激ホルモン[ACTH］刺激試験を用いて６０分の時点での血清中コルチコステロイドレベル＜１８μｇ／ｄＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）［すなわち、ACTH刺激試験での陽性結果］を除いてすべて）を満たしてはならない。
[00550] 対象は、表４−１に記されている手順および評定を遂行するために、４週間のベースライン症状評定の開始時に施設来院を遂行する。
[00551] ４週間ベースライン症状評定中に、ベースライン症状重症度を判定し、日誌入力を遵守する対象の能力を評定する。ＥＧＤの生検試料の病態も（または可能であればそれより前に）評定してもよい。
[00552] 無作為化
[00553] 適格性の確認：
[00554] 無作為化に適格であるために、対象は、４週間のベースライン症状評定中に確認されると予想される以下の組み入れ基準を含む、すべての組み入れ／除外基準を満たさなければならない：組み入れ基準＃７：≧１５のピーク好酸球／HPFにより定義されるEoEの証拠；組み入れ基準＃８：毎日の日誌で、４週間ベースライン症状評定の最後の１４日中の７日当たり≧３日、嚥下障害のエピソードを報告する；組み入れ基準＃９：ベースライン症状評定の最後の１４日中の各７日のうちの少なくとも５日における毎日の日誌の記入；および除外基準＃２３：コシントロピン２５０μｇを使用するACTH刺激試験を用いて６０分の時点での血清中コルチコステロイドレベル＜１８μｇ／ｄＬ（４９７ｎｍｏｌ／Ｌ）（すなわち、ACTH刺激試験での陽性結果）。
[00555] 研究責任医師は、適格性基準を満たすことを確認したら、双方向ウェブ応答システム（IWRS）を使用して対象を無作為化する。ＩＷＲＳは、組織診断に関する対象の適格性を確認し（すなわち、組み入れ基準＃７：≧１５のピーク好酸球／HPFにより定義されるEoEの証拠に従って、EoE診断の組織学的証拠を確認し）、研究責任医師および研究依頼者に無作為化番号を提供する。
[00556] 無作為化スキーム
[00557] 成人対象合計１００名をＡＰＴ−１０１１の４種の用量（１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳ、および３ｍｇ ＢＩＤ）のうちの１つまたはプラセボに無作為に割り当てる。ＨＳ処置群の対象は、盲検を維持するために朝食の３０分後にプラセボを摂取する。
[00558] 統合ＩＷＲＳを使用して二重盲検方式で無作為化を行い、スクリーニング時の食道狭窄の病歴またはその時点の食道狭窄の存在または非存在、および人口統計とともに保存されている対象のＥｏＥを処置するために過去に施された何らかのコルチコステロイド処置に対する過去のステロイド反応陽性の履歴により、層別化する。パート１での対象の無作為化を使用により層別化し、したがって、研究中の対象の同等のパーセンテージの対象を５つの服用群の各々に割り振る。
[00559] 処置
[00560] 図５は、ＦＬＵＴＥ全体を通して（応答者の状態に基づいて）決定される、各対象が受ける処置の全体像を提供するものである。症状改善または悪化を継続的に評定する。
[00561] 導入（１日目〜１４週目）
[00562] パート１の間、対象は、無作為に割り当てられた彼らの処置を１４週間にわたって受ける。
[00563] １２週目に、対象は、内視鏡的および組織学的状態を評定するためのＥＧＤを含む、反応評定を受ける。セクション６．２におけるプロセス全体像に従って、応答者状態（セクション４．１．１で定義するとおり）を判定し、彼らの施設に伝える。症状も評定する。１２週目の前の１４日を無作為化の前の１４日と比較する。
[00564] 組織学的応答者および非応答者（１２週目で）は、パート２に入る（セクション４．１．６．２参照）。
[00565] 維持（１４週目〜５２週目）
[00566] パート２では、１２週目に組織学的応答者として分類されたすべての対象を、パート１のために彼らを無作為に割り当てた服用群に従って処置し続ける。対象は、パート１の完了後最長９カ月間、この用量を使用し続けることもある。
[00567] １２週目に組織学的非応答者（セクション４．１．１参照）である対象は、パート２では単盲検３ｍｇ ＢＩＤを摂取する。
[00568] ２６週目に、対象は、組織学的反応を評定するために、ＥＧＤと生検を受ける。セクション６．２におけるプロセス全体像に従って、応答者状態（セクション４．１．１で定義するとおり）を判定し、彼らの施設に伝える。症状も評定する。組織学的応答者として分類されたすべての対象を、パート１のために彼らを無作為に割り当てた服用群に従って５２週目まで処置し続ける。２６週目前の１４日を無作為化の前の１４日と比較する。
[00569] ２６週目に組織学的非応答者（セクション４．１．１参照）である対象は、２８週目に処置を停止し、２週間の追跡期間に入り、研究から離脱する。
[00570] ５２週目に研究を完了する対象は、内視鏡的および組織学的状態を評定するためのＥＧＤを含む、反応評定を受ける。セクション６．２におけるプロセス全体像に従って、応答者状態（セクション４．１．１で定義するとおり）を判定し、彼らの施設に伝える。症状も評定する。５２週目の来院に付随するＥＧＤが完了するまで対象を研究対象薬物で処置する。５２週目の前の１４日を無作為化の前の１４日と比較する。
[00571] 対象は、研究対象薬物の最終用量服用の２週間後に追跡調査来院を完了する（セクション４．１．８参照）。
[00572] 有効性、安全性および薬物動態の評定
[00573] 収集することになるベースラインおよび人口統計データは、年齢、性別、体重、人種（白人、黒人、アジア人、ネイティブアメリカン、またはその他）、民族性（ヒスパニック系、非ヒスパニック系、またはその他）、および喫煙状態を含む。
[00574] 有効性および患者報告アウトカム評定
[00575] 食道、胃、十二指腸内視鏡検査：本研究では、食道がＥＧＤ手順の焦点になると予想される。
[00576] できる限り同じ内視鏡医を、研究のために行うすべてのＥＧＤに使用するべきである。
[00577] 複数の食道生検試料
[00578] 最低３つの生検試料を、ＥＧＤ中に近位食道と遠位食道の両方から（合計≧６の生検試料）を得る。十分なサイズのものでありかつ不透明である生検試料を採取するように気を付けるべきである。最適に満たない生検試料が採取された場合には、さらに採取を試みるべきである。最適な結果を達成するために生検試料を１度に１つずつ採取することを提案する。
[00579] すべての生検試料を室温で保管するべきである。
[00580] 好酸球性食道炎組織診断
[00581] 中央病理医が、すべての食道生検試料を評価し、ピーク好酸球数／ＨＰＦを計数する。組織学的観点からの適格性要件は、組み入れ基準に記載する（例えば、近位被検物と遠位被検物の両方［各々３つ］を含む少なくとも５つ〜６つの生検試料に関して≧１５のピーク好酸球／HPFにより定義される、EoEの証拠がある）。
[00582] 好酸球性食道炎内視鏡基準スコア
[00583] 内視鏡医は、各ＥＧＤ時に、浮腫、溝、滲出物、食道輪、狭窄、いくつかの種々の特徴を評価する実測好酸球性食道炎内視鏡基準スコア（EREFs）２７と、総合的な疾患活動性（不在、軽度、中等度、重度）についての医師の評定とを記録する。ＥＲＥＦｓは、ＥｏＥの診断と、処置に対する反応の評定の両方のための、信頼できる診断ツールであることが証明されている。
[00584] 内視鏡医がＥＲＥＦｓについてワークシートに記入し、データを施設臨床スタッフ／研究コーディネーターが適切なｅＣＲＦに転送する。ワークシートは、原文書として施設で保持するべきである。
[00585] 毎日の日誌
[00586] 対象は、嚥下障害の存在、ならびにその重症度および付随する疼痛に関する質問を評定して、毎日の日誌に記入する。対象は、研究を通して、毎日、日誌に記入する。
[00587] これらのデータは、対象により電子的に自己報告され、電子的患者報告アウトカム（ePRO）ベンダーに自動的に転送され、その後、臨床データベースに送信される。
[00588] 包括的好酸球性食道炎症状スコア
[00589] 包括的ＥｏＥ症状スコアについて、患者は、次のことに答える：
[00590] ０〜１０の尺度（０は、症状なしを表し、１０は、最も重症度の高い症状を表す）で、過去７日間のあなたの好酸球性食道炎症状は、どのくらいの重症度でしたか？
[00591] これらのデータは、対象により電子的に自己報告され、ｅＰＲＯベンダーに自動的に転送され、その後、臨床データベースに送信される。
[00592] ７日想起好酸球性食道炎症状評定指数
[00593] ７日想起ＥＥｓＡＩ質問票を使用して症状を定期的に評定し、総スコアとサブスコアの両方を計算する。サブスコアは、嚥下障害、食物忌避および変更、ならびに痛みを伴う嚥下（嚥下痛）などの、症状を含む。
[00594] アンカーとして７日想起ＥＥｓＡＩスコアに使用されるさらなる質問も評定する。これらのデータは、対象により筆記で自己報告され、その後、施設により臨床データベースに送信される。
[00595] 症状についての対象評定
[00596] 症状についての対象の評定を調査するために、以下の変化に関する患者の全般的印象（PGIC）を質問する：
[00597] あなたが処置を開始する前のこの研究の始めと比較して、今日のあなたのＥｏＥ症状は、非常に悪化している；中等度に悪化している；少し悪化している；同じままである；少し改善している；中等度に改善している；非常に改善している。ＥｏＥに起因するあなたのすべての症状について考えて、上記選択肢のうちの１つを選ぶことにより全般的な意見を述べてください。
[00598] あなたが処置を開始する前のこの研究の始めと比較して、食物または丸剤を飲み込むことに関する今日のあなたの困難は、非常に悪化している；中等度に悪化している；少し悪化している；同じままである；少し改善している；中等度に改善している；非常に改善している。食物または丸剤を飲み込むことに関するあなたの困難について考えて、上記選択肢のうちの１つを選ぶことにより全般的な意見を述べてください。
[00599] これらのデータは、対象により電子的に自己報告され、ｅＰＲＯベンダーに自動的に転送され、その後、臨床データベースに送信される。
[00600] 症状重症度についての対象評定
[00601] 重症度についての対象の評定を調査するために、重症度に関する患者の全般的印象（PGIS）について以下の質問をする：
[00602] この１週間のあなたのＥｏＥ症状の重症度を最もよく言い表す回答を選択して（１つの回答にチェックして）ください：なし；軽度；中等度；重度；非常に重度。ＥｏＥに起因するあなたのすべての症状について考えて、上記選択肢のうちの１つを選ぶことによりそれらの重症度についての全般的な意見を述べてください。
[00603] この１週間の食物または丸剤を飲み込むことに関するあなたの困難を最もよく言い表す回答を選択して（１つの回答にチェックして）ください：なし；軽度；中等度；重度；非常に重度。食物または丸剤を飲み込むことに関するあなたの困難について考えて、上記選択肢のうちの１つを選ぶことにより全般的な意見を述べてください。
[00604] これらのデータは、対象により電子的に自己報告され、ｅＰＲＯベンダーに自動的に転送され、その後、臨床データベースに送信される。
[00605] 成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票
[00606] 成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（EoE-QOL-A）２９は、ＥｏＥが、彼らの生活の質にどのような影響を与えるかを判定するために、対象に直接施すことができる評定である。この質問票は、５点リッカート尺度での３０問の質問を含み、質問は、摂食／食事内容への影響、社会的影響、情動的影響、疾患の不安、および息が詰まる不安という、５つの要因を表し、確立された健康に関連する生活の質の測定基準と相関することが検証されている。スコアが高いほど、生活の質がよいことを示す。
[00607] これらのデータは、対象により電子的に自己報告され、ｅＰＲＯベンダーに自動的に転送され、その後、臨床データベースに送信される。
[00608] 有効性エンドポイント
[00609] 主要有効性エンドポイント：ＥｏＥ反応を評定するために、次の主要有効性エンドポイントを評価する：
[00610] 組織診断：近位および遠位食道からの少なくとも５つ〜６つの生検試料の評定後にピーク好酸球／ＨＰＦ数が≦６である対象のパーセンテージ。この場合のＨＰＦ面積は、０．２３５平方ミリメートルである（視野数が２２ｍｍで倍率４０倍レンズ）。
[00611] 副次的有効性エンドポイント
[00612] 以下の副次的有効性エンドポイントを評価する：ＥｏＥ持続的反応：１２週目に主要エンドポイント（組織診断）を満たし、２６週目および５２週目に主要エンドポイントを維持する対象のパーセンテージ；１２週目、２６週目および５２週目におけるベースラインＥＲＥＦｓからの変化。内視鏡的変化は、次の内視鏡的特徴に基づくＥＲＥＦｓ評価によるものである：浮腫、食道輪、滲出物、溝、狭窄およびいくつかの種々の特徴（クレープペーパー食道、狭内径食道、および食道びらん）；１２週目、２６週目および５２週目におけるピーク好酸球／ＨＰＦの数が＜１および＜１５である対象のパーセンテージ；１２週目、２６週目および５２週目の研究来院前の７日間にわたって評定する、ベースライン包括的ＥｏＥ症状スコアからの変化；嚥下障害：目的の時点（１２週目、２６週目および５２週目）の前の１４日間と比較したベースライン（無作為化前の１４日間）における嚥下障害エピソード数の変化；１２週目、２６週目および５２週目におけるベースライン７日想起ＥＥｓＡＩ総スコアからの変化；１２週目、２６週目および５２週目におけるベースライン７日想起ＥＥｓＡＩサブスコアからの変化；１２週目、２６週目および５２週目における平均７日想起ＥＥｓＡＩ総スコアが＜２０である対象のパーセンテージ；無作為化前に評定するベースラインＰＧＩＳからの、４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４および５２週目における変化；４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４および５２週目におけるＰＧＩＣ。次のものを含む処置不成功および再発の評定：１４週目の前、１４〜２８週目の間、および２８〜５２週目の間の非応答者についての用量ごとのパーセンテージ；１２週目、２６週目および５２週目における内視鏡による食物嵌入の緊急除去を必要とする対象の用量ごとのパーセンテージ；食道拡張を必要とする対象についての服用群および研究のパートごとのパーセンテージ。
[00613] 予備的有効性エンドポイント
[00614] 以下の予備的有効性エンドポイントを評価する：
[00615] 嚥下障害：目的の時点（１２、２６および５２週目）の前の１４日間と比較したベースライン（無作為化前の１４日間）における嚥下障害エピソード数の変化。４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目および５２週目の研究来院前の１４日間の嚥下障害のない日のベースラインからの変化；ＥｏＥ持続的反応（嚥下障害）：１２週目に嚥下障害副次的エンドポイントを満たし、２６週目および５２週目に嚥下障害関連反応を維持する、すべての対象のパーセンテージ；ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）および曝露−反応（有効性）関係の評価；４週目、８週目、１２週目、１４週目、１８週目、２２週目、２６週目、２８週目、３６週目、４４週目、５２週目、および早期終了来院（該当する場合）時の以前の来院と比較した症状についての対象の評定；すべての対象のベースライン、１２週目、２６週目、５２週目におけるＥＯＥ−ＱｏＬ−Ａに基づくＨＲＱｏＬについての用量およびサブグループごとの評価。単盲検（対象に対して）処置（パート２）を受ける対象を別々の表にする。
[00616] １２週目に組織学的非応答者として分類された対象であって、２６週目および５２週目にすべての生検食道位置でピーク好酸球／ＨＰＦ数≦６を有する対象のパーセンテージ；
[00617] １２週目に非応答者として分類された対象についての２６週目および５２週目の前の１４日間のベースライン嚥下障害エピソードからの変化；
[00618] １２週目に組織学的非応答者として分類された対象であって、２６週目および５２週目に主要エンドポイントを満たす対象のパーセンテージ。
[00619] スコア化構造および様々なエンドポイントをＤＥＤＩから導出する。解析することになる集団は、統計解析計画書（SAP）において詳述する。サブグループ解析は、年齢、性別、ＰＰＩ状態、および他の研究対象部分集団に基づいて行うことができる。
実施例５−食後もしくは空腹時条件下でまたは就寝前に投与されるプロピオン酸フルチカゾンの単一用量についての薬物動態、安全性および忍容性を評定するための、無作為化３期クロスオーバーデザインでの、第１相研究
[00620] 主要目的：朝、食後または空腹時条件下で投与後のプロピオン酸フルチカゾン（FP）の血漿中薬物動態（PK）を評価した。
[00621] 副次目的：就寝前（HS）投与後のＦＰの血漿（PK）を評価した。空腹時、食後またはＨＳ条件下で投与したときの男性および女性健常成人ボランティアにおけるＦＰの単一用量の投与の安全性／忍容性を評価した。
[00622] 主要エンドポイント：朝の用量の投与について食後および空腹時条件下でＦＰの投与の後にＦＰ Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＴｍａｘを評定した。
[00623] 副次的エンドポイント：食後および空腹時条件下でＦＰの投与後にＦＰ ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｅｘｔ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆを評定した。ＨＳ投与下でのＦＰの投与後にＦＰ ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｅｘｔ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆを評定した。さらなるＰＫパラメーターを必要に応じて計算して、朝（空腹時および食後）またはＨＳ服用後のＦＰの薬物動態を適切に特徴づけた。器官別大分類（SOC）により分類した、治療創発的有害事象（AE）、離脱につながるＡＥ、および重篤有害事象（SAE）の発生率を、必要に応じて計算した。臨床検査室、ＡＭコルチゾールレベル（≦１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）、尿検査、バイタルサインおよび心電図（ECG）所見の臨床的に有意な異常値を、必要に応じて測定した。
[00624] 研究デザインおよび継続期間：この研究は、朝（AM）に食後もしくは空腹時条件下で、または就寝時刻前（HS）、夕食の４時間後に投与するＦＰ ６ｍｇの効果を評価する、無作為化、単一用量、３期クロスオーバー研究であった。対象合計２４名を登録し、用量間に７日のウォッシュアウトがある３つの期間にわたって３種の処置の各々を受けるための６つのシーケンスのうちの１つに無作為に割り当てた。３種の処置は、以下の条件下でＦＰ ６ｍｇ（２×３ｍｇ口腔内崩壊錠）の投与を含んだ：
[00625] Ａ．空腹時：一晩絶食（少なくとも１０時間）後、ＡＰＴ−１０１１（例えば、ＦＰ）６．０ｍｇ（２個の３ｍｇ口腔内溶解錠）で、用量服用後に４時間継続する絶食を伴う。
[00626] Ｂ．食後：高脂肪の朝食の開始の３０分後、ＡＰＴ−１０１１ ６．０ｍｇ（２個の３ｍｇ口腔内溶解錠）。
[00627] Ｃ．ＨＳ：標準的な夕食のおおよそ４時間後、就寝前にＡＰＴ−１０１１ ６．０ｍｇ（２個の３ｍｇ口腔内溶解錠）。
[00628] ・「空腹時」処置（処置Ａ）を用いる対象には、少なくとも１０時間の一晩絶食後にＡＰＴ−１０１１ ６．０ｍｇを投与した。これらの対象は、用量服用後少なくとも４時間、絶食を継続した。
[00629] ・「食後」処置（処置Ｂ）を用いる対象には、少なくとも１０時間の一晩絶食の３０分後に高脂肪の朝食を開始した。高脂肪の朝食開始の３０分後、ＡＰＴ−１０１１ ６．０ｍｇを対象に投与した。
[00630] ・「ＨＳ」処置（処置Ｃ）を用いる対象は、就寝時刻のおおよそ４時間前に標準的な食事を摂取した。就寝時刻の直前（標準的な食事の４時間後）、ＡＰＴ−１０１１ ６．０ｍｇを対象に投与した。臥床しているときに対象にＦＰの用量を投与した。
[00631] 無作為化（１日目）：用量間に７日のウォッシュアウトがある３つの期間にわたって各処置の単一用量を摂取するための６つのシーケンス（表１５参照）のうちの１つに、対象を無作為に割り当てた。
Figure 2021178866
[00632] 処置期間：期間ごとに、対象は、５日間（０〜４日目、７〜１１日目、１４〜１８日目）入院し、各用量服用後７２時間にわたってＰＫサンプルを収集した。対象は、各服用（０、７および１４日目）の前の夜にＣＲＵにチェックインし、１日目に無作為に割り当てられたシーケンスに従って処置を受けた。ＡＰＴ−１０１１を１、８および１５日目に単一用量として投与した。すべての食事（AM、および就寝時刻の４時間前）をすべての対象およびすべての期間について標準化した。対象は、これらの食事を３０分以内に終わらせた。ＦＰ ＰＫのためのシリアル血漿サンプルを、用量服用前に、ならびに各用量服用後０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３０、３６、４２、４８、６０および７２時間の時点で収集した。ＨＳ服用した対象は、就寝前用量を基準にしてＰＫサンプリングのスケジュールを組んだ、同じＰＫスケジュールに従った。
[00633] 各処置期間のＰＫサンプリングおよび安全性評定後（４日目、１１日目および１８日目）に対象をＣＲＵから退院させた。
[00634] 追跡調査（２５日目±２日）：第３期の後、対象は、臨床研究ユニットからの退院から７日（±２日）以内に追跡調査基準のために診療所に再来院した。
[00635] 組み入れ基準：女性および男性対象は、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、この研究への組み入れに適格であった：
[00636] １．対象は、病歴、健康診断、臨床実験的検査および１２誘導ＥＣＧの評価に基づいて健常であった。軽度急性もしくは慢性医学的疾患の病歴または正常基準範囲外の実験パラメーターを有する対象は、その所見がさらなるリスクを誘導する可能性が低く、研究手順に干渉しないであろうということに、研究責任医師が同意した場合にのみ、組み入れた。
[00637] ２．一切の研究関連活動の前に、施設内審査委員会（IRB）承認インフォームドコンセントに署名し、日付を記入した。
[00638] ３．対象は、１８歳と５５歳を含む、１８歳〜５５歳の間の年齢であった。
[00639] ４．妊娠の可能性がある女性対象は、無作為化前に、尿妊娠検査陰性であったか、または不妊手術を受け、不妊と診断されたか、または閉経後であった。妊娠の可能性がある女性は、適格であるために、研究対象薬物の初回投与の少なくとも２８日前から、研究中、および研究対象薬物の最終用量服用後少なくとも３０日間、適切な受胎調整を実施する意志があらねばならなかった。
[00640] ５．性的活動をする男性は、研究中にコンドームおよび殺精子薬を使用することに同意しなければならなかった。
[00641] ６． １９ｋｇ／ｍ２と３０ｋｇ／ｍ２を含む、１９〜３０ｋｇ／ｍ２（体重／［身長］２）の間のボディーマスインデックス。
[00642] ７．スクリーニング時に存在する正常な（または異常だが臨床的に有意でない）実験値。
[00643] ８．対象には研究の要件を理解する能力があり、すべての研究手順を遵守する意欲があった。
[00644] ９．対象は、いかなる栄養補助食品、薬草療法、または非処方薬（研究責任医師により許可された場合を除く）も摂取しておらず、かつ１回目のＣＲＵ入院（第１期について）の７日間前から追跡調査期間が終了するまでの間、それらの摂取を控えることに同意する。
[00645] １０．対象は、いかなる処方薬も（研究責任医師により許可された場合を除き）摂取しておらず、かつ１回目のＣＲＵ入院（第１期について）の２８日間前から追跡調査期間が終了するまでの間、それらの摂取を控えることに同意した。
[00646] １１．対象は、第１回ＣＲＵ入院（第１期について）の３日前から追跡調査期間が終了するまでの間、アルコール含有飲料を摂取しなかった。
[00647] １２．対象は、各期間のＣＲＵ入院から退院までカフェインまたはチョコレート含有製品の摂取を控えることに同意した。
[00648] １３．対象は、インフォームドコンセント用紙への署名から最終追跡調査来院まで激しい運動を控えることに同意した。
[00649] 肝要な除外基準：対象は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、この研究への組み入れに適格でなかった：
[00650] １．吸入コルチコステロイドの随時使用を必要とする喘息の病歴があった。
[00651] ２．これらに限定されないが、鼻腔内、吸入、経皮、眼科的または関節内投与経路を含む、最近（３０日以内）のコルチコステロイド使用歴があった。
[00652] ３．過去１年以内の違法薬物乱用歴、またはＤＳＭ−ＩＶで定められた基準に基づいた研究責任医師の見解でそのような乱用のその時点で存在する証拠があった。
[00653] ４．この研究の１日目の前３カ月以内にたばこ製品を使用した。
[00654] ５．尿薬物スクリーニング検査の所見が陽性、またはコチニン検査が陽性であった。
[00655] ６．男性については＞１４ドリンク／週、または女性については＞１０ドリンク／週の、週平均摂取と定義した、この研究の６カ月以内に定期的な飲酒歴があった。１ドリンクは、アルコール１２ｇ−ワイン５オンス（１５０ｍＬ）、またはビール１２オンス（３６０ｍＬ）、または８０プルーフ蒸留酒１．５オンス（４５ｍＬ）に相当する。スクリーニング時および１日目にエタノール呼気検査を２回施し、それを使用してエタノールの使用がないことを実証し、陽性の場合は除外した。
[00656] ７．スクリーニング評定でヒト免疫不全ウイルス（HIV）、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎について陽性であった（すなわち、その時点で存在する感染症の証拠）。
[00657] ８．妊娠していた、または授乳中であった、女性対象。
[00658] ９．パートナーが妊娠していることが分かっていた男性対象。
[00659] １０．初回ＣＲＵ入院から２８日以内に急性疾患にかかった。
[00660] １１．何らかの結核歴および／または結核予防歴があった。
[00661] １２．この研究の１日目の前の過去７日間に血漿を献血した。
[00662] １３．この研究の１日目の前の過去５６日間に５００ｍＬ以上献血した（Canadian Blood Services、Hema-Quebec、臨床研究など）。
[00663] １４．初回用量服用から２８日以内にチトクロムＰ４５０ ３Ａ（CYP3A）の誘導剤または阻害剤を摂取した。
[00664] １５．初回用量服用から７日以内にグレープフルーツジュースを摂取した。
[00665] １６．初回ＣＲＵ入院前３０日以内に被験薬の研究に参加した、または初回ＣＲＵ入院前に何らかの過去の被験薬のウォッシュアウトが半減期の５倍未満であった対象（どちらか長い方）。
[00666] １７．研究責任医師の判断で研究手順、または対象の研究遵守および遂行能力に干渉する可能性がある、何らかの医学的、精神的もしくは社会的状態、病歴または検査所見の異常があった。
[00667] １８．臨床実験的検査が研究責任医師の見解で臨床的に意義のある腎または肝不全の存在を示した。
[00668] １９．被験化合物の吸収または代謝／除去に影響を及ぼしうる、何らかの消化管、腎臓または肝臓の状態の病歴があった。
[00669] ２０．食事の好みまたは食事制限のために標準的な高脂肪食の内容を摂取することができなかった、または摂取する意志がなかった。
[00670] ２１．研究責任医師の見解で参加を忌避する、研究対象薬（プロピオン酸フルチカゾンもしくは他のコルチコステロイド）またはその成分に対する過敏症歴あるいは薬物または他のアレルギー（例えば、卵）歴があった。
解析
[00671] 薬物動態：導出した血漿ＰＫパラメーター記述統計を処置ごとに要約した。空腹時（基準）および食後（試験）状態のＦＰのＰＫを評定するために、処置についての固定効果項（食後または空腹状態）、期間についての固定効果項（１、２、３）、シーケンスについての固定効果項（ABC、BCA、CAB、CBA、ACB、BAC）、およびランダム効果としてシーケンス内の対象を用いて、分散分析（ANOVA）を、対数変換ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣｉｎｆ、およびＣｍａｘに関して行った。最小二乗平均の差（試験−基準）および関連する９０％信頼区間（CI）を累乗することにより、相対バイオアベイラビリティを推定した。ＨＳ服用と食後および空腹時投与とのさらなる比較を評定した。
Figure 2021178866
Figure 2021178866
[00672] 各処置について記述統計（n、平均、SD、変動係数（CV%）、中央値、最小値および最大値）を使用してＦＰ濃度を要約した。
[00673] 血漿サンプルからノンコンパートメント法により下記のＰＫパラメーターを推定した。定量限界未満の濃度は、すべてのＰＫ解析についてゼロとして処理した。ＰＫパラメーターの評価については、予定されたサンプリング時間からの２分以上のすべての逸脱を考慮に入れた。臨床または生物分析上の理由のためにＦＰの濃度を決定できなかった場合、これらの値は、薬物動態解析に当たって欠測値とした。
[00674] 台形則を使用して、曲線下面積を推定し（線形台形法線形補間）、対数線形回帰モデルから推定した決定係数を最大化することにより終末相を推定した。しかし、終末対数線形相を確実に特徴づけることができない個々の濃度−時間プロファイルについては、内訳パラメーターを推定しなかった。
[00675] ＦＰの用量服用前濃度を検出する場合、その用量服用前濃度が、対応する期間のＣｍａｘ値の５％以下であった場合には、その対象のデータを調整せずに薬物動態解析に含めた。用量服用前濃度がＣｍａｘ値の５％より大きかった場合には、その対象をすべての薬物動態評価から除外した。
[00676] ＦＰの低い（約１％）予想全身性バイオアベイラビリティを考えると、一部のＰＫパラメーターは、低い血漿中ＦＰ濃度（例えば、BLQである濃度）のために、信頼性のある計算がなされなかった可能性があった。できる限り、ＰＫパラメーターを計算した。
[00677] 導出した血漿ＰＫパラメーター記述統計を処置ごとに表にした。ＰＫパラメーターの記述統計は、必要に応じて、算術および幾何平均、ＣＶ％、算術平均のＳＤ、中央値、最小値、最大値、およびｎを含んだ。
[00678] ＦＰのＰＫを評定するために、処置についての固定効果項、期間についての固定効果項（１、２、３）、シーケンスについての固定効果項（ABC、BCA、CAB、CBA、ACB、BAC）、およびランダム効果としてシーケンス内の対象を用いて、分散分析（ANOVA）を、ｌｏｇｅ変換ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣｉｎｆ、およびＣｍａｘに関して行った。最小二乗平均の差（試験−基準）および関連する９０％信頼区間（CI）を累乗することにより、相対バイオアベイラビリティを推定した。
[00679] 食物効果解析：Ｂ（食後）とＡ（空腹時）間のＬＳ平均の差の指数関数についての９０％信頼区間を、ｌｎ変換パラメーター（幾何LS平均の試験対基準比）について計算した。
[00680] ＨＳ対空腹時解析：Ｃ（HS）とＡ（空腹時）間のＬＳ平均の差の指数関数についての９０％信頼区間を、ｌｎ変換パラメーター（幾何LS平均の試験対基準比）について計算した。
[00681] ＨＳ対食後解析：Ｃ（HS）とＢ（食後）間のＬＳ平均の差の指数関数についての９０％信頼区間を、ｌｎ変換パラメーター（幾何LS平均の試験対基準比）について計算した。
[00682] ＳＡＳ（登録商標）（バージョン９）を使用して、統計解析を生成した。
[00683] サンプルサイズ：６０％の総合的な変動性推定値を使用し、対象内変動が約１０％未満であると推定されると想定することによって決定した、５４％の推定値を使用する。すると、正規平均値の両側９０％信頼区間について、２４のサンプルサイズは、０．９８の条件付き確率で、最大でも０．２５の半値幅となる。
[00684] 本研究の根拠：ＡＰＴ−１０１１の経口投与でのＥｏＥの処置へのアプローチは、ＦＰの局所的食道曝露をもたらし、同時に、全身曝露および関連する全身性薬理作用を最小にするためのものであった。以前の研究は、薬物を朝食後に投与したとき曝露の有意な減少を実証し、例えば、高脂肪の食事後のＡＰＴ−１０１１の投与は、空腹状態での投与と比較して全身曝露を有意に減少させた。加えて、６ｍｇ ＱＤとしてのＡＰＴ−１０１１の投与は、３ｍｇ ＢＩＤレジメンとほぼ同じ用量正規化、定常状態全身曝露（ＡＵＣｔａｕ／用量）をもたらした。しかし、データには大きなばらつきがあり、単一用量投与後のＦＰ ＡＵＣ（０〜２４時間）の対象と対象の間の変動（CV%幾何平均）は、＞５５％であった。
[00685] 以前のＰＫ研究は、ＱＤ投与に関して、同じ用量を分割して投与したＢＩＤと比較して有意に低い薬物レベルを実証した。この理由は、不明である。
[00686] 本研究は、ＡＰＴ−１０１１薬物動態に対する食物の効果を評定した。朝の用量を空腹状態または高脂肪の食事を開始した３０分後のいずれかで投与したときのＡＰＴ−１０１１曝露を比較した。加えて、本研究は、単一用量として就寝前に（HS）投与したときのＡＰＴ−１００１の薬物動態の特徴を明らかにした。
[00687] この研究は、食物および服用時刻に関連して薬物の投与に関するガイダンスを提供するものである。
処置
[00688] 投与した処置：資格のある研究スタッフのみが、このプロトコールに記載の手順に従って研究対象薬物を投与した。ＡＰＴ−１０１１のすべての用量は、６ｍｇであり、それを２個の３ｍｇ口腔内崩壊錠として投与した。すべての対象に、水も他の液体も伴わずに研究対象薬物錠剤を経口摂取するように指示した。対象は、舌の上面に両方の研究対象薬物錠剤を乗せ、研究対象薬物の錠剤を、唾液で正常に嚥下できるように十分に崩壊されるまで１〜５分にわたって、舌と口蓋の間に穏やかに擦り込ませた。研究対象薬物錠剤を咀嚼したり、噛み砕いたりしないように、および無傷の研究薬物錠剤のいかなる部分もその錠剤が完全に溶けてしまうまで嚥下しないように、対象に指示した。対象は、服用後少なくとも１時間は飲み物を飲まず、服用後少なくとも４時間は食べ物を口にしなかった。
[00689] ＡＰＴ−１０１１の低いバイオアベイラビリティのため、６ｍｇの用量をこの研究に選択した。過去のデータに基づき、６ｍｇ用量服用後のＦＰ濃度は、提案する生物分析アッセイを使用するほとんどの時点で検出可能な血漿中ＦＰレベルをもたらす。
各対象のための用量の選択および用量服用のタイミング
[00690] ＡＰＴ−１０１１のすべての用量は６ｍｇであり、それを２個の３ｍｇ口腔内崩壊錠として同時に投与した。空腹時処置（処置Ａ）については、対象は、少なくとも１０時間の一晩絶食後に服用した。標準食を服用の４時間後に提供した。食後処置（処置Ｂ）については、対象は、少なくとも１０時間の一晩絶食後、かつ服用の３０分前に、高脂肪、高カロリーの食事を開始した。食事を３０分以下の間に摂食した。
[00691] ＨＳ処置については、対象には、標準食のおおよそ４時間後に、夕食後に軽食なしで、ＡＰＴ−１０１１を投与した。薬物の投与後、対象は、直ちに横になり、少なくとも１時間は起き上がらなかった。
薬物動態
[00692] 薬物動態サンプルの収集、処理および輸送：血液サンプル（１サンプル当たり６ｍＬ）を採血し、血漿について処理した。血漿の収量（約３ｍＬ）を２つのサンプル（各々約１．５ｍＬ）に分割した。これらのサンプルの一方、他方を、研究完了までＣＲＵにおいて≦−２０℃で保管した。
[00693] プロピオン酸フルチカゾン定量のための生物分析方法：ＵＳ規制当局ガイドラインに従って検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、プロピオン酸フルチカゾン濃度を測定した。抗凝固剤／防腐剤としてシュウ酸カリウム／フッ化ナトリウムを含有する血液から収集した血漿１ｍＬから出発して、方法を開発した。この方法は、１．００〜５００ｐｇ／ｍＬの名目濃度範囲にわたって線形である。定量限界は、１ｐｇ／ｍＬ ２０である。すべての対象からのサンプルを分析した。
安全性の評定
[00694] 安全性評定は、次のものを含んだ：重症度または重篤度に関係なく、報告されたものおよび観察したものを両方とも含む、有害事象；体重；バイタルサイン測定値（血圧、心拍数、体温、呼吸数）；ＥＣＧ所見；臨床実験的検査および尿検査；健康診断所見。
[00695] 臨床実験的検査：臨床実験的検査は、次のとおりであった。血液学検査、血液化学検査、凝血、および尿検査を、スクリーニング時、０日目（CRU入院）、各期間の用量摂取後１２時間の時点、各期間のＣＲＵ退院前、および追跡調査来院時に行った。
[00696] 血液学検査：赤血球（RBC）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球血色素量（MCH）、平均赤血球血色素濃度（MCHC）、白血球（WBC）数および白血球百分率、絶対好中球数（ANC）、ならびに血小板数。
[00697] 血液化学検査／凝血：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT；SGPT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST；SGOT）、総ビリルビン、直接ビリルビン、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、グルコース、ならびにアルブミン。
[00698] 尿妊娠検査：スクリーニング、各期間のチェックイン（すなわち、０日目、７日目、１４日目）および追跡調査時の女性に関する尿β−ｈＣＧ検査。
[00699] 卵胞刺激ホルモン（FSH）／黄体形成ホルモン（LH）検査：人工閉経を含むすべての閉経女性に関して、この検査を行った。
[00700] 尿検査：尿検査は、肉眼での分析、および尿試験紙により必要性が示された場合にのみ顕微鏡分析を含んだ。分析は、次のものを含んだ：色、濁度、比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ケトン、ウロビリノーゲン、ビリルビン、血液、亜硝酸塩、および白血球エステラーゼ。
[00701] 血清検査：ＨＩＶ Ａｇ／Ａｂ Ｃｏｍｂｏ、Ｂ型肝炎（HBsAg（B）（B型肝炎））、Ｃ型肝炎（HCV（C））（スクリーニング時のみ行った）。
[00702] 尿薬物スクリーニング検査：スクリーニング期間中ならびに０日目、７日目および１４日目に、すべての対象から薬物スクリーニング検査用の尿を採取した。そのサンプルを、コチニン、コカイン、テトラヒドロカンナビノール、バルビツレート系薬物、アンフェタミン系薬物、ベンゾジアゼピン系薬物およびオピエート系薬物の存在について検査した。上記物質のいずれかについての尿薬物スクリーニング検査結果が陽性であった対象は、この研究から除外した。
[00703] エタノール呼気検査：初回ＣＲＵ入院から３日以内から追跡調査が終了するまでアルコール摂取を許可しなかった。スクリーニング時、および各期間のＣＲＵ入院時（すなわち、０日目、７日目および１４日目）に、エタノール呼気検査を行った。慢性アルコール依存症を有する対象をうっかりして登録してしまうことを避けるために、スクリーニング時にエタノール呼気検査結果が陽性であった対象を登録しなかった。０日目（CRU入院日）にエタノール呼気検査が陽性であった対象は、この研究へのさらなる参加からも除外した。
[00704] 有害事象
[00705] 重篤有害事象（SAE）は、好ましくない何らかの医療上の出来事であって、用量に関係なく、死に至る出来事；生命を脅かす出来事；管理上の理由（例えば、対象に帰宅のための交通手段がない）による入院、もしくは合併症が入院中に起こった場合を除いてこの研究中の悪化しなかった既往症の待機的処置のための入院を除く、治療のための入院もしくは入院期間の延長を必要とする出来事；永続的もしくは有意な能力障害／無能力に至る出来事；または先天異常/先天性欠損を来たす出来事と定義した。
[00706] 結果
[00707] 図６および７は、空腹時、食後およびＨＳ処置レジメンでのＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）投与の平均血漿中濃度を示す。図８〜１０は、空腹時条件（図８）、食後条件（図９）およびＨＳ条件（図１０）でのＡＰＴ−１０１１（プロピオン酸フルチカゾン）投与の血漿中濃度のスパゲッティプロットを示す。驚くべきことに、眠る前の横になっている患者へのＨＳ投与は、持続的薬物レベルを示す。食後および空腹時投与で観察される明瞭な、急速なピークではなく、伏臥位でのＨＳ投与は、患者の血液中の持続的ＡＰＴ−１０１１濃度をもたらした。これは、遠位食道への長期曝露に起因しうる。遠位食道におけるこの長期曝露にはＡＰＴ−１０１１への全身曝露も低減させる追加利点があり、この低減が有害な副作用を減少させると予想される。
[00708] 参加者合計２４名がこの研究に登録し、２２名（９２％）が完了した。試験群ごとのＰＫパラメーターの要約を表１８に提示する。ＡＭ服用は、空腹時条件と比較して食後条件下での高い吸収速度を伴った。高脂肪の食事後、空腹状態と比較して、ピーク濃度が高く（Cmax：比［９０％CI］＝１２０．６５％［９９．８４％−１４５．７９％］）、ピーク濃度に達するまでの時間が早かった（Tmax：食後＝５．００時間；空腹時＝１０．００時間）。しかし、食後状態での方が空腹状態と比較して低い総曝露量（AUClast：比［９０％CI］＝７６．９７％［６７．６４％−８７．５９％］）が、観察された。ＨＳ服用は、ＡＭ服用条件と比較して吸収速度を遅らせることが判明した。具体的には、ＨＳでピーク濃度に達するまでの時間（Tmax＝１４時間）は、ＡＭ服用での時間（Tmax：空腹時＝１０時間、食後＝５時間）より長かった。ＨＳ服用は、食後レジメンと比較して高い総合曝露量（AUCinf：比［９０％CI］＝１２２．３６％［１０７．０２％−１３９．８８％］）および低いＣｍａｘ（Cmax：比［９０％CI］＝６７．７９％［５６．２９％−８１．６４％］）を伴った。空腹時レジメンと比較して、ＨＳ服用は、低い総合曝露量（AUCinf：比［９０％CI］＝８７．００％［７５．２４％−１００．５９％］）および低いＣｍａｘ（Cmax：比[９０％CI]＝８１．７８％［６７．９３％−９８．４７％］）を伴った。すべての服用レジメンにわたって、ＡＰＴ−１０１１でのフルチカゾンのＣｍａｘは、５．９７〜２００ｐｇ／ｍＬの範囲にわたった。
[00709] 特に注目すべきＡＥ（AESI）、重篤有害事象（SAE）、および死亡は、この研究に登録したいずれの対象についても報告されなかった。安全性の理由のため研究責任医師が離脱させた対象はいなかった。
[00710] 合計１２件の治療創発的有害事象（TEAE）が、この研究に参加した対象２４名のうちの７名（２９％）により報告された。これらの事象のうち、４件は、処置Ａの投与後、１件は、処置Ｂの投与後、および他の７件は、処置Ｃの投与後に発生した。すべてのＴＥＡＥの重症度は、軽度と考えられた。ほとんどのＴＥＡＥは、処置に関連する可能性がある（９２％）と見なされた。
[00711] この研究で報告されたＴＥＡＥは、低い発生率で、１処置群当たり対象１名が経験したものであった（処置Ａについて５％、処置Ｂについて５％、および処置Ｃについて４％）。これらは、処置Ａについての悪心、胸部不快感、上気道感染症、および頭痛、処置Ｂについての胸部不快感、ならびに処置Ｃについての便秘、口腔ヘルペス、めまい、血管穿刺部位の青あざ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、鼻詰まり、およびほてりを含んだ。
[00712] ＴＥＡＥの発生率は、処置Ａについて９％、処置Ｂについて５％、および処置Ｃについて２２％であった。総ＴＥＡＥ発生率と同様の傾向を有する薬物関連ＴＥＡＥが報告された：処置Ａについて９％、処置Ｂについて５％、および処置Ｃについて１７％。
[00713] 一般に、異常な臨床検査値は、それらの基準範囲よりわずかに高いか低く、大部分は研究責任医師により臨床的に有意でないと見なされた。しかし、対象１名は、研究後の来院で異常なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ結果を示し、これは、研究責任医師により臨床的に有意と見なされ、軽度ＴＥＡＥ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加）として報告された。この対象に投与した最後の処置は、処置Ｃであった。このイベントアウトカムは研究終了時に不明であり、この対象は追跡不能であった。
[00714] 全体的に見て、異なる処置についての実験パラメーター、バイタルサインおよびＥＣＧの平均値は、同等であった。加えて、評価したパラメーターのスクリーニング時と研究後のすべての対象についての平均値は、同等であった。
[00715] さらに、この研究における対象のバイタルサインおよびＥＣＧには臨床的に有意な異常がなかった。
[00716] 全体的に見て、嗜好性評価で最も一般的な答えは、「少し好き」、および「好きでも嫌いでもない」であった。
[00717] 結論
[00718] 経口ＡＰＴ−１０１１は、ＡＭ空腹時、ＡＭ食後、またはＨＳ条件下で健常対象に投与したとき、安全であり、忍容性良好であった。
[00719] この第１相研究は、ＦＰの全身曝露が、空腹時、食後および就寝前服用に従って経口ＡＰＴ−１０１１投与（総用量６ｍｇ）後、非常に低いことが確認されることを実証した。ＰＫサンプリングにより、消失プロファイルを正確に推定することができた。それ故、２４時間、７２時間および無限にわたる全身曝露の程度の比較を行った。
[00720] ピーク値は、朝−空腹時服用とＨＳ服用間で同等であったが、高脂肪食を用いてＡＰＴ−１０１１を投与したときの方が急速に最大濃度に達した。
[00721] Ｃｍａｘの個体間変動（CV%）は、ＨＳレジメンに続いての朝−空腹時および食後レジメンの場合が最も高かった。この製剤について予想される低いバイオアベイラビリティ（予想される最小の全身曝露）に基づいて、観察されたこの高い変動レベルは、予想されたものであった。
[00722] 食物の効果および時刻の効果は、朝−空腹時服用と比較すると、ＦＰのピーク曝露と反比例する。朝−空腹時レジメンと比較すると、最大ピーク曝露は、朝−食後レジメンの場合の方が２０％高く、ＨＳ投与の場合の方が１９％低かった。ＡＰＴ−１０１１を就寝前に投与した場合、より低い吸収速度が示唆され、その一方で、高脂肪食を用いて朝に投与した場合、より高い吸収速度が観察される。
[00723] 食後条件下ではＡＰＴ−１０１１のより急速な吸収、および就寝前ではより緩徐な吸収があったが、全体的に見てこの製剤でのフルチカゾンの吸収は低い（＜２００ｐｇ／ｍＬ）。ＨＳ服用でのより緩徐な吸収は、食道内でのより長い滞留時間の可能性を示唆する。就寝前服用と、食道の近位部と遠位部両方における組織学的有効性との関係は、ＥｏＥにおけるＡＰＴ−１０１１の将来の研究で探究することにする。
[00724] 全体的には、食物の効果をＣｍａｘとして観察し、ＡＵＣ比および／または９０％ＣＩは、８０．００〜１２５．００％の前もって定義した標準範囲内にすべてが入るわけではなかった。
[00725] また、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆの９０％ＣＩが、８０．００％の前もって定義した標準範囲より低かったので、ＦＰのバイオアベイラビリティに対する時刻の効果が完全に存在しないことを確証することはできなかった。
[00726] ７２時間にわたる全般的な全身曝露度（AUClast）は、朝−空腹時投与と比較したときの所与のＨＳの場合の統計的に有意でない８％減少と比較して、食後服用の方が約２４％低かった。
[00727] 無限時間まで外挿された全身曝露度（AUCinf）は、朝−空腹時服用と比較したとき、両方のレジメン（食後；２９％の減少、およびＨＳ；１３％の減少）の方が低かった。
[00728] 最後に、ＨＳレジメンは、朝−空腹時レジメンと比較したとき、朝−空腹時レジメンより高度な曝露減少（Cmaxの３３％減少）を示した。また、７２時間にわたる無限時間まで外挿された曝露度は、朝−食後に対して就寝前の方がおよそ２０％高かった。これは、就寝前投与が、長期にわたってより持続的な曝露とより低い最大ピークを有することを示唆した。
[00729] 空腹時、食後およびＨＳ研究についての薬物動態パラメーターの要約を表１８〜２１に提供する。
Figure 2021178866
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実施例６−直立状態の患者と比較した臥床している患者への経口投与後の経口コルチコステロイドの解剖学的接触のシンチグラフィー研究
[00730] 放射性同位体を結合させることにより経口コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）に放射標識し、そのコルチコステロイドを口腔内崩壊錠などの医薬組成物に製剤化する。放射標識された経口コルチコステロイドを患者に、その患者が臥床しているときに投与する。独立して、放射標識された経口コルチコステロイドを患者に、その患者が直立状態であるときに投与する。
[00731] 放射性同位体は、ガンマ線を放出する。外部検出器（ガンマカメラ）は、放射標識されたコルチコステロイドから放出されるガンマ線を、それが食道を通過するときに捕捉し、画像に変換する。臥床している患者についての遠位および近位食道内のコルチコステロイドの位置、および直立状態の患者のものに対する相対量を、前記画像から測定することができる。
[00732] シンチグラフィー研究の結果は、経口コルチコステロイドを臥床している患者に投与したときには同様の量のコルチコステロイドが近位食道および遠位食道と接触するが、直立状態の患者は、遠位食道と比較して近位食道により多量のコルチコステロイドを有することを示すであろう。

Claims (68)

  1. それを必要とする患者における好酸球性食道炎（EoE）を処置する方法であって、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与することを含み、導入相が、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善をもたらし、処置が、嚥下障害のない日の評定を含む患者報告アウトカム評定における患者の週平均スコアの悪化をもたらさない、方法。
  2. 導入相が、少なくとも約６週間の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 導入相が、少なくとも約８週間の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 導入相が、少なくとも約１０週間の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 導入相が、少なくとも約１２週間の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  6. 投与が、少なくとも１日２回である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. コルチコステロイドが、口腔内溶解剤形である、請求項１に記載の方法。
  8. コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、ならびにそれらの塩、エステル、溶媒和物、多形、プロドラッグおよび混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 患者が、過去にＰＰＩ治療の投与を受けたことがある、請求項１に記載の方法。
  10. ＰＰＩ治療が、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかった、請求項９に記載の方法。
  11. 患者が、ＥｏＥの活動性症状を再発しない、請求項１に記載の方法。
  12. 導入相が、１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球数が６以下に低減された組織学的反応をもたらす、請求項１に記載の方法。
  13. 導入相が、食物嵌入エピソードをもたらさない、請求項１に記載の方法。
  14. 維持用量が、導入用量と実質的に同じまたはそれ未満である、請求項１に記載の方法。
  15. 維持用量が、導入用量より高い、請求項１に記載の方法。
  16. 処置が、ＥＥｓＡＩ評定の患者の週平均スコアの悪化をもたらさない、請求項１に記載の方法。
  17. 口腔内溶解剤形が、錠剤またはオブラートである、請求項７に記載の方法。
  18. 導入および維持用量が、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
  19. 用量が、１日２回投与される、請求項１８に記載の方法。
  20. コルチコステロイドが、上部消化管内で局所的に堆積する、請求項１７に記載の方法。
  21. 患者が、食道溝の緩和、食道の限局性狭窄の緩和、食道径増大、食道コンプライアンスの増加、食道体部の膨張性増加、易嚥下性増加、浮腫低減、血管分布改善、食道輪の低減、滲出物の減少もしくは非存在、および／または狭窄の非存在を含む、食道の機能および形態の実質的な向上を示す、請求項１に記載の方法。
  22. それを必要とする患者におけるＥｏＥを処置する方法であって、経口コルチコステロイドを、導入相および維持相で投与することを含み、導入相が、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の実質的な改善をもたらさず、処置を継続することにより、少なくとも１つの食道生検試料におけるピーク好酸球数の改善がもたらされ、処置が、嚥下障害のない日の評定を含む患者報告アウトカム評定における患者の週平均スコアの悪化をもたらさない、方法。
  23. 患者が、導入相中に食物嵌入の少なくとも１つのエピソードを経験する、請求項２２に記載の方法。
  24. 導入相が、少なくとも約６週間からなる、請求項２２に記載の方法。
  25. 導入相が、少なくとも約８週間の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
  26. 導入相が、少なくとも約１０週間の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
  27. 導入相が、少なくとも約１２週間からなる、請求項２２に記載の方法。
  28. 投与が、少なくとも１日２回である、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. コルチコステロイドが、口腔内溶解剤形である、請求項２２に記載の方法。
  30. コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、ならびにそれらの塩またはエステルおよび混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 患者が、過去にＰＰＩ治療の投与を受けたことがある、請求項２２に記載の方法。
  32. ＰＰＩ治療が、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかった、請求項３１に記載の方法。
  33. 患者が、ＥｏＥの活動性症状を示す、請求項２２に記載の方法。
  34. 維持用量が、導入用量と実質的に同じまたはそれ未満である、請求項２２に記載の方法。
  35. 維持用量が、導入用量より高い、請求項２２に記載の方法。
  36. 口腔内溶解剤形が、錠剤またはオブラートである、請求項２９に記載の方法。
  37. 導入および維持用量が、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇの間である、請求項２２に記載の方法。
  38. 用量が、１日２回投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. コルチコステロイドが、上部消化管内で局所的に堆積する、請求項３６に記載の方法。
  40. 経口コルチコステロイドが、朝食前および／または就寝前に投与される、請求項１に記載の方法。
  41. 処置が、有意な全身性糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド作用がないという結果をもたらす、請求項１に記載の方法。
  42. ピーク好酸球数が、維持相中に食道生検により測定される、請求項１に記載の方法。
  43. 患者が、処置前に、（ｉ）１５より大きい、１ＨＰＦ当たりのピーク好酸球数を有し、（ｉｉ）少なくとも約８週間にわたるＰＰＩでの以前の処置を受けており、その以前の処置が、ＥｏＥの１つまたは複数の症状を実質的に改善するのに有効でなかった、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のＥｏＥを処置する方法。
  44. それを必要とする患者における好酸球性食道炎（EoE）を経口コルチコステロイドで局所的に処置する方法であって、
    ａ．患者が臥床しているときに、または患者が臥床する直前に、経口コルチコステロイドを投与すること
    を含み、経口コルチコステロイドの治療有効量が食道と接触し、それにより、ＥｏＥが局所的に処置される、方法。
  45. 臥床が、仰臥、伏臥または横臥位でのものである、請求項４４に記載の方法。
  46. 経口コルチコステロイドが、目標就寝時間前約３０分以内に投与される、請求項４４に記載の方法。
  47. 経口コルチコステロイドが、食事の少なくとも約３０分後に投与される、請求項４４に記載の方法。
  48. 患者が、経口コルチコステロイドの投与後少なくとも約３０分間、飲食しない、請求項４４に記載の方法。
  49. 経口コルチコステロイドが、
    （ｉ）１日１回、または
    （ｉｉ）１日２回
    投与され、１日２回の場合は、対象が直立状態のままであるときに１日用量の１回目分が投与される、請求項４４に記載の方法。
  50. 経口コルチコステロイドが、その用量の約２０％以下の全身バイオアベイラビリティを有する、請求項４４に記載の方法。
  51. 経口コルチコステロイドが、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約５００ｐｇ／ｍＬ以下の平均最大血漿中濃度（Cmax）をもたらす、請求項４４に記載の方法。
  52. 経口コルチコステロイドが、経口コルチコステロイド約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの経口投与後に約３，０００ｐｇ・ｈ／ｍＬ以下の平均ＡＵＣ０〜２４をもたらす、請求項４４に記載の方法。
  53. 経口コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾンもしくはベクロメタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、多形もしくはプロドラッグである、請求項４４に記載の方法。
  54. 経口コルチコステロイドが、
    （ｉ）液体組成物として製剤化されるか、
    （ｉｉ）固体組成物として製剤化されるか、
    （ｉｉｉ）経口投与前に溶液もしくは懸濁液を形成するように製剤化されるか、または
    （ｉｖ）経口投与後に溶液、懸濁液もしくはゲルを形成するように製剤化され、
    （ｉ）〜（ｉｖ）により、治療有効量の経口コルチコステロイドが食道に送達される、請求項４４に記載の方法。
  55. （ｉ）液体組成物が、溶液、懸濁液またはスラリーの形態であり、
    （ｉｉ）固体組成物が、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、または口腔内崩壊性組成物の形態である、請求項５４に記載の方法。
  56. 口腔内崩壊性組成物が、錠剤、オブラート、フィルム、または凍結乾燥マトリックスである、請求項５５に記載の方法。
  57. 口腔内崩壊性組成物が、
    ａ．約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの量の経口コルチコステロイドと、
    ｂ．コルチコステロイドと組み合わせた薬学的に許容される担体と、
    ｃ．急速分散性微粒剤と
    を含む錠剤であり、
    口腔内崩壊錠が、ＵＳＰ＜７０１＞法を使用して崩壊時間について試験される場合、６０秒以内に崩壊する、請求項５６に記載の方法。
  58. 患者が、経口コルチコステロイド１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの経口投与後に、約２００ｐｇ／ｍＬ以下の経口コルチコステロイドのＣｍａｘを有する、請求項４４に記載の方法。
  59. 経口コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンであり、プロピオン酸フルチカゾン６ｍｇまたは臥床している患者へのプロピオン酸フルチカゾン３ｍｇの経口投与後に、臥床している患者が、約１５ｐｇ／ｍＬ〜約４５ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲内のＣｍａｘを有する、請求項４４に記載の方法。
  60. 臥床している患者についてのコルチコステロイドのＣｍａｘが、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない食後患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘより低い、請求項５９に記載の方法。
  61. 臥床している患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘが、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない食後患者についての経口コルチコステロイドのＣｍａｘと比較して約１０％〜約３０％低下される、請求項６０に記載の方法。
  62. 最大血漿中濃度への平均到達時間（Tmax）が、約１２時間〜約１５時間の約８０％〜約１２５％の範囲である、請求項４４に記載の方法。
  63. 臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘが、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドのＴｍａｘと比較して遅い、請求項６２に記載の方法。
  64. 臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘが、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドの平均Ｔｍａｘと比較して少なくとも約１時間遅い、請求項６３に記載の方法。
  65. 臥床している患者についてのコルチコステロイドのＴｍａｘが、経口コルチコステロイドの投与直後に直立状態であり横になっていない患者についての経口コルチコステロイドのＴｍａｘと比較して約４時間〜約９時間の範囲の時間で遅い、請求項６４に記載の方法。
  66. 経口コルチコステロイドの１２週間の連日投与後、好酸球数の低減、嚥下障害のない日の増加、嚥下障害エピソードの低減、ＥＲＥＦＳスコアの向上、食道コンプライアンス向上のＥｎｄｏＦＬＩＰ記録、バイオマーカーの評価、食物嵌入エピソードの減少、ＥＥｓＡＩスコア（患者、医師、内視鏡検査、病態スコア）、ＥｏＥ−ＱＯＬ−Ａ、視覚的嚥下障害質問票（VDQ）、忌避、変更および緩徐摂食（AMS）スコアの向上、または組織診断により測定した食道の炎症が軽減される、請求項６４に記載の方法。
  67. 患者の好酸球数が、少なくとも約５０％低減される、請求項６６に記載の方法。
  68. 患者が、ラクトースアレルギーまたはデンプンアレルギーを有する、請求項４４に記載の方法。
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