KR20220074915A

KR20220074915A - 호산구성 식도염을 치료하고 칸디다증을 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20220074915A
Application number: KR1020227014214A
Authority: KR
Inventors: 제임스 네자미스; 지나 이글; 마크 마리노; 피터 리차드슨
Original assignee: 엘로디 파마슈티컬스, 엘.피.
Priority date: 2019-10-01
Filing date: 2020-10-01
Publication date: 2022-06-03
Also published as: WO2021067585A8; AU2020357873A1; WO2021067585A1; JP2022550461A; US20220347189A1; CA3156518A1; EP4054589A4; EP4054589A1

Abstract

코르티코스테로이드로 호산구성 식도염을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 호산구성 식도염의 치료 방법은 감소된 코르티코스테로이드 부작용, 예를 들어 칸디다증을 제공한다. 코르티코스테로이드의 투여량, 제제, 및 투여 방법이 제공된다.

Description

호산구성 식도염을 치료하고 칸디다증을 감소시키는 방법

관련 출원의 상호-참조

본 출원은 2019년 10월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/908,697, 및 2020년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 63/072,380에 대한 우선권의 이익을 청구하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

배경기술

호산구성 식도염 (EoE)은, 임상적으로는 식도 기능장애를, 또한 조직학적으로는 호산구 침윤을 특징으로 하는, 식도의 만성 파괴성 면역-매개 염증성 질환이다. EoE를 갖는 환자는 삼킴 어려움 (연하곤란), 흉통, 지속적인 속쓰림, 상복부 통증, 및 삼킴 후 음식이 식도에 끼이는 증상 (매복)을 갖는다. EoE에 대한 현재 치료는 식이 조정, 양성자 펌프 억제제, 및 코르티코스테로이드를 포함한다.

코르티코스테로이드는 염증 제어에 있어 그의 효능으로 인해 EoE의 제어를 위해 가장 유용한 요법이다. 그러나, 그의 효능에 기여하는 코르티코스테로이드의 면역억제 특성은 증가된 감염 위험을 초래한다. EoE 환자에서 장기간 코르티코스테로이드 사용과 관련된 가장 통상적인 감염은 구강, 구인두, 및 식도 칸디다증을 포함한 진균 감염이다. EoE를 코르티코스테로이드로 효과적으로 치료하면서 또한 구강, 구인두, 및 식도 칸디다증을 포함한 진균 감염과 같은 코르티코스테로이드와 관련된 부작용을 제어하는 방법에 대한 관련 기술분야에서의 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 이들 필요성을 해결한다.

본 개시내용은 경구 코르티코스테로이드 투여와 관련된 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 환자에서 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 적어도 12주 동안 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 12주 동안: 환자의 칸디다증 위험이 약 10% 미만이고, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과: (i) 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어; (ii) EoE 내시경검사 참조 (EREF) 스코어; (iii) EoE 활성 지수 (EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어; (vi) 전반적 EoE 스코어; (v) 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS); 및 (vi) 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC) 중 적어도 하나에서의 개선을 나타내는 것인 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 증상 스코어는 하기 중 하나 이상이다: (i) 14일 기간에 걸친 연하곤란 없는 날의 수; (ii) 14일 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어; 또는 (iii) 14일 기간에 걸친 증상 부담. 일부 실시양태에서, 증상 스코어는 14일에 걸친 연하곤란 에피소드의 수이다.

일부 실시양태에서, 1일 2회 투여 및 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량은 동일하다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량은 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량보다 더 많다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후, 환자는 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과 중 적어도 하나에서의 개선을 나타낸다: i. 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어; ii. EoE 내시경검사 참조 (EREFS) 스코어; 또는 iii. 전반적 EoE 스코어.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 1.5 mg 또는 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다.

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드는 취침 시간에 또는 밤 시간에 투여된다.

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 칸디다증 위험을 5% 이하로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 칸디다증은 구강 칸디다증 또는 식도 칸디다증이다. 일부 실시양태에서, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4.8%이다.

일부 실시양태에서, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 또는 약 5% 이하이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 스코어를 활용하는 것을 포함하며, 여기서 증상 스코어는 하기를 포함한다: (i) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식 삼키기의 어려움; (ii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 불편함; (iii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 통증; (iv) (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 스코어; (v) 연하곤란 에피소드의 수; (vi) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는 (vii) 연하곤란 없는 날의 수.

일부 실시양태에서, 증상 스코어는 둘 이상의 증상 스코어 측정의 평균이다. 일부 실시양태에서, 평균 스코어는 하기의 평균이다: (i) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식 삼키기의 어려움, (ii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 불편함, 및 (iii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 통증. 일부 실시양태에서, 평균 스코어는 소정의 시간 기간에 걸친 연하곤란의 하나 이상의 에피소드에 대해 계산된다. 예를 들어, 평균 스코어는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 또는 52주에 걸친 연하곤란의 각각의 에피소드에 대한 스코어로부터 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 평균 스코어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개월에 걸친 연하곤란의 각각의 에피소드에 대한 스코어로부터 계산될 수 있다. (i) 어려움, (ii) 불편함 및 (iii) 통증의 평균 스코어는 "에피소드 중증도 스코어"로서 언급될 수 있다. 에피소드 중증도 스코어는 연하곤란의 단일 에피소드에 할당될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 에피소드 중증도 스코어는 "1일 에피소드 중증도 스코어"로서 각각의 날에 할당될 수 있다. 1일 에피소드 중증도 스코어는 하루에 발생하는 연하곤란의 모든 에피소드의 평균 에피소드 중증도 스코어이다. 일부 실시양태에서, 1일 에피소드 중증도 스코어는 14일 기간에 걸쳐 평균화된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 스코어의 평균 스토어를 활용하며, 여기서 환자가 연하곤란의 하나 초과의 에피소드를 경험하는 경우, 평균 스코어는 연하곤란의 최악의 에피소드 또는 최악의 증상에 대해 계산된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 스코어의 평균 스코어를 활용하며, 여기서 평균 스코어는 하기와 같다: (a) 14일 기간에 걸친 (i), (ii), 및 (iii)의 1일 평균; (b) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 최악의 에피소드에 대한 (i), (ii), 및 (iii)의 평균 스코어; (c) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 최악의 증상에 대한 스코어; (d) 연하곤란 에피소드의 수; (e) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는 (f) 연하곤란 없는 날의 수.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 0.5 내지 4 포인트만큼의 증상 스코어에서의 개선을 제공한다.

일부 실시양태에서, 증상 스코어, 평균 스코어, 최악의 에피소드 스코어, 또는 최악의 증상 스코어는 치료 제12주 및 제26주 직전에 2주의 엔트리로부터의 데이터를 사용하여 결정된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 0.3 내지 1.5 포인트만큼의 EREFS 스코어에서의 개선을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1 내지 4 포인트만큼의 전반적 EoE 스코어에서의 개선을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIS 스코어를 약 1 내지 5 중증도 카테고리만큼 개선으로 이동시킨다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 EEsAI 스코어를 약 2 내지 15 포인트만큼 개선시킨다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoO-QoL-A)에서의 개선을 나타내게 한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoO-QoL-A)에서 약 1 내지 3 포인트만큼의 개선을 나타내게 한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 기준선 호산구 수준에 비해 환자의 식도에서의 환자의 호산구 카운트의 감소를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소된 호산구 카운트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 이들 둘 다에서의 호산구 카운트의 측정을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/hpf의 식도의 원위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/hpf의 식도의 근위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 감소된 연하곤란 에피소드의 수를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 증가된 연하곤란 없는 날의 수를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 칸디다증 위험 및 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 및/또는 제12주에서의 결과 중 적어도 하나에서의 개선의 측정을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 칸디다증 위험 및 다시 제26주 및/또는 제52주에서의 결과 중 적어도 하나에서의 개선을 측정한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3, mg, 3.5 mg 4, mg, 4.5 mg, 및 5 mg을 포함한, 약 1 mg 내지 약 5 mg 범위의 양의 코르티코스테로이드의 투여를 제공한다.

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드는 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여된다.

일부 실시양태에서는, 1.5 mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다. 일부 실시양태에서는, 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트가 투여된다.

일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 부데소니드이다. 일부 실시양태에서, 부데소니드는 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여된다. 일부 실시양태에서는, 0.5-2 mg의 부데소니드가 투여된다.

일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 고체 조성물로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 고체 조성물은 겔, 로젠지, 롤리팝, 발포성 정제, 분말, 과립, 경구 붕해 조성물 또는 경구 분산 조성물의 형태이다.

일부 실시양태에서, 경구 붕해 조성물은 정제, 정제, 웨이퍼, 필름, 발포제, 또는 동결건조된 매트릭스이다. 일부 실시양태에서, 경구 분산 조성물은 정제, 웨이퍼, 필름, 발포제, 또는 동결건조된 매트릭스이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 시각적 연하곤란 질문 (VDQ) 복합 스코어에서의 개선을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 EEsAI 총 스코어에서의 개선을 제공한다.

도 1은 제II상: SP-1011-002 코르티코스테로이드 연구의 개략적 개요를 도시한 것이다.
도 2는 전체 분석 세트 (FAS) 집단에서 제12주에서의 EoE 조직학적 반응률을 도시한 것이다.
도 3은 전체 분석 세트 집단에서 제12주에서의 기준선으로부터의 평균 EREFS 총 스코어의 퍼센트 변화를 도시한 것이다.
도 4a는 제26주에서의 EoE 조직학적 반응률을 도시한 것이다. 도 4b는 제52주에서의 EoE 조직학적 반응률을 도시한 것이다. 반응자 = ≤ 6개 피크 호산구/고배율 시야 (HPF)을 갖는 대상체로서 정의된 조직학적 반응자; BID = 1일 2회; HS = 취침시 (취침 시간에).
도 5a는 제26주에서의 EoE 조직학적 반응률에서의 조직학적 반응을 도시한 것이다. 도 5b는 제52주에서의 EoE 조직학적 반응률에서의 조직학적 반응을 도시한 것이다. 반응자 = ≤ 6개 피크 호산구/고배율 시야 (HPF)을 갖는 대상체로서 정의된 조직학적 반응자.
도 6은 52주에 걸친 EREFS에 의해 측정된 내시경검사 중증도를 도시한 것이다.
도 7은 52주에 걸친 연하곤란의 에피소드 감소를 도시한 것이다.
도 8은 52주에 걸친 전반적 EoE 스코어 감소를 도시한 것이다.
도 9는 연구의 파트 1 및 파트 2에서의 칸디다증 (식도, 구강, 및 구인두)의 발생률 비교를 그래프로 도시한 것이다.

감소된 칸디다증 위험 및 개선된 증상 스코어를 제공하는 EoE를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 본 출원인은 놀랍게도, 또한 예상외로, 코르티코스테로이드의 1일-1회 투여가, 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 환자에 비해, 환자의 칸디다증 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 환자의 증상 스코어를 개선시킴을 발견하였다. 따라서, 1일-1회 치료는 1일-2회 치료에 비해 더 우수한 임상 결과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 1일-1회 투여 및 1일-2회 투여에 대한 총 1일 용량은 동일하다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 1일-1회 3 mg 플루티카손 프로피오네이트를 수용한 환자는, 3 mg의 총 1일 용량에 대하여, 1일 2회 (BID) 1.5 mg을 수용한 환자에 비해, 개선된 증상 스코어 및 감소된 칸디다증 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량은 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량보다 더 많다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 취침 시간에 1일 1회 3 mg의 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는, 1일-2회 3 mg의 코르티코스테로이드 (즉, 6 mg의 총 1일 용량)를 수용하는 환자에 비해, 개선된 증상 스코어 및 감소된 칸디다증을 갖는다.

정의

본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "단백질"의 언급은 하나의 코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드의 혼합물을 지칭할 수 있고, "방법"의 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 동등한 단계 및/또는 방법의 언급을 포함하고, 기타 등등이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은, 수치에 선행되는 경우, 관련 기술분야에서 허용가능한 정도의 변동을 더하거나 뺀 값을 나타낸다. 일부 실시양태에서, "약"은 10%의 범위를 더하거나 뺀 값을 나타낸다. 예를 들어, "약 100"은 90 및 110을 포함한다.

용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 유익한 또는 요망되는 결과, 예를 들어, 임상 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 본 개시내용의 목적상, 유익한 또는 요망되는 결과는 EoE의 개시 또는 진행을 억제하거나 억누르는 것; EoE의 발달 또는 증상을 개선시키거나 감소시키는 것; 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 지시된 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.

호산구성 식도염 (EoE)

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 EoE를 치료하기 위해 활용된다. EoE는 연하곤란 및 다른 식도 증상을 단독으로 (전형적인 제시) 또는 호산구 위장염의 징후 (흔치 않은 제시)로서 갖는 아동 및 성인에서 설명되었다. 고립된 형태에서, 질환은 위식도 역류 질환 (GERD)과 유사한 증상 및 조직학 (예: 연하곤란, 음식 매복, 메스꺼움, 구토, 및 체중 감소)을 나타내고, 이로 인해 1960년대에 그의 최초 출현시 EoE는 원래 GERD로서 진단되었다 (Furuta et al. 2007). 시간이 지남에 따라, EoE 환자는 역류를 경험하지 않았고 전형적으로 항-역류 요법에 반응하지 않았기 때문에, 유사성에 의문이 제기되었으며, 그 후 별도의 임상 엔티티로서 간주되었다.

일부 실시양태에서, EoE는, 하나 이상의 생검 시편에서 ≥ 15개 상피내 호산구 (EOS)/고배율 시야 (HPF)을 함유하는 식도 점막 생검 시편과 관련된 식도 및/또는 상부 위장 (GI) 관 증상 및 원위 식도의 정상 pH 모니터링 연구에 의해 입증된 바와 같은 병적 GERD의 부재 또는 고용량 양성자 펌프 억제제 (PPI) 약물에 대한 반응 부족을 특징으로 하는, 식도의 일차 임상병리학적 장애로서 정의된다.

EoE는 모든 연령 및 종족 배경에 영향을 미친다. EoE는 비-히스패닉계 백인에서 우세하다. EoE에 걸린 환자의 대부분은 남성이며, 이들은 통상적으로 유년기 동안 또는 그의 30 또는 40대에 EoE 증상을 나타낸다. 아동의 EoE는 통상적으로 5세 내지 10세에 나타나고, 유년기 EoE의 70%는 성인기까지 지속된다. EoE의 임상적 징후는 청소년 및 성인과 비교하여 영유아 사이의 증상 차이를 가지며 연령에 따라 달라질 수 있다. 보다 어린 아동과 달리, 보다 나이가 많은 아동은 전형적으로 속쓰림 또는 연하곤란의 증상을 나타낸다. 청소년은 식도 음식 매복이 나타난다. 아토피 배경 또는 음식-알레르기를 갖는 환자는 보다 중증의 식도 증상 및 음식 매복을 나타내는 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 청소년기 동안의 EoE의 통상적 증상은 GERD-유사 증상이다. 일부 실시양태에서, 11세 이상의 아동은 대부분 연하곤란 및 음식 매복을 보고하고, 이는 또한 성인 환자에서의 내시경검사에 대한 가장 통상적인 징후이다.

일부 실시양태에서, EoE 환자는 관련 기술분야의 임의의 적절한 방안을 사용하여 진단될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 증상, 환자 보고 결과 (PRO) 설문지를 사용한 평가에서의 스코어, 조직학, 및/또는 양성자 펌프 억제제에 대한 실패 문서화에 기초하여 EoE를 갖는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 환자는 코르티코스테로이드의 투여 전에 양성자-펌프 억제제 (PPI) 요법을 수용하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 고용량 (예: 40 mg) PPI의 8주 후 개선에 실패하였다. PPI 요법에 대한 반응 부족은 고용량 PPI로의 치료 8주 후 적어도 하나의 생검 위치에서 피크 호산구 카운트 > 15 /HPF로서 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, PPI 요법의 실패는 본 개시내용의 제약 조성물의 투여 전에 문서화된다. 일부 실시양태에서, 환자는 코르티코스테로이드의 투여 전에 PPI 요법을 수용하지 않았다.

EoE의 원인은 알려져 있지 않지만, 이는 음식을 포함한 환경적 알레르겐에 대한 비정상적 면역 반응에 의해 유발되는 것으로 믿어진다. 또한, 특정 환자를 병태에 취약하게 만드는 유전적 구성요소가 존재하는 것으로 보인다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 EoE의 치료를 위해 코르티코스테로이드 (예: 플루티카손 프로피오네이트 또는 부데소니드)를 활용한다. 통상적으로, 스테로이드 치료는 코르티코스테로이드를 경구 투여하기 위해 흡입기용으로 의도된 제제의 용도수정 (예: 약제를 입안으로 분무하고 삼킴, 또는 연무화용으로 의도된 내용물을 액체 조제물 또는 현탁액 중으로 비움)을 필요로 하였다. 그러나, 이들 흡입 제제 및 액체 조제물은, 낮은 환자 순응도 및 구강, 구인두, 및 식도 칸디다증을 포함한 진균 감염의 높은 비율을 포함한 많은 단점을 가졌다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 고체 조성물로서 제제화된 코르티코스테로이드의 투여를 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 조성물은 겔, 로젠지, 롤리팝, 발포성 정제, 분말, 과립, 경구 붕해 조성물 또는 경구 분산 조성물의 형태이다. 일부 실시양태에서, 경구 붕해 조성물은 정제, 웨이퍼, 필름, 발포제, 또는 동결건조된 매트릭스이다. 일부 실시양태에서는, 부데소니드의 구강분산성 정제가 EoE의 치료에서 사용된다. 일부 실시양태에서는, 플루티카손 (또는 임의의 다른 코르티코스테로이드)의 구강분산성 (또는 경구 붕해) 정제가 EoE의 치료에 사용된다.

고체 조성물이 환자 순응도를 개선시키지만, 현재의 투여 방법은 감염 위험을 여전히 갖는다. EoE 환자에서 장기간 코르티코스테로이드 사용과 관련된 가장 통상적인 감염은 구강, 구인두, 및 식도 칸디다증을 포함한 진균 감염이다. 예를 들어, 조르베자(JORVEZA)®는 1 mg의 부데소니드를 함유하는 구강분산성 정제이며, 이는 EoE를 치료하기 위한 1일 2회 투여 (즉, 총 1일 용량은 2 mg임)에 대해 유럽에서 승인되어 있다. 그러나, 조르베자®와 관련된 칸디다증 감염률은 높다. 환자의 16.9%가 식도 칸디다증을 경험하고, 환자의 3.4%가 구강 칸디다증을 경험하고, 환자의 5.1%가 구인두 칸디다증을 경험한다. 진균 감염은 삼킴의 어려움 및 불편함과 같은 EoE와 유사한 증상을 나타낸다. 따라서, 코르티코스테로이드 요법이 식도 염증 감소에 있어 효과적임에도 불구하고, 조르베자® (또는 다른 코르티코스테로이드)로 치료된 환자는 여전히 이들이 EoE를 경험하고 있다고 믿을 수 있다.

본 발명자들은 놀랍게도, 또한 예상외로, 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여가, 1일 2회 투여에 비해, 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량이 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량과 동일한 경우에도, EoE의 치료 및 EoE 증상의 개선에 있어 더 효과적임을 확인하였다. 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여는 EoE의 치료에 효과적일 뿐만 아니라 (예를 들어, 호산구 감소에 의해), 1일 1회 투여는 1일 2회 투여에 비해 칸디다증 위험을 현저히 감소시킨다. 이와 같이, 1일 1회 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 1일 2회 투여를 수용하는 환자에 비해 놀랍게 개선된 증상 결과를 갖는다.

코르티코스테로이드 및 추가의 치료적 작용제

일부 실시양태에서, 호산구성 식도염을 치료하거나 개선시킬 수 있는 임의의 치료적 작용제가 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 치료적 작용제는 식도 염증을 감소시키거나, 식도 호산구의 수를 감소시키거나, 또는 이들의 조합인 것들을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 호산구성 식도염을 갖는 환자에 대한 하나 이상의 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다. 적합한 코르티코스테로이드는 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등 또는 미네랄로코르티코이드 효능제 (예: 알소스테론), 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손, 틱소코르톨 및 이들의 염, 또는 에스테르 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 부데소니드는 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제는 플루티카손, 또는 그의 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 치료적 작용제는 플루티카손 프로피오네이트이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 플루티카손 프로피오네이트의 경구 투여 형태의 투여를 포함한다. 플루티카손 프로피오네이트 (FP)는 화학명 S-(플루오로메틸)-6α,9-디플루오로-11β, 17-디히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트, 17-프로파노에이트를 갖는 중간-효능 합성 코르티코스테로이드이다. 플루티카손 프로피오네이트의 분자식은 C₂₅H₃₁F₃O₅S이다. 플루티카손 프로피오네이트의 화학 구조는 하기와 같다:

플루티카손 프로피오네이트 (또한 본원에서 "FP"로서 언급됨)는 백색 내지 회백색 분말이다. 이는 디메틸 술폭시드 및 디메틸포름아미드 중에서 자유 가용성이고, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 클로로포름 중에서 난용성이고, 메탄올 및 95% 에탄올 중에서 약간 가용성이고, 물 중에서 실제로 불용성이다. FP는 용융 없이 분해된다. 분해의 개시는 약 225℃에서 일어난다.

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 크로스포비돈, 만니톨 콜로이드성 이산화규소, 규화 미세결정 셀룰로스, 수크랄로스, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 부형제 혼합물과 경구 붕해 (또한 경구 분산 또는 구강분산성으로서 언급됨) 정제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 경구 붕해 정제는 약 1.5 또는 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, ODT는 US 8,771,729 또는 US 10,471,071에 기재되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.

플루티카손 프로피오네이트는 시험관내 및 생체내에서 항-호산구 활성을 포함한 항-염증성을 갖는 중간-효능 글루코코르티코이드이다. 이는 천식, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염을 포함한 EoE와 유사한 병태생리학을 갖는 것으로 믿어지는 병태를 치료하는 것에 대한 효능이 증명되었으며, 이는 1990년대 초부터 국소 및 흡입 생성물로 전 세계적으로 판매되고 있다. 국소 (인후로 전달되고 삼켜지는) 플루티카손 프로피오네이트는 EoE의 급성 임상 및 병리학적 특징을 해소하는 데 있어 효능이 입증되었다. 일부 실시양태에서는, 플루티카손 프로피오네이트의 구강분산성 (또는 경구 붕해) 정제 (ODT) 형태가 EoE의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, ODT는 액체의 섭취 없이 삼키기 전에 구강 내에서 약물을 방출하도록 디자인된다. 이로써, 활성 물질이 작용 부위: 식도로 직접 전달된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료적 작용제는 코르티코스테로이드와 공동-투여될 수 있다. 이러한 치료적 작용제는 오메프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 및 에소메프라졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료적 작용제는 하나 이상의 면역억제제를 포함한다. 적합한 면역억제제는 시클로스포린, 타크롤리무스, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 시롤리무스, 에베롤리무스, 아자티오프린, 미코페놀산, 메토트렉세이트, 바실릭시맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 메폴리주맙 (항-IL-5), 레슬리주맙 (항-IL-5), QAX576 (항-IL-13), 오말리주맙 (항-이뮤노글로불린-E), 인플릭시맙 (항-TNF-α), 항-흉선세포 글로불린, 및 항-림프세포 글로불린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 하나 이상의 항체와 공동-투여된다. 적합한 항체는 IL-4, IL-5, 및 IL-13 항체를 포함한다. 비-제한적 예는 바실릭시맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 메폴리주맙 (항-IL-5), 레슬리주맙 (항-IL-5), QAX576 (항-IL-13), 및 오말리주맙 (항-이뮤노글로불린-E)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료적 작용제는 "공동-투여"될 수 있고, 즉, 별도의 제약 조성물로서 또는 단일 제약 조성물 중에 혼합되어, 대상체에게 협조 방식으로 함께 투여될 수 있다. "공동-투여"에 의해, 하나 이상의 치료적 작용제가 또한 본 발명의 제약 조성물과 동시에 투여되거나, 별도로, 예컨대 상이한 시간에 상이한 빈도로 투여될 수 있다. 하나 이상의 치료적 작용제는 임의의 공지된 경로에 의해, 예컨대 경구, 정맥내, 근육내, 비내, 피하 등으로 투여될 수 있고; 치료적 작용제는 또한 임의의 통상적 경로에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 단락에서의 치료적 작용제는 조합될 수 있다. 둘 이상의 의약이 조합되어 사용되는 경우, 각각의 의약의 투여량은 독립적으로 사용되는 경우의 의약의 투여량과 통상적으로 동일하다. 의약이 다른 의약의 대사를 방해하는 경우, 각각의 의약의 투여량은 적당하게 조정된다. 각각의 의약은 동시에 또는 적절한 시간 간격으로 별도로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에서의 사용을 위한 치료적 작용제는 임의의 적절한 투여 형태로, 예컨대 구강 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 또는 국소로, 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제제 중에 제제화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 사용되는 (또는 그에 사용하기 위한) 제약 조성물은 코르티코스테로이드를 식도에 국소 투여할 수 있는 임의의 투여 형태일 수 있다. 적합한 투여 형태의 비-제한적 예는 액체 조성물 (예: 용액, 현탁액, 및 슬러리), 겔, 및 경구 투여 후에 액체 또는 겔을 형성하는 고체 조성물을 포함한다. 예를 들어, 경구 붕해 조성물 (예: ODT, 발포제, 필름, 동결건조 매트릭스, 또는 웨이퍼), 로젠지, 및 롤리팝은 환자의 구강 공동 내에서 치료적 작용제를 포함하는 용액, 현탁액, 또는 겔을 형성할 수 있고, 용액 또는 현탁액이 삼켜진 후에, 그 안에 용해된 또는 현탁된 코르티코스테로이드는 액체가 식도관을 횡단함에 따라 식도와 접촉한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 ODT의 형태이다.

웨이퍼는, 활성 제약 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는, 지디스(Zydis)® 동결건조 기술 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,316,027에 기재된 바와 같음)을 사용하여 제조된 경구 붕해 또는 용해 투여 형태 등의 건조된 또는 동결건조된 조성물을 포함할 수 있다. 필름 투여 형태는, 활성 제약 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는, 미국 특허 번호 6,596,298 또는 미국 특허 번호 6,740,332에 기재된 것들과 같은 식용 필름을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 조성물은 동결건조된 매트릭스를 포함하며, 여기서 동결건조된 매트릭스는 코르티코스테로이드, 담체 및 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말톨, 말티톨, 락토스, 수크로스, 말토스, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

발포성 정제 및 발포성 경구 분산 정제는 미국 특허 번호 9,867,780 및 미국 특허 번호 8,580,300에 개시된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 약산 또는 약산의 염, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 락트산, 또는 시트르산, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 예컨대 마그네슘, 칼슘, 또는 나트륨 염을 함유한다. 이들 제제는 또한, 탄산, 및 카르보네이트 및 비카르보네이트의 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염과 같은, 물 (예: 타액)과 접촉시 CO₂를 방출하는 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 발포성 정제는 경구 투여 전에 용액 중에 용해되도록 제제화된다. 이러한 제제는 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함할 수 있다.

투여

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효 용량의 플루티카손 프로피오네이트의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 플루티카손 프로피오네이트이다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2.0 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.4 mg, 약 2.5 mg, 약 2.6 mg, 약 2.7 mg, 약 2.8 mg, 약 2.9 mg, 약 3.0 mg, 약 3.1 mg, 약 3.2 mg, 약 3.3 mg, 약 3.4 mg, 약 3.5 mg, 약 3.6 mg, 약 3.7 mg, 약 3.8 mg, 약 3.9 mg, 약 4.0 mg, 약 4.1 mg, 약 4.2 mg, 약 4.3 mg, 약 4.4 mg, 약 4.5 mg, 약 4.6 mg, 약 4.7 mg, 약 4.8 mg, 약 4.9 mg, 또는 약 5.0 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서는, 1.5 mg의 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다. 일부 실시양태에서는, 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드가 투여된다.

본원에 기재된 조성물 및 방법은 일정 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 사용하거나 이를 언급하지만, 본 개시내용은 다른 코르티코스테로이드를 사용하고 실질적으로 유사한 효능, 증상 스코어에서의 개선, 및 칸디다증의 감소를 얻는 것을 구상한다. 본 개시내용은 이러한 코르티코스테로이드가 본원에 기재된 효능 및 증상 스코어를 달성하기 위해 플루티카손 프로피오네이트와 동등효력으로 사용됨을 구상한다. 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 1.5 mg 또는 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트와 동등효력 용량을 갖는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 코르티코스테로이드의 상대적 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도 또는 코르티코스테로이드의 항-염증성 활성의 상대적 효력에 기초하여 동등효력 용량을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동등효력 용량은 상대적 글루코코르티코이드 활성 코르티코스테로이드의 상대적 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도에 기초하여 계산된다. 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도는 글루코코르티코이드 수용체의 50%를 차지하기 위해 필요한 용량의 척도를 제공한다. 표 1은 많은 코르티코스테로이드에 대한 상대적 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도를 제공한다. 일부 실시양태에서는, 코르티코스테로이드의 동등효력 용량을 추정하기 위해 약동학/약역학 모델링이 활용된다. 동등효력 용량의 계산 방법을 기재하는 하기 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다: Daley-Yates, Br J Clin Pharmacol. 2015 Sep; 80(3): 372-380.

표 1. 상대적 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도

MDI: 계량-용량 흡입기; DPI: 건조-분말 흡입기

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3, mg, 3.5 mg 4, mg, 4.5 mg, 및 5 mg을 포함한, 약 1 mg 내지 약 5 mg 범위의 양의 코르티코스테로이드의 투여를 제공한다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 동등효력 용량은 0.05 mg 내지 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 동등효력 용량은 약 0.05 mg 내지 약 20 mg의 범위, 예를 들어, 약 0.05 mg, 또는 약 0.1 mg, 또는 약 0.15 mg, 또는 약 0.2 mg, 또는 약 0.25 mg, 또는 약 0.30 mg, 또는 약 0.35 mg, 또는 약 0.40 mg, 또는 약 0.45 mg, 또는 약 0.50 mg, 또는 약 0.55 mg, 또는 약 0.60 mg, 또는 약 0.65 mg, 또는 약 0.70 mg, 또는 약 0.75 mg, 또는 약 0.80 mg, 또는 약 0.85 mg, 또는 약 0.9 mg, 또는 약 0.95 mg, 또는 약 1.0 mg, 또는 약 1.5 mg, 또는 약 2.0 mg, 또는 약 2.5 mg, 또는 약 3.0 mg, 또는 약 3.5 mg, 또는 약 4.0 mg, 또는 약 4.5 mg, 또는 약 5.0 mg, 또는 약 5.5 mg, 또는 약 6.0 mg, 또는 약 6.5 mg, 또는 약 7.0 mg, 또는 약 7.5 mg, 또는 약 8.0 mg, 또는 약 8.5 mg, 또는 약 9.0 mg, 또는 약 9.5 mg, 또는 약 10.0 mg, 또는 약 10.5 mg, 또는 약 11.0 mg, 또는 약 11.5 mg, 또는 약 12.0 mg, 또는 약 12.5 mg, 또는 약 13.0 mg, 또는 약 13.5 mg, 또는 약 14.0 mg, 또는 약 14.5 mg, 또는 약 15.0 mg, 또는 약 15.5 mg, 또는 약 16.0 mg, 또는 약 16.5 mg, 또는 약 17.0 mg, 또는 약 17.5 mg, 또는 약 18.0 mg, 또는 약 19.0 mg, 또는 약 19.5 mg, 또는 약 20.0 mg (이들 값 사이의 모든 범위 포함)이다. 코르티코스테로이드의 비-제한적 예는 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등 또는 미네랄로코르티코이드 효능제 (예: 알소스테론), 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손, 틱소코르톨 및 이들의 염, 또는 에스테르 및 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 총 1일 용량의 투여를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, "총 1일 용량"은 하루에 투여된 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드의 총량이다. 본원에서 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 방법에 따른, 코르티코스테로이드의 1일-1회 투여는, 환자의 증상 스코어 (본원에 기재된 바와 같음)를 개선시키면서 또한 환자의 칸디다증 위험을 감소시킨다. 1일-1회 투여에 대한 총 1일 용량은 1일-2회 투여에 대한 총 1일 용량과 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량은 1일 1회 투여의 총 1일 용량과 동일하다. 예를 들어, 1일-1회 및 1일-2회 투여에 대한 총 1일 용량은 1.5 mg 또는 3.0 mg 플루티카손 프로피오네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량은 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량보다 더 많다. 예를 들어, 환자는 1일-1회로 1.5 mg 플루티카손 프로피오네이트를 투여받을 수 있고, 환자의 증상 스코어 및 칸디다증 위험은 1일-2회로 3.0 mg, 4.5 mg, 또는 6 mg의 플루티카손 프로피오네이트의 총 1일 용량을 수용하는 환자와 비교될 수 있다. 또 다른 예로, 환자는 1일-1회로 3 mg의 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있고, 환자의 증상 스코어 및 칸디다증 위험은 1일-2회로 4.5 mg 또는 6 mg의 플루티카손 프로피오네이트의 총 1일 용량을 수용하는 환자와 비교될 수 있다.

투여 레지멘

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 투여 레지멘을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 플루티카손 프로피오네이트는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 플루티카손 프로피오네이트는 1일 1회 취침 시간 또는 밤 시간 (HS)에 투여된다. 본원에서 정의된 바와 같이, 취침 시간은 환자가 잠자리에 들기 원하는 시간이다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 환자의 취침 시간의 30분, 또는 1시간, 또는 1.5시간, 또는 2시간, 또는 2.5시간, 또는 3.0시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 환자의 취침 시간의 30분 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "환자가 눕기 직전"은 환자가 눕는 것의 30분 이내, 예를 들어, 환자가 눕는 것의 25, 20, 15, 10 또는 5분 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 약 6 p.m., 약 6:30 p.m., 약 7:00 p.m., 약 7:30 p.m., 약 8:00 p.m., 약 8:30 p.m., 약 9:00 p.m., 약 9:30 p.m., 약 10:00 p.m., 약 10:30 p.m., 약 11:00 p.m., 또는 약 12:00 a.m.에 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트는 공복에 (예를 들어, 먹은 후 적어도 2시간에 또는 먹기 전 적어도 1시간에; 또는 먹기 전 또는 먹은 후 적어도 30분에) 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 동등효력 용량의 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 취침 시간 또는 밤 시간 (HS)에 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 환자의 취침 시간의 30분, 또는 1시간, 또는 1.5시간, 또는 2시간, 또는 2.5시간, 또는 3.0시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 약 6 p.m., 약 6:30 p.m., 약 7:00 p.m., 약 7:30 p.m., 약 8:00 p.m., 약 8:30 p.m., 약 9:00 p.m., 약 9:30 p.m., 약 10:00 p.m., 약 10:30 p.m., 약 11:00 p.m., 또는 약 12:00 a.m.에 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 공복에 (예를 들어, 먹은 후 적어도 2시간에 또는 먹기 전 적어도 1시간에; 또는 먹기 전 또는 먹은 후 적어도 30분에) 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드는 정의된 길이의 시간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여되는 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드의 투여를 제공한다. 일부 실시양태에서, 시간의 길이는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 초과 (예: 1년, 1.5년, 2,년, 2.5년, 3년, 3.5년, 4년, 4.5년, 5년 등)이다.

일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드로의 EoE의 치료는 환자가 치료로부터 회복되는 것을 가능하게 하도록 정의된 길이의 시간 동안 중단된다. 일부 실시양태에서, 시간의 길이는 적어도 1주, 또는 적어도 2주, 또는 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 초과이다.

일부 실시양태에서, 치료는 정의된 길이의 시간 동안 중단되고, 이어서 재개된다. 일부 실시양태에서, 치료는 1주, 또는 적어도 2주, 또는 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 적어도 5주, 또는 적어도 6주, 또는 적어도 7주, 또는 적어도 8주, 또는 적어도 9주, 또는 적어도 10주, 또는 적어도 11주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 13주, 또는 적어도 14주, 또는 적어도 15주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 17주, 또는 적어도 18주, 또는 적어도 19주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 21주, 또는 적어도 22주, 또는 적어도 23주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 25주, 또는 적어도 26주, 또는 적어도 27주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 29주, 또는 적어도 30주, 또는 적어도 31주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 33주, 또는 적어도 34주, 또는 적어도 35주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 37주, 또는 적어도 38주, 또는 적어도 39주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 41주, 또는 적어도 42주, 또는 적어도 43주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 45주, 또는 적어도 46주, 또는 적어도 47주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 49주, 또는 적어도 50주, 또는 적어도 51주, 또는 적어도 52주, 또는 그 초과 후에 재개된다. 코르티코스테로이드의 일시적 중단은 약물 "휴지기"로서 공지되어 있고, 일부 실시양태에서, 이는 코르티솔 억제 및 장기간 코르티코스테로이드 사용과 관련된 다른 부작용을 감소시키는 것을 도울 수 있다.

결과

일부 실시양태에서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드의 1일 1회 투여는 플루티카손 프로피오네이트 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자와 비교시 하나 이상의 결과에서의 개선을 제공한다. 환자 결과의 비-제한적 예는 하기를 포함한다: 감소된 칸디다증 위험 또는 발생률; 24-시간 일지 (예를 들어, 미국 공개 번호 2016/0078186 참조) 또는 연하곤란의 각각의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어 (예를 들어, WO 2019/165138 참조); EoE 내시경검사 참조 (EREF) 스코어; EoE 활성 지수 (EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어; 전반적 EoE 스코어; 호산구성 식도염 삶의 질 설문지; 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS); 및 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC).

환자의 칸디다증 위험은 임상 시험 집단에서의 발생률로부터 결정된다. 칸디다증의 발생률은 칸디다증 감염을 보고한 환자의 수를 치료 동안 코르티코스테로이드로 치료된 환자의 총 수로 나눈 것이다.

일부 실시양태에서, 결과는 본 개시내용의 방법에 따른 치료의 개시 후 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주, 또는 8주, 또는 9주, 또는 10주, 또는 11주, 또는 12주, 또는 13주, 또는 14주, 또는 15주, 또는 16주, 또는 17주, 또는 18주, 또는 19주, 또는 20주, 또는 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 또는 26주, 또는 27주, 또는 28주, 또는 29주, 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 또는 36주, 또는 37주, 또는 38주, 또는 39주, 또는 40주, 또는 41주, 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 또는 46주, 또는 47주, 또는 48주, 또는 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주, 또는 53주, 또는 54주, 또는 55주, 또는 56주, 또는 57주, 또는 58주, 또는 59주, 또는 60주, 또는 61주, 또는 62주, 또는 63주, 또는 64주, 또는 65주, 또는 66주, 또는 67주, 또는 68주, 또는 69주, 또는 70주, 또는 71주, 또는 72주, 또는 73주, 또는 74주, 또는 75주, 또는 76주, 또는 77주, 또는 78주, 또는 79주, 또는 80주, 또는 81주, 또는 82주, 또는 83주, 또는 84주, 또는 85주, 또는 86주, 또는 87주, 또는 88주, 또는 89주, 또는 90주, 또는 91주, 또는 92주, 또는 93주, 또는 94주, 또는 95주, 또는 96주, 또는 97주, 또는 98주, 또는 99주, 또는 100주, 또는 101주, 또는 102주, 또는 103주, 또는 104주, 또는 그 초과의 주에 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 방법에 따른 치료의 개시 후 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주, 또는 8주, 또는 9주, 또는 10주, 또는 11주, 또는 12주, 또는 13주, 또는 14주, 또는 15주, 또는 16주, 또는 17주, 또는 18주, 또는 19주, 또는 20주, 또는 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 또는 26주, 또는 27주, 또는 28주, 또는 29주, 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 또는 36주, 또는 37주, 또는 38주, 또는 39주, 또는 40주, 또는 41주, 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 또는 46주, 또는 47주, 또는 48주, 또는 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주, 또는 53주, 또는 54주, 또는 55주, 또는 56주, 또는 57주, 또는 58주, 또는 59주, 또는 60주, 또는 61주, 또는 62주, 또는 63주, 또는 64주, 또는 65주, 또는 66주, 또는 67주, 또는 68주, 또는 69주, 또는 70주, 또는 71주, 또는 72주, 또는 73주, 또는 74주, 또는 75주, 또는 76주, 또는 77주, 또는 78주, 또는 79주, 또는 80주, 또는 81주, 또는 82주, 또는 83주, 또는 84주, 또는 85주, 또는 86주, 또는 87주, 또는 88주, 또는 89주, 또는 90주, 또는 91주, 또는 92주, 또는 93주, 또는 94주, 또는 95주, 또는 96주, 또는 97주, 또는 98주, 또는 99주, 또는 100주, 또는 101주, 또는 102주, 또는 103주, 또는 104주, 또는 그 초과의 주에 결과 개선을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 적어도 52주 동안 본원에 기재된 결과 중 임의의 것에서의 개선을 제공한다.

일부 실시양태에서, 칸디다증 위험 및 결과 중 적어도 하나에서의 개선은 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 및/또는 제12주에 측정된다.

일부 실시양태에서, 칸디다증 위험 및 결과 중 적어도 하나에서의 개선은 다시 제26주 및/또는 제52주 (또는 이들 사이의 임의의 주)에 측정된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 경구 스테로이드 사용의 잠재적 역효과인 환자의 칸디다증 위험의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 구강 칸디다증, 식도 칸디다증, 및/또는 구인두 칸디다증에서의 개선을 제공한다. 구강, 구인두, 및 식도 칸디다증 감염은 EoE의 치료를 위해 사용된, 삼켜진 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드 및 플루티카손 프로피오네이트의 공지된 부작용이다. 구강 칸디다증은 진균 점막에 영향을 주는 가장 통상적인 진균 감염 중 하나이다. 구강 칸디다증은 아그라월(Agrawal) 등에 의해 하기 인용문헌에 기재되어 있으며: Agrawal, A., Singh, A., Verma, R., & Murari, A. (2014). Oral candidiasis: An overview. Journal of Oral and Maxillofacial Pathology, 18(4), 81. doi:10.4103/0973-029x.141325; 이 참조문헌은 그 전체가 본원에 포함된다. 구강 칸디다증은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 길레르몬디이(Gandida guillermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 길레르몬디이, 칸디다 크루세이, 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 및 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)에 의해 유발된다. 칸디다는 또한 식도를 감염시킨다. 식도 칸디다증은 칸디다 알비칸스에 의해 가장 통상적으로 유발된다. 식도 칸디다증은 니시무라(Nishimura) 등에 의해 하기 인용문헌에 상술되어 있으며: Nishimura, S., Nagata, N., Shimbo, T., Asayama, N., Akiyama, J., Ohmagari, N., Uemura, N. (2013). Factors Associated with Esophageal Candidiasis and Its Endoscopic Severity in the Era of Antiretroviral Therapy. PLoS ONE, 8(3). doi:10.1371/journal.pone.0058217, 이 참조문헌은 그 전체가 본원에 포함된다. 이론에 의해 얽매이지 않으며, 스테로이드를 수용하는 환자는 아마도 국소 세포 면역 및 식균작용을 억제함으로써 칸디다증을 경험한다고 가정된다. 본원에 기재된 방법은 면역 억제를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 10% 미만 (예: 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1% 이하)이다.

칸디다증은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 진단된다. 일부 실시양태에서, 구강 시편은 한천에서 성장된다. 간단히, 시편을 활성 병변으로부터 무균 조건 하에 수집한다. 시편을 습윤 상태로 유지하고, 4℃에서 냉장고에 저장한다. 도말은 감염된 구강 점막, 균열부, 및 의치의 고정 측면으로부터 바람직하게는 목재 스패튤라로 취한다. 도말을 즉시 에테르/알콜 1:1 중에 또는 분무 고정으로 고정시켰다. 건조 조제물을 그람 면역 방법 및 과아이오딘산 쉬프 (PAS) 방법에 의해 검사할 수 있다. 스왑을 다양한 한천 기질 상에서 시딩하여 이스트 종을 성장시킨다. 파가노-레빈 한천 또는 리트만 기질은 콜로니 색 차이에 기초하여 이스트의 구별을 가능하게 하기 때문에 이들은 유용한 보충제이다.

일부 실시양태에서는, 구강 점막의 상이한 영역에서의 이스트 성장의 정량 평가를 위해 각인 배양 기술이 활용된다. 멸균, 정사각형 플라스틱 포움 패드를 펩톤수 중에 담그고, 30-60초 동안 연구 하에 제한된 영역 상에 배치하고, 그 후 직접 파가노-레빈 또는 사부로 한천 상에 배치한다. 이어서, 각 부위의 칸디다 밀도를 갈렌캄프 콜로니 카운터에 의해 결정하고, mm²당 콜로니 형성 단위 (CFU mm^-2)로 표시한다. 이 기술은 감염 부위를 위치파악하기 위해 유용하다.

일부 실시양태에서는, 이스트의 콜로니 형성 단위의 수를 추정하기 위해 인상 배양 기술이 사용된다. 상악 및 하악 알기네이트 인상을 취하고, 6% 강화 한천 중에서 캐스팅하고, 사부로의 덱스트로스 브로쓰 중에 혼입하고, 37℃에서 48-72시간 동안 성장시키고, 이스트의 CFU를 추정한다.

일부 실시양태에서, 환자의 타액 중의 칸디다의 수는 나선형 플레이팅 또는 마일스 및 미스라 표면 생균 카운팅 기술을 사용하여 사부로 한천 상에서의 생성된 성장을 카운팅함으로써 추정된다. 구강 칸디다증의 임상 징후를 나타내는 환자는 통상적으로 400 CFU/ mL 초과를 갖는다.

일부 실시양태에서는, 칸디다증을 식별하기 위해 마이크로스틱스-칸디다 시스템, O 이스트-I 덴트 시스템, 및 리쿨트-N 딥 슬라이드 기술을 포함한 상업적 식별 키트가 활용된다.

일부 실시양태에서, 생검 시편 중의 진균은 조직학적으로 식별된다. 헤마톡실린 및 에오신은 칸디다 종을 잘 염색하지 않는다. 특정 진균 염색, 예컨대 PAS 염색, 그로코트-고모리의 메텐아민 은 (GMS) 및 그리들레이 염색은, 이들 염색으로 강력하게 착색되는 조직 내의 진균을 나타내기 위해 폭넓게 사용된다.

일부 실시양태에서는, 칸디다 종의 결정적인 식별을 위해 생리학적 시험이 사용된다. 이들 시험에는 개개의 탄소 및 질소 공급원을 동화 및 발효시키는 칸디다 종의 능력이 관여된다 (표 2 및 표 3 참조).

표 2. 칸디다 종의 동화 반응

글루코스 (Glu), 말토스 (Mal), 수크로스 (Suc), 락토스 (Lac), 셀로비오스 (Cel), 갈락토스 (Gal), 트레할로스 (Tre), 라피노스 (Raff), 멜리비오스 (Mel), 크실로스 (Xyl), 이노시톨 (Ino), 및 둘시톨 (Dul) +: 양성 반응, -: 음성 반응

표 3. 칸디다 종의 발효 반응

+: 양성 반응, -: 음성 반응, A: 산 생성, G: 기체 생성

일부 실시양태에서는, 침습성 칸디다증을 검출하기 위해 항체의 검출, 면역확산, 슬라이드 응집, 식물혈구응집, 코일렉토시너시스, 면역침전, A 및 B 면역형광, 비특이적 칸디다 항원, 라텍스 응집, 면역블롯팅, β-(1,3)-D-글루칸, 세포 벽 만노단백질, 세포 벽 구성요소, 및 칸디다 에놀라제 항원 시험을 포함한 혈청학적 시험이 활용된다.

일부 실시양태에서, 특히 칸디다증이 식도 칸디다증인 경우, 상부 내시경검사가 진단을 위해 필수적이다. 상부 내시경검사에서 백색-황색 플라크를 볼 수 있다. 플라크 및 삼출물은 점막에 부착되고 물 관류로 씻기지 않는다. 또한 점막 파괴 또는 궤양이 존재할 수 있다. 식도 칸디다증의 생검 또는 브러싱의 헤마톡실린 및 에오신 염색은 식도 칸디다증에 대한 진단인 가성균사를 나타낸다. 병리학은 급성 염증 및/또는 상피내 림프구증가증을 나타낼 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 환자는 약 10% 미만의 칸디다증 위험을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료된 환자는 약 9% 미만, 또는 약 8% 미만, 또는 약 7% 미만, 또는 약 6% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 칸디다증 위험을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 감소된 칸디다증 발생률을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칸디다증의 발생률은, 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 다른 것은 동일한 환자에 비해, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% (이들 내의 모든 값 및 범위 포함)만큼 감소된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 구강 칸디다증 위험은 약 4.8%이다. 일부 실시양태에서, 구강 칸디다증의 사례는, 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 다른 것은 동일한 환자에 비해, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% (이들 내의 모든 값 및 범위 포함)만큼 감소된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 환자의 식도 칸디다증 위험은 약 10%, 또는 9%, 또는 8%, 또는 7%, 또는 6%, 또는 5%, 또는 4%, 또는 3%, 또는 2%, 또는 1% 미만이다. 일부 실시양태에서, 식도 칸디다증의 사례는, 1일 2회 코르티코스테로이드로 치료된 다른 것은 동일한 환자에 비해, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% (이들 내의 모든 값 및 범위 포함)만큼 감소된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자가 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어에서 개선을 나타내게 한다. PROSE 기기는 실시간 에피소드 엔트리 (RTE) 연하곤란 에피소드의 수, 일과 종료 기록된 연하곤란 에피소드의 수, 연하곤란 에피소드의 총 수, RTE 연하곤란 에피소드의 비율, 연하곤란의 총 지속기간, 연하곤란의 총 귀속 지속기간, 연하곤란 없는 날의 수, RT 에피소드에서 기록된 최악의 어려움, RT 에피소드에서 기록된 최악의 통증, RT 에피소드에서 기록된 최악의 불편함, 최악의 복합 증상 요약 스코어, EOD 에피소드에서 기록된 최악의 어려움, EOD 에피소드에서 기록된 최악의 통증, EOD 에피소드에서 기록된 최악의 불편함, 최악의 복합 증상 요약 스코어, 보고된 최대 어려움 반응, 보고된 최대 통증 반응, 보고된 최대 불편함 반응, 및 최악의 복합 증상 요약 스코어를 포함한 여러 항목을 컴퓨팅한다. 일부 실시양태에서, PROSE는 14-일 기간에 걸친 모든 순위의 평균을 컴퓨팅한다. 일부 실시양태에서, 증상 스코어는 14일에 걸쳐 경험된 연하곤란 에피소드의 총 수이다. 이는 또한 연하곤란의 빈도로서 언급될 수 있다.

일부 실시양태에서, PROSE는 하기 질문에 기초하여 증상 요약 순위를 제공한다: (i) 1-10의 스케일로, 당신이 음식 및/또는 환제를 삼키는 것이 얼마나 어려웠습니까? (ii) 1-10의 스케일로, 당신이 음식 및/또는 환제를 삼킬 때, 느낀 최악의 통증은 무엇이었습니까? (iii) 1-10의 스케일로, 당신이 음식/환제를 삼키려고 할 때, 느낀 최악의 불편함은 무엇이었습니까? 일부 실시양태에서, PROSE 증상 스코어는 (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 스코어이다. 일부 실시양태에서, (i), (ii), 및 (iii)의 평균 스코어는 "에피소드 중증도"로서 언급된다.

에피소드 중증도 스코어는 연하곤란의 단일 에피소드에 할당될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 에피소드 중증도 스코어는 "1일 에피소드 중증도 스코어"로서 각각의 날에 할당될 수 있다. 1일 에피소드 중증도 스코어는 하루에 발생하는 연하곤란의 모든 에피소드의 평균 에피소드 중증도 스코어이다. 일부 실시양태에서, 1일 에피소드 중증도 스코어는 14일 기간에 걸쳐 평균화된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 특정 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어에서의 개선을 제공한다. 특정 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어는, 연하곤란의 에피소드가 보고된 각 날의 1일 에피소드 중증도 스코어의 합계를 연하곤란의 에피소드가 보고된 기간의 일수로 나눈 것이다. 에피소드 중증도 스코어는 PROSE 증상 스코어 (i), (ii), 및 (iii)의 평균이다. 일부 실시양태에서, 평균 1일 에피소드 중증도 스코어는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 또는 2년의 기간에 걸쳐 계산된다. 일부 실시양태에서, 평균 1일 에피소드 중증도 스코어는 14일에 걸쳐 계산된다. 예를 들어, 평균 1일 에피소드 중증도 스코어가 14일의 기간에 걸쳐 계산되고 환자가 14일의 기간 중 12일에 연하곤란의 에피소드를 경험한 경우, 14일 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 스코어는 보고된 12일의 1일 에피소드 중증도 스코어의 합계를 12로 나눈 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 증상 부담에서의 개선을 제공한다. 증상 부담은, 연하곤란의 에피소드가 보고되지 않은 날을 포함한, 특정 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어이다. 본원에서 논의된 바와 같이, 1일 에피소드 중증도 스코어는 에피소드 중증도 스코어를 하루의 연하곤란 에피소드의 수로 나눈 것이다. 에피소드 중증도 스코어는 PROSE 증상 스코어 (i), (ii), 및 (iii)의 평균이며, 여기서 연하곤란 에피소드 없는 날에는 0의 1일 에피소드 중증도 스코어가 할당된다. 일부 실시양태에서, 증상 부담은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 또는 2년의 기간에 걸쳐 계산된다. 일부 실시양태에서, 증상 부담은 14일에 걸쳐 계산된다. 예를 들어, 14일의 기간에 걸쳐 계산된 증상 부담은 14일 각각의 1일 에피소드 스코어의 합계를 14로 나눈 것이며, 여기서 연하곤란 에피소드가 보고되지 않은 날에는 0의 1일 에피소드 스코어가 할당된다.

일부 실시양태에서, 1일 에피소드 중증도 스코어는 연하곤란의 최악의 에피소드에 대한 에피소드 중증도 스코어이다. 주어진 날의 연하곤란의 최악의 에피소드는 최고 에피소드 중증도 스코어를 갖는다. 중증도 스코어를 계산하는 방법은 본원에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 특정 기간에 걸쳐 보고된 연하곤란의 최악의 증상의 스코어에서의 개선을 제공한다. 일부 실시양태에서, 연하곤란의 최악의 증상은 최고 PROSE 증상 스코어를 갖는다. 예를 들어, 환자가 (i) 9의 스코어, (ii) 5의 스코어, 및 (iii) 1의 스코어를 할당하는 경우, (i)이 최악의 증상이다.

일부 실시양태에서, PROSE 증상 스코어는 연하곤란 에피소드의 수를 포함한다. 일부 실시양태에서, PROSE 증상 스코어는 연하곤란 에피소드의 연하곤란 에피소드 1일 비율을 포함한다. 일부 실시양태에서, PROSE 증상 스코어는 연하곤란 에피소드의 연하곤란 에피소드 1일 비율의 수, 연하곤란 없는 날의 수를 포함한다. 일부 실시양태에서, PROSE는 14일에 걸친 1일 평균 복합 스코어 (예: 보고된 모든 연하곤란 발생률에 대해), 14일에 걸친 1일 최악의 복합 (예: 보고된 각 날의 연하곤란 발생률에 대해) 스코어, 14일에 걸친 1일 최악의 복합 스코어, 14일에 걸친 에피소드의 수, 14일에 걸친 에피소드의 1일 비율, 또는 14일에 걸친 연하곤란 없는 날의 수를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PROSE 스코어 (예: 상기에 기재된 에피소드 중증도 스코어)가 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%, 또는 그 초과만큼 개선되게 한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 연하곤란의 에피소드의 수가 PROSE 기기에 의해 결정시 감소되게 한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PROSE 스코어가 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 또는 그 초과 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 개선되게 한다.

일부 실시양태에서, PROSE 기기는 국제 공개 번호 WO/2019/165138에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 24-시간 일지는 24시간 기간의 종료시, 즉 1일 1회 연하곤란과 관련된 (예를 들어, EoE와 관련된) 다양한 이벤트를 기록하기 위해 사용되는 장치를 지칭한다. 24시간 기간의 종료시, 환자는, 특히, (i) 연하곤란의 중증도, 강도, 지속기간, 통증, 불편함, 어려움, 및/또는 빈도, (ii) 치료의 유형 (투여 형태 및 활성 작용제 포함) 및 타이밍, 및 (iii) 회피 방안을 포함한, 이전 24시간 기간에 걸쳐 나타난 연하곤란과 관련된 모든 이벤트를 기억해 낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 최종 식사 후 24-시간 일지에 엔트리를 기록한다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 6 p.m., 약 6:30 p.m., 약 7:00 p.m., 약 7:30 p.m., 약 8:00 p.m., 약 8:30 p.m., 약 9:00 p.m., 약 9:30 p.m., 약 10:00 p.m., 약 10:30 p.m., 약 11:00 p.m., 또는 약 12:00 a.m.에 24-시간 일지에 엔트리를 기록한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 24-시간 일지 결과에 의해 시사되는 바와 같은 개선을 유발한다. 미국 공개 번호 2016/0078186은 24-시간 일지 결과를 상술하고, 이는 모든 목적상 그 전체가 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 EoE 내시경검사 참조 스코어 (EREFS)에서의 개선을 유발한다. EREFS는 5개 내시경검사 결과: 부종, 고리, 삼출물, 고랑, 및 협착의 중증도를 식별한다. EREFS 분류 시스템은 내시경검사 결과 각각의 중증도를 순위화한다. 부종의 중증도는 0 내지 2의 스케일로 순위화된다. 고리의 중증도는 0 내지 3으로 순위화된다. 삼출물의 중증도는 0 내지 2로 순위화된다. 고랑의 중증도는 0 내지 2로 순위화된다. 협착의 중증도는 0 내지 1로 순위화된다. 결과의 부재는 0의 스코어에 상응한다. 결과의 존재는 1, 2, 또는 3의 스코어에 상응한다. 보다 높은 스코어는 보다 높은 중증도와 상관된다. 일부 실시양태에서는, EoE의 중증도를 나타내기 위해 복합 EREFS 스코어, 또는 개개의 스코어의 합계가 활용된다. 일부 실시양태에서는, EoE의 중증도를 나타내기 위해 염증성 EREFS 스코어, 또는 개개의 부종, 삼출물, 및 고랑 스코어의 합계가 활용된다. 일부 실시양태에서, 보다 높은 염증성 또는 복합 EREFS 스코어는 EoE의 중증도에 상응한다. 일부 실시양태에서, 염증성 또는 복합 EREFS 스코어는 본 개시내용의 방법에 따른 코르티코스테로이드로의 치료 후에 감소한다. 일부 실시양태에서, 염증성 또는 복합 EREFS 스코어는 0.1, 또는 약 0.2, 또는 약 0.3, 또는 약 0.4, 또는 약 0.5, 또는 약 0.6, 또는 약 0.7, 또는 약 0.8, 또는 약 0.9, 또는 약 1.0, 또는 약 1.1, 또는 약 1.2, 또는 약 1.3, 또는 약 1.4, 또는 약 1.5, 또는 약 1.6, 또는 약 1.7, 또는 약 1.8, 또는 약 1.9, 또는 약 2.0, 또는 약 2.1, 또는 약 2.2, 또는 약 2.3, 또는 약 2.4, 또는 약 2.5, 또는 약 2.6, 또는 약 2.7, 또는 약 2.8, 또는 약 2.9, 또는 약 3.0, 또는 약 3.1, 또는 약 3.2, 또는 약 3.3, 또는 약 3.4, 또는 약 3.5, 또는 약 3.6, 또는 약 3.7, 또는 약 3.8, 또는 약 3.9, 또는 약 4.0, 또는 약 4.1, 또는 약 4.2, 또는 약 4.3, 또는 약 4.4, 또는 약 4.5, 또는 약 4.6, 또는 약 4.7, 또는 약 4.8, 또는 약 4.9, 또는 약 5.0, 또는 약 5.1, 또는 약 5.2, 또는 약 5.3, 또는 약 5.4, 또는 약 5.5, 또는 약 5.6, 또는 약 5.7, 또는 약 5.8, 또는 약 5.9, 또는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0, 또는 약 8.1, 또는 약 8.2, 또는 약 8.3, 또는 약 8.4, 또는 약 8.5, 또는 약 8.6, 또는 약 8.7, 또는 약 8.8, 또는 약 8.9, 또는 약 9.0, 또는 약 9.1, 또는 약 9.2, 또는 약 9.3, 또는 약 9.4, 또는 약 9.5, 또는 약 9.6, 또는 약 9.7, 또는 약 9.8, 또는 약 9.9, 또는 약 10.0 포인트, 또는 그 초과 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, EREFS 스코어는 1%, 또는 5%, 또는 10%, 또는 15%, 또는 20%, 또는 25%, 또는 30%, 또는 35%, 또는 40%, 또는 45%, 또는 50%, 또는 55%, 또는 60%, 또는 65%, 또는 70%, 또는 75%, 또는 80%, 또는 85%, 또는 90%, 또는 95% 또는 그 초과 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 감소한다. 그 전체가 본원에 참조로 포함된 하기 문헌은 EREFS 스코어를 기재한다: Wechsler, Clin Hepatol. 2018 Jul; 16(7): 1056-1063.

일부 실시양태에서, 환자의 증상 스코어는 시각적 연하곤란 질문 (VDQ)을 사용하여 평가된다. VDQ는 8종의 뚜렷한 컨시스턴시의 음식을 소비할 때 연하곤란의 중증도를 다룬다. 8종의 음식 컨시스턴시 및 이들 컨시스턴시를 나타내는 음식의 예는 하기와 같다: 1) 고형 고기 (예컨대 스테이크, 닭, 칠면조, 양), 2) 부드러운 음식 (예컨대 푸딩, 젤리, 사과 소스), 3) 건조 쌀 또는 찹쌀, 4) 다진 고기 (햄버거, 미트로프), 5) 신선한 백색의 굽지 않은 빵 또는 유사한 음식 (예컨대 도넛, 머핀, 케이크), 6) 그리츠, 죽 (오트밀), 또는 라이스 푸딩, 7) 섬유질 생식 (예컨대 사과, 당근, 셀러리), 및 8) 감자 튀김. 주어진 음식 컨시스턴시를 먹을 때 감지되는 어려움의 정도는 '어려움 없음'에 대한 0으로부터 '심각한 어려움'의 3까지 등급화된다. VDQ 복합 스코어는 주어진 음식 컨시스턴시에 대한 개개의 등급을 사용하여 계산된다. VDQ 복합 스코어는 각각의 음식 컨시스턴시에 대한 등급의 합계를 달성가능한 각각의 음식 컨시스턴시에 대한 개개의 등급의 최대 합계로 나눈 것이다. 등급의 최대 합계는 주어진 기억 기간 내에 대상체에 의해 소비된 음식 컨시스턴시의 수에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, VDQ 복합 스코어는 본 개시내용의 방법에 따른 치료 후에 개선된다. VDQ 복합 스코어에서의 개선은 VDQ 복합 스코어의 감소이다. 일부 실시양태에서, VDQ 복합 스코어는 약 1 내지 약 24 포인트, 예를 들어, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24 포인트만큼 개선된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법의 결과는 EoE 활성 지수 (EEsAI) 회피 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어를 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, EEsAI는 약 2 내지 15 포인트만큼 개선된다. 일부 실시양태에서, EEsAI 스코어는 약 2.0, 또는 약 2.1, 또는 약 2.2, 또는 약 2.3, 또는 약 2.4, 또는 약 2.5, 또는 약 2.6, 또는 약 2.7, 또는 약 2.8, 또는 약 2.9, 또는 약 3.0, 또는 약 3.1, 또는 약 3.2, 또는 약 3.3, 또는 약 3.4, 또는 약 3.5, 또는 약 3.6, 또는 약 3.7, 또는 약 3.8, 또는 약 3.9, 또는 약 4.0, 또는 약 4.1, 또는 약 4.2, 또는 약 4.3, 또는 약 4.4, 또는 약 4.5, 또는 약 4.6, 또는 약 4.7, 또는 약 4.8, 또는 약 4.9, 또는 약 5.0, 또는 약 5.1, 또는 약 5.2, 또는 약 5.3, 또는 약 5.4, 또는 약 5.5, 또는 약 5.6, 또는 약 5.7, 또는 약 5.8, 또는 약 5.9, 또는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0, 또는 약 8.1, 또는 약 8.2, 또는 약 8.3, 또는 약 8.4, 또는 약 8.5, 또는 약 8.6, 또는 약 8.7, 또는 약 8.8, 또는 약 8.9, 또는 약 9.0, 또는 약 9.1, 또는 약 9.2, 또는 약 9.3, 또는 약 9.4, 또는 약 9.5, 또는 약 9.6, 또는 약 9.7, 또는 약 9.8, 또는 약 9.9, 또는 약 10.0, 또는 약 10.1, 또는 약 10.2, 또는 약 10.3, 또는 약 10.4, 또는 약 10.5, 또는 약 10.6, 또는 약 10.7, 또는 약 10.8, 또는 약 10.9, 또는 약 11.0, 또는 약 11.1, 또는 약 11.2, 또는 약 11.3, 또는 약 11.4, 또는 약 11.5, 또는 약 11.6, 또는 약 11.7, 또는 약 11.8, 또는 약 11.9, 또는 약 12.0, 또는 약 12.1, 또는 약 12.2, 또는 약 12.3, 또는 약 12.4, 또는 약 12.5, 또는 약 12.6, 또는 약 12.7, 또는 약 12.8, 또는 약 12.9, 또는 약 13.0, 또는 약 13.1, 또는 약 13.2, 또는 약 13.3, 또는 약 13.4, 또는 약 13.5, 또는 약 13.6, 또는 약 13.7, 또는 약 13.8, 또는 약 13.9, 또는 약 14.0, 또는 약 14.1, 또는 약 14.2, 또는 약 14.3, 또는 약 14.4, 또는 약 14.5, 또는 약 14.6, 또는 약 14.7, 또는 약 14.8, 또는 약 14.9, 또는 약 15 포인트 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 개선된다.

본 개시내용의 일부 실시양태에서는, 본 개시내용의 방법의 결과를 평가하기 위해 전반적 EoE 스코어가 활용된다. 일부 실시양태에서, EoE 스코어는 1 포인트 내지 4 포인트만큼 개선된다. 일부 실시양태에서, EoE 스코어는 약 1 포인트, 또는 약 2 포인트, 또는 약 3 포인트, 또는 약 4 포인트만큼 개선된다. 일부 실시양태에서, EoE 스코어는 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100%, 또는 약 125%, 또는 약 150%, 또는 약 175%, 또는 약 200%, 또는 약 225%, 또는 약 250%, 또는 약 275%, 또는 약 300% 또는 그 초과 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 개선된다.

일부 실시양태에서는, 본 개시내용의 방법의 결과를 평가하기 위해 성인 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoE-QoL-A)가 활용된다. EoE-QoL-A)는 건강-관련 삶의 질의 측정을 제공한다. EoE-QoL-A는 EoE를 갖는 성인에서 질환-특이적 건강-관련 삶의 질을 평가하기 위해 디자인된 자가-보고 설문지이다. 질문은, 사회적 기능, 정서적 기능, 및 일상 생활 경험에 대한 질환 영향을 포함한, 건강-관련 삶의 질의 확립된 도메인을 평가하도록 디자인된다. EoE-QoL-A는 5 포인트 스케일로 47개의 질문을 포함한다. 보다 높은 스코어는 보다 나은 삶의 질을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 EoE-QoL-A에서의 개선을 제공한다. 일부 실시양태에서, EoE-QoL-A 스코어는 약 1 내지 약 3 포인트만큼 개선된다.

일부 실시양태에서는, 본 개시내용의 방법의 결과를 평가하기 위해 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS)이 활용된다. PGIS는 EoE의 중증도를 순위화하기 위해 사용될 수 있는 전반적 지수이다. PGIS는 1 내지 7의 스케일로 측정된다. 1의 스코어는 정상에 상응하고, 7의 스코어는 극도로 병든 것에 상응한다. 4의 스코어는 중간 정도로 병든 것에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIS 스코어의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, PGIS 스코어는 약 1 내지 5 중증도 카테고리 (예: 약 1, 2, 3, 4 또는 5 카테고리)만큼 개선으로 이동한다. 일부 실시양태에서, PGIS는 1 포인트, 또는 2 포인트, 또는 3 포인트, 또는 4 포인트, 또는 5 포인트만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, PGIC는 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100% (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 개선된다.

일부 실시양태에서는, 본 개시내용의 방법의 결과를 평가하기 위해 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC)이 활용된다. PGIC는 임상적 상태에서의 개선 또는 하락을 평가하기 위해 활용될 수 있는 전반적 지수이다. PGIC는 1 내지 7의 스케일로 측정된다. 1의 스코어는 매우 많은 개선에 상응하고, 7의 스코어는 매우 더 나쁜 것에 상응한다. 4의 스코어는 환자의 증상 변화가 없음에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 PGIC 스코어의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, PGIC는 1 포인트, 또는 2 포인트, 또는 3 포인트, 또는 4 포인트, 또는 5 포인트, 또는 6 포인트 (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, PGIC는 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 100% (이들 값 사이의 모든 범위 포함)만큼 감소된다.

실시양태에서, 호산구 카운트의 감소는 EoE에서의 개선과 관련된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 기준선 호산구 수준에 비해 환자의 호산구 카운트의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소된 호산구 카운트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 5개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 4개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 3개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 2개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 1개의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소된 호산구 카운트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 이들 둘 다에서의 호산구 카운트의 측정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/hpf의 식도의 원위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 5개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 고배율 4개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 3개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 2개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 1개의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소된 식도의 원위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 6개 이하의 호산구/hpf의 식도의 근위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 5개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 고배율 4개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 3개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 2개의 호산구/고배율 시야 (hpf), 또는 1개의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소된 식도의 근위 부분에서의 호산구 카운트를 제공한다.

일부 실시양태에서, EoE의 증상은 연하곤란이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 연하곤란 에피소드의 감소된 수를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 연하곤란 없는 날의 증가된 수를 제공한다.

실시예

실시예 1. 제IIb상 연구 (SP-1011-002)

"APT-1011"라 불리는, 플루티카손 프로피오네이트 (FP)를 포함하는 경구 붕해 정제의 효과를 평가하기 위해 임상 시험 (예: 연구 SP-1011-002)을 수행하였다. 연구 SP-1011-002는 EoE를 갖는 대상체 (≥18 및 ≤75세)에서의 APT-1011의 제IIb상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-제어, 다중심, 용량-범위, 및 유지 연구이다. SP-1011-002는 APT-1011의 노출-반응을 정의하기 위해 APT-1011의 4개 용량을, 또한 유의한 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축 효과를 최소화하기 위해 최소 유효 용량을 검사하였다. APT-1011은 EoE를 갖는 환자에 대하여 하기 이점을 제공할 것으로 예상된다:

(a) 경구 제제는 일반적으로 정확한 용량 투여에 있어 더 허용가능하고 더 신뢰성 있다. 현재, FP의 유일한 이용가능한 제약 형태는, 환자에 의해 흡입되고 이어서 삼켜지는 대신에 입안으로 분무되는, 천식 치료에 대해 승인된 MDI이다.

(b) APT-1011의 경구 투여는, 특히 부데소니드 등의 대안적 코르티코스테로이드 생성물과 비교시, 간에서의 광범위한 제1-통과 대사로 인해 매우 낮은 생체이용률을 갖는다. 이와 같이, mg 대 mg 기준으로 부데소니드에 비해 더 강력한 국소 효과를 제공하면서, 전신 코르티코스테로이드 독성에 대한 가능성은 낮게 유지된다.

제IIb상 연구를 하기와 같이 디자인하였다.

(a) 스크리닝: 연구를 위해 EoE의 확인된 진단 또는 추정상의 진단을 갖는 환자를 선택하였다. EoE 진단을 증상, 조직학, 및 고용량 양성자 펌프 억제제 (PPI)의 ≥8주에서의 치료 실패의 이력 문서화에 의해 확인하였다. 고용량 PPI는 1일 1회 또는 2회로 20 내지 40 mg의 시판 PPI의 총 용량의 투여로서 정의되었다.

(b) 4주 단일-맹검 위약 도입기 / 기준선 증상 평가: 기준선 증상을 평가하기 위해, 연구의 스크리닝 파트를 통과한 모든 대상체는 조식 후 30분 및 취침시에 (수면 전; HS) (취침 시간에) 위약을 수용하였다.

(c) 파트 1 (유도) (14주에 걸친 APT-1011의 효과를 연구함): 연구의 파트 1에 도입된 환자는 ≥15개 피크 호산구/HPF에 의해 정의된 바와 같은 EoE의 증거를 가졌다. 근위 및 원위 시편 둘 다를 포함한 적어도 5 내지 6개의 생검을 취하여야 했다.

(d) 파트 2 (유지)는 14주 내지 52주의 APT-1011의 사용 효과를 연구한다.

파트 1 연구에 참여한 대상체를 무작위화하고 이들에게 하기로부터 선택된 치료를 투여하였다:

(a) 1.5 mg HS: 조식 후 30분 위약 및 HS (취침 시간에) 1.5 mg;

(b) 1.5 mg BID: 조식 후 30분 및 취침 시간에 1.5 mg; 3 mg의 총 1일 용량;

(c) 3 mg HS: 조식 후 30분 위약 및 취침 시간에 3 mg; 및

(d) 3 mg BID: 조식 후 30분 및 취침 시간에 3.0 mg; 6 mg의 총 1일 용량.

파트 1 (유도, 제1일 내지 제14주) 동안, 대상체는 14주 동안 이들의 무작위화 치료를 수용하였다. 제12주에, 내시경검사 및 조직학적 상태를 평가하기 위해 대상체는 식도위십이지장내시경검사 (EGD)를 포함한 반응 평가를 받았다. 조직학적 반응자 및 비-반응자 (제12주에)는 파트 2로 도입되었다.

파트 2 (유지, 제14주 내지 제52주)에서, 제12주에 조직학적 반응자로서 분류된 모든 대상체는 이들이 파트 1에 대해 무작위화 투여 그룹에 따라 계속 치료된다. 대상체는 파트 1의 완료 후 최대 9개월 동안 이 용량을 계속할 수 있다. 제12주에 조직학적 비-반응자였던 대상체는 파트 2에서 단일-맹검 3 mg BID를 수용한다. 연구 디자인의 개략적 개요가 도 1에 나타나 있다.

환자 집단: 105명의 대상체가 연구 안전성 분석 세트의 파트 1에서 연구 약물의 적어도 1개 용량을 수용하였고 (SAF 집단), 이들 대상체 중 92명의 대상체 (86.8%)는 제14주에 완료하였다. SAF 집단은 무작위화되고 하기 기준 중 임의의 것을 충족하지 않은 모든 대상체; 임의의 연구 약물을 수용하지 않은 대상체, 잘못된 용량이 주어진 대상체, 또는 잘못 무작위화된 대상체를 함유하였다. 대상체는 이들의 무작위화 치료에 따라 분류되었다.

대상체는 평균 39.3세였다. 여성보다 남성이 더 많았고, 대부분의 대상체는 백인이었다. APT-1011 및 위약 그룹은 인구학적 및 기준선 특징에 있어 유사하였다. 평균 BMI는 모든 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다. 기준선 질환 특징과 관련하여 APT-1011과 위약 그룹 사이에는 주목할 만한 차이가 없었다.

연구 목적은 하기와 같았다:

1차 목적

연구의 1차 목적은 EoE를 갖는 성인에서의 APT-1011의 효능 (조직학적 반응)을 평가하는 것이었다.

2차 목적:

APT-1011의 용량-반응을 정의하기 위해; 제III상에 대하여 APT-1011의 용량(들)을 평가하기 이해; 조직학 및 내시경검사 외관에 대한 APT-1011의 효과를 평가하기 위해; APT-1011의 효능의 유지 및 장기간 안전성을 평가하기 위해; APT-1011의 집단 약동학 (PopPK)을 평가하기 위해; 연하곤란 에피소드에 대한 APT-1011의 효과를 평가하기 위해.

탐구 목적:

EoE의 증상에 대한 APT-1011의 효과를 평가하기 위해; 삶의 질을 평가하기 위해; 시간에 따른 증상학을 평가하기 위해; PK/PD 관계를 평가하기 위해 (일차 종점으로서의 코르티솔); 조직학적 반응 및 증상 반응에 대한 용량-반응 관계를 평가하기 위해; EoE의 환자 보고 결과 증상 (PROSE)으로부터 스코어 구조, 및 다양한 종점을 도출하기 위해; 신뢰성, 구성 타당성, 변화에 대한 민감성을 포함한 PROSE의 측정 특성을 평가하기 위해; 임상적으로 의미 있는 변화를 해석하기 위한 지침을 생성하고 PROSE에 대한 치료 반응의 컷-오프, 또는 반응자 정의를 도출하기 위해.

종점:

일차 효능 종점 및 이차 종점을 측정하였다.

일차 종점은, 근위 및 원위 식도로부터 적어도 5 내지 6개 생검 (각각 대략 3개)을 평가한 후 ≤6개 피크 호산구/HPF를 갖는 대상체의 백분율로서 정의된, 파트 1의 제12주에서의 조직학적 반응자 비율이었고, 여기서 HPF 면적은 235 제곱 마이크로미터 (22 mm 접안렌즈를 갖는 40 배율 렌즈)였다.

중간 분석을 위해 제12주에 걸쳐 하기 이차 종점을 평가하였다. 이차 종점은 하기를 포함하였다: EoE 지속 반응: 제12주에 일차 종점을 충족하고 (조직학) 제26주 및 제52주에 일차 종점을 유지한 대상체의 백분율; 제12주, 제26주, 및 제52주에서의 기준선 호산구성 식도염 내시경검사 참조 스코어 (EREFS)로부터의 변화: 내시경검사 변화는 하기 내시경검사 특징에 기초하여 EREFS 평가에 따랐다: 부종, 고리, 삼출물, 고랑, 협착, 및 여러 잡다한 특징 (크레이프 페이퍼 식도, 좁은 직경 식도, 및 식도 미란); 제12주, 제26주, 및 제52주에 피크 호산구/HPF 수 <1 및 <15를 갖는 대상체의 백분율; 하기 연구 방문 전에 7-일 기간 동안 평가된, 무작위화 전에 평가된 기준선 전반적 EoE 증상 스코어로부터의 변화: 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제18주, 제22주, 제26주, 제28주, 제36주, 제44주, 및 제52주; 연하곤란: 관심 시점 (제12주, 제26주, 및 제52주) 전의 14-일 기간과 비교한 기준선 (무작위화 전 14-일 기간)에서의 연하곤란 에피소드의 수의 변화; 무작위화 전에 평가된 기준선 7-일 호산구성 식도염 활성 지수 (EEsAI) 총 스코어로부터 제12주, 제26주, 및 제52주에 평가된 것들로의 변화; 기준선 7-일 EEsAI 서브-스코어로부터 제12주, 제26주, 및 제52주에 평가된 것들로의 변화; 제12주, 제26주, 및 제52주에 평가된 것들에 대한 평균 7-일 EEsAI 총 스코어 <20을 갖는 대상체의 백분율; 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제18주, 제22주, 제26주, 제28주, 제36주, 제44주, 및 제52주에서의 무작위화 전에 평가된 기준선 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS)으로부터의 변화; 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제18주, 제22주, 제26주, 제28주, 제36주, 제44주, 및 제52주에서의 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC); 하기를 포함한 치료 실패 및 재발의 평가: 제12주, 제26주, 및 제52주에서의 용량별 비-반응자의 백분율; 제14주 전, 제14주와 제28주 사이, 및 제28주와 제52주 사이의 용량별 응급 내시경검사 음식 매복제거를 필요로 하는 대상체의 백분율; 및 연구의 투여 그룹 및 파트에 의한 식도 확장을 필요로 하는 대상체의 백분율.

탐구 효능 종점을 또한 분석하였다. 탐구 목적 효능 종점은 하기를 포함한다: 하기 연구 방문 전 14일 기간 동안 연하곤란 없는 날의 기준선으로부터의 변화: 제12주, 제26주, 및 제52주; EoE 지속 반응 (연하곤란): 제12주에 연하곤란 이차 종점을 충족하고 제26주 및 제52주에 연하곤란-관련 반응을 유지한 모든 대상체의 백분율; PK/PD (코르티솔) 및 노출-반응 (효능) 관계의 평가; 조기 종료 방문 (적용가능한 경우), 및 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제18주, 제22주, 제26주, 제28주, 제36주, 제44주, 제52주에서의 이전 방문과 비교한 증상에 대한 대상체의 평가; 및 용량별 모든 대상체 및 서브그룹에 대한 무작위화, 제12주, 제26주, 제52주에서의 성인 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoE-QoL-A)에 기초한 건강-관련 삶의 질 (HRQoL)의 평가.

단일-맹검 (대상체에 대한) 치료 (파트 2에서 1일 2회 [BID] 3 mg)를 수용하는 대상체는 별도로 표에 기재될 것이다: 제12주에 조직학적 비-반응자로서 분류되었고 제26주 및 제52주에 모든 생검 식도 위치에서 ≤6개 피크 호산구/HPF를 갖는 대상체의 백분율; 제12주에 비-반응자로서 분류되었던 대상체에 대한 제26주 및 제52주 전 14-일 기간 동안 기준선 연하곤란 에피소드로부터의 변화; 제12주에 비-반응자로서 분류되었고 제26주 및 제52주에 일차 종점을 충족하는 대상체의 백분율.

스코어링 구조, 및 다양한 종점을 PROSE로부터 도출하였고; PROSE의 심리계측 측정 특성을 평가하였고; PROSE에 대한 의미 있는 변화를 평가하기 위한 앵커 및 분포 분석

하기와 같은 안전성 종점을 측정하였다: 치료-발생 이상 사례 (TEAE)의 빈도; 중단으로 이어지는 TEAE; 치료-발생 심각 이상 사례 (SAE); 혈청 코르티솔 수준 ≤5 μg/dL (≤138 nmol/L) 또는 비정상적 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 자극 시험 (60분에 혈청 코르티솔 <16 μg/dL [≤440 nmol/L])을 갖는 대상체의 백분율; HPA 축 억제를 위해 중단하는 대상체의 수가 기록될 것임; 및 구강 및 식도 칸디다증의 빈도.

연구 SP-1011-002의 파트 1을 완료하였고, APT-1011 (1.5 mg HS, 1.5 mg BID, 3 mg HS, 또는 3 mg BID) 또는 위약으로의 치료 12주 후 효능 및 안전성이 하기에 요약되어 있다.

일차 종점 결과

전체 분석 세트 (FAS) 집단 (N=103)에서 제12주에서의 EoE 조직학적 반응률인 일차 종점은 위약에 대하여 모든 APT-1011 용량에서 충족되었다 (도 2 및 표 4). 위약 그룹에는 조직학적 반응자가 없었다. 일차 효능 변수의 일차 분석을 PP (프로토콜 순응) 및 ITT (치료 의향) 분석 집단에서 반복하였고, PP, ITT, 및 FAS 집단 사이의 주목할 만한 차이가 없었다. 6 mg 총 1일 용량 (3 mg BID)은 3 mg 총 1일 용량 (3 mg HS 또는 1.5 mg BID)에 비해 추가의 이익을 제공하지 않았고, 이는 1일당 3 mg이 최소 유효 용량임을 나타낸다.

표 4. 제12주에서의 EoE 조직학적 반응률 (FAS 집단)

약어: BID = 1일 2회, CI = 신뢰 구간, EoE = 호산구성 식도염, HS = 취침시 (수면 전), N = 수, N/A = 적용가능하지 않음.

주: 반응자는 ≤6개 피크 호산구/HPF를 갖는 대상체로서 정의된다.

주: 공통 오즈비, 90% CI 및 단측 p-값은 각 APT-1011 용량 그룹의 반응률을 위약과 비교하는 계층화된 코크란 만텔-핸젤(Cochran Mantel-Haenzel) (CMH) 시험으로부터의 것이다. 게이트키핑 전략은 하기 순서 (3 mg BID, 1.5 mg BID, 3 mg HS, 1.5 mg HS)로부터의 용량의 순차적 순서로 수행된 시험과 함께 사용되었으며, 각 테스트는 이전 시험이 단측 0.05 유의 수준에서 유의한 경우에만 수행되었다.

주: 계층화된 CMH 시험에서 사용된 계층은 하기와 같다: 식도 협착의 이력 또는 현재 존재 (예/아니요) 및 EoE 치료를 위해 이전에 수용한 임의의 코르티코스테로이드 치료에 대한 이전 양성 스테로이드 반응 (예/아니요).

이차 효능 종점 결과

중간 분석을 위해 제12주에 걸쳐 하기 이차 효능 종점을 평가하였다: 제12주에 EREFs에서의 기준선으로부터의 변화, 제12주에 피크 호산구/HPF 수 <1 및 <15를 갖는 대상체의 백분율, 하기 연구 방문 전에 7-일 기간 동안 평가된, 무작위화 전에 평가된 기준선 전반적 EoE 증상 스코어로부터의 변화: 제4주, 제8주, 및 제12주.

제12주에 EREFS에서의 기준선으로부터의 변화

모든 APT-1011 투여 그룹은 하기 내시경검사 특징에 기초하여 제12주에 EREFs 총 스코어에서 기준선으로부터의 변화로서 측정된 통계학적으로 유의한 내시경검사 차도를 나타내었다: 부종, 고리, 삼출물, 고랑, 협착, 및 여러 잡다한 특징 (크레이프 페이퍼 식도, 좁은 직경 식도, 및 식도 미란).

APT-1011 투여 그룹, 3 mg HS 및 1.5 mg BID는 다른 APT-1011 투여 그룹에 비해 EREFs에서의 가장 큰 개선을 나타내었고, 이는 최소 유효 용량으로서의 3 mg 1일 용량을 지지한다 (도 3).

방문 및 기준선에서의 데이터를 사용한 대상체에 대한 평균 기준선 값. 주: 제12주에 각 APT-1011 용량 그룹과 위약의 비교를 위한 단측 p-값은, 투여 그룹, 식도 협착의 이력 또는 현재 존재 (예/아니요), EoE 치료를 위해 이전에 수용한 임의의 코르티코스테로이드 치료에 대한 이전 양성 스테로이드 반응 (예/아니요), 지리적 지역 (북미/서유럽), 천식/알레르기의 이력 (예/아니오), 및 양성자 펌프 억제제 상태 (연구로 계속됨/연구로 계속되지 않음)를 인자로서, 또한 기준선에서의 EREF 스코어를 공변량으로서 포함한 ANCOVA 모델로부터의 것이다.

제12주에 피크 호산구/HPF 수 <1 및 <15를 갖는 대상체의 백분율

모든 APT-1011 투여 그룹은 위약보다 우수하였고, 위약 그룹에서는 조직학적 반응자가 없었다 (표 4).

하기 연구 방문 전에 7-일 기간 동안 평가된, 무작위화 전에 평가된 기준선 전반적 EoE 증상 스코어로부터의 변화: 제4주, 제8주, 및 제12주

APT-1011 HS 투여 그룹은 용량과 관계 없이 APT-1011 BID 투여 그룹에 비해 위약과 비교되는 증상 스코어 감소의 보다 큰 경향을 나타내었다 (표 5).

표 5. 제12주에 전반적 EoE 증상 스코어에서의 기준선으로부터의 변화 (FAS 집단)

연하곤란: 관심 시점 (제12주) 전의 14-일 기간과 비교한 기준선 (무작위화 전 14-일 기간)에서의 연하곤란 에피소드의 수의 변화

기준선 (무작위화 전 14-일 기간)에서의 연하곤란 에피소드의 수를 제12주 전의 14-일 기간과 비교하였다. APT-1011 3 mg HS, 3 mg BID 및 1.5 mg HS 투여 그룹은 위약에 비해, 또한 전체적으로 최소 개선을 가졌던 APT-1011 1.5 mg BID 투여 그룹에 비해 더 나은 개선을 가졌다 (표 6).

연하곤란 없는 날의 수에서의 기준선으로부터 제12주까지의 변화는 위약 (3.0)에 비해 APT-1011 1.5 mg HS 투여 그룹 (3.7)에서 최고, 그 후 APT-1011 3 mg HS (3.5) 및 3 mg BID (3.4)였고, APT-1011 1.5 mg BID (0.2) 투여 그룹이 전체적으로 최소 개선을 가졌다.

표 6. 제12주에 연하곤란 에피소드의 수에서의 기준선으로부터의 변화 (FAS 집단)

방문 및 기준선에서의 데이터를 사용한 대상체에 대한 평균 기준선 값.

주: 제12주에 각 APT-1011 용량 그룹과 위약의 비교를 위한 단측 p-값은, 투여 그룹, 식도 협착의 이력 또는 현재 존재 (예/아니요), EoE 치료를 위해 이전에 수용한 임의의 코르티코스테로이드 치료에 대한 이전 양성 스테로이드 반응 (예/아니요), 지리적 지역 (북미/서유럽), 천식/알레르기의 이력 (예/아니오), 및 양성자 펌프 억제제 상태 (연구로 계속됨/연구로 계속되지 않음)를 인자로서, 또한 기준선에서의 EREF 스코어를 공변량으로서 포함한 ANCOVA 모델로부터의 것이다.

7-일 EEsAI 총 스코어 및 서브 스코어에서의 기준선으로부터 제12주까지의 변화

APT-1011 3 mg HS 및 3 mg BID 투여 그룹에서 7-일 기억 EEsAI 스코어에서 나타난 개선은 다른 APT-1011 투여 그룹 및 위약에 비해 유사하고 더 컸다 (표 7).

APT-1011 3 mg HS 투여 그룹은 위약에 비해 더 큰 EEsAI 총 스코어 개선 및 더 큰 시각적 연하곤란 (VDQ) 스코어 개선, 및 APT-1011 1.5 mg BID 투여 그룹 후, 두번째로 큰 회피, 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어에서의 개선을 나타내었다.

표 7. 제12주에 7-일 EEsAI 총 스코어에서의 기준선으로부터의 변화 (FAS 집단)

제4주, 제8주, 및 제12주에서의 무작위화 전에 평가된 기준선 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS)/변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC)으로부터의 변화

대부분의 대상체는 전반적으로 개선을 보고하였다. 제12주에 모든 APT-1011 투여 그룹에 대하여, "많이 개선된" 카테고리의 대상체의 백분율 (25.0% 내지 45.0%)이 "중간 정도로 개선된" 카테고리 (15.0% 내지 29.4%)에 비해 더 높았으며, 위약 그룹에서는 "많이 개선된" (12.5%) 및 "중간 정도로 개선된" (43.8%)으로 반대였다.

요약하면, APT-1011은, 12-주 기간에 걸쳐 일차 및 대부분의 이차 효능 변수 둘 다에서 통계학적으로 유의하고 임상적으로 관련 있는 개선을 나타냄으로써 EoE의 치료에서 위약보다 우수하였다 (파트 1, 유도). 이들 결과는 최대 12주 동안 EoE의 치료를 위한 APT-1011의 사용을 지지한다. APT-1011 3 mg 총 1일 용량은 조직학적 반응 및 내시경검사 외관 둘 다에서 가장 효과적이었다. 전반적으로, HS 투여 그룹은 보다 큰 증상 개선에 대한 최선의 경향을 나타내었지만, 1.5 mg HS 용량은 3 mg HS 용량만큼 효과적으로 근본적 병리를 다루지 않았다. 특히 칸디다증에 대한 이상 사례 비율은 HS 투여 그룹 둘 다에서 낮았고, 최고 BID 투여 그룹보다 더 낮았으며 (하기 안전성 섹션 참조); 전신 노출은 모든 용량에 걸쳐 낮았다. 전체적으로, APT-1011 3 mg HS 용량이 가장 유리한 이익-위험 비율을 제공한다.

EoE 환자에서의 12주 치료 후 APT-1011의 안전성 (연구 SP-1011-002, 파트 1)

안전성의 분석은 SAF 집단을 포함하였고, AE는 MedDRA, 버전 21.0에 따라 분류되었다. 연구의 파트 1을 완료하였고, 12주에서의 안전성 결과가 하기에 요약되어 있다. APT-1011 3 mg BID, 3 mg HS, 1.5 mg BID, 및 1.5 mg HS로의 치료는 안전하였고, 이 연구의 파트 1 동안 EoE 질환을 갖는 대상체에서 잘 용인되었다.

안전성의 간단한 요약

위약 그룹에서는 13명 (65.0%)의 대상체인 것에 비해, APT-1011 투여 그룹에서는 총 63명 (74.1%)의 대상체가 연구의 파트 1 동안 적어도 1종의 TEAE를 경험하였다 (표 8). 가능하게 또는 아마도 연구 약물과 관련되는 것으로 보고된 TEAE의 전반적 발생률은 위약 그룹 (20.0%)에 비해 APT 1011 그룹 (24.7%)에서 더 높았다. 대부분의 TEAE는 중증도에 있어 경증이었고, 그 후 중등도였다. 연구 약물과 관련된 SAE는 없었고, 사망한 대상체는 없었다. 위약 그룹에 비해 APT-1011 투여 그룹에서 AESI의 발생률이 더 높았다. 연구의 파트 1에서, 비정상적 ACTH 자극 시험에 의해 결정시 HPA 축 억제를 경험한 대상체는 없었다.

표 8. 파트 1 동안 TEAE의 전반적 요약 (SAF 집단)

약어: BID = 1일 2회, HS = 취침시 (수면 전), N = 수, n = 대상체 카운트, TEAE = 치료-발생 이상 사례. 주: TEAE = 연구의 파트 1에서 연구 약물의 최초 투여 후 및 파트 2에서 연구 약물의 최초 투여 전에 시작되거나 중증도가 악화된 임의의 이상 사례. 주: 최대 중증도 행에 대하여, 대상체가 1개 초과의 TEAE를 갖는 경우, 이들은 최대 중증도에 기초하여 단지 1회 카운팅된다. "총 APT-1011"은 활성 치료에 대한 모든 대상체를 지칭한다.

이상 사례의 분석

풀링된 APT-1011 투여 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 기관계 분류 (SOC)는 감염 및 침입으로, 특히 최고 총 1일 용량에서, 36명 (42.4%)의 대상체였다 (표 9). 풀링된 APT-1011 투여 그룹에서 두번째로 가장 빈번하게 보고된 SOC는 GI 장애로, 특히 최고 총 1일 용량에서, 23명 (27.1%)의 대상체였다. 우선순위 용어 (PT) 수준에서, 가장 빈번하게 보고된 TEAE는, 특히 최고 총 1일 용량에서, 비인두염 및 식도 칸디다증이었다 (표 9).

표 9. SOC 및 PT에 의한 파트 1 동안 APT-1011 투여 그룹에서의 TEAE ≥10% (SAF 집단)

약어: AE = 이상 사례; BID = 1일 2회; HS = 취침시 (수면 전); MedDRA = 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities); N = 수; PT = 우선순위 용어; SOC = 기관계 분류; TEAE = 치료-발생 이상 사례.

주: TEAE = 연구의 파트 1에서 연구 약물의 최초 투여 후 및 파트 2에서 연구 약물의 최초 투여 전에 시작되거나 중증도가 악화된 임의의 이상 사례.

주: AE는 MedDRA 버전 MEDDRA211_MIXED를 사용하여 SOC 및 PT로 코딩되었다.

주: "총 APT-1011"은 활성 치료에 대한 모든 대상체를 지칭한다.

사망, 심각한 이상 사례, 및 다른 유의한 이상 사례:

연구의 파트 1 동안 사망은 보고되지 않았다 (표 8). 풀링된 APT-1011 투여 그룹에서 1명의 대상체는 폐쇄 요관 돌의 증상 악화로 인해 요관결석증의 1종의 심각한 TEAE를 경험하였고; TEAE는 연구 약물과 관련된 것으로 고려되지 않았다.

중단으로 이어지는 이상 사례:

풀링된 APT-1011 투여 그룹에서 3명 (3.5%)의 대상체 및 위약 그룹에서 2명 (10.0%)의 대상체가 연구의 파트 1 동안 AE로 인해 중단되었다 (표 8). 중단을 초래한 AE는 APT-1011 투여 그룹에서 구강 칸디다증, 식도 칸디다증, 및 식도 음식 매복을 포함하였다.

다른 임상적으로 관련 있는 이상 사례 (AESI):

일차 AESI는 HPA 축 억제와 관련된 AE였다. HPA 축 억제, 비정상적 ACTH 자극 시험 결과, 또는 부신피질기능항진증의 증상의 AE는 없었다. 구강 및 식도 칸디다증 또한 AESI로 고려되었다. AESI의 전반적 발생률은 위약 그룹에 비해 APT-1011 투여 그룹에서 더 높았다 (표 10). APT-1011 투여 그룹 내에서, 3 mg BID 투여 그룹은 AESI의 보다 높은 발생률을 가졌다. 최저 발생률은 HS 투여 그룹에서 관찰되었다. 대부분의 AESI는 중증도에 있어 경증이고 중증은 없었다.

표 10. SOC 및 PT에 의한 파트 1 동안 특별 관심의 TEAE (SAF 집단)

약어: Ae = 이상 사례; BID = 1일 2회; HS = 취침시 (수면 전); MedDRA = 규제 활동을 위한 의학 사전; PT = 우선순위 용어; N = 수; SOC = 기관계 분류; TEAE = 치료-발생 이상 사례.

임상 실험실 평가:

실험실 값과 관련된 비정상적 안전성 신호의 경향은 없었다. 임의의 실험실 파라미터에 대하여 관련 치료 그룹 차이가 인지되지 않았다.

활력 징후, 신체 검사 결과 및 안전성과 관련된 다른 관찰:

활력 징후 및 신체 결과의 분석은 APT-1011 치료의 임상적으로 관련 있는 효과를 드러내지 않았다.

치료 중단 후 24-시간 추적 기간에서의 안전성 결과 (연구 PR-022):

연구 PR-021을 완료한 22명의 대상체 중, 14명의 대상체가 PR-022 연구에 등록되었고, 여기서 이들은 APT-1011로의 치료를 수용하지 않았다. 모든 대상체가 연구를 완료하였고 안전성에 대해 분석되었다. 12명의 대상체가 59종의 후-APT-1011 치료 이상 사례 (PTAE)를 경험하였고, 이들 12명의 대상체 중 9명은 APT-1011 수용 후 30종의 PTAE를 경험하였고 3명은 위약 수용 후 29종의 TEAE를 경험하였다. 조사자에 의해 결정시 가능하게는 연구 약물과 관련된 PTAE 또는 미리 정의된 특별 관심의 AE인 부신피질기능항진증을 포함한 특별 관심의 PTAE를 갖는 대상체는 없었다. 총 11명의 대상체가 47종의 새로 발생하는 AE를 경험하였다. 이 연구에서는 SAE 또는 사망이 없었다.

APT-1011을 수용한 적어도 2명의 대상체에 의해 경험된 가장 통상적인 AE는 설사 및 비인두염이었다. 가장 통상적인 새로 발생하는 AE는 관절통 (2/14 대상체, 14.3%)이었다. 대부분의 PTAE는 경증 중증도의 것이었다 (47/59 PTAE). 연구 약물의 중단으로 이어지는 TEAE를 경험한 대상체는 없었다.

제8주, 제16주, 제24주 및 최종 평가에서의 기준선 실험실 파라미터로부터의 평균 변화는 일반적으로 작았고 임의의 치료 그룹에서 임상적으로 의미 있는 것이 아니었다. 정상 실험실 참조 범위 안팎으로의 이동을 초래한 실험실 파라미터에서의 기준선 값으로부터의 변화는 일반적으로 드물었다. 임의의 실험실 파라미터에 대하여, 기준선 값으로부터 정상 실험실 참조 범위를 벗어난 이동은 1명 초과의 대상체에 의해 관찰되지 않았다. 특별 관심의 AE로서 고려될 유의한 이상을 갖는 대상체는 없었다. 제8주, 제16주, 제24주 및 최종 평가에서의 기준선 활력 징후 측정으로부터의 평균 변화는 일반적으로 작았고 각 치료 그룹에서 임상적으로 의미 있는 것이 아니었다.

건강한 지원자의 APT-1011 치료 후 안전성 결과 (연구 PR-023 및 SP1011-011):

건강한 남성 및 여성 성인 지원자에서 APT-1011의 단일 용량 (6 mg)의 투여는 금식, 급식, 또는 취침 시간 조건 하에 투여시 안전하고 잘 용인되었다 (연구 SP-1011-001). 이 연구에서 등록된 임의의 대상체에 대하여 AESI, SAE, 및 사망은 보고되지 않았다. 안전성의 이유로 조사자에 의해 철회된 대상체는 없었다. 이 연구에서 보고된 TEAE는 낮은 발생률로 경험되었고; 약물-관련 TEAE는 총 TEAE 발생률과 유사한 경향으로 보고되었다: 치료 A에 대해 9% (아침 금식), 치료 B에 대해 5% (아침 급식), 및 치료 C에 대해 17% (취침 시간, HS). 또한, AM 코르티솔, 소변검사, 활력 징후, 및 심전도에서 임상적으로 유의한 비정상적 값을 갖는 대상체는 없었다.

APT-1011은 또한 일반적으로 다중 투여 조건 (금식 및 급식) 후 건강한 지원자에 의해 잘 용인되었고, 레지멘 (3 mg BID 및 6 mg QD)을 조사하였다 (연구 PR-023). 추가의 임상 조사를 배제할 유의한 연구 약물-관련 안전성 문제가 식별되지 않았다. 모든 AE는 중증도에 있어 경증이었고, 치료-관련 AE인 것으로 간주되는 이벤트는 없었다. 중증 또는 심각한 이상 사례는 발생하지 않았고, 사망이 보고되지 않았다. 1명의 대상체가 연구로부터 철회되었지만, 철회는 연구 약물로부터의 이상 사례와 관련되지 않았다. 일상적인 혈액학 또는 혈청 화학 패널, 완전 혈구 수, 활력 징후, 심전도, 또는 신체 검사에서 기준선으로부터의 임상적으로 유의한 연구 약물-관련 변화가 인지되지 않았다.

소아 집단에서의 완료된 임상 연구 (연구 PR-021):

완료된 연구 PR-021은 12-17세의 8명의 환자를 포함하였다. 이 연구는 3 그룹으로 무작위화된 총 24명의 환자 (그룹당 8명)로 2011-2012년에 미국에서 수행되었다. 2명의 청소년이 위약 및 6종의 활성 치료 (1.5 mg BID 또는 3.0 mg QD)를 수용하였다. 연구 결과는 조직학적 및 전반적 증상 개선에 기초하여 효능의 신호를 나타내었다. 전반적 이상 사례 보고, 일상적인 안전성 실험실 평가, 및 신체 검사에서 임의의 안전성 문제가 입증되지 않았다. 이 연구에서 대상체의 수는 서브세트에서 효능 또는 안전성을 평가하기에는 지나치게 작았다.

파트 2에서의 APT-1011의 안전성 및 효능 (제26주 및 제52주)

연구의 파트 2는 EoE를 갖는 환자에서 52주의 치료 기간에 걸쳐 APT-1011의 효능의 유지 및 장기간 안전성을 확인하기 위한 위약-제어 데이터를 제공한다. 파트 1에서의 위약 그룹의 16명의 대상체가 파트 2로 도입되었고, 단일-맹검 3 mg BID 용량을 수용하였다. 풀링된 APT-1011 그룹 중, 17명의 조직학적 비-반응자는 파트 2에서 단일-맹검 3 mg BID 용량을 수용하였다. 나머지 대상체는 그의 맹검 파트 1 투여 레지멘에 따라 파트 2에서 계속 치료되었다.

연구의 파트 1에서 조직학적 반응자인 것으로 결정된 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 유지 용량을 투여하였다. 조직학적 반응자는 ≤6개 피크 호산구/고배율 시야 (HPF)을 갖는 대상체로서 정의되었다. 조직학적 반응률을 제26주 및 제52주 후에 측정하였다. 이들 결과가 각각 도 4a 및 도 4b에 나타나 있다.

연구의 파트 1로부터의 조직학적 비-반응자 (제12주에)에게 3 mg BID를 투여하였다. 조직학적 반응자 비율을 제26주 및 제52주에 측정하였고, 이들 결과가 각각 도 5a 및 도 5b에 나타나 있다.

다양한 임상적으로 관련 있는 종점을 52주 연구 과정에 걸쳐 측정하였다. 데이터는 제12주까지 모든 그룹에 대하여, 그 후에는 단지 조직학적 반응자에 대하여 나타내었다. 제12주에 모든 반응자는 파트 2에서 이중-맹검 무작위화 투여 레지멘을 계속하였다. 제26주에 조직학적 비-반응자는 프로토콜에 따라 연구를 종료하였다.

도 6은 52주에 걸친 EREFS에 의해 측정된 내시경검사 중증도 스코어를 나타낸다. 모든 APT-1011 투여 레지멘은 제12주에 위약에 비해 EREFs 스코어에 의해 측정된 내시경검사 중증도의 보다 큰 감소를 나타내었다. 이 개선은 52주에 걸쳐 계속되었다.

도 7은 52주에 걸친 연하곤란의 에피소드 감소를 나타낸다. 1.5 mg BID를 제외하고 모든 APT-1011 투여 레지멘은 제12주에 위약에 비해 연하곤란 에피소드의 평균 수의 보다 큰 감소를 나타내었다. 이 개선은 52주에 걸쳐 계속되었다.

도 8은 52주에 걸친 전반적 EoE 스코어 감소를 나타낸다. 단지 HS APT-1011 투여 레지멘이 제12주에 위약에 비해 전반적 EoE 스코어의 보다 큰 감소를 나타내었다. 이 개선은 52주에 걸쳐 계속되었다.

파트 1 및 파트 2 안전성 데이터의 비교가 하기 표 11 및 표 12에 나타나 있다. 1명의 대상체 (3 mg BID)는 연구 약물의 2주 중단 하에 코르티솔이 떨어지며 제52주에 부신 억제를 보고하였다. 수반되는 약은 19-노르테스토스테론을 포함하였고 연구 약물은 2주 중단되었고; 1명의 대상체 (3 mg HS)는 제52주에 비정상적 ACTH 자극 시험을 보고하였고; 추적은 정상이었다. 도 9는 연구의 파트 1 및 파트 2에서의 칸디다증 (식도, 구강, 및 구인두)의 발생률을 비교한 것이다.

표 21. 파트 1 안전성 데이터

* APT-1011 전체 그룹에서의 보다 높은 빈도 vs. 위약

표 32. 파트 2 안전성 데이터

^모든 대상체에 대하여 정상적인 시험 반복; 관련 부신 억제 없음

실시예 2

약동학, 약역학, 및 효능 연구 (연구 PR-023 및 SP-1011-001, PR-021)

연구 SP-1011-001은 금식, 급식 및 취침 시간 투여 하에 경구 APT-1011 단일 용량 투여 (총 용량 6 mg) 후에 FP의 전신 노출이 매우 낮음 (pg/mL 농도)을 입증하였다. 사용된 매우 민감한 분석 방법의 정량의 하한은 0.5 pg/mL였다. 최대 농도는 금식, 급식 및 취침 시간 투여 하에 각각 31, 34 및 24 pg/ml (기하 평균)였다. Cmax에 대한 개인간 가변성 (CV%)은 모든 3개 레지멘에 대하여 100% 초과였다.

APT-1011의 반복-용량 투여 (6 mg 1일-1회 ("QD") 또는 3 mg BID) 후, FP의 명백한 정상-상태 노출은 개개의 대상체에 대한 저점 농도-시간 프로파일의 시각적 검사에 기초하여 4일 이내에 달성되었다 (연구 PR-023). 6 mg QD 또는 3 mg BID 투여 레지멘에 대한 APT-1011의 정상-상태, 전신 노출 사이에 식별가능한 차이는 없었다.

6 mg QD 투여 레지멘 및 3 mg BID 투여 레지멘에 대한 APT-1011의 정상-상태, 전신 노출은 하기와 같았다: BID 투여에 대한 500 (80.8) h.pg/ml 및 QD 투여에 대한 471 (30.0) h.pg/ml의 기하 평균 AUCτ 추정. 최대 혈장 농도는 각각 38.4 (69.2) pg/ml 및 34.7 (26.2) pg/ml였다.

이 제I상 PK 연구는, 경구 투여 FP의 투여 후 FP의 전신 노출이 낮음을 확인시켜 주었다 (6.0 mg의 총 1일 용량까지의 APT-1011). 이들 데이터는 1% 미만만큼의 FP의 보고된 경구 생체이용률과 일치한다.

금식, 급식 및 취침 시간 투여 하에 단일 투여 후 Cmax 및 AUC 비율 둘 다에 대하여 작은 음식 효과가 관찰되었다. 아침 투여에 대하여, Cmax, AUClast 및 AUCinf 시험 급식/시험 금식 비율은 각각 120.65%, 76.97% 및 71.10%였으며, Cmax, AUClast 및 AUCinf 시험 취침 시간/시험 급식 비율은 각각 67.79%, 120.03 및 122.36%였다. 고지방 식사 후 단일 용량 APT-1011의 투여는 AUC(0-24h)에서의 41% 감소 및 FP의 Cmax에서의 30% 감소와 관련되었고, 이는 음식이 경구 FP의 흡수에 영향을 줌을 나타낸다. 매우 높은 노출을 갖는 금식 아암에서의 대상체가 사후 탐구 목적 분석의 파트로서 배제되었을 때, 음식은 AUC (0-24h)에서의 31% 감소 및 Cmax에서의 18% 감소와 관련되었다. 경구 생체이용률은, 금식, 급식 및 HS 치료에 대하여 각각 42.0 48.5 및 35.3 pg/mL의 평균 값을 가지며, 매우 낮다 (개개의 수준에서 <200 ng/mL (검정 민감도 0.5 pg/mL)).

관찰된 코르티솔 억제의 정도는 이 연구에서 임상적 문제의 미리 정의된 임계치보다 상당히 더 낮았다 (35% 억제). 약물 노출의 정상-상태에서, 평균 혈청 코르티솔 억제는 기준선 (제0일)에 대하여 5.51% (QD 레지멘) 및 10.8% (BID 레지멘)였고, SD는 각각 13.4% 및 15.3%였다.

스폿 소변 코르티솔 수준의 변화는 혈청 코르티솔 수준에 비해 상당히 더 큰 대상체간 가변성과 관련되었다. 보다 큰 이러한 가변성에도 불구하고, 스폿 소변 코르티솔 변화의 경향은 혈청에서 관찰된 것과 유사하였다. 스폿 소변 샘플에 기초한 약물 노출의 정상 상태에서, 평균 소변 코르티솔 억제는 기준선 (제0일)에 대하여 1.1% (QID 레지멘) 및 16% (BID 레지멘)였고, SD는 각각 21% 및 33%였다.

8주 치료 후 APT-1011의 효능 (연구 PR-021)

연구 PR-021은 전형적인 임상 증상의 존재, 생검 샘플에서의 식도 점막 호산구증가증의 조직학적 증거 (>24 EOS/HPF), 및 이전에 투여된 고용량 PPI 후의 조직학적 반응의 부족에 의해 진단된 EoE를 갖는 24명의 청소년 및 성인 환자에서의 전향적 제I/IIa상 연구였다. 연구는 이중-맹검, 무작위화, 및 위약-제어된 것이었다. 1.5 mg BID 또는 3 mg QD의 용량에서 위약 또는 연구 약물 (APT-1011)을 치료 코호트당 8명의 대상체에게 8-주 치료 기간 동안 투여하였다. 효능 종점은 하기를 포함하였다: 치료 반응의 평가로서의 변형된 EEsAI 병리학자 설문지 (요법 8-주 포인트의 종료시 <15/고배율 시야으로의 조직 호산구 카운트의 감소로서 정의됨); 변형된 EEsAI 내시경검사 설문지에서의 변화 (고정된 고리, 협착, 백색빛 삼출물, 고랑형성, 혈관 패턴의 감소, 및 선형 전단을 포함한 내시경검사 특징의 부재, 경증, 중등도 또는 중증 순위); 변형된 EEsAI 성인 환자 설문지 및 전반적 호산구성 식도염 스코어의 변화에 기초한, 전반적 식도염 증상 중증도 및 일반적 건강, 사회 활동 손상, 삼킴 곤란 및 변경되지 않은 음식으로의 식사 시간을 나타내는 다른 카테고리.

이들 파라미터는 모두, EoE의 효능을 측정하기 위한 잘 확립되고 검증된 도구이다. 모든 파라미터는 생성물의 임상 효능을 나타내고 임상적으로 관련 있는 측정을 나타낸다. 연구 결과가 표 13에 나타나 있다.

표 13. 연구 PR-021에서의 효능 결과 (제8주; 치료 종료)

약어: EoE = 호산구성 식도염, EEsAI = 호산구성 식도염 활성 지수, HPF= 고배율 시야, ITT=치료 의향

¹ 질문 2.2: 과거 7일 동안, 호산구성 식도염으로 인한 모든 당신의 증상을 생각하고 숫자 중 하나 (0 [증상 없음] 내지 10 [가장 중증 증상]의 스케일)를 선택하여 전반적 진술을 수행해 주십시오.

피크 호산구 카운트/HPF (<15 EOS/HPF에 있는 임의의 생검으로부터의 최고 호산구 카운트)에 기초한 치료 반응을, APT-1011로 치료된 모든 10명의 평가 대상체에서의 근위 식도에서 (이용가능한 환자 생검의 100%), 또한 11명의 APT-1011 치료 대상체에서의 원위 식도에서 (이용가능한 환자 생검의 68.8%) 관찰하였고; 반응률은 위약에 비해 APT-1011 치료 그룹에서 모든 식도 생검 부위에서 더 높았다. 분할된 용량 (1.5 mg BID)을 수용한 코호트와 단일 1일 용량 (3 mg QD) 사이에서 치료 반응에 있어 명백한 차이는 없었다. 완료 반응 (0 EOS/HPF로서 정의됨)은 위약보다는 APT-1011을 수용한 대상체 사이에서 5배 더 높았다 (각각 APT-1011 및 위약 그룹에서 62.5% vs. 12.5% 완료 반응자).

변형된 EEsAI 의사 설문지로부터의 내시경검사 질문에서의 개선이 APT-1011로 치료된 10명의 대상체 (62.5%)에서 나타났지만, 위약으로 치료된 임의의 대상체에서는 나타나지 않았다 (표 13). 2명의 대상체 (위약 및 APT-1011 1.5 mg BID에서 각각 1명)는 제8주에 악화되었다. 또한 흥미롭게도, 스크리닝에서 나타난 협착이 5명의 대상체에서 후속되었으며: 활성 APT-1011 치료에서의 3명의 대상체는, 연구 동안 악화된 위약 코호트에서의 2개의 협착에 비해, 협착의 해소를 나타내거나 변화되지 않고 남아있었다. 감소된 혈관성 (부종을 나타냄), 고랑형성, 및 백색 삼출물이 기준선에서의 가장 통상적인 내시경검사 결과였다. 혈관성 (정상화) 및 고랑형성에서의 개선은 위약에 비해 APT-1011을 수용하는 대상체 사이에서 더 빈번하였고, 이는 APT-1011의 항-염증 효과를 시사한다.

식도염 증상학 (변형된 EEsAI 성인 환자 설문지에 의해 평가됨)의 보다 큰 평균 전반적 개선이 위약 치료 그룹에서보다 APT-1011 치료 그룹에서의 대상체에 의해 지난 주 동안 제8주/치료 종료 시점에 보고되었으며, QD 레지멘 아암과 비교하여 BID 레지멘 아암에 대한 연하곤란 증상의 보다 큰 개선의 수치적 경향은 하기와 같다: BID 레지멘 아암에서 대상체의 87.5%가 제8주/EOT 평가 이전 주에 삼킴 곤란을 갖지 않은 것에 비해 QD 레지멘 아암에서는 37.5%였다. 기준선에 대하여, 조합된 APT-1011 치료 그룹에서의 대상체의 평균 스코어는, 위약 치료 그룹에서의 5.00으로부터 3.63까지 (23.2% 감소)에 비해, 4.40으로부터 1.67까지 (49.8% 감소) 임상적으로 유의하게 감소하였다. 각 APT-1011 치료 그룹에서의 대상체는 또한 위약 치료 그룹에서의 대상체에 비해 제4주에 식도염의 기준선 증상의 보다 큰 평균 개선을 가졌다. 연구는 음식 매복에 대한 임의의 잠재적 영향을 평가하기에는 지나치게 작았다.

다른 효능 종점, 즉 위장 증상 순위 스케일 설문지, 마요 연하곤란 설문지-30, 및 변형된 EEsAI 의사 전반적 평가에 대한 스코어 변화는 연구 그룹 사이에서 거의 변화를 나타내지 않았다.

이 연구에서, APT-1011은 조직학, 전반적 증상 및 전반적 내시경검사 활성에서의 개선을 나타내었고, 이는 EoE에서의 추가의 발달을 지지한다.

치료의 중단 후 추적 (연구 PR-022)

PR-021을 완료한 대상체 중, 14명의 대상체 (58%)가 확장 연구 (연구 PR-022)에 등록되었다. 연하곤란 스코어에 기초한 반응 또는 재발을 단지 4명의 위약 및 7명의 활성 대상체에 대하여 평가할 수 있었다. 이들 11명의 대상체 중, 제4주에 2명의 환자 및 제8주 후에 0명의 환자가 APT-1011로의 이전 치료에 대한 진행 중인 반응자로서 조사자에 의해 평가되었다 (표 14). 조사자의 독립적 평가에 기초하여, 제8주에 2명의 환자 및 제12주 후에 0명의 환자가 APT-1011로의 치료에 대한 진행 중인 반응자로서 평가되었다.

표 14. 연하곤란 스코어에 기초한 연구 PR-022에서의 임상 반응/재발

제24주/최종 평가에서, 모든 14명의 대상체 (위약으로 무작위화된 4명, 및 PR-021에서 1.5 mg BID 또는 3.0 mg QD의 APT-1011로 각각 무작위배정된 5명)는 재발하였다. PR-021 동안 APT-1011 상에 있고 PR-022 연구로 도입된 대부분의 대상체는 PR-022에서 제4주까지 재발하였고 (80%), 제8주까지 모두 재발한 반면; PR-022 연구로 도입된 PR-021에서의 위약에 대한 대상체는 나중에 재발하였고, 이들 위약 반응자 중 하나는 제20주까지 반응자로 계속되었다.

모든 대상체는 확장 연구 동안 구조 요법을 시작하였다. 모든 대상체에게 EoE 증상 재발 및/또는 조직학적 재발을 치료하기 위해 연구 동안 구조 요법 중 적어도 하나의 형태를 투여하였다. 이 연구에 참여한 14명의 대상체 중, 13명에게는 수반 구조 약제를 투여하였다. 가장 빈번하게 투여된 수반 구조 약제는 흡입을 위한 삼켜지는 플루티카손 프로피오네이트였다.

APT-1011의 효능이 4 내지 8주의 계속되는 개선을 고려할 때 8주에 최대로 나타나지 않았으므로, 향후 임상 연구에서 보다 긴 치료 (12주)의 잠재적 이익이 탐색되었다.

실시예 3. FP 현탁액 및 조르베자®와 비교한 보다 긴 치료 기간에 걸친 개선된 안전성 프로파일

성공적인 코르티코스테로이드 요법의 재발은 드물지 않으며, 플루티카손 프로피오네이트 (FP) 요법의 완료 후 8 내지 9주에 관찰되었고, 이는 연장된 치료가 필수적일 수 있음을 나타낸다. 이는 최근에, 삼켜지는 FP (계량 용량 흡입기, "MDI"에서)가 성장 장애 또는 심각한 부작용 없이 EoE를 갖는 아동에 대한 장기간 유지 요법으로서 효과적임을 입증하는 장기간 연구에 의해 확인되었다. 그러나, 장기간 FP 사용에 따라, 칸디다증 발생률이 증가한다. 예를 들어, 단기간/유도 연구에서 5% 내지 31%의 식도 칸디다증 비율이 보고되었고, 장기간/유지 연구에서는 5 내지 6%의 비율이 보고되었다.

출원인은 이전에 CHMP에 의해 수용가능한 것으로 확인된 EoE 환자 집단에서 대규모 무작위화, 이중-맹검, 위약-제어 연구 제IIb상 연구를 수행하였다. 출원인은, 잘 용인된 안전성 프로파일을 가지며 12-주 기간에 걸쳐 일차 및 대부분의 이차 효능 변수 둘 다에서 통계학적으로 유의하고 임상적으로 관련 있는 개선을 입증함으로써 APT-1011이 EoE의 치료에서 위약보다 우수하였음을 확인하였다. 전체 데이터에 기초하여, 3 mg HS가 가장 유리한 이익-위험 비율을 갖는 용량으로서 식별되고 선택되었다. 이 투여 레지멘에서는 칸디다증 감염의 낮은 비율이 보고되었다. 특히, FP ODT에서의 칸디다증 감염의 비율은 조르베자®에서 보고된 칸디다증 비율보다 상당히 더 낮다.

현재, 조르베자®만이 EoE의 치료에 대해 공인되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 출원인의 FP ODT는 승인된 치료 옵션과 비교시 APT-1011에서 관찰되는 칸디다증 감염의 보다 낮은 비율로 인해 개선된 안전성과 관련하여 유의한 이익을 나타낸다.

구강, 구인두, 및 식도 칸디다증 감염은 EoE의 치료를 위해 사용되는 삼켜지는 부데소니드 및 FP의 공지된 부작용이다. 조르베자® 생성물 특징 요약 (SmPC)에 기재된 바와 같이, 입, 인두 및 식도에서의 진균 감염은 조르베자로의 임상 연구에서 가장 빈번하게 관찰되는 이상 반응이었다 (조르베자 SmPC 2019). 중추적 연구에서, 11.5% 환자는 임상 증상과 관련된 의심 진균 감염의 사례를 경험하였고, 증상 없이 내시경검사 및 조직학에 의해 진단된 것들을 포함한 감염의 총 비율은 31%였다. 대부분의 경우는 경증 중증도의 것이었지만, 이들은 시험 동안 국소 및 전신 항진균 약제로의 치료를 필요로 하였다 (조르베자® 유럽 평가 보고 [EPAR] 2017). 또한, 식도 감염의 높은 비율 (>20%)의 문제는 6 또는 12주 치료 과정 후에 치료가 중단되는 셋팅에서 덜 강할 수 있지만, 진행 중인 치료 (유지)의 필요성이 정의되면 이것이 더 관련 있을 수 있음이 EPAR에서 언급되었다. SmPC에 따라, 조르베자로의 치료는 6 내지 12주로 제한되고; 투여 스케쥴은 1일 2회: 아침 및 저녁이다 (조르베자 SmPC 2019).

완료된 연구 SP-1011-002의 파트 1 (유도 요법, 제1일 내지 제14주)에서, 구강 칸디다증은, 가장 유리한 이익-위험 비율을 갖는 용량인 용량 그룹 APT-1011 3 mg HS에 대하여 21명 중 1명의 대상체 (4.8%)에서만 보고되었다. 이 투여 그룹에서는 식도 또는 구인두 칸디다증의 사례가 없었다 (표 10, 실시예 1 참조). APT-1011 1.5 mg HS의 용량 그룹 및 위약 아암에서 칸디다증의 사례는 관찰되지 않았다. 보다 높은 비율이 BID 투여 그룹, APT-1011 1.5.mg BID (식도 칸디다증 및 구강 칸디다증, 각각 2/23 (8.7%)), 및 APT-1011 3 mg BID (식도 칸디다증, 5/20 (25%); 구강 칸디다증, 2/20 (10%); 및 구인두 칸디다증, 1/20 (5.0%))에서 보고되었다. 이들 데이터는 1일 1회 HS 투여 레지멘이 보다 낮은 칸디다증 감염 위험과 관련됨을 나타낸다.

추가의 38-주 기간 (제14주 내지 제52주)에 걸쳐 APT-1011의 안전성 및 효능을 평가하는 연구 SP-1011-002의 파트 2 (유지 요법)가 현재 진행 중이다. 이 연구는 이 유지 파트에서 칸디다증의 낮은 비율을 확인시켜 주었고, 칸디다증의 보다 낮은 비율에 기초하여 조르베자에 비해 APT-1011의 우수성을 확립하였다. 칸디다증 사례의 대부분의 사례가 조르베자® 치료에서 경증 중증도의 것이었지만, 이들은 추기의 국소 및 전신 항진균 약제로의 치료를 필요로 하였다. 이는 EoE의 증상을 완화시키기 위해 긴 기간에 걸친 국소-작용 코르티코스테로이드로의 치료가 요구되는 경우에 특히 우려된다. 이는 EoE의 성공적인 치료 후 재발이 통상적이기 때문에 그러할 가능성이 높다. EoE의 만성 또는 재발성 치료가 요구될 가능성이 있으며, 따라서 재발성 칸디다증은 반복되는 항진균 치료를 필요로 할 수 있다. EoE 환자에서 코르티코스테로이드-유도된 칸디다증을 치료하기 위해 사용되는 플루코나졸 등의 항진균 치료는, 이것이 일련의 다른 의약품의 혈장 수준을 증가시킬 위험을 가지며 사이토크롬 (CYP) 동종효소 2C9의 강력한 억제제이고 CYP3A4의 중간 정도의 억제제이기 때문에, 높은 상호작용 가능성을 갖는다. 따라서, 항진균 치료에 대한 필요성 감소는 환자에게 상당한 이익이다.

EoE는 만성 질환이고 성공적인 유도 요법 후 재발이 통상적이기 때문에, 진행 중인 제IIb상의 파트 2는 APT-1011의 효능의 유지 및 장기간 안전성의 필수적인 확인을 제공하였다.

Claims

호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 환자에서 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 적어도 12주 동안 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 12주 동안:
a. 환자의 칸디다증 위험이 약 10% 미만이고,
b. 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과 중 적어도 하나에서의 개선을 나타내며:
i. 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어;
ii. EoE 내시경검사 참조 (EREFS) 스코어;
iii. EoE 활성 지수 (EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어;
iv. 전반적 EoE 스코어;
v. 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS); 및
vi. 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC),
여기서 1일 2회 투여 및 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량이 동일한 것인
방법.
제1항에 있어서, 1.5 mg 또는 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 취침 시간 또는 밤 시간에 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 칸디다증 위험이 약 5% 이하인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 구강 칸디다증 또는 식도 칸디다증인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 구강 칸디다증인 방법.
제7항에 있어서, 환자의 구강 칸디다증 위험이 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 식도 칸디다증인 방법.
제9항에 있어서, 환자의 식도 칸디다증 위험이 약 4.8%인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 하기를 포함하는 것인 방법:
(i) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식 삼키기의 어려움;
(ii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 불편함;
(iii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 통증;
(iv) (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 스코어;
(v) 연하곤란 에피소드의 수;
(vi) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는
(vii) 연하곤란 없는 날의 수.
제11항에 있어서, 평균 스코어가 (i), (ii), 및 (iii)의 평균인 방법.
제11항에 있어서, 평균 스코어가 소정의 시간 기간에 걸친 연하곤란의 하나 이상의 에피소드로부터 계산된 (i), (ii), 및 (iii)의 평균인 방법.
제11항에 있어서, 환자가 연하곤란의 하나 초과의 에피소드를 경험하는 경우, 평균 스코어가 연하곤란의 최악의 에피소드 또는 최악의 증상에 대해 계산되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 증상 스코어가 하기인 방법:
(a) 14일 기간에 걸친 (i), (ii), 및 (iii)의 1일 평균;
(b) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 1일당 최악의 에피소드에 대한 (i), (ii), 및 (iii)의 평균 스코어;
(c) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 최악의 증상에 대한 스코어;
(d) 연하곤란 에피소드의 수;
(e) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는
(f) 연하곤란 없는 날의 수.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증상 스코어가 0.5 내지 4 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어, 평균 스코어, 최악의 에피소드 스코어, 또는 최악의 증상 스코어가 제12주 및 제26주 직전에 2주의 엔트리로부터의 데이터를 사용하여 결정되는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, EREFS 스코어가 약 0.3 내지 1.5 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 전반적 EoE 스코어가 약 1 내지 4 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PGIS 스코어가 약 1 내지 5 중증도 카테고리만큼 개선으로 이동하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, EEsAI 스코어가 약 2 내지 15 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoO-QoL-A)에서의 개선을 추가로 나타내는 것인 방법.
제22항에 있어서, EoO-QoL-A 스코어가 약 1 내지 3 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 식도에서의 호산구 카운트가 환자의 기준선 호산구 수준에 비해 감소되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 호산구 카운트가 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 이들 둘 다에서 측정되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 식도의 원위 부분에서의 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/hpf인 방법.
제26항에 있어서, 식도의 근위 부분에서의 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/hpf인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 연하곤란 에피소드의 수가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 연하곤란 없는 날의 수가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 증가되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 및/또는 제12주에 측정되는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 제26주 및/또는 제52주에 다시 측정되는 것인 방법.
없음
없음
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3, mg, 3.5 mg 4, mg, 4.5 mg, 및 5 mg을 포함한, 약 1 mg 내지 약 5 mg 범위의 양으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5 mg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 부데소니드인 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부데소니드를 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1-2 mg의 부데소니드를 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 고체 조성물로서 제제화된 것인 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 조성물이 겔, 로젠지, 롤리팝, 발포성 정제, 분말, 과립, 경구 붕해 조성물 또는 경구 분산 조성물의 형태인 방법.
제43항에 있어서, 경구 붕해 조성물이 정제, 웨이퍼, 필름, 발포제, 또는 동결건조된 매트릭스인 방법.
제43항에 있어서, 경구 붕해 조성물이 정제 또는 발포제인 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5-2 mg의 부데소니드를 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과 중 적어도 하나에서의 개선을 나타내는 것인 방법:
i. 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어;
ii. EoE 내시경검사 참조 (EREFS) 스코어; 또는
iii. 전반적 EoE 스코어.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 14일에 걸친 연하곤란 에피소드의 수인 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 하기 중 하나 이상인 방법:
i. 14일 기간에 걸친 연하곤란 없는 날의 수;
ii. 14일 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어;
iii. 14일 기간에 걸친 증상 부담.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 시각적 연하곤란 질문 (VDQ) 복합 스코어에서의 개선을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 EEsAI 총 스코어에서의 개선을 나타내는 것인 방법.
호산구성 식도염 (EoE)의 치료를 필요로 하는 환자에서 호산구성 식도염 (EoE)을 치료하는 방법으로서, 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 적어도 12주 동안 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 12주 동안:
a. 환자의 칸디다증 위험이 약 10% 미만이고,
b. 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과:
i. 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어;
ii. EoE 내시경검사 참조 (EREFS) 스코어;
iii. EoE 활성 지수 (EEsAI) 회피, 변형, 및 느린 삼킴 (AMS) 스코어;
iv. 전반적 EoE 스코어;
v. 중증도에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIS); 및
vi. 변화에 대한 환자의 전반적 인상 (PGIC)
중 적어도 하나에서의 개선을 나타내는 것인
방법.
제52항에 있어서, 1일 2회 투여 및 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량이 동일한 것인 방법.
제52항에 있어서, 1일 2회 투여에 대한 총 1일 용량이 1일 1회 투여에 대한 총 1일 용량보다 더 많은 것인 방법.
제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5 mg 또는 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트, 또는 동등효력 용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 취침 시간 또는 밤 시간에 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 환자가 누워 있는 동안 또는 환자가 눕기 직전에 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 칸디다증 위험이 약 5% 이하인 방법.
제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 구강 칸디다증 또는 식도 칸디다증인 방법.
제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 구강 칸디다증인 방법.
제60항에 있어서, 환자의 구강 칸디다증 위험이 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만인 방법.
제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 칸디다증이 식도 칸디다증인 방법.
제62항에 있어서, 환자의 식도 칸디다증 위험이 약 4.8%인 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 하기를 포함하는 것인 방법:
(i) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식 삼키기의 어려움;
(ii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 불편함;
(iii) 0 내지 10 범위의 스케일로, 음식에 대한 최악의 통증;
(iv) (i), (ii), 및 (iii)의 임의의 조합의 평균 스코어;
(v) 연하곤란 에피소드의 수;
(vi) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는
(vii) 연하곤란 없는 날의 수.
제64항에 있어서, 평균 스코어가 (i), (ii), 및 (iii)의 평균인 방법.
제64항에 있어서, 평균 스코어가 소정의 시간 기간에 걸친 연하곤란의 하나 이상의 에피소드로부터 계산된 (i), (ii), 및 (iii)의 평균인 방법.
제64항에 있어서, 환자가 연하곤란의 하나 초과의 에피소드를 경험하는 경우, 평균 스코어가 연하곤란의 최악의 에피소드 또는 최악의 증상에 대해 계산되는 것인 방법.
제64항에 있어서, 증상 스코어가 하기인 방법:
(a) 14일 기간에 걸친 (i), (ii), 및 (iii)의 1일 평균;
(b) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 1일당 최악의 에피소드에 대한 (i), (ii), 및 (iii)의 평균 스코어;
(c) 14일 기간에 걸친 연하곤란의 최악의 증상에 대한 스코어;
(d) 연하곤란 에피소드의 수;
(e) 연하곤란 에피소드의 1일 비율; 또는
(f) 연하곤란 없는 날의 수.
제52항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증상 스코어가 0.5 내지 4 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제52항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어, 평균 스코어, 최악의 에피소드 스코어, 또는 최악의 증상 스코어가 제12주 및 제26주 직전에 2주의 엔트리로부터의 데이터를 사용하여 결정되는 것인 방법.
제52항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, EREFS 스코어가 약 0.3 내지 1.5 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 전반적 EoE 스코어가 약 1 내지 4 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제52항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, PGIS 스코어가 약 1 내지 5 중증도 카테고리만큼 개선으로 이동하는 것인 방법.
제52항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, EEsAI 스코어가 약 2 내지 15 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제52항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 호산구성 식도염 삶의 질 설문지 (EoO-QoL-A)에서의 개선을 추가로 나타내는 것인 방법.
제75항에 있어서, EoO-QoL-A 스코어가 약 1 내지 3 포인트만큼 개선되는 것인 방법.
제52항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 식도에서의 호산구 카운트가 환자의 기준선 호산구 수준에 비해 감소되는 것인 방법.
제77항에 있어서, 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/고배율 시야 (hpf)로 감소되는 것인 방법.
제78항에 있어서, 호산구 카운트가 식도의 원위 부분, 식도의 근위 부분, 또는 이들 둘 다에서 측정되는 것인 방법.
제79항에 있어서, 식도의 원위 부분에서의 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/hpf인 방법.
제79항에 있어서, 식도의 근위 부분에서의 호산구 카운트가 6개 이하의 호산구/hpf인 방법.
제52항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 연하곤란 에피소드의 수가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 감소되는 것인 방법.
제52항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 연하곤란 없는 날의 수가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 증가되는 것인 방법.
제52항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 및/또는 제12주에 측정되는 것인 방법.
제52항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 제26주 및/또는 제52주에 다시 측정되는 것인 방법.
제52항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3, mg, 3.5 mg 4, mg, 4.5 mg, 및 5 mg을 포함한, 약 1 mg 내지 약 5 mg 범위의 양으로 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트 또는 코르티코스테로이드를 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5 mg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 3.0 mg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 부데소니드인 방법.
제52항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 부데소니드를 약 12주 내지 적어도 1년 동안 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1-2 mg의 부데소니드를 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 고체 조성물로서 제제화된 것인 방법.
제52항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 조성물이 겔, 로젠지, 롤리팝, 발포성 정제, 분말, 과립, 경구 붕해 조성물 또는 경구 분산 조성물의 형태인 방법.
제94항에 있어서, 경구 붕해 조성물이 정제, 웨이퍼, 필름, 발포제, 또는 동결건조된 매트릭스인 방법.
제94항에 있어서, 경구 붕해 조성물이 정제 또는 발포제인 방법.
제52항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5-2 mg의 부데소니드를 투여하는 것인 방법.
제52항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 하기 결과 중 적어도 하나에서의 개선을 나타내는 것인 방법:
i. 연하곤란의 에피소드 후 환자 보고 결과 증상 평가 (PROSE) 기기를 사용하여 측정된 적어도 하나의 증상 스코어;
ii. EoE 내시경검사 참조 (EREFS) 스코어; 또는
iii. 전반적 EoE 스코어.
제52항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 14일에 걸친 연하곤란 에피소드의 수인 방법.
제52항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 스코어가 하기 중 하나 이상인 방법:
i. 14일 기간에 걸친 연하곤란 없는 날의 수;
ii. 14일 기간에 걸친 평균 1일 에피소드 중증도 스코어;
iii. 14일 기간에 걸친 증상 부담.
제52항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 시각적 연하곤란 질문 (VDQ) 복합 스코어에서의 개선을 나타내는 것인 방법.
제52항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 코르티코스테로이드를 1일 2회 투여받은 환자에 비해 EEsAI 총 스코어에서의 개선을 나타내는 것인 방법.