CN102112114A - 使用三氯蔗糖作为制粒剂 - Google Patents
使用三氯蔗糖作为制粒剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102112114A CN102112114A CN2009801311058A CN200980131105A CN102112114A CN 102112114 A CN102112114 A CN 102112114A CN 2009801311058 A CN2009801311058 A CN 2009801311058A CN 200980131105 A CN200980131105 A CN 200980131105A CN 102112114 A CN102112114 A CN 102112114A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sucralose
- granulate
- weight
- mixture
- activating agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 title claims abstract description 138
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 title claims abstract description 138
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 89
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 69
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 52
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 22
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 19
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 10
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 9
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 8
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 46
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 34
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 5
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 3
- 235000019533 nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical group C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 2
- 150000001452 anthocyanidin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- 241001465180 Botrytis Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000011302 Brassica oleracea Nutrition 0.000 description 1
- RTMBGDBBDQKNNZ-UHFFFAOYSA-L C.I. Acid Blue 3 Chemical compound [Ca+2].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=C(O)C=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1.C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=C(O)C=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 RTMBGDBBDQKNNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N Osajin Chemical compound C1=2C=CC(C)(C)OC=2C(CC=C(C)C)=C(O)C(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N Phoenicoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)CCC2(C)C OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZCFMSJGDEXRT-UHFFFAOYSA-N Scandinone Natural products O=C1C=2C(OC)=C(CC=C(C)C)C=3OC(C)(C)C=CC=3C=2OC=C1C1=CC=C(O)C=C1 OUZCFMSJGDEXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QKGJFQMGPDVOQE-UHFFFAOYSA-N Sulforaphen Natural products CS(=O)C=CCCN=C=S QKGJFQMGPDVOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002579 antinauseant Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L azophloxine Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=C2C(NC(=O)C)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC1=CC=CC=C1 WXLFIFHRGFOVCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 1
- TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N azorubine Chemical compound C1=CC=C2C(\N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S(O)(=O)=O)O)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 TVWOWDDBXAFQDG-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229950002342 bisfentidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004126 brilliant black BN Substances 0.000 description 1
- 235000012709 brilliant black BN Nutrition 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001659 canthaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940008033 canthaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- WRCHFMBCVFFYEQ-UHFFFAOYSA-N clofedanol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 WRCHFMBCVFFYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004472 clofedanol Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M green s Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C2=CC=C(C=C2C=C(C=1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 238000007542 hardness measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N indigo dye Chemical compound N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C(C)N1 FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L phloxine B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 1
- 235000012731 ponceau 4R Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGJFQMGPDVOQE-HWKANZROSA-N raphanin Chemical compound CS(=O)\C=C\CCN=C=S QKGJFQMGPDVOQE-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000012739 red 2G Nutrition 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- GMMAPXRGRVJYJY-UHFFFAOYSA-J tetrasodium 4-acetamido-5-hydroxy-6-[[7-sulfonato-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]naphthalen-1-yl]diazenyl]naphthalene-1,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC1=C2C(NC(=O)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(S([O-])(=O)=O)=C1N=NC(C1=CC(=CC=C11)S([O-])(=O)=O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GMMAPXRGRVJYJY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001349 uterorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000001018 xanthene dye Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备粒化物的方法，包括以下步骤：(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂混合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2008年8月8日提交的美国临时申请No.61/087,311的优先权，该临时申请的内容全部以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及固体制剂组合物。更具体地讲，本发明涉及固体制剂组合物以及使用三氯蔗糖、活性剂、极性溶剂和至少一种可湿性物料制备粒化物。
相关背景技术
为了对粉末(通常包含活性药物)进行制粒，通常向粉末中加入制粒剂，以增大粉末的粒度。增大粒度并将粒子整合成具有更均匀的粒度分布可改善粉末的流动性、使活性成分混合得更为均匀并增强粒子的可压性。
此外，制好的粒子还有利于采用流化床包衣工艺(底喷(Wurster)、侧喷或顶喷包衣)进行包衣。由于包衣的目的在于掩味和/或控制活性成分的释放，因此更加均匀的粒度分布是进行聚合物粒子包衣所期望的。
通常将活性成分掺入速溶片或咀嚼片中。活性成分可能会产生不合意的苦味或烧灼感，在这种情况下，通常需要通过附加的掩味包衣材料对活性成分进行包衣。
然而，以此方式制备的片剂具有许多不良的属性。例如，这些胶基低热量片剂具有不自然的口感(如，滑、粘和/或淡)、香味甚微，并且尝起来也不像天然的片剂。
发明内容
本发明涉及制备粒化物的方法，其包括以下步骤：(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物。
本发明还包括增大活性剂平均粒度的方法，其包括以下步骤：将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及干燥该混合物，从而形成颗粒，其中颗粒的平均粒度比活性剂的平均粒度大至少约1.0％。
在一个尤其优选的实施例中，本发明为制备粒化组合物的方法，其包括以下步骤：(a)使用包含三氯蔗糖、极性溶剂和活性剂的溶液或悬浮液对可湿性物料进行包衣/层涂，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物。
在另一个实施例中，该方法包括以下步骤：(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物，其中粒化物与不含三氯蔗糖的基本上类似的粒化组合物相比，具有至少约1.0％的平均粒度增值。
具体实施方式
如本文所用，“聚结”是指将粒子聚集在一起形成粒度更大的单元。增大粉末粒度的优点在于可以改善：(i)批量物料的处理特性，(ii)对共混均匀性的控制，(iii)可压性，(iv)包衣颗粒的包衣精确性，以及(v)干料的流动性。聚结过程通常涉及分子键合以及液体粘合。多种类型的粒化和聚结过程是已知的。常见的例子包括压片、挤出、搅拌、熔融、喷雾干燥、高剪切制粒和流化床聚结。
如本文所用，粘合剂是在压片或制粉饼期间和之后加入固体的复合干粉混合物中和类似物料中以赋予粘合质量的成分。许多脂质、表面活性剂和聚合物都可用于此目的。粒化物的特性取决于若干因素，包括所用的物料、制备粒化物的方法和设备。粘合剂是所用物料中的组分，它对制粒特性具有重要的影响。例如，粒化物粒度的均匀性、颗粒的硬度、最终压片的硬度、粒化物的流动性和可压性。
粘合剂为糖或聚合材料，例如天然聚合物或合成聚合物。
如本文所用，“可湿性物料”是指允许极性溶剂液滴的一部分或全部覆在其表面上的任何粉末化物质。可湿性物料可吸收极性溶剂或被极性溶剂部分地溶解。可湿性物料还可通过测角计分析进行定义，其中接触角小于90度。
如本文所用，“基质”被定义为片剂中除粒化物外的部分。
如本文所用，“平均粒度”根据Martin′s Physical Pharmacy，Chapter 16，Micrometrics，pp.423-448，(Alfred Martin，1993)(Martin物理药学，第16章，粉体学，第423-448页，Alfred Martin，1993年)由按重量(克)计的粒子的对数正态分布的几何平均值定义，该文献以引用方式并入本文，用于简化和证实本发明效果之目的。也可采用本领域中已知的其他粒度测量方法，对此并无限制。
本发明涉及制备粒化物的方法。该方法包括以下步骤：(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物。
已经发现的是，在粒化过程中使用三氯蔗糖与不使用三氯蔗糖相比，所得粒化物的粒度更大。三氯蔗糖对粒度增大的影响可通过以下方法得到证实：根据本发明使用三氯蔗糖制备粒化物，然后将其与不使用三氯蔗糖制得的相同粒化物进行比较。可以润湿或干燥的形式使用三氯蔗糖。用于本发明方法的三氯蔗糖的这一新效应与通常用于形成粒化物或使粒子聚结的典型粘合剂(如糖、淀粉和纤维素聚合物)相比具有许多优点。
此外，已发现，使用润湿状态的三氯蔗糖时在可湿性物料与活性成分之间形成的高粘合强度可使得颗粒在干燥后不会回到其早先的粒度分布状态。虽然本领域已知三氯蔗糖可提供感官和感觉方面的有益效果，但是将三氯蔗糖作为粘合剂与高活性化合物一起使用使得可以制造出新药物剂型(例如咀嚼型、可溶型或其他速释型固体制剂)，而不会产生与某些常规粘合剂或制成后形成降解物相关的不良口感。本领域已知的可使活性物质发生降解的降解途径限制了例如糖、淀粉、二醇或纤维素聚合物等常规粘合剂的使用。例如，一些具有胺基的抗组胺剂在存在还原糖的情况下可能会变得不稳定并形成降解产物。其他活性剂在存在二醇或纤维素化合物的情况下可能会被氧化。
三氯蔗糖的化学性质不同于还原糖(例如蔗糖或右旋糖)、纤维素聚合物、二醇和淀粉。用于之前提及的例子中时，在产品的正常使用过程中，它表现出不明显或不可检测的反应性。当将其以本发明所述的独特方式使用时，三氯蔗糖会形成可掺入营养品或药品中的稳定粒化物。因此，三氯蔗糖成为了可供选择的粘合剂，它可用于在不必使用可能具有反应性的粘合剂的情况下制造更大的粒子。
为了对粉末(例如活性药物)进行制粒，通常向粉末中加入粘合/制粒剂，以增大粉末的粒度。在流化床制粒或高剪切制粒过程中，通常将该制粒剂加入物料床中，其中将水基溶液喷在物料床上并进行干燥。作为另外一种选择，可将制粒剂制成溶液，然后将其喷在物料床上并进行干燥。物料床可包含活性成分以及其他赋形剂，包括但不限于润滑剂、填充剂、压片助剂和附加的粘合剂。增大粒度并将粒子整合成具有更均匀的粒度分布可使成分更易流动和更易压片，此外，还有利于流化床粒子包衣工艺(如底喷、侧喷或顶喷包衣)。对于聚合物粒子包衣而言，更为均匀的粒度分布是人们所期望的。这是因为均匀的粒度可使包衣更为均匀以利于掩味和/或调节活性成分在水性介质中的释放性质。
已知的是，三氯蔗糖是一种高倍甜味剂，可用于多种多样的产品中，这些产品包括食品、饮料、液体和固体药物以及糖果。通常将三氯蔗糖分散到剂型的基质中。在本发明中，包含三氯蔗糖，以之作为帮助活性成分(如药物活性物质)形成粒化物的组分。也就是说，在本发明中，三氯蔗糖在制备粒子(包括颗粒、粒化物和成层粒子基体)时起到粘合剂的作用。
本发明人已开发出了其中将三氯蔗糖用作粘合/制粒剂的方法。在一个实施例中，将三氯蔗糖用作唯一的粘合/制粒剂。已经发现的是，除了其甜味性质外，三氯蔗糖还可用于将活性成分粘合成颗粒，这有助于尽可能减少或避免使用常规的粘合/制粒剂。
已发现，在活性成分(如，干燥的粒化粒子)中使用大约0.16重量％的三氯蔗糖使平均粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约1％。观察到的平均粒度增值优选地为至少约2％、更优选地为至少约3％、甚至更优选地为至少约5％、并且甚至还更优选地为至少约8％。平均粒度采用筛分分析法使粒子通过(7)个筛网以测量粒子的分布而确定。用于测定粒度的典型仪器包括但不限于可从Sepor公司商购获得的ATM声频筛；以及可从FMC公司商购获得的FMC振动筛。分析粒度的可供选择的方法包括使用激光衍射和光散射装置，例如可商购获得的Horiba LA-950V2激光衍射粒度分析仪以及Horiba LB-550动态光散射粒度分析仪。更进一步的方法包括使用可商购获得的Horiba CAMSIZE动态图象分析系统等仪器进行的基于摄像机的粒度分析法，以及使用可商购获得的Horiba DT-1201声光谱粒度分析仪等仪器的声光谱方法。在优选的实施例中，当使用筛分分析法时，在18目和200目筛网之间，本发明的方法产生的粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约2％。在另一个实施例中，当使用筛分分析法时，在50目和60目筛网之间，本发明的方法产生的粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约10％。
制备方法
本发明的片剂基质组合物可通过本领域的技术人员已知的任何方法制备，只要能得到成分的均匀混合物即可。合适的方法包括(例如)干混、喷雾干燥、聚结、湿法制粒、流化床制粒、压片、共结晶等等。本发明的粒化部分可通过本领域已知的任何制粒方法制备，其中将极性溶剂(例如水)在制粒过程中加入，以部分地溶解物料。
制粒是通过在粒子间产生粘合而将粒子聚集在一起的过程。存在若干种不同的制备粒化物的方法。在片剂生产中，通常使用湿法制粒。作为另外一种选择，可使用干法制粒来形成颗粒。
湿法制粒
在湿法制粒工艺中，将粘合剂或粘结剂掺入液体(如，制粒剂)中并加到滚筒内的粉末化混合物中，通过搅拌形成聚结物。作为另外一种选择，将干燥的粉末化粘合剂加入活性成分床，并加入极性溶剂(例如水或有机极性溶剂)形式的液体。合适的极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇以及它们的混合物。在一个实施例中，使用水和有机极性溶剂的混合物。将颗粒形成为粘在一起的粒子。批量粒子在液体粘合剂或润湿剂存在下根据所选的工艺类型滚成半球形或球形。应适当地控制所用液体的量，以避免过度润湿或润湿不足的问题。过量的液体会导致过度润湿，从而引起颗粒：(i)过大，(ii)干燥后过硬，或(iii)粒度分布较大。相反地，液体过少又会导致润湿不足，从而使颗粒过软和易散，或具有较小的粒度分布。溶剂和粉末混合物可形成粉末粒子间的粘合，其强度足以将粉末粒子锁在一起。在蒸发掉溶剂且粉末已形成紧密保持的团块后，将粒化物碾碎，从而形成颗粒。出于安全考虑，在条件允许时，优选地使用水溶液而非其他溶剂。
滚筒是通过搅拌发生聚结的一种形式。聚集体通过雪球效应形成。批量粒子在存在液体粘合剂或润湿剂的情况下滚为球形。
其他形式的湿法制粒工艺包括高剪切制粒和流化床干燥或流化床制粒。流化床制粒是在容器内实施的工艺，其中在空气床上对粉末进行加热、制粒和干燥。在流化床工艺中，通过湍流系统中的细小粒子与液体粘合剂的碰撞和粘附而形成聚集体。在高剪切工艺中，使用搅拌叶片搅动物料床，并在搅拌中加入湿液体粘合剂。随后通常采用流化床干燥或托盘干燥法对物料进行干燥。在一个实施例中，在高剪切制粒期间，液体包含用作粘合剂的三氯蔗糖。在另一个实施例中，在高剪切制粒期间，料床包含三氯蔗糖，并将液体缓缓加入料床中。在另一个实施例中，液体包含三氯蔗糖，而料床包含另外的粘合剂。在又一个实施例中，液体包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。在又一个实施例中，料床包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。在一个实施例中，在高剪切制粒加工期间，将三氯蔗糖溶解或悬浮在包含三氯蔗糖的制粒液中，而将第二活性成分包含在料床中。
在流化床制粒过程中，将液体喷在物料床(通常包含活性成分和其他赋形剂)上，直到加入所需的液体量。然后将该过程转为干燥模式，在该模式下使用流化空气将颗粒充分干燥。在一个实施例中，制粒液包含用作粘合剂的三氯蔗糖。在另一个实施例中，料床包含三氯蔗糖。在另一个实施例中，制粒液包含三氯蔗糖，而料床包含另外的粘合剂。在另一个实施例中，液体包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。在另一个实施例中，料床包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。
在一个实施例中，在流化床加工期间，将第一活性成分溶解或悬浮在包含三氯蔗糖的制粒液中，而将第二活性成分包含在料床中。
在一个优选的实施例中，将活性成分溶解在诸如水的极性溶剂中，再将其喷在流化床制粒机中诸如微晶纤维素的可湿性物料上。在该实施例的一种形式中，执行了以下步骤：(1)将活性药物溶解在溶剂中，(2)在流化床制粒机中将微晶纤维素与三氯蔗糖混合，(3)将活性药物溶液喷在固体混合物上，其中三氯蔗糖有利于与可湿性物料的粘合，以及(4)干燥层状粒子。在该实施例的第二种形式中，执行了以下步骤：(1)将活性药物和三氯蔗糖溶解在溶剂中，(2)在流化床制粒机中使微晶纤维素和三氯蔗糖流化，(3)将活性药物/三氯蔗糖溶液喷在固体混合物上，其中三氯蔗糖有利于与可湿性物料的粘合，以及(4)干燥层状粒子。在该实施例中，微晶纤维素为可湿性物料。
粒子包衣
在本发明的一个实施例中，可通过掩味或调释包衣材料对含有三氯蔗糖的颗粒进行包衣。除三氯蔗糖外，粒化粒子的芯可包含纯的晶体活性成分、或活性成分与任选成分(例如另外的粘合剂、表面活性剂、香味剂、甜味剂、调释剂以及本领域已知的其他赋形剂)的混合物。合适的调释剂包括但不限于诸如羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和聚甲基丙烯酸酯的聚合物。
包衣粒子的平均直径可以为约100至约400微米，或约150至约300微米。
喷雾干燥
喷雾干燥是在加热室中将溶液或浆液雾化而使其快速干燥成粒子形式的方法。通常使用水性体系，但在受控条件下也可使用溶剂型体系。在本发明的方法中，浆液包含三氯蔗糖和至少一种活性成分，其中将浆液喷成颗粒。在一个实施例中，浆液可包含另外的赋形剂(如填充剂、酸化剂、矫味剂、润滑剂)和另外的活性成分。在一个实施例中，将喷雾干燥的活性成分与第二活性成分合并，再压成片子。
压片
可用于形成片芯的另一种方法是使用压片机将活性剂和三氯蔗糖直接压成片子。如本文所用，“压片”应指形成所需形状和大小的剂型的一种方法，其中在冲头的表面之间通过增大压力将物料压成片，然后将片子从冲头上移除。
包衣粒子的芯可包含多种活性成分中的任何一种。合适的活性成分广泛地包括(但不限于)药用活性成分、膳食补充剂、营养品、保健品等等。更具体地讲，它们包括镇痛药、减充血剂、祛痰剂、镇咳药、抗组胺剂、肠胃病药、利尿剂、质子泵抑制剂、支气管扩张剂、催眠药、维生素、矿物质、抗感染药物、营养物质以及它们的混合物。
可通过本领域已知的任何手段来制备由本发明的粒子构成的片剂。用于片剂生产的常规方法包括直接压片法(“干混”)、干法制粒后压片和湿法制粒后干燥并压片。其他方法包括使用压实辊技术例如chilsonator或递墨辊，或模塑、铸塑或挤出技术。所有这些方法都是本领域所熟知的，并在例如Lachman等人的“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”，Chapter 11，(3rd Ed.1986)(工业药剂学理论和实践，1986年第3版第11章)中有详细的描述，该文献以引用方式并入本文中。
在其中片剂通过直接压片法形成的一个实施例中，将具有两个包衣层的粒子与任何其他合适的任选成分的共混物直接压片。共混后，将预定体积的粒子填充进旋转式压片机的模腔中，模腔作为“模具台”的一部分从填充工位连续旋转至压片工位。粒子在上冲头和下冲头之间压实后，被送至弹出工位，在该位置所得的片子被下冲头从模腔中推出并通过固定的“推离”棒导入弹出斜槽。
在其中需要得到咀嚼片的实施例中，对粒子的压实程度进行控制，以使所得的片子相对柔软，即，它们的硬度最多为约15千克力/平方厘米(kp/cm2)。优选地为约1kp/cm2至约10kp/cm2，更优选地为约2kp/cm2至约6kp/cm2。“硬度”是本领域中用来描述由常规的制药硬度测试设备(如Schleuniger硬度测试仪)测得的直径断裂强度的一个术语。为了比较不同大小的片子的硬度值，将断裂强度根据断裂面积(其可以近似地等于片剂直径乘以厚度)归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗张强度。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人的2 Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，pp.213-217 and 327-329(2nd Ed.1990)(药物剂型-片剂，1990年第2版第2卷，第213至217页和第327页至329页)(下文称为“Lieberman”)。
在本发明方法所述的片剂的一个实施例中，将第一量的三氯蔗糖包含在粒化组合物中，而将第二量的三氯蔗糖包含在压片基质中。在另一个实施例中，第二活性成分可存在于片剂的基质中。
咀嚼片的基质中还可以包含其他常规的成分，例如填充剂，包括水溶性可压碳水化合物，如右旋糖、一水右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖以及它们的混合物；常规的干式粘合剂，包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉以及它们的混合物，尤其是微晶纤维素；甜味剂，包括天冬甜素、安赛蜜、三氯蔗糖和糖精；崩解剂，如微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和蜂蜡。咀嚼片还可以包含药用辅料，包括(例如)防腐剂、矫味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂和染色剂。
在一个实施例中，本发明的方法包括将包含活性成分的包衣颗粒与第一量的三氯蔗糖混进基质中，其中所述基质包含一水右旋糖和第二量的三氯蔗糖。一水右旋糖以可直接压片的形式存在于片剂中。也就是说，一水右旋糖的平均粒度为约100至约500微米，优选地为约100至约250微米，并且更优选地为约150至约200微米。根据本发明，需要这样的粒度来赋予制剂足够的流动性和可压性，以及细腻滑爽的口感。片剂中一水右旋糖的量通常为片剂总重量的约15至约90重量％，优选地为约25至约85重量％，并且更优选地为约30至约75重量％。
共结晶
在共结晶过程中，先形成过饱和溶液，再引入共结晶剂。随后使混合物接受以下处理：让其自发形成结晶，或作为另外一种选择，将所需物质的晶种引入混合物以生成结晶。
该方法可选地包括包衣步骤。可采用包衣技术通过掩味或调释聚合物体系来掩盖活性剂的味道。此外，包衣可保护芯和片剂免受温度和湿度的限制。通常为片剂包糖衣和薄膜衣。
作为另外一种选择，可使用压片机将片芯颗粒压成片子。
在一个实施例中，将三氯蔗糖包含在制粒液或药物成层溶液中。在另一个实施例中，在包含极性溶剂的溶液中三氯蔗糖的浓度为约0.01％至约30重量％，优选地为约0.05％至约10重量％，并且更优选地为约0.1％至约10重量％。
在另一个实施例中，将三氯蔗糖包含在含有活性成分的粉末床中，并将水或聚合物溶液喷到粒化物中并进行干燥。
本发明包括增大片芯颗粒粒度的方法，该方法包括以下步骤：将约0.01至约5重量％(按粒化物的重量计)的三氯蔗糖与活性剂和可湿性物料混合，其中使用筛分分析法以通过18目筛网并截留在200目筛网上的物料的重量来衡量，颗粒的粒度相对制粒前物料(包括活性剂和可湿性物料的混合物)的粒度增大了至少约2重量％。
本发明还包括通过以下工艺制备的组合物，所述工艺包括形成包含活性剂和三氯蔗糖的芯的步骤。
在一个具体实施例中，本发明为药物组合物，其构成了基本上由活性剂和三氯蔗糖组成的芯。
可选地，该方法还包括对芯组合物进行包衣的步骤。可使用能够形成均匀的掩味或调释包衣粒子的任何手段来进行包衣。在一个实施例中，进行调释包衣，以阻碍或延迟活性成分的释放。包衣可以为聚合物形成的聚合物薄膜，并可以包含乳化剂、增塑剂、表面活性剂、润滑剂和/或其他成分。
在优选的实施例中，片剂组合物的粒化部分的含水量(基于重量百分比)至少为约0.01％，优选地为小于约5.0％。作为另外一种选择，粒化部分的含水量为约0.05％至约1.0％，更优选地为约0.05％至约0.8％，并且甚至更优选地为约0.1％至约0.5％。
活性剂
在一个实施例中，活性成分为药物活性物质。活性成分以安全有效量存在，这意味着活性剂的量足够高，当口服给药时，可积极显著地减轻要治疗的病症，或在合理的医学判断范围内通过短期的即时使用或反复的长期慢性使用可避免出现不良或有害的状况。活性剂的安全有效量可根据以下因素而变化：进行治疗的具体病症；接受治疗的病人的身体状况和年龄；协同治疗(如果有的话)的性质；治疗持续时间；使用的具体载体；采用的具体活性剂；等等。
通常情况下，活性剂的用量按颗粒组合物的总重量计为约45％至约99％，例如，为约30％至约70％。在对颗粒进行包衣的情况下，活性剂的用量按包衣粒子的总重量计为约25％至约65％，例如，为约30％至约60％。
可用于本发明的活性剂可选自以下治疗类别中的那些：ACE抑制剂；生物碱；抗酸剂；止痛药；促蛋白合成剂；抗心绞痛药；抗过敏剂；抗心律失常剂；平喘药；抗生素；抗胆固醇药；抗痉挛剂；抗凝剂；抗抑郁药；止泻制剂；止吐药；抗组胺剂；抗高血压药；抗感染药；非甾体抗炎剂；抗脂剂；抗躁狂药；抗偏头痛剂；止恶心药；安定药；抗脑卒中剂；抗甲状腺制剂；合成代谢药；减肥药；抗寄生虫药；安定药；退热剂；解痉药；抗血栓药；抗癌剂；镇咳药；抗溃疡剂；抗尿酸症剂；抗焦虑药；食欲促进剂；食欲抑制剂；β阻滞剂；支气管扩张剂；心血管药；脑扩张剂；螯合剂；缩胆囊素拮抗剂；化疗药；思维兴奋剂；避孕药；冠脉扩张剂；镇咳剂；减充血剂；除臭剂；皮肤病药；糖尿病药；利尿剂；缓和剂；酶；红血球生成药；祛痰剂；生育药；杀真菌剂；胃肠药；生长调节剂；激素替代剂；高血糖剂；低血糖剂；离子交换树脂；轻泻剂；偏头痛治疗药；矿物质补充剂；黏液溶解剂；麻醉剂；神经松弛剂；神经肌肉药物；营养添加剂；末梢血管扩张药；多肽；前列腺素；精神药物；肾素抑制剂；呼吸兴奋剂；镇静剂；类固醇；兴奋剂；抗交感神经药；甲状腺制剂；抗心绞痛药；子宫松弛药；阴道制剂；血管收缩药；血管扩张药；眩晕药；维生素；创伤康复剂；等等。
一类优选的活性成分包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布和阿司匹林。作为另外一种选择，活性成分可选自对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、去甲麻黄碱、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、双醋苯啶、车前子、阿司咪唑、氯雷他定、脱羧氯雷他定、非索非那丁、西替利嗪、抗酸剂、它们的混合物，以及它们的可药用盐或代谢物。最优选地，活性成分选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏、氯雷他定、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、它们的混合物，以及它们的可药用盐。
合适的肠胃病药的例子包括(但不限于)抗酸剂，如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸二羟铝钠；刺激性泻剂，如双醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻酸和脱氢胆酸，以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；作用于幽门螺杆菌的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，如地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止吐药，如昂丹司琼；镇痛药，如美沙胺。
在本发明的另一个实施例中，活性成分可选自伪麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈创木酚甘油醚、阿司咪唑、特非那丁、氯苯达诺、非索非那丁、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、薄荷醇、诺司咪唑、西替利嗪、苯佐卡因、它们的混合物，以及它们的可药用盐、酯、异构体及其混合物。
在另一个实施例中，活性成分可为哌醋甲酯、莫达非尼和其他适用于注意力缺陷多动障碍或注意力缺陷障碍的活性剂，奥昔布宁，西地那非和它们的可药用盐、酯、异构体及其混合物。
活性剂还可包括(但不限于)食物或草本提取物；不溶性金属和矿物质氢氧化物、碳酸盐、氧化物、聚卡波菲和它们的盐；吸附在三硅酸镁基体和硅酸镁铝基体上的活性药物，以及它们的混合物。
在另一个实施例中，活性成分可以为营养剂。可以理解术语“营养剂”是指据信可有益于人体健康的食物提取物和衍生物。营养剂通常以规定的剂量包含在如胶囊、片剂或粉末等药物剂型中。
营养剂意指该提取物或食物被证明具有生理有益效果，或可预防慢性疾病。
功能性食品被定义为可以作为日常饮食的一部分被人体消耗，但除了具备基本的营养功能外，还被证明具有生理有益效果和/或可降低慢性疾病的风险。
声称的营养剂的例子有作为抗氧化剂的得自红葡萄产品的白藜芦醇、用于降低血胆脂醇过多的可溶性膳食纤维产品(如车前籽壳)、作为防癌物的花椰菜(萝卜硫素)，以及用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。当前人们正在对此类声称的营养剂进行研究，可通过PubMed获得关于它们的许多引用，以了解基础研究的相关成果。
其他营养剂的例子有类黄酮抗氧化剂、得自亚麻籽的α-亚麻酸、得自金盏花花瓣的β-胡萝卜素、得自浆果的花青素等。根据US Dietary Supplement Health and Education Act(DSHEA)(美国膳食补充剂健康教育法)，将多种其他化合物加入FDA通告中最初提及的补充剂列表中。因此，已将许多植物和草药提取物(例如人参、大蒜油等)开发为营养剂。
在食品和制药行业中，通常将营养剂用于营养物质预混物或营养物质体系中。
功能性食品或药膳是声称除提供营养物质的基本营养功能外，还具有促进健康和/或预防疾病的性质的任何生鲜或加工食品，然而人们对该术语的准确定义尚未达成共识。
功能性食品有时被称为营养剂，其兼有“营养素”和“药品”两词的含义，并且可包括转基因食品。一般类别包括由功能性食品成分制成的加工食品、或由健康促进添加剂强化的产品(如“维生素强化”产品)，以及具有特定的所附声明的生鲜食品(如，蔬菜)。通常还将含有活培养物的发酵食品视为具有益生菌有益效果的功能性食品。
上述任何活性剂、其可药用盐、其可药用对映体以及它们的混合物也同样适用于本发明。
片剂组合物中包含的活性剂的量按片剂组合物的总重量计为约0.05重量％至约30重量％。按片剂组合物的总重量计，活性剂优选地为约0.1重量％至约20重量％，更优选地为约0.5重量％至约10重量％。
活性剂可以多种形式存在于剂型中。例如，活性剂可以分子水平(例如熔化或溶解)分散在剂型中，或可以是粒子形式，其继而可以具有或不具有包衣。如果活性成分为粒子形式，那么粒子(无论是否包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒径。在一个实施例中，这类粒子为具有约1300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒或小球，它们的平均粒径为约50微米至约2000微米，例如为约50微米至约1000微米或为约100微米至约800微米。
三氯蔗糖
高倍甜味剂是熟知的营养性甜味剂的替代品。它们提供甜味，但不像营养性甜味剂那样提供热量和产生其他新陈代谢影响。许多情况下，高倍甜味剂提供比营养性甜味剂更佳的甜味。诸如天冬甜素的一些高倍甜味剂是营养性的，但由于甜度很高以至于用量极少，因此所产生的热量仍然可以忽略不计。其他高倍甜味剂(例如三氯蔗糖)在摄取后不会被吸收，因此属于非营养性甜味剂。
已知的是，三氯蔗糖为用于多种多样的产品中的高倍甜味剂，这些产品包括食品、饮料、液体和固体药物以及糖果。在大多数情况下，将三氯蔗糖分散进剂型的基质中。就本发明而言，将三氯蔗糖加入活性药物成分的粒化物中。
三氯蔗糖又称4，1，6’-三脱氧半乳蔗糖，它是一种热稳定的高倍甜味剂，可根据英国专利No.1,543,167以及美国专利No.5,136,031和5,498,709中所公开的方法进行制备，这些专利以引用方式并入本文。
三氯蔗糖可作为干组分或液态溶液组分加入。在加入溶剂前将三氯蔗糖作为干组分加入粒化物时，至关重要的是，在制粒步骤期间(即，干燥前)，活性成分、可湿性物料和三氯蔗糖的含水量应增大到高出单独的干燥混合物的含水量至少约0.01重量％至最大约30重量％(例如约0.05至约10重量％的水分)，其中重量百分比按包含加入的水在内的全部混合物的重量计。
三氯蔗糖的含量按粒化组合物的总重量计为约0.01重量％至约5.0重量％。按粒化组合物的总重量计，三氯蔗糖优选地为约0.05重量％至约0.5重量％，更优选地为约0.09重量％至约0.50重量％，并且最优选地为约0.10重量％至约0.30重量％。
在其中将本发明的组合物的粒化物用聚合物体系进行包衣的实施例中，三氯蔗糖按包衣粒化物的总重量计为约0.05重量％至约0.5重量％，更优选地为约0.07重量％至约0.30重量％，并且最优选地为约0.10重量％至约0.20重量％。
在粒化组合物中，活性成分与三氯蔗糖的重量比为约6.25∶0.005至约6.25∶0.05。该比率优选地为约6.25∶0.01至约6.25∶0.03，并且最优选地为约6.25∶0.015至约6.25∶0.025。
三氯蔗糖的含量按片剂组合物的总重量计为约0.001重量％至约0.05重量％。按片剂组合物的总重量计，三氯蔗糖优选地为约0.001重量％至约0.01重量％，更优选地为约0.002重量％至约0.01重量％，并且最优选地为约0.003重量％至约0.008重量％。
在一个实施例中，将包含作为粘合剂的三氯蔗糖的粒化粒子与基质共混，以制备咀嚼片或口溶片。将含有三氯蔗糖的粒化物制备为与基质的粒度更接近，以便均匀地混合片剂共混物(即，使混合更为均匀)，并与其余基质物料的质地相匹配以获得有益的感官性质。在一个实施例中，活性粒化物低于咀嚼片重量的约25％，优选地低于约10％。在一个实施例中，在片剂共混物中基质物料与包含三氯蔗糖的粒化物的重量比为约75∶25至约98∶2。
可湿性物料
在一个实施例中，在本发明的方法中，可湿性物料可以在加入活性成分前加入。通常，在使用药物成层方法形成聚结粒子时可以存在可湿性物料。药物成层在使用具有均匀粒度的物料方面具有优势，并能够在喷到活性成分上时保持均匀性。合适的惰性基质包括但不限于右旋糖、一水右旋糖、微晶纤维素、球形微晶纤维素以及它们的混合物。在一个实施例中，将活性成分溶到液体中，并将其喷到包含微晶纤维素和三氯蔗糖的料床中。
可湿性物料按粒化组合物的总重量计可以约25重量％至约75重量％的量包含在药物组合物的方法中。按粒化组合物的总重量计，可湿性物料优选地为约35重量％至约65重量％，还更优选地为约45重量％至约55重量％。
在其中对粒化物进行包衣的实施例中，按包衣粒化组合物的总重量计，可湿性物料可以约20重量％至约60重量％的量包含在包衣粒化物中。按包衣粒化组合物的总重量计，可湿性物料优选地为约20重量％至约45重量％，还更优选地为约30重量％至约40重量％。
按片芯组合物的总重量计，可湿性物料可以约0.05重量％至约15重量％的量包含在药物组合物中。按片芯组合物的总重量计，可湿性物料优选地为约1重量％至约5重量％，还更优选地为约1重量％至约3重量％。
通过行业内已知的任何常规技术将活性剂施用到可湿性物料上。例如，锅包衣、旋转制粒或流化床成层。在此类包衣操作中，将活性剂溶解或分散在溶剂中。
极性溶剂
用于本发明方法中的极性溶剂包括水性和有机极性溶剂。在一个优选的实施例中，极性溶剂为水。合适的有机极性溶剂包括(但不限于)乙醇、甲醇、异丙醇以及它们的混合物。在一个实施例中，使用水和有机极性溶剂的混合物。在另一个实施例中，极性溶剂为介电常数大于24的单组分或多组分液体，其中在293.2K下，测得纯水的介电常数为80，乙醇的介电常数为25.3。
粘合剂
可选地，本发明的粒化组合物可包含另外的粘合剂。
在制粒步骤中，典型的附加制粒剂被称为粘合剂，并选自聚合物，如羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素；以及淀粉，如玉米淀粉、预胶化淀粉和改性淀粉。
可将制粒剂以溶解或混悬状态加入制粒液中。作为另外一种选择，可将制粒剂加入粉末共混物中，在这种情况下，将水喷到粉末床上，使制粒剂部分溶解，随后发生活性成分、制粒剂和任何其他可选赋形剂的“架桥”。
粘合剂是在压片或制粉饼期间和之后加入固体的复合干粉混合物中和类似物料中以赋予粘合质量的成分。多种脂质、表面活性剂和聚合物都可用于此目的。下面的列表基本上仅限于通常用作粘合剂的成分。
粒化物的特性取决于若干因素，包括所用的物料、制备粒化物的方法和设备。粘合剂是所用物料中的组分，它对颗粒的特性具有重要影响。例如，粒化物粒度的均匀性、硬度和可压性。
粘合剂为糖或聚合材料，例如天然聚合物或合成聚合物。
表X
湿法制粒中使用的典型粘合剂
类似地，按粒化组合物的总重量计，有机酸可以约0.5重量％至约40重量％的量包含在颗粒组合物中。按粒化组合物的总重量计，所述酸优选地为约1.0重量％至约30重量％，还更优选地为约1.0重量％至约10重量％。合适的有机酸包括但不限于富马酸、酒石酸、柠檬酸和苹果酸。
在一些情况下，期望省去另外的湿粘合剂。某些粘合剂会导致与活性成分反应，在这种情况下活性成分可能会发生降解；或者它们可能包含杂质(如，聚乙烯吡咯烷酮可能包含过氧化物)，这些杂质会与某些活性成分发生反应。在一个实施例中，粒化物基本上不含另外的湿粘合剂。如本文所用，“基本上不含”包括低于粒化物重量的0.5％或低于0.1％。
任选组分
任选地，可将多种成分包含在本发明的片剂组合物的基质中。
适用于食物或药物产品的任何染色剂均可用于本发明，它们可以包括(但不限于)偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料，以及它们的混合物。更具体地讲，合适的着色剂包括(但不限于)专利蓝V、酸性艳绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜苷，以及它们的混合物。
类似地，按片剂组合物的总重量计，有机酸可以约0.1重量％至约20重量％的量包含在片剂组合物中。按片剂组合物的总重量计，所述酸优选地为约0.1重量％至约2重量％，还更优选地为约0.25重量％至约0.75重量％。合适的有机酸包括但不限于富马酸、酒石酸、柠檬酸和苹果酸。
组合物可以包含其他组分，包括矫味剂、芳香剂、其他营养性组分、粘合剂，以及它们的混合物。
性质或特性
在一个实施例中，通过颗粒的硬度衡量其强度。在另一个实施例中，使用质构分析法由测得的力衡量颗粒强度。将颗粒样品放在质构分析仪(例如，可得自Texture Technologies Corporation的A-XT2i(HR)型分析仪)上的金属力探针(如压板)下方，从表面将颗粒碾碎，并测定碎裂时的力值，以及随时间推移的最大力(以克、毫牛顿或牛顿为量度)。要确定力值，可制备根据本发明方法的使用三氯蔗糖的粒化物，并将其与使用相同方法制备但不含三氯蔗糖的类似大小的颗粒进行比较。在一个实施例中，含有三氯蔗糖的颗粒样品的力值比不含三氯蔗糖的样品的力值高出至少1％。
分析颗粒的另一种方法涉及如美国专利6,133,601(该专利以引用方式并入本文)中所指出的那样，将颗粒放入振荡容器中保持指定的一段时间，以确定未损坏的颗粒的量。在一个实施例中，取30mg本发明的粒化物作为样品时，作为总质量一部分的未损坏颗粒的质量相比不含三氯蔗糖但根据相同方法制备的30mg典型粒化物样品的相应值高出至少1％。
实例
实例1：比较例
A部分：制备包含苯海拉明的药物成层溶液
将63.3kg纯化水加入合适的不锈钢液槽中。将LIGHTNIN
搅拌器布置在槽中，使搅拌元件/螺旋桨没入水中，调节搅拌速度以形成涡旋。加入80.6kg苯海拉明盐酸盐，搅拌大约1小时。使溶液静置，并脱气大约30分钟。
B部分：成层、干燥并筛分成层的不含三氯蔗糖的苯海拉明粒子
将74.4kg微晶纤维素(AVICEL
PH 200)在真空下装入Glatt R-1400旋转流化床制粒/包衣机中。然后在以下参数下将得自A部分的134.2kg含苯海拉明的水溶液喷到AVICEL
PH 200上：55至60℃的进气温度，895至1200sCFM的进气流量，70至100RPM的转速，4巴的雾化气压；以及在三个单独的步骤中以660g/min的溶液喷洒速率喷洒25kg溶液，再以830g/min的速率喷洒25kg溶液，最后以1030g/min的速率喷洒84.2kg溶液。然后，将药物成层的AVICEL在65℃和1800sCFM下干燥，卸料，再通过配有18目筛网的振动筛分离器过筛。预期的理论收率为150.0kg，按层状苯海拉明粒子的重量计，含50.0％的微晶纤维素和50.0％的苯海拉明。
使用配有不锈钢振动筛网的振荡筛进行粒度分析。该批粒子显示出247微米的平均粒度，标准差＝1.31，其中介于181和324微米之间的粒子具有+/-1的标准差，这些数据通过以下各筛网测得：
C部分：制备掩味包衣液
将552.2kg丙酮加入合适的不锈钢搅拌槽中。调节LIGHTNIN
搅拌叶片，使其浸入槽内。称取58.3kg乙酸纤维素和3.1kg碱性聚甲基丙烯酸酯(EUDRAGIT
E100)，并将其置于料斗内。一边搅拌，一边让料斗缓缓地将聚合物螺旋推到丙酮中，并混合大约120分钟。以95∶5的比率准备乙酸纤维素和EUDRAGIT
E100，并将溶液制备成10％固含量的溶液。
D部分：对不含三氯蔗糖的苯海拉明粒子进行包衣
将得自实例1A部分的135.0kg层状苯海拉明粒子在真空下装入实例1B部分中所述的Glatt制粒机中。将得自C部分的掩味包衣液喷到粒子上，使用的进气温度为50℃，工艺气体流速为2484sCFM，转速为300RPM，并且在多个喷雾步骤中采用750至1500RPM的溶液喷洒速率。然后在62℃的进气温度下干燥粒子，直到产品温度达到60℃为止。按最终包衣粒子的重量计，包衣增重约30％。然后卸出粒子，通过18目筛网过筛。
实例2
包含三氯蔗糖作为粘合剂的苯海拉明粒子
A部分：制备包含苯海拉明和三氯蔗糖的药物成层溶液
将63.3kg纯化水加入合适的不锈钢液槽中，调节LIGHTNIN
搅拌器轴使其浸入水中，调节控制搅拌速度的空气压力以形成旋涡。加入80.6kg苯海拉明盐酸盐和0.3kg(300克)三氯蔗糖粉末，并搅拌大约1小时。然后将溶液静置，并脱气大约30分钟。使用Zahn 2号杯测得溶液的粘度介于20和25秒之间。
B部分：成层、干燥并筛分含有三氯蔗糖的苯海拉明粒子
将74.4kg微晶纤维素(AVICEL
PH 200)在真空下装入Glatt R-1400旋转流化床制粒/包衣机中。然后在以下参数下将得自实例2A部分的134.5kg含苯海拉明的水溶液喷到AVICEL
PH 200上：55至60℃的进气温度，1200至1800sCFM的进气流速，70至100RPM的转速，4巴的雾化气压；以及在三个单独的步骤中以630g/min的溶液喷洒速率喷洒25kg溶液，再以800g/min的速率喷洒25kg溶液，最后以1000g/min的速率喷洒84.2kg溶液。然后，将药物成层的AVICEL
在65℃和1800sCFM下干燥，卸料，并通过配有18目筛网的振动筛分离器过筛。预期的理论收率为150.0kg，按层状苯海拉明粒子的重量计，含49.9％的微晶纤维素、49.9％的苯海拉明和0.2％的三氯蔗糖。
使用配有不锈钢振动筛网的振荡筛进行粒度分析。该批粒子显示出270微米的平均粒度，标准差＝1.24，其中介于218和336微米之间的粒子具有+/-1的标准差，这些数据通过以下各筛网测得：
C部分：制备掩味包衣溶液
将552.2kg丙酮加入合适的不锈钢搅拌槽中。调节LIGHTNIN
搅拌叶片，使其浸入槽内。称取58.3kg乙酸纤维素和3.1kg碱性聚甲基丙烯酸酯(EUDRAGITE100)，并将其置于料斗内。一边搅拌，一边让料斗缓缓地将聚合物螺旋推到丙酮中，并混合大约120分钟。以95∶5的比率准备乙酸纤维素和EUDRAGIT
E100，并将溶液制备为10％固含量的溶液。
D部分：对含有三氯蔗糖的苯海拉明粒子进行包衣
将得自实例2A部分的135.0kg层状苯海拉明粒子在真空下装入实例2B部分中所述的Glatt制粒机中。将得自C部分的掩味包衣液喷到粒子上，使用的进气温度为50℃，工艺气体流速为2484sCFM，转速为300RPM，并在多个喷洒步骤中采用大约750至1500RPM的溶液喷洒速率。按最终包衣粒子的重量计算，包衣增重约30％。然后在62℃的进气温度下干燥粒子，直到产品温度达到60℃为止。然后卸出粒子，通过18目筛网过筛。
实例3
使用三氯蔗糖的基础粒化物
使用三氯蔗糖和微晶纤维素制备粒化物，用于评价不同含量的三氯蔗糖对所得粒度的影响。使用了两个等级的微晶纤维素，它们分别由FMC公司以商标名AVICELpH 105和AVICEL
pH 102出售。每批实验使用大约350克的AVICEL
。对于使用AVICELpH 105的批次，加入254.3g纯化水。对于使用AVICEL
pH 102的批次，加入255.7g纯化水。
样品1A(干燥过筛)：
作为对照，在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，于搅拌下手动将254.3g纯化水缓缓加入350g AVICEL
中。将混合物在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品1.1B、1.2B、1.3B、1.4B(干燥过筛)：
分别在254.3g水中，制备0.01、0.05、0.1和1％的四种三氯蔗糖溶液。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边缓慢手动地将各三氯蔗糖溶液加入350g AVICEL
中，以此制备各粒化样品。将样品在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品1.1C、1.2C、1.3C、1.4C(干燥过筛)：
在2夸脱Hobart搅拌钵中，将0.01、0.05、0.1和1％的三氯蔗糖分别单地与350g AVICEL
混合，形成干燥混合物。然后在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将254.3g水缓缓加入各样品中。将样品在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品1D(湿润过筛)：
作为对照，在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将254.3g纯化水缓缓加入350g AVICEL
中。将混合物通过20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
样品1.1E、1.2E(湿润过筛)：
分别在254.3g水中，制备0.01％和5％的两种三氯蔗糖溶液。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将各三氯蔗糖溶液缓慢地加入350g AVICEL
中，以此制备各粒化样品。将样品通过20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
样品1.1F、1.2F(湿润过筛)：
在2夸脱Hobart搅拌钵中，将0.01和5％的三氯蔗糖分别单独地与350g AVICEL
混合，形成干燥混合物。然后在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将254.3g水缓缓加入各样品中。将样品通过20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
在A部分(使用AVICEL
pH105)中制备的各批次的粒度结果示于表1中。粒度是使用ATM声频筛对大约10g粒化物进行筛分分析而获得的。截留在各筛网上的物料的量在表2和表3中示出。结果表明，向溶液和干混物中加入三氯蔗糖导致粒度明显增大，这证实了粘合效应。大于74微米(200目)的粒子的粒度增加幅度介于3.7和27.8％之间。这些结果在湿润过筛以及干燥后过筛中均是明显的。
表1
表2
表3
样品3A(干燥过筛)：
作为对照，在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将255.7g纯化水缓缓加入350g AVICEL
中。将混合物在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品3.1B、3.2B、3.3B、3.4B(干燥过筛)：
分别在255.7g水中，制备0.01、0.05、0.1和1％的四种三氯蔗糖溶液。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将各三氯蔗糖溶液缓慢地加入350g AVICEL
中，以此制备各粒化样品。将样品在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品3.1C、3.2C、3.3C、3.4C(干燥过筛)：
在2夸脱Hobart搅拌钵中，将0.01、0.05、0.1和1％的三氯蔗糖分别单独地与350g AVICEL
混合，形成干燥混合物。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将255.7g水缓缓加入各样品中。将样品在50℃下干燥24小时，然后通过20目筛网过筛。
样品3D(湿润过筛)：
作为对照，在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将0.0％的三氯蔗糖和255.7g纯化水缓缓加入350g AVICEL
中。
将混合物用20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
样品3.1E、3.2E(湿润过筛)：
分别在255.7g纯化水中，制备0.01％和5％的两种三氯蔗糖溶液。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将各三氯蔗糖溶液缓慢地加入350g AVICEL中，以此制备各粒化样品。将样品用20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
样品3.1F、3.2F(湿润过筛)：
在2夸脱Hobart搅拌钵中，将0.01％和5％的三氯蔗糖分别单独地与350g AVICEL
混合，形成干燥混合物。在2夸脱Hobart搅拌器中，在25至35分钟内，一边搅拌一边手动将255.7g纯化水缓缓加入各样品中。将样品用20目筛网过筛，然后在50℃下干燥24小时。
在A部分(使用AVICEL
pH102)中制备的各批次的粒度结果示于表4中。粒度是使用ATM声频筛对大约10g粒化物进行筛分分析而获得的。截留在各筛网上的物料的量在表5和表6中示出。结果表明，向溶液和干混物中加入三氯蔗糖导致粒度明显增大，这证实了粘合效应。大于74微米(200目)的粒子的粒度增加幅度介于0.9和8.7％之间。这些结果在湿润过筛以及干燥后过筛中均是明显的。
表4
表5
表6
实例4
甜度评价/研究
让十(10)名参与者都咽下本发明的粒化组合物样品(即，包含三氯蔗糖、可湿性物料和活性剂)以及未加入三氯蔗糖制备的粒化物对照样品。平均来看，参与者未察觉到由于在使本发明的样品成粒的过程中使用三氯蔗糖所引起的任何甜味。
本文提供的实例进一步说明了本发明的组合物和方法。这些实例仅是示例性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
虽然上面已经参照本发明的具体实施例描述了本发明，但是应意识到，可作出的不偏离本文公开的创造性概念的很多改变、修改形式和变型形式是显而易见的。因此，旨在包括落在所附权利要求的精神和宽范围内的所有此类改变、修改形式和变型形式。本文引用的所有专利申请、专利和公开物全文以引用方式并入本文。
Claims (19)
1.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤：
(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及
(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒化物中存在的三氯蔗糖的量按所述粒化物的总重量计为约0.01重量％至约5重量％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂和三氯蔗糖以活性剂∶三氯蔗糖为约6.25∶0.005至约6.25∶0.05的比率存在。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒化物的含水量为约0.1重量％至约5重量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂为选自苯海拉明、伪麻黄碱、氯苯那敏、西替利嗪、洛哌丁胺以及它们的混合物的药物活性物质。
6.根据权利要求1所述的方法，其中将所述三氯蔗糖与所述极性溶剂结合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述三氯蔗糖为干燥形式。
8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述活性剂与所述三氯蔗糖和极性溶剂结合，然后在所述可湿性物料上成层。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括使用掩味体系对所述粒化物进行包衣的步骤。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂为水。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述可湿性物料选自蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、乳糖、乳糖醇、山梨醇、硅化微晶纤维素、微晶纤维素，以及它们的混合物。
12.一种增大三氯蔗糖、可湿性物料和活性剂的混合物的平均粒度的方法，包括以下步骤：
将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及
干燥所述混合物，并除去所述极性溶剂，从而形成包含许多颗粒的粒化物，
其中所述粒化物的平均粒度比所述活性剂、可湿性物料和三氯蔗糖的平均粒度大至少约1.0％。
13.根据权利要求12所述的方法，其中由通过18目筛网并截留在200目筛网上衡量，所述粒化物的平均粒度比所述活性剂、可湿性物料和三氯蔗糖的所述混合物的平均粒度大至少约2％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中按干燥后所述三氯蔗糖、所述活性剂和所述可湿性物料的合并重量计，所述三氯蔗糖的浓度为约0.01重量％至约5重量％。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述粒化物还与基质混合，并被压成咀嚼片。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述粒化物低于所述咀嚼片的约10重量％。
17.根据权利要求12所述的方法，其中还通过聚合物包衣料对所述粒化物包衣。
18.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤：
(a)使用包含三氯蔗糖、极性溶剂和活性剂的溶液或悬浮液对可湿性物料进行包衣/层涂，从而形成混合物；以及
(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
19.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤：
(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂混合在一起，从而形成混合物；以及
(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物，
其中所述粒化物与不含所述三氯蔗糖的基本上类似的粒化组合物相比，表现出至少约1％的平均粒度增值。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8731108P | 2008-08-08 | 2008-08-08 | |
| US61/087,311 | 2008-08-08 | ||
| PCT/US2009/053077 WO2010017433A2 (en) | 2008-08-08 | 2009-08-07 | Use of sucralose as a granulating agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102112114A true CN102112114A (zh) | 2011-06-29 |
Family
ID=41653160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801311058A Pending CN102112114A (zh) | 2008-08-08 | 2009-08-07 | 使用三氯蔗糖作为制粒剂 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100034894A1 (zh) |
| EP (1) | EP2328558A2 (zh) |
| CN (1) | CN102112114A (zh) |
| AU (1) | AU2009279521A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0917026A2 (zh) |
| CA (1) | CA2732105A1 (zh) |
| MX (1) | MX2011001487A (zh) |
| WO (1) | WO2010017433A2 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103239412A (zh) * | 2013-05-15 | 2013-08-14 | 北京科源创欣科技有限公司 | 一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物及其制备方法 |
| CN106521561A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-03-22 | 攀钢集团钛业有限责任公司 | 镁电解槽流水线及熔镁锭的方法 |
| CN107613918A (zh) * | 2015-04-07 | 2018-01-19 | 丘奇和德怀特有限公司 | 具有硬核的多组分软糖组合物 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100278913A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Sancilio & Company | Chewable tablet |
| CN107252488A (zh) | 2009-10-01 | 2017-10-17 | 艾戴尔医药公司 | 口服给予的皮质类固醇组合物 |
| US10687547B2 (en) | 2012-02-15 | 2020-06-23 | Kraft Foods Group Brands Llc | Compositions and methods for inhibiting precipitation of dyes in a beverage |
| US11013248B2 (en) | 2012-05-25 | 2021-05-25 | Kraft Foods Group Brands Llc | Shelf stable, concentrated, liquid flavorings and methods of preparing beverages with the concentrated liquid flavorings |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| SI2886108T2 (sl) | 2013-12-23 | 2023-02-28 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimizirana farmacevtska formulacija za zdravljenje vnetnih sprememb požiralnika |
| TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| JP6639034B2 (ja) * | 2018-06-13 | 2020-02-05 | 大原薬品工業株式会社 | 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠 |
| CN111450068A (zh) * | 2019-01-21 | 2020-07-28 | 江苏先声药业有限公司 | 一种碳酸司维拉姆药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US5271946A (en) * | 1988-04-20 | 1993-12-21 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| US5136031A (en) * | 1990-07-09 | 1992-08-04 | Tate & Lyle Public Limited Company | Chlorination of sugars |
| EP0782449B1 (en) * | 1994-09-22 | 2003-04-09 | Akzo Nobel N.V. | Process of making dosage units by wet granulation |
| US5498709A (en) * | 1994-10-17 | 1996-03-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester |
| DE19617487A1 (de) * | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Merck Patent Gmbh | Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen |
| JP3735426B2 (ja) * | 1996-12-11 | 2006-01-18 | 株式会社東芝 | 不揮発性半導体記憶装置及びその製造方法 |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| US20020122823A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-09-05 | Bunick Frank J. | Soft tablet containing dextrose monohydrate |
| ES2444951T5 (es) * | 2001-10-12 | 2022-06-28 | Aquestive Therapeutics Inc | Películas uniformes para una forma farmacéutica de disolución rápida que incorpora composiciones de enmascaramiento del sabor |
| US20050202084A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-09-15 | Prasad Adusumilli | Pharmaceutical compositions |
| US8062659B2 (en) * | 2004-02-20 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Dietary fiber composition |
| PT1878426E (pt) * | 2005-04-26 | 2010-06-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Preparação granulada contendo um composto de biguanida |
| US20080031947A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-02-07 | Cima Labs Inc. | Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected |
| WO2009086046A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Eurand, Inc. | Orally disintegrating tablet compositions of temazepam |
-
2009
- 2009-08-07 MX MX2011001487A patent/MX2011001487A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-07 AU AU2009279521A patent/AU2009279521A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-07 CN CN2009801311058A patent/CN102112114A/zh active Pending
- 2009-08-07 WO PCT/US2009/053077 patent/WO2010017433A2/en active Application Filing
- 2009-08-07 EP EP09791261A patent/EP2328558A2/en not_active Withdrawn
- 2009-08-07 US US12/537,333 patent/US20100034894A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-07 BR BRPI0917026A patent/BRPI0917026A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-07 CA CA2732105A patent/CA2732105A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103239412A (zh) * | 2013-05-15 | 2013-08-14 | 北京科源创欣科技有限公司 | 一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物及其制备方法 |
| CN107613918A (zh) * | 2015-04-07 | 2018-01-19 | 丘奇和德怀特有限公司 | 具有硬核的多组分软糖组合物 |
| CN106521561A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-03-22 | 攀钢集团钛业有限责任公司 | 镁电解槽流水线及熔镁锭的方法 |
| CN106521561B (zh) * | 2016-11-01 | 2019-05-28 | 攀钢集团钛业有限责任公司 | 镁电解槽流水线及熔镁锭的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100034894A1 (en) | 2010-02-11 |
| WO2010017433A3 (en) | 2010-06-24 |
| WO2010017433A2 (en) | 2010-02-11 |
| EP2328558A2 (en) | 2011-06-08 |
| MX2011001487A (es) | 2011-03-30 |
| CA2732105A1 (en) | 2010-02-11 |
| AU2009279521A1 (en) | 2010-02-11 |
| BRPI0917026A2 (pt) | 2016-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102112114A (zh) | 使用三氯蔗糖作为制粒剂 | |
| US8236349B2 (en) | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates | |
| US11013251B2 (en) | Embedded liquid lubricants for tableting | |
| US20050019393A1 (en) | Methods for making pharmaceutical dosage forms containing active cushioning components | |
| JP2019163335A (ja) | 発泡組成物及びそれを製造する方法 | |
| US20050220996A1 (en) | Process for coating a pharmaceutical particle | |
| CN117467166A (zh) | 一种抑制堆积产生的方法 | |
| JP2021075686A (ja) | セルロース組成物、錠剤及び口腔内崩壊錠 | |
| JPWO2020202598A1 (ja) | 錠剤の保存安定性を向上させる方法 | |
| CN112996850B (zh) | 纤维素组合物及片剂 | |
| CN108261400A (zh) | 一种地高辛微片及其制备方法 | |
| JP2020094022A (ja) | 賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法 | |
| AU2017201695A1 (en) | Use of sucralose as a granulating agent | |
| US20060068011A1 (en) | Simultaneous encapsulation technique for use in pharmaceutical compositions | |
| TWI723621B (zh) | 纖維素組合物、錠劑及口腔內崩散錠 | |
| RU2796502C1 (ru) | Содержащая целлюлозу композиция, таблетка и таблетка с внутриротовой распадаемостью | |
| WO2022011341A1 (en) | Swellable oral pharmaceutical compositions | |
| Javaheri | Wet granulated liquisolid drug delivery systems with hydrophobic and hydrophilic drugs | |
| EP4056638A1 (en) | Cellulose composition, tablet, and orally disintegrating tablet | |
| JP2020059660A (ja) | マンニトール造粒物 | |
| JP2020094023A (ja) | 賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法 | |
| CN106890148A (zh) | 一种达比加群酯片剂及其制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110629 |