JP2021050225A - T制御性細胞の増殖または枯渇方法 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「約」は、記載された値の±10%である値を意味するために本明細書で使用される。
本明細書で使用する用語「抗体」は、全抗体または全免疫グロブリンと、その抗原結合フラグメントまたは一本鎖を包含する。抗体は、本明細書で使用するとき、哺乳動物(例えば、ヒトまたはマウス)の、ヒト化された、キメラの、組換え体の、合成的に作製された、または自然界で単離されたものであり得る。ヒトを含むほとんどの哺乳動物において、全抗体は、ジスルフィド結合によって接続された少なくとも2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖を有する。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)と重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2およびCH3と、CH1とCH2の間のヒンジ領域からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略す)と軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は1つのドメインCLからなる。VHおよびVL領域はさらに、より保存された領域(フレームワーク領域(FR)と呼ばれる)が散在する、超可変性の領域(相補性決定領域(CDR)と呼ばれる)に細分することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された3つのCDRと4つのFRから構成される:FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含んでいる。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1成分(C1q)を含めて、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。本発明の抗体には、抗体のすべての既知の形態と、抗体様の特性を有する他のタンパク質骨格が含まれる。例えば、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、一価抗体、キメラ抗体、またはフィブロネクチンもしくはアンキリンリピートなどの抗体様の特性を有するタンパク質骨格であり得る。抗体は、以下のアイソタイプのいずれかを持つことができる:IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4)、IgM、IgA(例えば、IgA1、IgA2、およびIgAsec)、IgD、またはIgE。
本明細書で使用する用語「治療する」とは、疾病に関連する有害な症状を安定化もしくは軽減させる;疾患症状の重症度を低下させる;疾患の進行速度を遅くする;病状の進行を抑制もしくは安定化させる;または望ましい方法で疾患状態に関連する指標(metric)を変更する;ことを意味する。
T制御性細胞(Treg)は、移植、アレルギー、喘息、感染性疾患、GVHD、および自己免疫において多様な臨床応用性があるTリンパ球の小さなサブセットである。Tregは、異常な免疫反応を抑制するために、それを必要とする患者において使用することができる。Tregはまた、癌などの症状では免疫寛容に関与することが知られている。天然に存在するTregは、血液中の全CD4+ T細胞のわずか1〜5%を構成し、活性化されるまでほとんどが休止状態のままである。ヒトでは、Tregは、CD4+と、高発現のインターロイキン-2(IL-2)受容体α鎖CD25hiとの同時発現によって定義される。Tregはまた、誘導可能なレベルの細胞内転写因子FOXP3を特徴とし、FOXP3の発現はTregを同定するために使用することができる。TNF-αは2種類の受容体、TNFR1およびTNFR2、を有し、これらはそれぞれ異なるシグナル伝達経路を制御している。遍在性の細胞発現を有するTNFR1とは異なり、TNFR2は、より限定された様式で発現され、主にT細胞の亜集団(特に、Treg)、内皮細胞、および神経細胞に制限される。霊長類での研究は、TNFR2特異的リガンドが、TNFR2の限られた細胞分布のため、最小の全身毒性を持つ可能性があることを示唆している。天然に存在するTregは、TNFR1よりも高い密度でTNFR2を発現しているようである。こうした特徴は、TNFR2をTregに対する有利な分子標的にしている。
本発明は、CD4+およびCD25hiとして特徴づけられるTregが濃縮された組成物を調製するために、末梢血サンプルまたは骨髄サンプルなどの、患者(例えば、ヒト)から分離されたサンプル中のTregを増殖させるための方法を特徴とする。Tregの増殖を促進させる方法は、当技術分野で公知であり、例えば、以下に記載されている:Brunstein, C.G. et al., Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics, Blood 117, 1061-1070 (2011); Saas, P. & Perruche, S., (F1000 Immunology, 2012), Tresoldi, E. et al., Stability of human rapamycin-expanded CD4+CD25+ T regulatory cells, Haematologica 96, 1357-1365 (2011); Nadig, S.N. et al., In vivo prevention of transplant arteriosclerosis by ex vivo-expanded human regulatory T cells. Nat Med 16, 809-813 (2010); Battaglia, M., Stabilini, A. & Tresoldi, E., Expanding human T regulatory cells with the mTOR-inhibitor rapamycin, Methods Mol Biol 821, 279-293 (2012); Pahwa, R. et al., Isolation and expansion of human natural T regulatory cells for cellular therapy, Journal of immunological methods 363, 67-79 (2010); Hoffmann, P., Eder, R., Kunz-Schughart, L.A., Andreesen, R. & Edinger, M., Large-scale in vitro expansion of polyclonal human CD4(+)CD25high regulatory T cells, Blood 104, 895-903 (2004); Lin, C.H. & Hunig, T., Efficient expansion of regulatory T cells in vitro and in vivo with a CD28 superagonist, European journal of immunology 33, 626-638 (2003); Lan, Q. et al., Induced FOXP3(+) regulatory T cells: a potential new weapon to treat autoimmune and inflammatory diseases? Journal of molecular cell biology 4, 22-28 (2012); Sagoo, P. et al., Human regulatory T cells with alloantigen specificity are more potent inhibitors of alloimmune skin graft damage than polyclonal regulatory T cells, Science Translational Medicine 83, 1-10 (2011); Edinger, M. & Hoffmann, P., Regulatory T cells in stem cell transplantation: strategies and first clinical experiences, Current opinion in immunology 23, 679-684 (2011); Trzonkowski, P. et al., First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127-T regulatory cells, Clinical Immunology 133, 22-26 (2009); Di Ianni, M. et al., Tregs prevent GVHD and promote immune reconstitution in HLA-haploidentical transplantation, Blood 117, 3921-3928 (2011); Hippen, K.L. et al, Massive ex vivo expansion of human natural regulatory T cells (T(regs)) with minimal loss of in vivo functional activity. Sci Transl Med 3, 83ra41 (2011); Kim, Y.C. et al., Oligodeoxynucleotides stabilize Helios-expressing Foxp3+ human T regulatory cells during in vitro expansion, Blood 119, 2810-2818 (2012); Bacchetta, R. et al., Interleukin-10 Anergized Donor T Cell Infusion Improves Immune Reconstitution without Severe Graft-Versus-Host-Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation. ASH Annual Meeting Abstracts 114, 45- (2009); Desreumaux, P. et al., Safety and efficacy of antigen-specific regulatory T-cell therapy for patients with refractory Crohn's disease, Gastroenterology 143, 1207-1217 e1202 (2012); Clerget-Chossat, N. et al., in International Society for Cell Therapy Seattle, Washington, (2012); およびCardenas, P.A., Huang, Y. & Ildstad, S.T., The role of pDC, recipient T(reg) and donor T(reg) in HSC engraftment: Mechanisms of facilitation, Chimerism 2, 65-70 (2011)。これらの刊行物のそれぞれ、およびTregを増殖させるためのそれらの方法は、参照により本明細書に組み入れられる。
一般的に、本方法は、ヒトのサンプル、例えば血液または骨髄サンプル、からTリンパ球(例えば、CD4+細胞、CD25+細胞、またはCD4+CD25+細胞)の出発集団を得ることを含む。血液サンプルを使用する場合は、通常3〜4本のチューブの血液(各チューブ中に約2〜10mL)が下記のプロトコルにおいて使用され得る。当業者は、細胞培養プロトコルの規模に応じて使用される血液サンプルの量を調整することができる。
本発明の方法で使用することができるTNFR2アゴニストには、抗体、ペプチド、小分子、およびタンパク質などの作用剤が含まれる。TNFR2アゴニストは、TNFR2に結合して、TNFR2のシグナル伝達を活性化することができる作用剤である。TNFR2アゴニストは、CD4+ T細胞と接触したとき、FOXP3、TNF、TRAF2、TRAF3、およびcIAP2からなる群より選択されるいずれか1種以上のタンパク質の発現を刺激することができる、任意の作用剤とすることができる。
TNFR2アゴニストとして作用することが可能なペプチドには、Laichalkら(Infection & Immunity 66:2822-2826, 1998;参照により本明細書に組み入れられる)に記載される11アミノ酸のTNF受容体アゴニストペプチドを含めることができる。
上記の方法によって調製された濃縮組成物中のTregは、CD4+およびCD25hiであり、1つ以上の追加の分子マーカーの存在または非存在によって特徴づけることができる。例えば、本発明の方法によって作られたTregは、FOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質を発現することができ、これらのマーカーについて「陽性」であると見なされる。あるいはまた、Tregは、CD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質を発現しないか、少量またはほぼ検出不可能な量で発現することがあり、これらのマーカーについて「陰性」であると見なすことができる。好ましくは、本方法は、Tregの少なくとも90%がHLA-DRを発現しかつTregの5%未満がICOSを発現する、Tregの濃縮された組成物をもたらす。
本発明は、Tregが濃縮された組成物を、それを必要とする患者(例えば、ヒト)に投与することによって、さまざまな疾患、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、GVHD、移植片拒絶反応などの免疫学的疾患および症状、ならびに感染性疾患を治療するための方法を特徴とする。Tregが濃縮された組成物は、上記の方法によって、例えば、Tリンパ球(例えば、CD4+細胞、CD25+細胞、またはCD4+CD25+細胞)を含有するヒトサンプル、例えば血液または骨髄サンプルを、TNFR2アゴニスト(例えば、TNFR2アゴニスト抗体)および/またはNF-κB活性化剤と接触させて、Tregが濃縮された組成物(例えば、Tregの実質的に均質な集団)を生み出すことによって、調製することができる。TNFR2アゴニストおよび/またはNF-κB活性化剤は、ヒト細胞の集団内に存在するCD4+CD25hiTregの増殖の増加を促進することによって、かつ/またはヒト細胞の集団内に存在するTリンパ球(例えば、CD4+細胞、CD25+細胞、またはCD4+CD25+細胞)からの(例えば、分化または活性化による)CD4+CD25hiTregの発生を増加させることによって、本方法に従って、CD4+CD25hi Tregの濃縮を促進する。
上記の方法によって調製された濃縮Treg組成物は、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、GVHD、または移植片拒絶反応などの免疫学的疾患もしくは症状に罹患している患者に、該免疫学的疾患または症状を治療するために、投与することができる。
本発明の濃縮Treg組成物は、食物アレルギー、季節性アレルギー、ペットアレルギー、蕁麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、ツタウルシアレルギー、オークアレルギー、カビアレルギー、薬物アレルギー、ダストアレルギー、化粧品アレルギー、および化学物質アレルギーからなる群より選択されるアレルギーなどの、患者における1つ以上のアレルギー症状の治療に使用することができる。Treg組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
本発明の濃縮Treg組成物は、それを必要とする患者に該組成物を投与することによって喘息を治療するために使用することができる。
本発明の濃縮Treg組成物は、以下の疾患からなる群より選択される1つ以上の自己免疫疾患を治療するために使用することができる:I型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素症、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症。本発明の方法により治療することができる追加の自己免疫疾患は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,173,129号に開示されている。Treg組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
本発明の濃縮Treg組成物は、移植した組織がレシピエントの免疫系によって拒絶されるときに生じる移植片拒絶反応もしくはGVHDを軽減または抑制するために、使用することができる。移植片拒絶反応は、慢性の拒絶反応、急性の拒絶反応、または超急性の拒絶反応であり得る。Treg組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
本発明はまた、Tregが濃縮された組成物を投与することによって、ウイルス、細菌、真菌、または寄生虫のいずれかにより引き起こされた感染性疾患を治療する方法を特徴とする。Tregが濃縮された組成物は、上記の方法により調製することができる。本発明の方法は、例えば、以下のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するために使用することができる:フラビウイルス(Flaviviridae)科のメンバー(例えば、フラビウイルス(Flavivirus)属、ペスチウイルス(Pestivirus)属、およびヘパシウイルス(Hepacivirus)属のメンバー)[C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス;ダニ媒介性ウイルス、例えばガジェットガリーウイルス、カダムウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、カルシーウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ニュードルフ(Neudoerfl)ウイルス、ソフジン(Sofjin)ウイルス、跳躍病ウイルスおよびネギシウイルス;海鳥のダニ媒介性ウイルス、例えばメアバン(Meaban)ウイルス、ソーマレズリーフ(Saumarez Reef)ウイルス、およびチュレーニー(Tyuleniy)ウイルス;蚊媒介性ウイルス、例えばアロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドウゴウ(Kedougou)ウイルス、カシパコア(Cacipacore)ウイルス、コウタンゴ(Koutango)ウイルス、日本脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデ(Yaounde)ウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエル七面鳥髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンブス(Tembusu)ウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ブブイ(Bouboui)ウイルス、エッジヒルウイルス、ユグラ(Jugra)ウイルス、サボヤ(Saboya)ウイルス、セピック(Sepik)ウイルス、ウガンダSウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱ウイルス;および媒介節足動物が知られていないウイルス、例えばエンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、フティアパ(Jutiapa)ウイルス、モドックウイルス、サルビエハ(Sal Vieja)ウイルス、サンペルリタ(San Perlita)ウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カレー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナコウモリ(Tamana bat)ウイルス、および細胞融合を引き起こす(Cell fusing agent)ウイルスを含む];アレナウイルス(Arenaviridae)科のメンバー[イッピー(Ippy)ウイルス、ラッサウイルス(例えば、Josiah、LP、またはGA391株)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラ(Mobala)ウイルス、モペイア(Mopeia)ウイルス、アマパリウイルス、フレキサル(Flexal)ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタル(Pirital)ウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、ホワイトウォーターアロヨウイルス、チャパレウイルス、およびルジョウイルスを含む];ブニヤウイルス(Bunyaviridae)科のメンバー(例えば、ハンタウイルス(Hantavirus)属、ナイロウイルス(Nairovirus)属、オルソブニヤウイルス(Orthobunyavirus)属、およびフレボウイルス(Phlebovirus)属のメンバー)[ハンタンウイルス、シンノンブルウイルス、ジュグベウイルス、ブンヤムウェラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、およびクリミア・コンゴ出血熱(CCHF)ウイルスを含む];フィロウイルス(Filoviridae)科のメンバー[エボラウイルス(例えば、ザイール、スーダン、コートジボワール、レストン、およびウガンダ株)およびマールブルグウイルス(例えば、アンゴラ、Ci67、Musoke、Popp、Ravnおよびビクトリア湖株)を含む];トガウイルス(Togaviridae)科のメンバー(例えば、アルファウイルス(Alphavirus)属のメンバー)[ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマ(Barmah)森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、およびチクングニアウイルスを含む];ポックスウイルス(Poxviridae)科のメンバー(例えば、オルソポックスウイルス(Orthopoxvirus)属のメンバー)[痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびワクシニアウイルスを含む];ヘルペスウイルス(Herpesviridae)科のメンバー[単純ヘルペスウイルス(HSV;タイプ1、2および6)、ヒトヘルペスウイルス(例えば、タイプ7および8)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン-バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)を含む];オルトミクソウイルス(Orthomyxoviridae)科のメンバー[インフルエンザウイルス(A、BおよびC)、例えばH5N1鳥インフルエンザウイルスまたはH1N1豚インフルエンザウイルスを含む];コロナウイルス(Coronaviridae)科のメンバー[重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスを含む];ラブドウイルス(Rhabdoviridae)科のメンバー[狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス(VSV)を含む];パラミクソウイルス(Paramyxoviridae)科のメンバー[ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(例えば、1、2、3および4)、ライノウイルス、およびムンプスウイルスを含む];ピコルナウイルス(Picornaviridae)科のメンバー[ポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス(A、B、CおよびD)、A型肝炎ウイルス、およびコクサッキーウイルスを含む];ヘパドナウイルス(Hepadnaviridae)科のメンバー[B型肝炎ウイルスを含む];パピローマウイルス(Papillamoviridae)科のメンバー[ヒトパピローマウイルスを含む];パルボウイルス(Parvoviridae)科のメンバー[アデノ随伴ウイルスを含む];アストロウイルス(Astroviridae)科のメンバー[アストロウイルスを含む];ポリオーマウイルス(Polyomaviridae)科のメンバー[JCウイルス、BKウイルス、およびSV40ウイルスを含む];カリシウイルス(Calciviridae)科のメンバー[ノーウォークウイルスを含む];レオウイルス(Reoviridae)科のメンバー[ロタウイルスを含む];ならびにレトロウイルス(Retroviridae)科のメンバー[ヒト免疫不全ウイルス(HIV;例えば、1型および2型)、およびヒトTリンパ球向性ウイルスI型およびII型(それぞれ、HTLV-1およびHTLV-2)を含む]。
感染性疾患を治療するための方法でのTreg組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
TNFR2のシグナリングはNF-κB経路の活性化を介して伝達されるので、NF-κBシグナル伝達の活性化剤はまた、上記の方法に従って免疫学的疾患または症状および感染性疾患を治療するための濃縮Treg組成物の投与の代わりに、またはそれと組み合わせて、使用することができる。例えば、上述したNF-κB活性化剤のいずれかを上記の治療方法において使用することが可能である。NF-κB活性化剤は、単独で、または濃縮Treg組成物と組み合わせて使用され得る。
本発明はまた、リンパ球が濃縮された(かつTregが枯渇された)組成物をin vitroで調製するための方法を特徴とする。好ましくは、この方法は、組成物中の細胞の10%未満(例えば、10%未満、5%未満、3%未満、1%未満、もしくは0.5%未満、または皆無)がTregである組成物をもたらす。この方法は、抗TNFR2モノクローナル抗体などのTNFR2アンタゴニストがTNFR2アゴニストの代わりに使用されることを除いて、Tregが濃縮された組成物の調製方法に類似する。この方法で使用することができる追加のTNFR2アンタゴニストは、以下に記載される。
本発明のこの方法で使用することができるTNFR2アンタゴニストは、TNFR2に結合してTNFR2のシグナル伝達を抑制することができる抗体、ペプチド、小分子、およびタンパク質などの作用剤を含むことができる。TNFR2アンタゴニストは、CD4+ T細胞と接触したとき、cIAPの発現を刺激することができるが、TRAF2、TRAF3またはFOXP3の発現を刺激しない作用剤であり得る。
本発明は、リンパ球が濃縮されかつTregが枯渇された組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、増殖性疾患、例えば癌、を治療するための方法を特徴とする。リンパ球が濃縮された組成物は、上記の方法により、例えば、ヒトのサンプル、例えば血液または骨髄サンプル、から得られた細胞を、TNFR2アンタゴニスト、例えばTNFR2アンタゴニスト抗体、および/またはNF-κB阻害剤と接触させて、リンパ球が濃縮されかつTregが枯渇された組成物を作ることによって、調製することができる。NF-κB阻害剤は、増殖性疾患、例えば癌、を治療する方法において、リンパ球が濃縮されかつTregが枯渇された組成物の代わりに、または該組成物と組み合わせて、使用することができる。本発明はまた、TNFR2アンタゴニスト(例えば、抗TNFR2アンタゴニスト抗体)を含有する組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、増殖性疾患、例えば癌、を治療するための方法を特徴とする。
増殖性疾患(例えば、癌)を治療するために、患者の血液中の非Tregリンパ球を増殖させ、それを患者に投与して戻すことが可能である。濃縮リンパ球組成物は、単独で、または当技術分野で公知の1種以上の抗癌剤と組み合わせて、投与することができる。
増殖性疾患の治療方法での濃縮リンパ球組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
本発明はまた、ウイルス、細菌、真菌、または寄生虫のいずれかにより引き起こされた感染性疾患を治療する方法を特徴とする。この方法は、リンパ球(例えば、CD8+ T細胞、B細胞、またはナチュラルキラー細胞)が濃縮されかつTregが枯渇された組成物を投与することを含む。この組成物は、上記の方法により調製することができる。本発明の方法は、例えば、以下のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するために使用することができる:フラビウイルス科のメンバー(例えば、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびヘパシウイルス属のメンバー)[C型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス;ダニ媒介性ウイルス、例えばガジェットガリーウイルス、カダムウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファームウイルス、カルシーウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ニュードルフウイルス、ソフジンウイルス、跳躍病ウイルスおよびネギシウイルス;海鳥のダニ媒介性ウイルス、例えばメアバンウイルス、ソーマレズリーフウイルス、およびチュレーニーウイルス;蚊媒介性ウイルス、例えばアロアウイルス、デング熱ウイルス、ケドウゴウウイルス、カシパコアウイルス、コウタンゴウイルス、日本脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツウイルス、西ナイルウイルス、ヤウンデウイルス、ココベラウイルス、バガザウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエル七面鳥髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジウイルス、ブブイウイルス、エッジヒルウイルス、ユグラウイルス、サボヤウイルス、セピックウイルス、ウガンダSウイルス、ヴェセルスブロンウイルス、黄熱ウイルス;および媒介節足動物が知られていないウイルス、例えばエンテベコウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジウイルス、フティアパウイルス、モドックウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリタウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カレー島ウイルス、ダカールコウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナコウモリウイルス、および細胞融合を引き起こすウイルスを含む];アレナウイルス科のメンバー[イッピーウイルス、ラッサウイルス(例えば、Josiah、LP、またはGA391株)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラウイルス、モペイアウイルス、アマパリウイルス、フレキサルウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラチノウイルス、マチュポウイルス、オリベロスウイルス、パラナウイルス、ピチンデウイルス、ピリタルウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミウイルス、ホワイトウォーターアロヨウイルス、チャパレウイルス、およびルジョウイルスを含む];ブニヤウイルス科のメンバー(例えば、ハンタウイルス属、ナイロウイルス属、オルソブニヤウイルス属、およびフレボウイルス属のメンバー)[ハンタンウイルス、シンノンブルウイルス、ジュグベウイルス、ブンヤムウェラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、およびクリミア・コンゴ出血熱(CCHF)ウイルスを含む];フィロウイルス科のメンバー[エボラウイルス(例えば、ザイール、スーダン、コートジボワール、レストン、およびウガンダ株)およびマールブルグウイルス(例えば、アンゴラ、Ci67、Musoke、Popp、Ravnおよびビクトリア湖株)を含む];トガウイルス科のメンバー(例えば、アルファウイルス属のメンバー)[ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、およびチクングニアウイルスを含む];ポックスウイルス科のメンバー(例えば、オルソポックスウイルス属のメンバー)[痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびワクシニアウイルスを含む];ヘルペスウイルス科のメンバー[単純ヘルペスウイルス(HSV;タイプ1、2および6)、ヒトヘルペスウイルス(例えば、タイプ7および8)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン-バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)を含む];オルトミクソウイルス科のメンバー[インフルエンザウイルス(A、BおよびC)、例えばH5N1鳥インフルエンザウイルスまたはH1N1豚インフルエンザウイルスを含む];コロナウイルス科のメンバー[重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスを含む];ラブドウイルス科のメンバー[狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス(VSV)を含む];パラミクソウイルス科のメンバー[ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(例えば、1、2、3および4)、ライノウイルス、およびムンプスウイルスを含む];ピコルナウイルス科のメンバー[ポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス(A、B、CおよびD)、A型肝炎ウイルス、およびコクサッキーウイルスを含む];ヘパドナウイルス科のメンバー[B型肝炎ウイルスを含む];パピローマウイルス科のメンバー[ヒトパピローマウイルスを含む];パルボウイルス科のメンバー[アデノ随伴ウイルスを含む];アストロウイルス科のメンバー[アストロウイルスを含む];ポリオーマウイルス科のメンバー[JCウイルス、BKウイルス、およびSV40ウイルスを含む];カリシウイルス科のメンバー[ノーウォークウイルスを含む];レオウイルス科のメンバー[ロタウイルスを含む];ならびにレトロウイルス科のメンバー[ヒト免疫不全ウイルス(HIV;例えば、1型および2型)、およびヒトTリンパ球向性ウイルスI型およびII型(それぞれ、HTLV-1およびHTLV-2)を含む]。
感染性疾患の治療方法でのリンパ球濃縮組成物の投与および投与量は、本明細書において以下に説明される。
Tregが濃縮された組成物は、それを必要とする患者に、疾患の重症度および治療中の患者の病状の変化に応じて、日、週、月(例えば、2週ごとに1回以上)、または年に1回以上投与することができる。一般的には、典型的な投与量は、5×105〜5×1012個(例えば、5×105、5×106、5×107、5×108、5×109 、5×1010、5×1011、または5×1012個)のTregを含むことが予想される。疾患指標(disease metrics)、例えば、症状の重症度、症状の変化、治療に対する患者の応答、治療の何かしらの有害作用、および/または任意の追加治療(複数可)の効果などを使用して、治療頻度および投与量、すなわち、患者に投与されるTregの数、を決定することができる。
一般に、本発明の組成物(例えば、Tregが濃縮された組成物またはリンパ球が濃縮されかつTregが枯渇された組成物)は、医学的に有用な任意の形態で投与され得る。例えば、このような組成物は、化合物類の添加、例えば、アジュバント、防腐剤、担体、賦形剤、希釈剤、抗菌もしくは抗カビ剤、抗炎症剤、および/または抗癌剤の添加を適宜に含んでもよい。本発明の組成物は、静脈内、筋肉内、経口、吸入、非経口、腹腔内、動脈内、経皮、舌下、経鼻、経頬、リポソーム、脂肪(adiposally)、眼科的、眼内、皮下、髄腔内、経口、または局所的経路で投与することができ、また、それらは選択された投与経路に応じて適宜に製剤化される。
本発明の抗TNFR2抗体(例えば、抗TNFR2アンタゴニスト抗体)を含有する医薬組成物は、所望の純度を有する抗体を、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって、水溶液剤、凍結乾燥製剤または他の乾燥製剤の形態での貯蔵のために調製される。許容される賦形剤または担体は、投与の様式および経路に基づいて選択される。適切な医薬担体、ならびに医薬製剤中で使用するための医薬必需品は、この分野でよく知られている参考テキストRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編; Lippincott, Williams & Wilkins (2005)、およびUSP/NF(米国薬局方および国民医薬品集)に記載されている。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して毒性のないものであり、以下が含まれる:緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジンおよび他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン;防腐剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン;単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成性の対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、亜鉛-タンパク質複合体);および/または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)。他の代表的な医薬用添加剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, Roweら編, Pharmaceutical Press (2009)に記載されている。
本発明は、Tregが濃縮された組成物を調製するためのキットを特徴とする。このキットは、TNFR2アゴニスト(例えば、TNFR2アゴニスト抗体)またはNF-κB活性化剤(例えば、先に記載したNF-κB活性化剤の1種以上)、ヒトのサンプル、例えば血液もしくは骨髄サンプルを採取するための試薬および/または器具、該サンプルから血液もしくは骨髄細胞(例えば、CD4+CD25+細胞)を分離するための試薬および/または器具、ならびに該血液もしくは骨髄細胞を培養するための試薬(例えば、抗CD3抗体、抗CD28抗体、インターロイキン-2、および/またはラパマイシン)を含むことができる。さらに、本発明のキットはまた、本発明の方法を実施するための説明書、例えば、血液もしくは骨髄サンプルを採取して、該サンプルから血液もしくは骨髄細胞を分離するための説明書、血液もしくは骨髄細胞をTNFR2アゴニストと接触させるための説明書、および/または濃縮されたTregを培養し、採取し、かつ/または貯蔵するための説明書を含むこともできる。本発明のキットはまた、Tregの特性解析に使用することができる種々のマーカー遺伝子の発現をアッセイするための試薬および説明書を含み得る。例えば、これらは、FOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、CD45RO、CD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSの1種以上のmRNAまたはタンパク質レベルを検出するための試薬および説明書を含むことができる。
(実施例)
材料および方法
ヒト被験者およびBCGワクチンによるTNF-α誘導
TNF-αを誘導するために2回のBCGワクチン接種を採用した。BCGの投与は、マサチューセッツ総合病院(Massachusetts General Hospital)のヒト研究委員会(Human Studies Committee)およびFDA(NCT00607230)によって承認された。
組換えヒトTNF-αをLeinco Technologies社(セントルイス, MO)から購入し、組換えヒトIL-2をSigma-Aldrich社(セントルイス, MO)から購入した。スクリーニング目的のために使用したTNFR1およびTNFR2に対するモノクローナル抗体は、内部の供給源および外部の供給業者(表1)から入手した。外部の供給業者には、R&D Systems社、Hycult-Biotechnology社、BD-Pharmingen社、Accurate社、Abcam社およびSigma社が含まれていた。他の全ての抗体は、BD-Biosciences社から購入した。FOXP3およびCD152の細胞内染色は、FOXP3 Fix/Permバッファーセット(Biolegend社)またはヒトFOXP3バッファーセット(BD Biosciences社)のいずれかを用いて実施した。TNFR2に対するMAB726およびM1抗体の結合力は、Pioneer SensiQ (SensiQ Technologies社, オクラホマシティ, OK)での表面プラズモン共鳴を用いて測定した。
CD4+ T細胞は、Dynal CD4ポジティブ分離キット(Invitrogen社)を用いて分離した。続いて、CD25陽性細胞の抽出を、CD4+分離後にDynabeads CD25およびDETACHaBEAD CD4/CD8 (Invitrogen社)を用いて行った。分離後、2×104個の細胞を96丸底ウェルプレートで培養した。ヒトTreg Expander用のDynabeads(Invitrogen社)(抗CD3および抗CD28モノクローナル抗体と結合させたDynabeads)をビーズ対細胞比2:1で添加した。所定のウェルに、TNF-α(20ng/ml)、TNFR2 mAb (2.5μg/ml)、ラパマイシン(1μM, EMD Biosciences社, サンディエゴ, CA)を加えた。2日後、この培養物にIL-2 (200U/ml)を加えた。培地の半分を、2〜3日ごとに、ラパマイシン(7日目まで)と100U/mlのIL-2を含有する培地に交換した。9日目に、追加のTNF-αまたはTNFR2 mAbを培地に供給した。16日目に、細胞を回収し、Dynabeads Human Treg Expanderを除去し、洗浄して静止させた。翌日、細胞を分析した。
増殖させたCD4+CD25+細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA)(2ng/ml)およびイオノマイシン(500ng/ml)(Sigma社)で24時間刺激した。インキュベーションの最後の4時間にはモネンシン(GolgiStop, BD Biosciences社)を添加した。Human FOXP3 Buffer Setを用いて細胞を固定および透過処理し、その後蛍光色素を結合させたIFNγおよびIL-10 mAbで染色した。
分離したCD4+細胞を、IL-2 (50U/ml)の存在下に、TNFR2 mAb (2.5μg/ml)を含めてまたは含めないでインキュベートした。3時間後、細胞を回収し、RNAqueous-4PCRキット(Ambion社, オースティン, TX)を用いて全RNAを単離した。抽出したRNAは、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied-Biosystems社, フォスターシティ, CA)を用いて逆転写させた。
CD4増殖実験のために、CD4+細胞を1μMのカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)で染色した。細胞を、抗CD3 mAbを含む96ウェルプレートに2×105個/ウェルの密度でまいた。4日後、細胞を回収して分析した。
全てのデータ分析は、GraphPad Prism-5ソフトウェア(GraphPad Software社, ラホヤ, CA)を用いて、対応のあるスチューデントのt検定により行った。両側p値0.05を有意であると見なした。
増殖されていない、天然に存在するヒトTregは不均質であり、血液中にはまれである。Tregの均質な集団は、複数のリガンドの混合物を用いてさえもin vitroで増殖させることが困難である。十分な数のヒトTreg細胞の均質な集団をTNF-αで増やすことを目標にして、本発明者は、最初に、天然TNF-αを用いて誘導することによってTreg濃度の増加を確認または否定しようとした。FDAにより承認された形態のTNF-αが存在せず、また、安定した形態の製造が困難であるため、本発明者は、TNF-αのよく知られた、強力な誘導物質である、カルメット・ゲラン桿菌(Bacillus Calmette Guerin (BCG);何十年もの間すでに市場に出回っている結核および膀胱癌のための一般的なワクチン)を投与した。内因性のTNF-αを誘導するこの方法は、異なった細胞効果を示す非天然のモノマー、ダイマーおよびトリマーを形成するTNF-αの製造上の問題を解消した。
14人のヒト被験者から新鮮分離したヒトCD4+細胞を、TNF-αとのみ16時間培養した(図1B)。誘導性FOXP3で評価して、Tregの誘導は認められなかったが、IL-2を添加した後にTregの有意な増加が観察された。TNF-αとIL-2の共インキュベーションは、IL-2単独と比べてTregの有意な増加をもたらした(図1B)。IL-2は、マウスではTregの誘導および維持に重要である。共インキュベーションが血液由来のヒト培養細胞中のCD4+CD25hi FOXP3細胞の割合を増加させるという知見は、フローサイトメトリーによって確認された(図1C)。したがって、図1Bおよび図1Cのデータから、TNF-αはin vitroでTregの均質な集団を誘導できることが確認される。
次に、in vitroで、TNFR2アゴニストにより処理されたTregが、アンタゴニストで処理されたものよりも均質なTreg細胞表面マーカーを保有するかどうかを検討した。14種の細胞表面マーカーについて表現型を比較すると、全ての処理グループが、Tregに特徴的なマーカーであるFOXP3およびCD25を高度に発現した(図4A)。FOXP3の発現レベルは、処理前のレベルと同様であった。しかし、CD25+発現はアゴニスト処理後にはるかに高く、これは、アンタゴニスト効果ではなく増殖効果と考えることができる(データは示さず)。各グループ内の増殖CD25hiTregのほぼ100%がCTLA4、TNFR2、CD62L、Fas陽性であり、CD127陰性であった(図4A)。TNFR2アンタゴニストで処理されたTregもまた、これらのマーカーの発現を維持した。対照的に、HLA-DR、ICOS、CD45ROおよびケモカイン受容体などの、数種の他の表面マーカーは、アゴニスト処理とアンタゴニスト処理の間で異なって発現された(図4Bおよび4C、図10)。同様の結果はラパマイシンなしで増殖されたTregでも観察された(図10)。TNFR2アゴニストにより増殖されたTregは、他のほとんどの比較グループ、特にTNFR2アンタゴニストと比べて、この表現型:CD4+CD25hiFOXP3+CTLA4+TNFR2+CD127-CD62L+Fas+HLA-DR+CD45RO+CCR5-CCR6-CCR7-CXCR3-ICOS-を有する細胞の驚くほど均質な集団をもたらした。細胞あたりの該タンパク質の平均密度の直接的尺度である、平均蛍光強度(MFI)は、ほとんどの表面マーカーについて、TNFR2アゴニスト処理細胞がTNFR2アンタゴニスト処理細胞と比較して反対の発現レベルを示したことを同様に明らかにした(図12)。さらなる研究によって、これらの増殖細胞が表現型の均質性を経時的に維持するかどうかを定義する必要があるが、この従来の増殖プロトコルからの証拠は、それらが他のグループよりも均質であったことを示している。処理前には、Tregマーカーはより不均質であった(図11)。増殖されていない、天然に存在するヒトTregは、不均質な集団である。CD45RO+FOXP3lowT細胞を含む混合Treg集団のin vitro研究では、炎症性サイトカインが産生される。この特定の表現型は、FOXP3+ T細胞の最大50%に見出される。
Tregの1つの重要な機能、特に自己免疫における機能は、自己反応性の細胞傷害性CD8+ T細胞の機能を抑制することである。この能力を評価するために、各処理グループからのTregを、抗CD3 mAbおよびIL-2で4日間刺激した後に、CFSE染色した自己PBMCと混合した。レスポンダー細胞である自己CD8+ T細胞は、レスポンダー対Tregの比を観察することによって抑制について試験された。希釈の比率は用量依存性の研究を可能にする。Tregの全てのグループは、CD8+ T細胞に対する抑制機能を示したが、その程度は処理グループごとに変化した(図5A、左のパネル)。TNFR2アゴニストで処理されたTregは、例えば、1:1の比で最強の抑制能力(CD8+細胞の最少数を残すことによる)を示し、その後より高い比で次第に弱くなった。しかし、アンタゴニストで処理された細胞は、弱い抑制能力を示したが、これは処理なしのそれと本質的に何ら変わらなかった。2:1の抑制指数では、TNFR2アゴニスト処理グループは、アンタゴニスト処理グループおよび処理なしグループよりも大きな抑制を示した(図5A、右のパネル)。同様の結果が、ラパマイシンなしで処理されたTregでも観察された(図13A)。これらの結果は、機能性Tregの既知の表現型および増殖能力と一致している。
本発明者は、全ての処理グループで、PMAおよびイオノマイシン刺激後に、細胞内IFNγおよびIL-10を産生する能力が比較的限られることを見出した。しかし、TNFR2アゴニストおよびTNF単独で処理されたTregは、IFNγ+細胞の最低割合をもたらした(図5B、左下のパネル)。アンタゴニストで処理されたTregは、アゴニストよりも有意に高いIFNγ産生を示した(図5B、左下のパネル)。ラパマイシンを用いない同様の実験では、TNFR2アゴニスト処理グループは、TNF処理または処理なしとそれぞれ比較して、より低いIFNγを産生しただけでなく、より低いIL-10およびTNF産生をもたらした(図13B)。アゴニストで処理されたTregはまた、最も少ない数のTH1転写因子(T-bet)+ Tregを示し(図5C)、これはより低いIFNγ産生と一致している(図5C)。これらのTregがCD8+ T細胞に対する高い抑制能力を示す理由の一つは、TregがIFNγ産生能を欠くことに起因している可能性がある。
2013年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/762,136号、および2013年2月11日に出願された米国仮特許出願第61/763,217号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されているが、当然理解されるように、さらなる改変が可能であり、本出願は、本発明が関係する技術分野における慣習または慣行内に入りかつ本明細書で上述した本質的特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含めて、一般的に本発明の原理に従う本発明の任意の変形、使用、または適応をカバーするものである。
本明細書で言及した全ての刊行物および特許出願は、それぞれ独立した刊行物または特許出願が具体的かつ個別にその全体が参照により組み入れられると示されたのと同程度に参照により本明細書に組み入れられる。
他の実施形態は、特許請求の範囲内に入るものである。
Claims (90)
- CD4+CD25hi T制御性細胞(Treg)が濃縮された組成物を調製するための方法であって、in vitroで、患者由来のヒト血液または骨髄サンプルから得られたTリンパ球を含むヒト細胞の集団を、腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)アゴニストまたはNF-κB活性化剤と接触させ、それによってTregが濃縮された該組成物を調製することを含んでなり、その際、該Tregが該組成物中の細胞の少なくとも60%を構成する、方法。
- 前記集団がCD4+細胞、CD25+細胞、またはCD4+CD25+細胞を含み、前記方法が、前記接触に先立って、前記サンプルからCD4+細胞、CD25+細胞、またはCD4+CD25+細胞をそれぞれ分離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも70%を構成する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも80%を構成する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも90%を構成する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の実質的に100%を構成する、請求項1に記載の方法。
- 前記TregがFOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陽性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TregがCD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について低いまたは陰性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TNFR2アゴニストが抗体、ペプチド、小分子、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アゴニストが抗体である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗TNFR2アゴニスト抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記NF-κB活性化剤が小分子、ペプチド、タンパク質、ウイルス、および小さい非コードRNAからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NF-κB活性化剤が小分子である、請求項12に記載の方法。
- 前記NF-κB活性化剤がベツリン酸、トポイソメラーゼ毒VP16、およびドキソルビシンからなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記方法が、前記ヒト細胞の集団を、インターロイキン-2(IL2)、ラパマイシン、抗CD3、および/または抗CD28のいずれか1つ以上と接触させることをさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が少なくとも5×106個のTregをもたらす、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- CD4+CD25hi Tregが濃縮された組成物であって、該Tregが該組成物中の細胞の少なくとも60%を構成し、かつ該組成物が少なくとも5×106個のTregを含む、組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも70%を構成する、請求項17に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも80%を構成する、請求項18に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも90%を構成する、請求項19に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の実質的に100%を構成する、請求項20に記載の組成物。
- 前記TregがFOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陽性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項17〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TregがCD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陰性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項17〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法により調製された、CD4+およびCD25hi Tregが濃縮された組成物であって、該組成物が少なくとも5×106個のTregを含む、組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも70%を構成する、請求項24に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも80%を構成する、請求項25に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の少なくとも90%を構成する、請求項26に記載の組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の実質的に100%を構成する、請求項27に記載の組成物。
- 前記TregがFOXP3、CTLA4、TNFR2、CD62L、Fas、HLA-DR、およびCD45ROからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について陽性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項24〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TregがCD127、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、IFN-γ、IL10、およびICOSからなる群より選択される1種以上のタンパク質の発現について低いまたは陰性であるとしてさらに特徴づけられる、請求項24〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 患者における免疫学的疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項17〜30のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含んでなり、該組成物が該免疫学的疾患を治療する、方法。
- 前記免疫学的疾患がアレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植片対宿主病(GVHD)、および移植片拒絶反応からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記アレルギーが食物アレルギー、季節性アレルギー、ペットアレルギー、蕁麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、ツタウルシアレルギー、オークアレルギー、カビアレルギー、薬物アレルギー、ダストアレルギー、化粧品アレルギー、および化学物質アレルギーからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がI型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト(CREST)症候群、寒冷凝集素症、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性エリテマトーデス(Lupus)、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 患者における感染性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項17〜30のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含んでなり、該組成物が該感染性疾患を治療する、方法。
- 前記感染性疾患が細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×106個のTregを含む、請求項31〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×107個のTregを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×108個のTregを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×109個のTregを含む、請求項39に記載の方法。
- 患者における免疫学的疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法により調製された組成物を投与することを含んでなり、該組成物が該免疫学的疾患を治療する、方法。
- 前記免疫学的疾患がアレルギー、喘息、自己免疫疾患、GVHD、および移植片拒絶反応からなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記アレルギーが食物アレルギー、季節性アレルギー、ペットアレルギー、蕁麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、ツタウルシアレルギー、オークアレルギー、カビアレルギー、薬物アレルギー、ダストアレルギー、化粧品アレルギー、および化学物質アレルギーからなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がI型糖尿病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素症、クローン病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 患者における感染性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法により調製された組成物を投与することを含んでなり、該組成物が該感染性疾患を治療する、方法。
- 前記感染性疾患が細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×106個のTregを含む、請求項41〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×107個のTregを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×108個のTregを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも5×109個のTregを含む、請求項49に記載の方法。
- TNFR2の第1エピトープと選択的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、第1エピトープが配列番号1の位置48-67を含み、該抗体またはその抗原結合フラグメントが結合時にTNFR2に対するアンタゴニスト作用を有する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- TNFR2の第2エピトープとさらに結合し、第2エピトープが配列番号1の位置135を含む、請求項51に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2エピトープが配列番号1の位置135-147を含む、請求項52に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2エピトープが配列番号1の位置130-149を含む、請求項53に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2エピトープが配列番号1の位置128-147を含む、請求項53に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2エピトープが配列番号1の位置135-142を含む、請求項53に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 第2エピトープが配列番号1の位置135-153を含む、請求項53に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、Fab、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv((scFv')2)分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、ドメイン抗体、SMIP、ナノボディ、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムscFv(taFv)フラグメントからなる群より選択される、請求項51〜57のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約50nM未満である、請求項51〜58のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約10nM未満である、請求項59に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約1nM未満である、請求項60に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- リンパ球が濃縮された組成物を調製するための方法であって、in vitroで、患者由来のヒト血液または骨髄サンプルから得られた該リンパ球を含むヒト細胞の集団を、T制御性細胞(Treg)の増殖を抑制する腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)アンタゴニストまたはNF-κB阻害剤と接触させ、それによってリンパ球が濃縮された該組成物を調製することを含んでなり、その際、該Tregが該組成物中の細胞の10%未満を構成する、方法。
- 前記接触に先立って、ヒト血液サンプルまたはヒト骨髄サンプルから前記ヒト細胞を分離することをさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の5%未満を構成する、請求項62に記載の方法。
- 前記TNFR2アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項65に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗TNFR2アンタゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項66に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがTNFR2の第1エピトープに結合し、第1エピトープが配列番号1の位置48-67を含む、請求項65または66に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがTNFR2の第2エピトープに結合し、第2エピトープが配列番号1の位置135を含む、請求項68に記載の方法。
- 第2エピトープが配列番号1の位置135-147を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、ポリクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、Fab、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、二重特異性抗体またはその抗原結合フラグメント、一価抗体またはその抗原結合フラグメント、キメラ抗体またはその抗原結合フラグメント、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv((scFv')2)分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、ドメイン抗体、SMIP、ナノボディ、Fvフラグメント、Fabフラグメント、F(ab')2分子、およびタンデムscFv(taFv)フラグメントからなる群より選択される、請求項66〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約50nM未満である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約10nM未満である、請求項72に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントとTNFR2との結合の平衡解離定数(「KD」)が約1nM未満である、請求項73に記載の方法。
- 前記NF-κB阻害剤が小分子、ペプチド、タンパク質、ウイルス、および小さな非コードRNAからなる群より選択される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NF-κB阻害剤が小分子である、請求項75に記載の方法。
- 前記NF-κB阻害剤が、2-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-フェノール、5-アミノサリチル酸、BAY 11-7082、BAY 11-7085、CAPE(カフェ酸フェネチルエステル)、マレイン酸ジエチル、3,4-ジヒドロキシケイ皮酸エチル、ヘレナリン(Helenalin)、グリオトキシン(Gliotoxin)、NF-κB活性化阻害剤II JSH-23、NF-κB活性化阻害剤III、グルココルチコイド受容体モジュレーター、CpdA、PPM-18、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩、(R)-MG-132、ロカグラミド(Rocaglamide)、サリチル酸ナトリウム、QNZ、MG-132[Z-Leu-Leu-Leu-CHO]、アスタキサンチン、(E)-2-フルオロ-4'-メトキシスチルベン、CHS-828、ジスルフィラム(disulfiram)、オルメサルタン(olmesartan)、トリプトリド(triptolide)、ウィサフェリン(withaferin)、セラストロール(celastrol)、タンシノン(tanshinone)IIA、Ro 106-9920、カルダモニン(cardamonin)、BAY 11-7821、PSI、HU 211、ML130、PR 39、ホノキオール(honokiol)、CDI 2858522、アンドログラホリド(andrographolide)、およびジチオカルバメート類からなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記NF-κB阻害剤がペプチドである、請求項77に記載の方法。
- 前記ペプチドが細胞透過性の阻害ペプチドである、請求項78に記載の方法。
- 請求項62〜79のいずれか1項に記載の方法により調製された組成物であって、リンパ球が濃縮されており、該組成物中のTregが該組成物中の細胞の10%未満を構成する、組成物。
- 前記Tregが前記組成物中の細胞の5%未満を構成する、請求項80に記載の組成物。
- 患者における増殖性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項80または81に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記増殖性疾患が、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、AIDS関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌;骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、視経路および視床下部グリオーマ、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、大腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、下垂体癌、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織の肉腫、扁平上皮頸部癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮肉腫、および膣癌からなる群より選択される癌である、請求項82に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、脳、肺、乳房、リンパ系、消化管、尿生殖路、咽頭、前立腺、または卵巣の固形腫瘍である、請求項82に記載の方法。
- 患者における感染性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項80または81に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記感染性疾患が細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症からなる群より選択される、請求項85に記載の方法。
- 免疫学的疾患または感染性疾患の治療方法において使用するための請求項17〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 増殖性疾患の治療方法において使用するための請求項80または81に記載の組成物。
- 患者における感染性疾患を治療する方法であって、該患者に、有効量の請求項51〜61のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含んでなる、方法。
- 患者における増殖性疾患を治療する方法であって、該患者に、有効量の請求項51〜61のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含んでなる、方法。
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