JP2023521671A - Ｃｏｖｉｄ－１９感染症に対する幹細胞免疫調節療法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、造血幹細胞を免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）有りまたはなしで投与することによる、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の処置方法を提供する。本開示はまた、ポリクローナルＴ細胞およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞）の養子細胞移入による、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の処置方法も提供する。
Description
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で、２０２０年４月３日に出願された米国仮特許出願第63/005,178号および２０２０年４月３日に出願された米国仮特許出願第63/005,170号の優先権を主張し、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で、２０２０年４月３日に出願された米国仮特許出願第63/005,178号および２０２０年４月３日に出願された米国仮特許出願第63/005,170号の優先権を主張し、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号R01 CA195563の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号R01 CA195563の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
背景
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックは、一般人口における高い浸透率およびすべての年齢層の成人人口における重大な罹患率と死亡率を特徴とする、深刻で世界的な緊急事態である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる重篤な疾患の処置に有効であると証明された治療法は、まだ存在しない。これは、標準医療処置のみと比較して、標準医療に加えてロピナビル－リトナビル処置を行った１９９人の患者を対象とする最近の無作為化試験で強調されており、この試験では、入院患者における抗ウイルス剤の組み合わせの利点は示されなかった（Cao et al., N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282）。重度のＣＯＶＩＤ－１９に対する安全で効果的な治療法の開発が、明白かつ緊急に必要とされている。
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックは、一般人口における高い浸透率およびすべての年齢層の成人人口における重大な罹患率と死亡率を特徴とする、深刻で世界的な緊急事態である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる重篤な疾患の処置に有効であると証明された治療法は、まだ存在しない。これは、標準医療処置のみと比較して、標準医療に加えてロピナビル－リトナビル処置を行った１９９人の患者を対象とする最近の無作為化試験で強調されており、この試験では、入院患者における抗ウイルス剤の組み合わせの利点は示されなかった（Cao et al., N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282）。重度のＣＯＶＩＤ－１９に対する安全で効果的な治療法の開発が、明白かつ緊急に必要とされている。
概要
一側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞を対象に投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、方法はさらに、対象に造血幹細胞動員剤を投与することを含む。
一側面において、本開示は、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞動員剤を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、方法はさらに、造血幹細胞を投与することを含む。
いくつかの態様において、方法はさらに、プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することを含む。
一側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞を対象に投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、方法はさらに、対象に造血幹細胞動員剤を投与することを含む。
一側面において、本開示は、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞動員剤を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、方法はさらに、造血幹細胞を投与することを含む。
いくつかの態様において、方法はさらに、プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することを含む。
一側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、造血幹細胞動員剤を対象に投与すること、造血幹細胞を対象から採取すること、採取した幹細胞をＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について濃縮すること、任意に、採取した幹細胞またはＣＣＲ２－細胞を枯渇させること、濃縮された採取した幹細胞を対象に投与すること、およびＰＤ－１アンタゴニストを対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、プログラム死１（ＰＤ－１）に結合して拮抗する薬剤である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤は、ＰＤ－１に結合するペプチドである。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤は、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体は、ニボルマブである。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、プログラム死１（ＰＤ－１）に結合して拮抗する薬剤である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤は、ＰＤ－１に結合するペプチドである。いくつかの態様において、ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤は、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの態様において、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体は、ニボルマブである。
いくつかの態様において、動員剤は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞と時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞動員剤と時間的に別々に、または同時に投与される。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞動員剤の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞と時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞動員剤と時間的に別々に、または同時に投与される。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、造血幹細胞動員剤の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。
いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、静脈内または皮下に投与される。
いくつかの態様において、造血幹細胞は静脈内投与される。
いくつかの態様において、造血幹細胞動員剤は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。
いくつかの態様において、造血幹細胞の供給源は、骨髄、骨髄lineage枯渇細胞（ｌｉｎ－）、ｃＫｉｔ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、Ｓｃａ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ＋精製骨髄由来細胞、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦを使用して宿主骨髄から動員、ＡＭＤ３１００、プレリキサフォル、または分子１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］を使用して宿主骨髄から動員、臍帯血または臍帯血由来幹細胞、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合血液、血液または骨髄由来の間葉系幹細胞、人工多能性幹細胞から分化した造血幹細胞、動員末梢血、末梢血、ＣＣＲ２＋マーカーと共に精製されたｌｉｎ－細胞を含む造血幹細胞サブセット、lineage陰性精製末梢血、またはＣＤ３４＋濃縮末梢血である。
いくつかの態様において、造血幹細胞は静脈内投与される。
いくつかの態様において、造血幹細胞動員剤は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。
いくつかの態様において、造血幹細胞の供給源は、骨髄、骨髄lineage枯渇細胞（ｌｉｎ－）、ｃＫｉｔ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、Ｓｃａ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ＋精製骨髄由来細胞、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦを使用して宿主骨髄から動員、ＡＭＤ３１００、プレリキサフォル、または分子１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］を使用して宿主骨髄から動員、臍帯血または臍帯血由来幹細胞、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合血液、血液または骨髄由来の間葉系幹細胞、人工多能性幹細胞から分化した造血幹細胞、動員末梢血、末梢血、ＣＣＲ２＋マーカーと共に精製されたｌｉｎ－細胞を含む造血幹細胞サブセット、lineage陰性精製末梢血、またはＣＤ３４＋濃縮末梢血である。
いくつかの態様において、造血幹細胞の供給源は、骨髄、末梢血、臍帯血、または人工多能性幹細胞である。いくつかの態様において、造血幹細胞の供給源は自己由来である。いくつかの態様において、造血幹細胞の供給源は同種異系であり、ドナー細胞はレシピエントとＨＬＡ適合している。
いくつかの態様において、造血幹細胞を含有する試料は対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞の数を増大させるために処理される。
いくつかの態様において、造血幹細胞を含む試料は対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞のパーセンテージを増加させるために処理される。
いくつかの態様において、造血幹細胞を含有する試料は対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞の数を増大させるために処理される。
いくつかの態様において、造血幹細胞を含む試料は対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞のパーセンテージを増加させるために処理される。
いくつかの態様において、造血幹細胞の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０パーセントが、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞である。いくつかの態様において、対象に投与するための造血幹細胞は、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）細胞、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）細胞および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について、対象への投与前にex vivoで濃縮される。
いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）は、重度のコロナウイルス感染症（例えば、重度のＣＯＶＩＤ－１９）である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞））を、疾患の処置に有効な量で対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）は、重度のコロナウイルス感染症（例えば、重度のＣＯＶＩＤ－１９）である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
別の側面において、本開示は、それを必要とする対象におけるコロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞））を、疾患の処置に有効な量で対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
一側面において、本開示は、コロナウイルス感染を有し抗ウイルス処置を受けている対象において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法であって、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞））を、疾患の処置に有効な量で対象に投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、抗ウイルス処置は、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルのうちの１つ以上の投与を含む。
いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）は、自己由来である。
いくつかの態様において、Ｔ細胞の供給源は、末梢血、脾臓、またはリンパ節である。いくつかの態様において、Ｔ細胞の供給源は末梢血である。
いくつかの態様において、ポリＴ細胞は、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上を含むサイトカイン環境に曝露されたＴ細胞からex vivoで増大されて、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化および増大を駆動する。
いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）は、自己由来である。
いくつかの態様において、Ｔ細胞の供給源は、末梢血、脾臓、またはリンパ節である。いくつかの態様において、Ｔ細胞の供給源は末梢血である。
いくつかの態様において、ポリＴ細胞は、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上を含むサイトカイン環境に曝露されたＴ細胞からex vivoで増大されて、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化および増大を駆動する。
いくつかの態様において、コロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）は、１つ以上のコロナウイルス抗原（例えば、１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原）を発現するＲＮＡエレクトロポレーションされた抗原提示細胞と共に共培養されたＴ細胞から、ex vivoで増大される。
いくつかの態様において、抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核細胞である。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、末梢血単核細胞である。
いくつかの態様において、コロナウイルス抗原は、コロナウイルスの構造成分または免疫原性成分のポリペプチドまたはその免疫原性断片である。いくつかの態様において、コロナウイルス抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原）は、スパイクポリペプチド、膜ポリペプチド、およびエンベロープポリペプチドからなる群から選択される、ポリペプチドまたはその免疫原性断片である。
いくつかの態様において、抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核細胞である。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、末梢血単核細胞である。
いくつかの態様において、コロナウイルス抗原は、コロナウイルスの構造成分または免疫原性成分のポリペプチドまたはその免疫原性断片である。いくつかの態様において、コロナウイルス抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原）は、スパイクポリペプチド、膜ポリペプチド、およびエンベロープポリペプチドからなる群から選択される、ポリペプチドまたはその免疫原性断片である。
いくつかの態様において、方法はさらに、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１のうちの１つ以上を投与することを含む。いくつかの態様において、方法はさらに、ＩＬ－７を投与することを含む。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ヒト組換えＩＬ－７である。
いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１のうちの１つ以上は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）と時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１のうちの１つ以上は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３か月以内、３か月以内、４か月以内、５か月以内、または６か月以内に投与される
いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－１５は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。
いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１のうちの１つ以上は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）と時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１のうちの１つ以上は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３か月以内、３か月以内、４か月以内、５か月以内、または６か月以内に投与される
いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－１５は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。
いくつかの態様において、１つ以上の抗ウイルス剤は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）および／またはＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択されるサイトカインとは時間的に別々に、または同時に投与される。
いくつかの態様において、１つ以上の抗ウイルス剤は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）および／またはＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５およびＩＬから選択されるサイトカインの投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６か月以内に投与される。
いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）は、重度のコロナウイルス感染症（例えば、重度のＣＯＶＩＤ－１９）である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
いくつかの態様において、疾患に対する処置の効果は、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大を測定することによって評価される。
いくつかの態様において、１つ以上の抗ウイルス剤は、ポリＴ細胞および／またはコロナウイルス特異的Ｔ細胞（例えば、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）および／またはＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５およびＩＬから選択されるサイトカインの投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６か月以内に投与される。
いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）は、重度のコロナウイルス感染症（例えば、重度のＣＯＶＩＤ－１９）である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
いくつかの態様において、疾患に対する処置の効果は、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大を測定することによって評価される。
詳細な説明
以下の詳細な説明は、本開示のある側面を例示するためになされている。他の側面が企図され、本開示の範囲または精神から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。したがって以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではない。本明細書で使用される科学的および技術的用語は、特に明記しない限り、当技術分野で一般的に使用される意味を有する。本明細書で提供される定義は、本明細書で頻繁に使用される一定の用語の理解を容易にするためのものであり、本開示の範囲の限定を意味するものではない。
本開示は、免疫調節療法に関する。いくつかの側面において、本開示は、コロナウイルス感染症の免疫調節療法に関する。いくつかの側面において、本開示は、敗血症の免疫調節療法に関する。
以下の詳細な説明は、本開示のある側面を例示するためになされている。他の側面が企図され、本開示の範囲または精神から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。したがって以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではない。本明細書で使用される科学的および技術的用語は、特に明記しない限り、当技術分野で一般的に使用される意味を有する。本明細書で提供される定義は、本明細書で頻繁に使用される一定の用語の理解を容易にするためのものであり、本開示の範囲の限定を意味するものではない。
本開示は、免疫調節療法に関する。いくつかの側面において、本開示は、コロナウイルス感染症の免疫調節療法に関する。いくつかの側面において、本開示は、敗血症の免疫調節療法に関する。
対象．「患者」と交換可能に使用される「対象」とは、哺乳動物、例えばヒト、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、げっ歯類、またはヤギなどを意味する。いくつかの態様において、対象および哺乳動物はヒトである。
いくつかの態様において、処置を必要とする対象は、コロナウイルス感染症の１つ以上の症状を有する。コロナウイルス感染症の症状には、限定はされないが以下が含まれる：発熱、悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または体の痛み、頭痛、味覚または嗅覚の新たな喪失、喉の痛み、うっ血、鼻水、吐き気、嘔吐、下痢、はやり目（結膜炎）、発疹、胸部の痛みまたは圧迫感、新たな錯乱、目が覚めないまたは起きていることができない、皮膚、唇、もしくは爪床が青白い、灰色、または青色である。いくつかの態様において、対象は、コロナウイルス感染を有すると診断されている（例えば、核酸アッセイ、例えばＰＣＲベースのアッセイ、および／またはタンパク質検出アッセイを使用して）。
さらなる態様において、処置を必要とする対象は、敗血症の１つ以上の症状を有する。敗血症の症状には、限定はされないが以下が含まれる：呼吸促拍（呼吸数が２２回／分以上）、高心拍数、低血圧（例えば、収縮期血圧≦１００ｍｍＨｇ）、息切れ、錯乱または見当識障害、極端な痛みまたは不快感、発熱、悪寒、べたつくまたは汗ばんだ皮膚、変色した皮膚の斑点、排尿の減少、精神力の変化、血小板数の減少、心機能の異常、意識喪失、および精神状態の変化。いくつかの態様において、敗血症は、コロナウイルス感染症に関連する。いくつかの態様において、敗血症は、１つ以上の他の感染症（例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、条虫、または線虫）に関連する。
いくつかの態様において、処置を必要とする対象は、コロナウイルス感染症の１つ以上の症状を有する。コロナウイルス感染症の症状には、限定はされないが以下が含まれる：発熱、悪寒、咳、息切れまたは呼吸困難、疲労、筋肉または体の痛み、頭痛、味覚または嗅覚の新たな喪失、喉の痛み、うっ血、鼻水、吐き気、嘔吐、下痢、はやり目（結膜炎）、発疹、胸部の痛みまたは圧迫感、新たな錯乱、目が覚めないまたは起きていることができない、皮膚、唇、もしくは爪床が青白い、灰色、または青色である。いくつかの態様において、対象は、コロナウイルス感染を有すると診断されている（例えば、核酸アッセイ、例えばＰＣＲベースのアッセイ、および／またはタンパク質検出アッセイを使用して）。
さらなる態様において、処置を必要とする対象は、敗血症の１つ以上の症状を有する。敗血症の症状には、限定はされないが以下が含まれる：呼吸促拍（呼吸数が２２回／分以上）、高心拍数、低血圧（例えば、収縮期血圧≦１００ｍｍＨｇ）、息切れ、錯乱または見当識障害、極端な痛みまたは不快感、発熱、悪寒、べたつくまたは汗ばんだ皮膚、変色した皮膚の斑点、排尿の減少、精神力の変化、血小板数の減少、心機能の異常、意識喪失、および精神状態の変化。いくつかの態様において、敗血症は、コロナウイルス感染症に関連する。いくつかの態様において、敗血症は、１つ以上の他の感染症（例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、条虫、または線虫）に関連する。
処置．「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」、「処置（treatment）」、および「療法（therapy）」とは、対象が状態に苦しんでいる間に発生する行為であって、状態（または状態に関連する症状）の重症度を軽減するかまたは状態（または状態に関連する症状）の進行を遅延させるかもしくは遅らせる前記行為を包含する。これは治療的処置である。
有効量．対象は、本開示の溶液の有効量で処置される。薬剤の「有効量」は、一般に、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者により理解されるように、本明細書に記載の薬剤の有効量は、処置される状態、投与様式、および対象の年齢、体組成、および健康などの要因に応じて変化し得る。
有効量．対象は、本開示の溶液の有効量で処置される。薬剤の「有効量」は、一般に、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者により理解されるように、本明細書に記載の薬剤の有効量は、処置される状態、投与様式、および対象の年齢、体組成、および健康などの要因に応じて変化し得る。
治療的処置の場合、有効量とは、状態の処置において治療的利益を提供する、または状態に関連する１つ以上の症状を軽減または排除するのに十分な量である。これは、治療全体を改善するか、状態の症状または原因を軽減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療効果を高める量を包含し得る。有効量は、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の、発生を停止するか、進行を阻害するか、発生を逆行させるか、そうでなければ軽減または改善するような量であり得る。さらに有効量は、対象におけるコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の増殖を遅らせ、停止させ、または逆転させるような量であり得る。
コロナウイルス感染症．本開示は、コロナウイルス感染症を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、コロナウイルスは、ヒトコロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ ＮＬ６３、ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等）である。いくつかの態様において、感染症はヒトコロナウイルスによって引き起こされ、これはＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、およびＣＯＶＩＤ－１９を含むがこれらに限定されない。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、重度のＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の処置を受けている対象は、リンパ球減少性である。いくつかの態様において、対象は敗血症を有する。いくつかの態様において、リンパ球減少性の対象は、約１０００細胞／μＬ未満、約９００細胞／μＬ未満、約８００細胞／μＬ未満、約７００細胞／μＬ未満、約６００細胞／μＬ未満、約５００細胞／μＬ未満、または約４００細胞／μＬ未満のリンパ球数を有する。
幹細胞免疫調節療法
一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症に対する幹細胞免疫調節療法を提供する。一側面において、本開示は、それを必要とする対象に造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与することによる、コロナウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の側面において、本開示は、それを必要とする対象にＨＳＣ動員剤を投与することによる、コロナウイルス感染症を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤は、免疫チェックポイント阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストである。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、新規コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、重度のＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。いくつかの態様において、対象は、敗血症を有する。いくつかの態様において、本開示の方法は、患者における免疫応答の症状を処置する。本開示はまた、１つ以上の抗ウイルス剤を、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤および／または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてさらに投与することも企図する。１つ以上の抗ウイルス剤には、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルが含まれ得るが、これらに限定されない。
一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症に対する幹細胞免疫調節療法を提供する。一側面において、本開示は、それを必要とする対象に造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与することによる、コロナウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の側面において、本開示は、それを必要とする対象にＨＳＣ動員剤を投与することによる、コロナウイルス感染症を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤は、免疫チェックポイント阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストである。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、新規コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、重度のＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。いくつかの態様において、対象は、敗血症を有する。いくつかの態様において、本開示の方法は、患者における免疫応答の症状を処置する。本開示はまた、１つ以上の抗ウイルス剤を、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤および／または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてさらに投与することも企図する。１つ以上の抗ウイルス剤には、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルが含まれ得るが、これらに限定されない。
一側面において、本開示は、それを必要とする対象にＨＳＣを投与することによる、敗血症を処置するための方法を提供する。別の側面において、本開示は、それを必要とする対象にＨＳＣ動員剤を投与することによる、敗血症を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤は、免疫チェックポイント阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストである。いくつかの態様において、敗血症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に関連している。いくつかの態様において、敗血症は、別の感染因子に関連する（例えば、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、条虫感染症、線虫感染症、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２以外のウイルス感染症）。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。いくつかの態様において、本開示の方法は、患者における免疫応答の症状を処置する。いくつかの態様において、本開示の方法は、根底にある感染症を処置しない。いくつかの態様において、本開示の方法は、敗血症に関連する炎症を処置する。いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、１つ以上の抗炎症剤または抗菌剤を、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤および／またはＰＤ－１アンタゴニスト投与と組み合わせて投与することを含む。いくつかの態様において、抗菌剤（antimicrobial agent）は抗菌剤（antibacterial agent）である。いくつかの態様において、抗菌剤は抗真菌剤である。いくつかの態様において、抗菌剤は抗ウイルス剤（例えば、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビル）である。抗炎症剤および抗菌剤は、当技術分野で知られている。
中国の武漢でのＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした最近の研究では、この感染症で死亡した患者は、入院初期のリンパ球減少症（リンパ球数が８００細胞／マイクロリットル未満）および、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と呼ばれる呼吸不全パターンおよび／または敗血症性ショックを特徴とすることが明らかにされた。（Zhou et al., Lancet 395:1054-1062 (2020)）。これらの研究は、制御されていない炎症性症候群がリンパ球数の減少による免疫抑制と組み合わさったことが、ＣＯＶＩＤ－１９感染症による死亡率の主な原因であることを示す。重度で致死的なＣＯＶＩＤ－１９感染症は、Ｔ細胞免疫の欠損（リンパ球減少症、ＰＤ－１発現およびその他の疲労マーカーの増加、およびＴ細胞機能の喪失）によって特徴付けられる（Zheng et al., Cell Mol Immunol., 2020 Mar 17. doi: 10.1038/s41423-020-0401-3）。敗血症の他の感染原因による予後不良の患者は、Ｔ細胞免疫の重度の障害、リンパ球減少症、およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の上方制御も特徴としている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による免疫チェックポイント遮断は、敗血症患者のＴ細胞機能を回復させる方法として検討されており、安全であることが示されている（Hotchkiss et al., Intensive Care Med 45:1360-1371 (2019)；Hotchkiss et al., 47(5): Crit Care Med. 47(5):632-642 (2019)）。
本発明者らは、末梢血リンパ球の迅速な増大およびＴ細胞機能の顕著な増強をもたらす新規な作用機序に基づいて、本明細書に記載の免疫調節幹細胞アプローチ（例えば、ＨＳＣの投与）を免疫チェックポイント遮断（例えばＰＤ－１遮断）と組み合わせると、ＣＯＶＩＤ－１９のリンパ球減少性患者に、効果的な適応免疫再構成を安全かつ迅速に誘導することを観察した。本明細書に記載の免疫調節幹細胞アプローチはまた、他の感染原因による敗血症患者の適応免疫再構成も誘導する。この観察結果は、ＨＳＣとＰＤ－１遮断の組み合わせが、（ｉ）リンパ球減少性マウスの生存率の改善に有効であること（図１）；（ｉｉ）迅速な末梢Ｔ細胞増大を引き起こすことができること（図２）；（ｉｉｉ）全身性Ｔ細胞免疫を増強すること（図４）、を示すデータによって部分的に裏付けられている。ＨＳＣはまた、リンパ球減少性宿主において恒常性サイトカインを誘導することもできる（図３）。
いくつかの態様において、本開示の方法は、免疫系の全身再構成を誘導する。いくつかの態様において、本開示の方法は、リンパ球の増大を誘導する。いくつかの態様において、本開示の方法は、免疫微小環境を再プログラムする。いくつかの態様において、本開示の方法は、腫瘍浸潤リンパ球の活性化を誘導する。
免疫チェックポイント阻害剤．一側面において、本開示は、免疫チェックポイント遮断をＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤と組み合わせることにより、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を有する対象における処置効果が増強されると推測する。したがって、いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置するための方法は、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。
免疫チェックポイント阻害剤．一側面において、本開示は、免疫チェックポイント遮断をＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤と組み合わせることにより、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を有する対象における処置効果が増強されると推測する。したがって、いくつかの態様において、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置するための方法は、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。
プログラム死１（ＰＤ－１）．ヒトにおいて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）はＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされる。ＰＤＣＤ１はＣＤ２７９（分化クラスター２７９）とも呼ばれる。この遺伝子は、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面膜タンパク質をコードする。ＰＤ－１は、２８８アミノ酸の細胞表面タンパク質分子である。ＰＤ－１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージの表面に発現する。ＰＤ－１はプロＢ細胞で発現し、その分化に関与すると考えられている。T. Shinohara et al., Genomics 23 (3): 704-6 (1995)を参照。ＰＤ－１は、Ｔ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーのメンバーである（Y. Ishida et al., EMBO J. 11 (11): 3887-95, (1992)）。ＰＤ－１は、免疫応答を負に調節する可能性がある。ＰＤ－１は、感染に対する炎症反応の際に、末梢組織の自己免疫およびＴ細胞の活性を制限する。
ＰＤ－１は、Ｂ７ファミリーのメンバーであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドを有する。ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ＬＰＳおよびＧＭ－ＣＳＦ処置に応答してマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）で上方制御され、またＴＣＲおよびＢ細胞受容体シグナル伝達により、Ｔ細胞およびＢ細胞で上方制御されるが、一方休止マウスにおいては、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡは心臓、肺、胸腺、脾臓、腎臓で検出することができる。
ＰＤ－１は、Ｂ７ファミリーのメンバーであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドを有する。ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ＬＰＳおよびＧＭ－ＣＳＦ処置に応答してマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）で上方制御され、またＴＣＲおよびＢ細胞受容体シグナル伝達により、Ｔ細胞およびＢ細胞で上方制御されるが、一方休止マウスにおいては、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡは心臓、肺、胸腺、脾臓、腎臓で検出することができる。
プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト．本明細書で使用されるＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１タンパク質またはＰＤ－１タンパク質をコードする遺伝子もしくは核酸に結合し、ＰＤ－１の活性化を阻害または防止する分子である。理論に拘束されることを望むものではないが、かかる分子は、ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用を低減またはブロックすると考えられている。
ＰＤ－１の活性は、ＰＤ－１に選択的に結合してその活性をブロックする抗体により、妨害され得る。ＰＤ－１の活性はまた、ＰＤ－１に結合する抗体以外の分子によっても、阻害またはブロックされる可能性がある。かかる分子は小分子である場合もあれば、ＰＤ－１に結合するがＰＤ－１を活性化しない、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のペプチド模倣体である場合もある。ＰＤ－１活性に拮抗する分子には、米国公報20130280265、20130237580、20130230514、20130109843、20130108651、20130017199、および20120251537、2011/0271358、EP 2170959B1に記載されている分子が含まれ、これらの開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。以下も参照されたい：M. A. Curran, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 4275 (2010)；S. L. Topalian, et al., New Engl. J. Med. 366, 2443 (2012)；J. R. Brahmer, et al., New Engl. J. Med. 366, 2455 (2012)；およびD. E. Dolan et al., Cancer Control 21, 3 (2014)；これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において、例示的なＰＤ－１アンタゴニストには以下が含まれる：ＢＭＳ－９３６５５８としても知られるニボルマブ、OPDIVO（登録商標）（Bristol-Meyers Squibb、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８としても知られる）、ＰＤ－１に対する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体；ＣＴ－０１１（CureTech）としても知られるピジリズマブ、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体；ＭＫ－３４７５（Merck、ＳＣＨ９００４７５としても知られる）、ＰＤ－１に結合するＩｇＧ４抗体；およびペンブロリズマブ（Merck、ＭＫ－３４７５、ランブロリズマブ、または KEYTRUDA（登録商標）としても知られている）、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４－κモノクローナル抗体；ＭＥＤＩ－０６８０（AstraZeneca／MedImmune）、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体；およびＲＥＧＮ２８１０（Regeneron／Sanofi）、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体。別の例示的なＰＤ－１アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４（Glaxo Smith KlineおよびAmplimmune）であり、これはＰＤ－１リガンドプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の細胞外ドメインおよびヒトＩｇＧ１のＦｃ領域から構成される組換え融合タンパク質であり、ＰＤ－１に結合する。ＰＤ－１をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡを妨害する薬剤も、ＰＤ－１阻害剤として作用することができる。例としては、低分子阻害性抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、またはドミナントネガティブタンパク質などがある。ＰＤＬ－２融合タンパク質ＡＭＰ－２２４（Glaxo Smith KlineおよびAmplimmuneにより共同開発）は、ＰＤ－１に結合してこれをブロックすると考えられている。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、造血幹細胞（ＨＳＣ）移入と組み合わせ、追加の免疫チェックポイント遮断とさらに組み合わせて、処置に使用され得る。
ＰＤ－１の活性は、ＰＤ－１に選択的に結合してその活性をブロックする抗体により、妨害され得る。ＰＤ－１の活性はまた、ＰＤ－１に結合する抗体以外の分子によっても、阻害またはブロックされる可能性がある。かかる分子は小分子である場合もあれば、ＰＤ－１に結合するがＰＤ－１を活性化しない、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のペプチド模倣体である場合もある。ＰＤ－１活性に拮抗する分子には、米国公報20130280265、20130237580、20130230514、20130109843、20130108651、20130017199、および20120251537、2011/0271358、EP 2170959B1に記載されている分子が含まれ、これらの開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。以下も参照されたい：M. A. Curran, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 4275 (2010)；S. L. Topalian, et al., New Engl. J. Med. 366, 2443 (2012)；J. R. Brahmer, et al., New Engl. J. Med. 366, 2455 (2012)；およびD. E. Dolan et al., Cancer Control 21, 3 (2014)；これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において、例示的なＰＤ－１アンタゴニストには以下が含まれる：ＢＭＳ－９３６５５８としても知られるニボルマブ、OPDIVO（登録商標）（Bristol-Meyers Squibb、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８としても知られる）、ＰＤ－１に対する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体；ＣＴ－０１１（CureTech）としても知られるピジリズマブ、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体；ＭＫ－３４７５（Merck、ＳＣＨ９００４７５としても知られる）、ＰＤ－１に結合するＩｇＧ４抗体；およびペンブロリズマブ（Merck、ＭＫ－３４７５、ランブロリズマブ、または KEYTRUDA（登録商標）としても知られている）、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４－κモノクローナル抗体；ＭＥＤＩ－０６８０（AstraZeneca／MedImmune）、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体；およびＲＥＧＮ２８１０（Regeneron／Sanofi）、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体。別の例示的なＰＤ－１アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４（Glaxo Smith KlineおよびAmplimmune）であり、これはＰＤ－１リガンドプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の細胞外ドメインおよびヒトＩｇＧ１のＦｃ領域から構成される組換え融合タンパク質であり、ＰＤ－１に結合する。ＰＤ－１をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡを妨害する薬剤も、ＰＤ－１阻害剤として作用することができる。例としては、低分子阻害性抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、またはドミナントネガティブタンパク質などがある。ＰＤＬ－２融合タンパク質ＡＭＰ－２２４（Glaxo Smith KlineおよびAmplimmuneにより共同開発）は、ＰＤ－１に結合してこれをブロックすると考えられている。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、造血幹細胞（ＨＳＣ）移入と組み合わせ、追加の免疫チェックポイント遮断とさらに組み合わせて、処置に使用され得る。
造血幹細胞．血液幹細胞とも呼ばれる造血幹細胞（ＨＳＣ）は、血液および骨髄に見られる未熟細胞であり、自己再生することができ、白血球、赤血球、および血小板を含む血液細胞ならびに免疫細胞などのさまざまな特殊な細胞に分化することができる。ＨＳＣは、骨髄から循環血液へと動員され得る。ＨＳＣは、血球の絶え間ない更新を促進し、毎日何十億もの新しい血球を生成する。
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）．造血幹細胞移植（ＨＳＣＴまたはＨＳＣ移植）は、通常は末梢血、骨髄、または臍帯血に由来するＨＳＣの移植である。２種類のＨＳＣＴを対象に対して使用することができる：対象自身の幹細胞を使用する自家幹細胞移植、またはレシピエントと遺伝的に類似しＨＬＡが適合しているドナーの幹細胞を対象に移植する、同種幹細胞移植である。いくつかの態様において、自家幹細胞がＨＳＣＴに使用される。いくつかの態様において、ＨＬＡ適合同種幹細胞がＨＳＣＴに使用される。
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）．造血幹細胞移植（ＨＳＣＴまたはＨＳＣ移植）は、通常は末梢血、骨髄、または臍帯血に由来するＨＳＣの移植である。２種類のＨＳＣＴを対象に対して使用することができる：対象自身の幹細胞を使用する自家幹細胞移植、またはレシピエントと遺伝的に類似しＨＬＡが適合しているドナーの幹細胞を対象に移植する、同種幹細胞移植である。いくつかの態様において、自家幹細胞がＨＳＣＴに使用される。いくつかの態様において、ＨＬＡ適合同種幹細胞がＨＳＣＴに使用される。
自家ＨＳＣＴでは、幹細胞を含有する試料は対象から取り出され、保管され、後に対象に移植される。ＨＳＣは、試料中の血液細胞の総集団のごく一部に相当するため、コロナウイルス感染症を処置するために対象に投与する前に、ＨＳＣの数を増やすことが有利となり得る。いくつかの態様において、造血幹細胞は、処置のために対象に移植する前に、収集され増大される。いくつかの態様において、造血幹細胞は、処置のためにそれらを対象に移植する前に、試料から収集され、増大され、および選択される。
いくつかの態様において、幹細胞は、移植に使用される材料中で濃縮することができる。いくつかの態様において、濃縮は、対象から収集された他の細胞に対して、幹細胞の成長／増大を選択的に刺激することにより生じ得る。別の態様において、幹細胞は、対象から収集された他の細胞から幹細胞を単離することによって濃縮することができる。かかる選択は、いわゆるポジティブ選択でもネガティブ選択でもよい。いくつかの態様において、ポジティブ選択において、幹細胞は、マーカーＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－に基づいて単離され、これによりＨＳＣは、ポジティブマーカーについて濃縮される。ネガティブ選択においては、幹細胞以外の細胞が、かかる他の細胞のマーカーに基づき識別および除去され、幹細胞が残される。いくつかの態様において、ネガティブ選択において、幹細胞はマーカーＣＣＲ２－に基づいて単離される。ネガティブ選択において、ＨＳＣをex vivoで処理してＣＣＲ２－細胞を枯渇させ、それによりＨＳＣをポジティブマーカーＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－について、ＨＳＣを対象に投与する前に濃縮する。かかる選択手順は当業者に周知であり、フローサイトメトリー分析、マイクロビーズベースの単離、接着アッセイ、および／またはリガンドベースの選択を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様において、リガンドベースの選択は、ＣＣＲ２リガンド、例えばＣＣＬ２の存在に基づく。いくつかの態様において、濃縮されたＨＳＣは、対象への投与前にin vitroで増殖され得る。いくつかの態様において、濃縮されたＨＳＣはin vitroで増殖され、再度、ＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－について、対象への投与前にポジティブ選択され得る。いくつかの態様において、濃縮ＨＳＣをin vitroで増殖させ、ＣＣＲ２－細胞についてネガティブ選択することができ、ここでＣＣＲ２－細胞は、ＨＳＣを対象に投与する前に再び枯渇させる。いくつかの態様において、ＣＣＲ２－細胞の枯渇後、ＣＣＲ２－ ＨＳＣの出発集団の２０％未満が残る。いくつかの態様において、ＣＣＲ２－細胞の枯渇後、ＣＣＲ２－ ＨＳＣの出発集団の１５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、さらには１％未満しか残っていない。いくつかの態様において、ＣＣＲ２－細胞を、ＨＳＣを対象に投与する前に枯渇させると、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％以下のＣＣＲ２ －ＨＳＣしか含有しない、投与用ＨＳＣがもたらされる。いくつかの態様において、ＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－細胞についてのポジティブ選択の後；ＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－細胞のポジティブ選択およびポジティブ選択された細胞の増殖後；または、ＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－細胞についてのポジティブ選択、ポジティブ選択された細胞の増殖、およびＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－細胞についての２回目のポジティブ選択の後、かつＨＳＣの投与前に、投与用のＨＳＣは、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、または９８％のＣＣＲ２＋、ＣＤ３４＋、および／またはｌｉｎ－ ＨＳＣを含有する。
本明細書における造血幹細胞の供給源には、以下が含まれる：骨髄、骨髄lineage枯渇細胞（ｌｉｎ－）、ｃＫｉｔ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、Ｓｃａ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ＋精製骨髄由来細胞、Ｇ－ＣＳＦを使用して宿主骨髄から動員、ＡＭＤ３１００、プレリキサフォル、または分子１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］を使用して宿主骨髄から動員、臍帯血または臍帯血由来幹細胞、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合血液、血液または骨髄由来の間葉系幹細胞、人工多能性幹細胞から分化した造血幹細胞、動員末梢血、末梢血、ＣＣＲ２＋マーカーと共に精製されたｌｉｎ－細胞を含む造血幹細胞サブセット、lineage陰性精製末梢血、またはＣＤ３４＋濃縮末梢血。いくつかの態様において、ＨＳＣの供給源は骨髄である。いくつかの態様において、ＨＳＣの供給源は、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）、またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣである。いくつかの態様において、ＨＳＣの供給源は、自己由来または同種異系であり、任意にここで供給源は、骨髄、末梢血、臍帯血（例えば、ＵＣＢＳＣ、またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ）または人工多能性幹細胞である。
造血幹細胞動員剤．いくつかの態様において、造血幹細胞動員剤が対象に投与される（例えば、単独で、またはＨＳＣおよび／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）と組み合わせて）。ＨＳＣ動員とは、対象の骨髄から対象の末梢血への、ＨＳＣの動員を指す。ＨＳＣ動員剤には、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、およびプレリキサフォルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、ＨＳＣ動員剤は単独で投与される。
投与量．注射用造血幹細胞の例示的な有効量は、対象の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約２×１０６細胞である。注射用造血幹細胞の例示的な有効量は、この量を上回ることも下回ることもあり得る。例としては、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、または７×１０６細胞／ｋｇが含まれる。
当技術分野で使用される薬剤の有効量は、以下の範囲である：
抗ＰＤ－１抗体：０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇを１～４週間ごと。いくつかの態様において、かかる投与は、コロナウイルス感染が持続する限りである。いくつかの態様において、投与は、例えば最大１５６週間まで可能である。いくつかの態様において、ペンブロリズマブは、１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、１０ｍｇ／ｋｇで３週間ごと、または２ｍｇ／ｋｇで３週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与することができる；ニボルマブは、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与可能である；ピジリズマブは、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで１週間ごと、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、または０．１～１０ｍｇ／ｋｇで３週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与することができる。
当技術分野で使用される薬剤の有効量は、以下の範囲である：
抗ＰＤ－１抗体：０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇを１～４週間ごと。いくつかの態様において、かかる投与は、コロナウイルス感染が持続する限りである。いくつかの態様において、投与は、例えば最大１５６週間まで可能である。いくつかの態様において、ペンブロリズマブは、１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、１０ｍｇ／ｋｇで３週間ごと、または２ｍｇ／ｋｇで３週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与することができる；ニボルマブは、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与可能である；ピジリズマブは、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで１週間ごと、０．１～１０ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、または０．１～１０ｍｇ／ｋｇで３週間ごとに、例えば最長９６週間まで投与することができる。
動員剤：かかる薬剤は、幹細胞を骨髄から末梢血に動員するのに十分な量で与えられる。特定の動員剤のかかる量は、例えば、１日当たり１μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇのＧ－ＣＳＦ、好ましくは１日当たり５μｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇのＧ－ＣＳＦ；１～２０ｍｇのＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ、好ましくは６ｍｇまたは１２ｍｇのＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ；１日あたり１～２０μｇ／ｋｇのＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ；１日あたり１～２０μｇ／ｋｇのレノグラスチム；１日あたり１～４０μｇ／ｍ２のＣ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）；１日あたり１～４０μｇ／ｍ２のプレリキサフォルである。
投与方法．いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、静脈内投与される。抗体は、当技術分野で知られている他の投与様式を介して投与することもできる。かかる投与様式には、吸入、経口摂取、および局所適用が含まれる。経口投与は治療薬でも可能であるが、ただしこの投与形態は、抗体などの特定の生物製剤にとってはより困難である。ＨＳＣは、当技術分野で知られている様々な方法で投与することができる。いくつかの態様において、ＨＳＣは、静脈内に投与される（例えば、静脈内注入または注射によって）。いくつかの態様において、ＨＳＣ動員剤は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、脳室内または髄腔内、腹腔内、動脈内、膀胱内、または胸膜内投与され、好ましくは静脈内投与される。
投与方法．いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、静脈内投与される。抗体は、当技術分野で知られている他の投与様式を介して投与することもできる。かかる投与様式には、吸入、経口摂取、および局所適用が含まれる。経口投与は治療薬でも可能であるが、ただしこの投与形態は、抗体などの特定の生物製剤にとってはより困難である。ＨＳＣは、当技術分野で知られている様々な方法で投与することができる。いくつかの態様において、ＨＳＣは、静脈内に投与される（例えば、静脈内注入または注射によって）。いくつかの態様において、ＨＳＣ動員剤は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、脳室内または髄腔内、腹腔内、動脈内、膀胱内、または胸膜内投与され、好ましくは静脈内投与される。
タイミング．いくつかの態様において、ＨＳＣは単剤療法として投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ動員剤は単剤療法として投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣは、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤と組み合わせ、さらに免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ動員剤は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）と組み合わせて投与される。併用療法が投与される場合、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、処置に有益な影響を与えるのに十分近い時間内に投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）および／またはＨＳＣ動員剤は、ＨＳＣとは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、ＨＳＣ動員剤とは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣは、ＨＳＣ動員剤とは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、互いに１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ医療訪問または手順内で投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、ＨＳＣおよび／またはＨＳＣ動員剤による処置を受けている対象に投与される。ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ組成物または別個の組成物で投与され得る。ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ頻度または異なる頻度で投与される。
本開示はまた、１つ以上の抗炎症剤または抗菌剤を、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）と組み合わせてさらに投与することも企図する。併用療法が投与される場合、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）、および／または抗炎症剤または抗菌剤は、処置に有益な影響を与えるのに十分近い時間内に投与される。いくつかの態様において、抗炎症剤または抗菌剤は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）、ＨＳＣ動員剤、および／またはＨＳＣとは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、抗炎症剤または抗菌剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、互いに１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、抗炎症剤または抗菌剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ医療訪問または手順内で投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、抗炎症剤または抗菌剤による処置を受けている対象に投与される。抗炎症剤または抗菌剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／またはＰＤ－１アンタゴニストは、同じ組成物または別個の組成物で投与され得る。抗炎症剤または抗菌剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ頻度で、または異なる頻度で投与される。
本開示はまた、１つ以上の抗ウイルス剤を、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤および／またはＰＤ－１アンタゴニスト投与と組み合わせてさらに投与することも企図する。併用療法が投与される場合、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）、および／または抗ウイルス剤は、処置に有益な影響を与えるのに十分近い時間で投与される。いくつかの態様において、抗ウイルス剤は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）、ＨＳＣ動員剤、および／またはＨＳＣとは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、抗ウイルス剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、互いに１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２日以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、抗ウイルス剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ医療訪問または手順内で投与される。いくつかの態様において、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、抗ウイルス剤による処置を受けている対象に投与される。抗ウイルス剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／またはＰＤ－１アンタゴニストは、同じ組成物または別個の組成物で投与され得る。抗ウイルス剤、ＨＳＣ、ＨＳＣ動員剤、および／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト）は、同じ頻度または異なる頻度で投与される。
Ｔ細胞免疫調節療法
別の側面において、本開示は、コロナウイルス感染症のためのＴ細胞免疫調節療法を提供する。本発明者らは、コロナウイルス感染症を処置するための、末梢血採取を用いた迅速展開可能な細胞療法を開発した。一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量でそれを必要とする対象に投与することによる、前記方法を提供する。一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要としており抗ウイルス処置を受けている対象に、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞ＳＡＲＳ－Ｔ細胞を、疾患を処置するのに有効な量で投与することによる、前記方法を提供する。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞は、ＩＬ－７と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、新規コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、重度のＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
別の側面において、本開示は、コロナウイルス感染症のためのＴ細胞免疫調節療法を提供する。本発明者らは、コロナウイルス感染症を処置するための、末梢血採取を用いた迅速展開可能な細胞療法を開発した。一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量でそれを必要とする対象に投与することによる、前記方法を提供する。一側面において、本開示は、コロナウイルス感染症を処置する方法であって、それを必要としており抗ウイルス処置を受けている対象に、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞ＳＡＲＳ－Ｔ細胞を、疾患を処置するのに有効な量で投与することによる、前記方法を提供する。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞は、ＩＬ－７と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、新規コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、コロナウイルス感染症は、重度のＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの態様において、対象はリンパ球減少性である。
症状発現後早期のリンパ球減少症は、感染による死亡リスクと強く関連することが確認されている（Zhou et al., Lancet 395:1054-1062 (2020)）。これらの研究は、リンパ球による適応免疫監視の喪失による免疫抑制が、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染患者の死亡率に大きく寄与している可能性があることを示唆する。
本発明者らは、有効な免疫の回復が、養子細胞療法（ＡＣＴ）による、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－ＳＡＲＳ－Ｔ細胞を含むex vivo増大リンパ球の養子移入を通じて可能であることを認識した。発明者らは、ＣＯＶＩＤ－１９を有するリンパ球減少性患者の免疫を迅速に再構成し、効果的な免疫を回復するために使用できる、単一の末梢血採取からリンパ球を迅速に増大する方法を開発した。本明細書に記載のＴ細胞リンパ球の迅速増大プロトコル（ＲＥＰ）は、ＣＯＶＩＤ－１９を有するリンパ球減少性患者の末梢血から７～１４日で、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞を最大１０００倍に増大することができる。理論に拘束されることを望むものではないが、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２濃縮リンパ球内のポリクローナルＴ細胞の同時移入は、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染の臨床経過中に定着する他の日和見感染に対する免疫監視を提供すると考えられている。したがって本開示は、コロナウイルス感染症を処置するための末梢血採取を使用した迅速展開可能な細胞療法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９による死亡のリスクが高いリンパ球減少性患者を処置するための治療アプローチを提供する。このアプローチのさらなる利点は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の処置に採用される可能性のある他の生命維持および抗ウイルス対策の実施を妨げるものではなく、効果的な抗ウイルス処置を行ったとしても感染の解消の成功のために必要となるであろう、免疫再構成の取り組みであることである。
養子細胞療法（ＡＣＴまたは養子細胞移入）．養子細胞療法とは、免疫機能およびその他の特性を細胞とともに移入する目的で、細胞を患者に移入することである。細胞は、最も一般的に免疫由来であり、例えばＴ細胞であり、自家または同種異系であり得る。同種細胞ではなく自家細胞の移植により、移植片対宿主病の問題が最小限に抑えられる。ＡＣＴは、コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９など）の処置に使用可能である。一側面において、本開示は、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞のＡＣＴによる、コロナウイルス感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置する方法を提供する。コロナウイルス感染症（例：ＣＯＶＩＤ－１９）の対象にＡＣＴを使用することは、対象にとって有利であると考えられており、免疫力を高める可能性がある。いくつかの態様において、ＡＣＴはＩＬ－７の投与と組み合わせて使用され、ＩＬ－７の添加は相乗効果を有する。ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞が増大されるところのＴ細胞の供給源は、末梢血、脾臓、またはリンパ節であり得る。いくつかの態様において、Ｔ細胞の供給源は末梢血である。
いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大は、成功した処置反応のバイオマーカーであり、一方、末梢血でのＴ細胞クローンの増大および持続の失敗は、処置の失敗および疾患の進行を示す。いくつかの態様において、疾患に対する処置の効果は、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大を測定することにより評価される。
いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大は、成功した処置反応のバイオマーカーであり、一方、末梢血でのＴ細胞クローンの増大および持続の失敗は、処置の失敗および疾患の進行を示す。いくつかの態様において、疾患に対する処置の効果は、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大を測定することにより評価される。
リンパ球の迅速な増大．本明細書に記載のＴ細胞リンパ球の迅速増大プロトコル（ＲＥＰ）は、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の最大１０００倍の増大（例えば、最大５００倍、最大６００倍、最大７００倍、最大８００倍、最大９００倍、または最大１０００倍）を、ＣＯＶＩＤ－１９のリンパ球減少性患者の末梢血から７～１４日間（例：７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日）以内に生成することができ、したがって、迅速展開可能な細胞療法を、末梢血採取を使用してコロナウイルス感染症を処置するために提供する。増大プロトコルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主要な構造および免疫原性成分をコードするメッセンジャーＲＮＡを用い、これを、抗原特異的Ｔ細胞をプライミングし次いでこれらの抗原特異的リンパ球の数倍（multi-log fold）の増大を駆動するための基質として機能させる。ＳＡＲＳ－Ｔ細胞は、１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を発現するＲＮＡエレクトロポレーションされた抗原提示細胞と共培養されたＴ細胞から、ex vivoで増大される。いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１つ以上の主要な構造および免疫原性成分の、ポリペプチドまたはその免疫原性断片である。いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原は、スパイクポリペプチド、膜ポリペプチド、およびエンベロープポリペプチドのポリペプチドまたはその免疫原性断片である。
いくつかの態様において、重度のリンパ球減少症（ＣＴＣグレード３以上）の患者においても、１回の採血で得ることができる１０７個のリンパ球のインプットから１０９個～１０１１個のＴ細胞を生成することができる。ＣＯＶＩＤ－１９の非生存者は、リンパ球数が６００細胞／μＬ以下（ＣＴＣＡＥ基準５．０グレード２以上）であったのに対し、生存者は、平均リンパ球数＞１０００細胞／μＬ（正常）を有した（Zhou et al., Lancet 395:1054-1062 (2020)）。重要なことは、これらの測度は症状発現後早期（４日目）に関連していたが、死亡率のピークは症状発現の１４～２２日後に発生し、リンパ球減少性患者に対して迅速に展開可能な細胞療法で介入するのに十分な時間を潜在的に可能にしている。いくつかの態様において、４日目に得られた平均６００個の細胞／μＬを使用して、約１０９～１０１１個の細胞に増大可能な約１．２×１０７個のリンパ球（２０ｍＬの採血）が単一の採血から得られると予想される。いくつかの態様において、細胞は、１０９細胞を超える、１０１０細胞を超える、または１０１１細胞を超えるまで増大される。ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２抗原が濃縮されたセントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞は、７～１４日（例えば、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日または１４日）で生成される。個別化された細胞療法アプローチであることに加えて、このプロセスは、集中型細胞療法の製造および流通モデル、または細胞療法能力を備えた施設（すなわち、骨髄および幹細胞移植センターおよび／またはｃＧＭＰ製造スイート）におけるポイントオブケア送達システムのいずれかに適した、スケーラブルな処置モダリティである。
いくつかの態様において、ポリＴ細胞は、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上を含むサイトカイン環境に曝露されたＴ細胞からex vivoで増大されて、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化および増大を駆動する。異なるサイトカインの組み合わせを使用して、エフェクター対メモリーＴ細胞の異なる分布を達成することができる。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－７を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－１５を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２１を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２を、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－７を、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－１５を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２１を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－１５から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。追加のサイトカインを、サイトカイン環境に加えてもよい。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞は、１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を発現するＲＮＡエレクトロポレーションされた抗原提示細胞との共培養によって刺激されたＴ細胞から、ex vivoで３～５日間増大される。次に、刺激されたＴ細胞を迅速増大プロトコルに導入し、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１の１つ以上を含むサイトカイン環境に曝露することによって増大させ、優先的な増大ならびにセントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の分化と増大を駆動する。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－７を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－１５を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２１を含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２を、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－７を、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－１５を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。いくつかの態様において、サイトカイン環境はＩＬ－２１を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－１５から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて含む。追加のサイトカインを、サイトカイン環境に加えてもよい。いくつかの態様において、１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原は、ウイルス膜、エンベロープ、および／またはスパイクなどのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主要な構造成分のポリペプチドまたはその免疫原性断片である。迅速増大プロトコルは、Rosenberg et al., J Transl Med. 10:69 (2012)に記載されている。
一側面において、本開示は、以下を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞を作製するための方法を提供する：ａ）抗原提示細胞を、少なくとも１つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原をコードする１つ以上のｍＲＮＡと、in vitroで、少なくとも１つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が抗原提示細胞によって提示されるのに十分な条件下で接触させること；およびｂ）リンパ球を、ステップａ）の抗原提示細胞と、リンパ球を生成するのに十分な条件下で接触させること、ここでリンパ球は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発することができる。
抗原提示細胞．リンパ球の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を提示する抗原提示細胞による刺激は、養子Ｔ細胞移入のために迅速増大可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞の濃縮につながる。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、Ｔ細胞、樹状細胞、または末梢血単核細胞である。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、末梢血単核細胞である。
抗原提示細胞．リンパ球の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を提示する抗原提示細胞による刺激は、養子Ｔ細胞移入のために迅速増大可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞の濃縮につながる。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、Ｔ細胞、樹状細胞、または末梢血単核細胞である。いくつかの態様において、抗原提示細胞は、末梢血単核細胞である。
追加のサイトカイン．一側面において、本開示は、養子細胞療法を、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１から選択される１つ以上のサイトカインの対象への投与と組み合わせることにより、コロナウイルス感染症（例：ＣＯＶＩＤ－１９）を有する対象における処置効果が増強されると推測する。理論に拘束されることを望むものではないが、養子移入されたリンパ球の生着、増大、および持続性は、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上の投与によって増強され得ると考えられている。ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子細胞移入の、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上の投与による相乗的相互作用は、この処置の効果を増強し、効果的な免疫の再構成をもたらす。
いくつかの態様において、投与されるサイトカインはＩＬ－７である。いくつかの態様において、ＩＬ－７は組換えヒトＩＬ－７である。いくつかの態様において、組換えヒトＩＬ－７はＣＹＴ１０７（RevImmune）である。いくつかの態様において、投与されるサイトカインはＩＬ－２である。いくつかの態様において、投与されるサイトカインはＩＬ－１５である。いくつかの態様において、投与されるサイトカインはＩＬ－２１である。いくつかの態様において、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される２つ、３つ、または４つのサイトカインが投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－７は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－２は、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－１５は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－２１から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＩＬ－２１は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－１５から選択される１つ、２つ、または３つのサイトカインと組み合わせて投与される。
抗ウイルス剤．本開示は、１つ以上の抗ウイルス剤を、ＡＣＴおよび／またはサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＬ－１５）の投与と組み合わせて、さらに投与することを企図する。１つ以上のウイルス剤には、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルが含まれるが、これらに限定されない。
抗ウイルス剤．本開示は、１つ以上の抗ウイルス剤を、ＡＣＴおよび／またはサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＬ－１５）の投与と組み合わせて、さらに投与することを企図する。１つ以上のウイルス剤には、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルが含まれるが、これらに限定されない。
投与量．いくつかの態様において、ポリＴ細胞の有効量は、約１０５～１０１０細胞／ｋｇである。いくつかの態様において、ポリＴ細胞の有効量は、約１０５細胞／ｋｇ、約１０６細胞／ｋｇ、約１０７細胞／ｋｇ、約１０８細胞／ｋｇ、約１０９細胞／ｋｇ、または約１０１０細胞／ｋｇである。
いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞の有効量は、約１０５～１０１０細胞／ｋｇである。いくつかの態様において、ポリＴ細胞の有効量は、約１０５細胞／ｋｇ、約１０６細胞／ｋｇ、約１０７細胞／ｋｇ、約１０８細胞／ｋｇ、約１０９細胞／ｋｇ、または約１０１０細胞／ｋｇである。
投与方法．いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子移入は、静脈内投与される（例えば、注入または注射によって）。Ｔ細胞はまた、当技術分野で知られている様々な方法によって投与されてもよい。いくつかの態様において、ＩＬ－１７の投与は静脈内である。ＩＬ－７はまた、当技術分野で知られている他の投与様式を介して投与されてもよい。
いくつかの態様において、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞の有効量は、約１０５～１０１０細胞／ｋｇである。いくつかの態様において、ポリＴ細胞の有効量は、約１０５細胞／ｋｇ、約１０６細胞／ｋｇ、約１０７細胞／ｋｇ、約１０８細胞／ｋｇ、約１０９細胞／ｋｇ、または約１０１０細胞／ｋｇである。
投与方法．いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子移入は、静脈内投与される（例えば、注入または注射によって）。Ｔ細胞はまた、当技術分野で知られている様々な方法によって投与されてもよい。いくつかの態様において、ＩＬ－１７の投与は静脈内である。ＩＬ－７はまた、当技術分野で知られている他の投与様式を介して投与されてもよい。
タイミング．いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子細胞移入は、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）の投与、および／または１つ以上の抗ウイルス剤の投与と組み合わされる。併用療法が投与される場合、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）、および／または１つ以上の抗ウイルス剤は、処置に有益な影響を与えるのに十分な近い時間内に投与される。いくつかの態様において、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）および／または１つ以上の抗ウイルス剤が、ＨＳＣとは時間的に別々に、または同時に投与される。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）、および／または１つ以上の抗ウイルス剤は、互いに１日以内、１週間以内、１か月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）、および／または１つ以上の抗ウイルス剤は、同じ医療訪問または手順内で投与される。いくつかの態様において、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、および／または１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）は、１つ以上の抗ウイルス剤による処置を受けている対象に投与される。ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）、および／または１つ以上の抗ウイルス剤は、同じ組成物または別個の組成物で投与されてもよい。ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、またはＩＬ－２１）、および／または１つ以上の抗ウイルス剤は、同じ頻度、または異なる頻度で投与される。
例１．造血幹細胞（ＨＳＣ）と免疫チェックポイント遮断の組み合わせの、重度ＣＯＶＩＤ－１９を処置するための使用
この研究の目的は、ＨＬＡ適合同種造血幹細胞（ＨＳＣ）移入とＰＤ－１遮断の組み合わせが安全で実行可能であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染患者のＴ細胞免疫再構成の増強につながるかどうかを、判断することである。臍帯血からのＨＬＡ適合ＣＤ３４＋ ＨＳＣの単回注射を、ニボルマブ（４８０ｍｇまたは９６０ｍｇ）の単回注射と組み合わせて、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染症および関連するリンパ球減少症の患者に投与する（図５）。
ＨＳＣ移入＋ニボルマブの、重度のＣＯＶＩＤ－１９患者の免疫再構成（リンパ球減少症およびＴ細胞機能）に対する効果を調べる。その他の観察された指標には以下が含まれる：入院日数およびＩＣＵ滞在日数、全生存などの臨床転帰；定量的ＰＣＲによるウイルス排除；治療前および治療後の抗体シグネチャ（antibody signature）；および末梢リンパ球の表現型の変化、ＴＣＲクロノタイプ遺伝子分析、および遺伝子発現分析。
ＨＳＣ移入＋ＰＤ－１遮断の組み合わせは、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有するリンパ球減少性患者における、炎症性毒性の減衰、Ｔ細胞免疫の迅速な再構成、およびウイルス排除につながる。
この研究の目的は、ＨＬＡ適合同種造血幹細胞（ＨＳＣ）移入とＰＤ－１遮断の組み合わせが安全で実行可能であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染患者のＴ細胞免疫再構成の増強につながるかどうかを、判断することである。臍帯血からのＨＬＡ適合ＣＤ３４＋ ＨＳＣの単回注射を、ニボルマブ（４８０ｍｇまたは９６０ｍｇ）の単回注射と組み合わせて、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染症および関連するリンパ球減少症の患者に投与する（図５）。
ＨＳＣ移入＋ニボルマブの、重度のＣＯＶＩＤ－１９患者の免疫再構成（リンパ球減少症およびＴ細胞機能）に対する効果を調べる。その他の観察された指標には以下が含まれる：入院日数およびＩＣＵ滞在日数、全生存などの臨床転帰；定量的ＰＣＲによるウイルス排除；治療前および治療後の抗体シグネチャ（antibody signature）；および末梢リンパ球の表現型の変化、ＴＣＲクロノタイプ遺伝子分析、および遺伝子発現分析。
ＨＳＣ移入＋ＰＤ－１遮断の組み合わせは、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有するリンパ球減少性患者における、炎症性毒性の減衰、Ｔ細胞免疫の迅速な再構成、およびウイルス排除につながる。
例２．重度のＣＯＶＩＤ－１９を処置するための養子細胞移入（ＡＣＴ）の使用
この研究の目的は、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）の投与が安全で実行可能であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染患者の免疫再構成につながるかどうかを、判断することである。
２０～３０ｍＬの末梢血を週２回採取し、採血から７日後に静脈内送達するために、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞を増大させる。包括的特異性を有するポリＴ細胞は、勾配分離を使用してＴ細胞を分離することにより直ちに増大させ、迅速増大プロトコルに配置する。迅速増大プロトコルは、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－２１を含有するサイトカイン環境を使用し、これはセントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化と増大を駆動する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ウイルス膜、エンベロープ、およびスパイクの主要構造成分を発現するＲＮＡエレクトロポレーション単核細胞と３～５日間共培養することにより刺激し、次いで刺激されたＴ細胞を迅速増大プロトコルに入れる。したがって、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２特異的Ｔ細胞は、採血後１０～１４日以内に注入の準備が整うと予想される。
この研究の目的は、ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）の投与が安全で実行可能であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染患者の免疫再構成につながるかどうかを、判断することである。
２０～３０ｍＬの末梢血を週２回採取し、採血から７日後に静脈内送達するために、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞を増大させる。包括的特異性を有するポリＴ細胞は、勾配分離を使用してＴ細胞を分離することにより直ちに増大させ、迅速増大プロトコルに配置する。迅速増大プロトコルは、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩＬ－２１を含有するサイトカイン環境を使用し、これはセントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化と増大を駆動する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ウイルス膜、エンベロープ、およびスパイクの主要構造成分を発現するＲＮＡエレクトロポレーション単核細胞と３～５日間共培養することにより刺激し、次いで刺激されたＴ細胞を迅速増大プロトコルに入れる。したがって、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２特異的Ｔ細胞は、採血後１０～１４日以内に注入の準備が整うと予想される。
患者の処置は、図６に示す処置スキームに従って、ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞をそれぞれ１０６／ｋｇ、１０７／ｋｇ、または１０８／ｋｇで、週に１回または２回投与することにより実施する。
ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子細胞移入の効果を調べる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する治療前および治療後の抗体、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２構造成分に対するベースラインおよび注入後のＴ細胞応答も測定する。Ｔ細胞応答は、Elispot、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原によってシミュレートされたＴ細胞のサイトカインビーズアレイ分析、養子Ｔ細胞療法の前後の末梢血単核細胞のＴＣＲ配列決定および単一細胞ＲＮＡ配列決定によって測定する。養子移入後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大は、成功した処置反応のバイオマーカーである。ＴＣＲクローン増大は、Ｔ細胞ＲＮＡ配列決定によって調査し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞の増大が良好な処置反応と関連しているかどうかを判断する。単一細胞ＲＮＡ配列決定は、処置を受けた患者のウイルス排除および、疾患の消散に関連する細胞の遺伝子型プロファイルを特定する。
ＣＯＶＩＤ－１９のリンパ球減少性患者からの迅速に増大したポリクローナルおよびＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２特異的メモリーＴ細胞の養子移入は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する免疫監視機能の迅速な再構成を提供し、重度のＣＯＶＩＤ－１９の罹患率、死亡率、および期間を短縮する。
ポリＴ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞の養子細胞移入の効果を調べる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する治療前および治療後の抗体、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２構造成分に対するベースラインおよび注入後のＴ細胞応答も測定する。Ｔ細胞応答は、Elispot、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原によってシミュレートされたＴ細胞のサイトカインビーズアレイ分析、養子Ｔ細胞療法の前後の末梢血単核細胞のＴＣＲ配列決定および単一細胞ＲＮＡ配列決定によって測定する。養子移入後のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞のin vivoでのクローン増大は、成功した処置反応のバイオマーカーである。ＴＣＲクローン増大は、Ｔ細胞ＲＮＡ配列決定によって調査し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞の増大が良好な処置反応と関連しているかどうかを判断する。単一細胞ＲＮＡ配列決定は、処置を受けた患者のウイルス排除および、疾患の消散に関連する細胞の遺伝子型プロファイルを特定する。
ＣＯＶＩＤ－１９のリンパ球減少性患者からの迅速に増大したポリクローナルおよびＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２特異的メモリーＴ細胞の養子移入は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する免疫監視機能の迅速な再構成を提供し、重度のＣＯＶＩＤ－１９の罹患率、死亡率、および期間を短縮する。
態様
いくつかの態様において、本開示は以下を提供する：
１．疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞を対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
２．プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、態様１に記載の方法。
３．ＰＤ－１アンタゴニストが、プログラム死１（ＰＤ－１）に結合して拮抗する薬剤である、態様２に記載の方法。
４．ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に結合するペプチドである、態様３に記載の方法。
５．ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体である、態様３に記載の方法。
６．ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、またはＡＭＰ－２２４である、態様５に記載の方法。
いくつかの態様において、本開示は以下を提供する：
１．疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞を対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
２．プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、態様１に記載の方法。
３．ＰＤ－１アンタゴニストが、プログラム死１（ＰＤ－１）に結合して拮抗する薬剤である、態様２に記載の方法。
４．ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に結合するペプチドである、態様３に記載の方法。
５．ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体である、態様３に記載の方法。
６．ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、またはＡＭＰ－２２４である、態様５に記載の方法。
７．ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体が、ニボルマブである、態様６に記載の方法。
８．方法が、造血幹細胞動員剤を対象に投与することをさらに含む、前記態様のいずれかに記載の方法。
９．動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、態様８に記載の方法。
１０．ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞とは時間的に別々に、または同時に投与される、態様２～９のいずれか１つに記載の方法。
８．方法が、造血幹細胞動員剤を対象に投与することをさらに含む、前記態様のいずれかに記載の方法。
９．動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、態様８に記載の方法。
１０．ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞とは時間的に別々に、または同時に投与される、態様２～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、前記態様のいずれかに記載の方法。
１２．ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞動員剤の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、態様８または９に記載の方法。
１３．ＰＤ－１アンタゴニストが、静脈内または皮下に投与される、態様２～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．造血幹細胞が静脈内投与される、前記態様のいずれかに記載の方法。
１５．造血幹細胞動員剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、態様８、９、または１２～１４のいずれか１つに記載の方法。
１２．ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞動員剤の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、態様８または９に記載の方法。
１３．ＰＤ－１アンタゴニストが、静脈内または皮下に投与される、態様２～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．造血幹細胞が静脈内投与される、前記態様のいずれかに記載の方法。
１５．造血幹細胞動員剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、態様８、９、または１２～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．造血幹細胞の供給源が、骨髄、骨髄lineage枯渇細胞（ｌｉｎ－）、ｃＫｉｔ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、Ｓｃａ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ＋精製骨髄由来細胞、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦを使用して宿主骨髄から動員、ＡＭＤ３１００、プレリキサフォル、または分子１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］を使用して宿主骨髄から動員、臍帯血または臍帯血由来幹細胞、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合血液、血液または骨髄由来の間葉系幹細胞、人工多能性幹細胞から分化した造血幹細胞、動員末梢血、末梢血、ＣＣＲ２＋マーカーと共に精製されたｌｉｎ－細胞を含む造血幹細胞サブセット、lineage陰性精製末梢血、またはＣＤ３４＋濃縮末梢血である、前記態様のいずれかに記載の方法。
１７．造血幹細胞の供給源が、骨髄、末梢血、臍帯血、または人工多能性幹細胞である、前記態様のいずれかに記載の方法。
１８．造血幹細胞の供給源が、自己由来である、前記態様のいずれかに記載の方法。
１９．造血幹細胞の供給源が同種異系であり、ドナー細胞がレシピエントとＨＬＡ適合している、態様１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．造血幹細胞を含有する試料が対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前に、in vitroで試料内の幹細胞の数を増大するために処理される、態様１～１８のいずれか１つに記載の方法。
１８．造血幹細胞の供給源が、自己由来である、前記態様のいずれかに記載の方法。
１９．造血幹細胞の供給源が同種異系であり、ドナー細胞がレシピエントとＨＬＡ適合している、態様１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．造血幹細胞を含有する試料が対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前に、in vitroで試料内の幹細胞の数を増大するために処理される、態様１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２１．造血幹細胞を含有する試料が対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞のパーセンテージを増加させるために処理される、態様１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２２．造血幹細胞の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０パーセントが、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞である、前記態様のいずれかに記載の方法。
２３．対象に投与するための造血幹細胞が、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）細胞、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）細胞および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について、対象への投与前にex vivoで濃縮される、前記態様のいずれかに記載の方法。
２４．造血幹細胞が、対象への投与前にＣＣＲ２陰性（ＣＣＲ２－）細胞を枯渇させるためにex vivoで処理される、前記態様のいずれかに記載の方法。
２２．造血幹細胞の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０パーセントが、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞である、前記態様のいずれかに記載の方法。
２３．対象に投与するための造血幹細胞が、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）細胞、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）細胞および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について、対象への投与前にex vivoで濃縮される、前記態様のいずれかに記載の方法。
２４．造血幹細胞が、対象への投与前にＣＣＲ２陰性（ＣＣＲ２－）細胞を枯渇させるためにex vivoで処理される、前記態様のいずれかに記載の方法。
２５．ＣＯＶＩＤ－１９が、重度のＣＯＶＩＤ－１９である、前記態様のいずれかに記載の方法。
２６．血幹細胞動員剤を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
２７．動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、態様２６に記載の方法。
２８．プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、態様２６または２７に記載の方法。
２９．造血幹細胞を投与することをさらに含む、態様２６～２８のいずれか１つに記載の方法。
２６．血幹細胞動員剤を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
２７．動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、態様２６に記載の方法。
２８．プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、態様２６または２７に記載の方法。
２９．造血幹細胞を投与することをさらに含む、態様２６～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、造血幹細胞動員剤を対象に投与すること、造血幹細胞を対象から採取すること、採取した幹細胞を、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について濃縮すること、任意に、採取した幹細胞またはＣＣＲ２－細胞を枯渇させること、濃縮された採取した幹細胞を対象に投与すること、および対象にＰＤ－１アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
３１．ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
３２．ポリ－Ｔ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞が、自己由来である、態様３１に記載の方法。
３３．Ｔ細胞の供給源が、末梢血、脾臓、またはリンパ節である、態様３１または３２に記載の方法。
３４．Ｔ細胞の供給源が、末梢血である、態様３３に記載の方法。
３１．ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
３２．ポリ－Ｔ細胞およびＳＡＲＳ－Ｔ細胞が、自己由来である、態様３１に記載の方法。
３３．Ｔ細胞の供給源が、末梢血、脾臓、またはリンパ節である、態様３１または３２に記載の方法。
３４．Ｔ細胞の供給源が、末梢血である、態様３３に記載の方法。
３５．ポリＴ細胞が、抗ＣＤ３刺激ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１の１つ以上を含むサイトカイン環境に曝露されたＴ細胞からex vivoで増大されて、セントラルおよびエフェクターメモリーＴ細胞の優先的な分化および増大を駆動する、態様３１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．ＳＡＲＳ－Ｔ細胞が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を発現するＲＮＡエレクトロポレーションされた抗原提示細胞と共培養されたＴ細胞からex vivoで増大される、態様３１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．抗原提示細胞が、樹状細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核細胞である、態様３６に記載の方法。
３８．抗原提示細胞が、末梢血単核細胞である、態様３７に記載の方法。
３６．ＳＡＲＳ－Ｔ細胞が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原を発現するＲＮＡエレクトロポレーションされた抗原提示細胞と共培養されたＴ細胞からex vivoで増大される、態様３１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．抗原提示細胞が、樹状細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核細胞である、態様３６に記載の方法。
３８．抗原提示細胞が、末梢血単核細胞である、態様３７に記載の方法。
３９．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が、スパイクポリペプチド、膜ポリペプチド、およびエンベロープポリペプチドからなる群から選択されるポリペプチドまたはその免疫原性断片である、態様３６～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．ＣＯＶＩＤ－１９が、重度のＣＯＶＩＤ－１９である、態様３１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．１つ以上の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、態様３１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．１つ以上の抗ウイルス剤が、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルから選択される、態様４１に記載の方法。
４３．１つ以上の抗ウイルス剤が、ポリＴ細胞および／またはＳＡＲＳ－Ｔ細胞とは時間的に別々に、または同時に投与される、態様４１または４２に記載の方法。
４０．ＣＯＶＩＤ－１９が、重度のＣＯＶＩＤ－１９である、態様３１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．１つ以上の抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、態様３１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．１つ以上の抗ウイルス剤が、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルから選択される、態様４１に記載の方法。
４３．１つ以上の抗ウイルス剤が、ポリＴ細胞および／またはＳＡＲＳ－Ｔ細胞とは時間的に別々に、または同時に投与される、態様４１または４２に記載の方法。
４４．１つ以上の抗ウイルス剤が、ポリＴ細胞および／またはＳＡＲＳ－Ｔ細胞の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、態様４１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．疾患に対する処置の効果が、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のクローン増大を測定することによって評価される、態様３１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有し抗ウイルス処置を受けている対象においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
４７．抗ウイルス処置が、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルの１つ以上の投与を含む、態様４６に記載の方法。
４５．疾患に対する処置の効果が、ＳＡＲＳ－Ｔ細胞のクローン増大を測定することによって評価される、態様３１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ポリクローナルＴ細胞（ポリＴ細胞）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞（ＳＡＲＳ－Ｔ細胞）を、疾患を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９を有し抗ウイルス処置を受けている対象においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法。
４７．抗ウイルス処置が、ロパニビル、リトナビル、およびレムデシビルの１つ以上の投与を含む、態様４６に記載の方法。
均等物および範囲
いくつかの発明の態様を本明細書で説明および図示してきたが、当業者は、機能を実行し、および／または結果および／または説明した利点のうちの１つ以上を得るためのさまざまな他の手段および／または構造を、容易に想像するであろう；かかる変形および／または修正のそれぞれは、本明細書に記載された本発明の態様の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されたすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用されるところの特定の用途に依存することを、容易に理解するであろう。当業者は、通常の実験のみを使用して、本明細書に記載された特定の本発明の態様に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。したがって、前述の態様は例としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明の態様は、具体的に説明および請求された以外の方法で実施できることを理解されたい。本開示の発明の態様は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾していない場合、本開示の発明の範囲内に含まれる。
いくつかの発明の態様を本明細書で説明および図示してきたが、当業者は、機能を実行し、および／または結果および／または説明した利点のうちの１つ以上を得るためのさまざまな他の手段および／または構造を、容易に想像するであろう；かかる変形および／または修正のそれぞれは、本明細書に記載された本発明の態様の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されたすべてのパラメータ、寸法、材料、および構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用されるところの特定の用途に依存することを、容易に理解するであろう。当業者は、通常の実験のみを使用して、本明細書に記載された特定の本発明の態様に対する多くの均等物を認識し、または確認することができるであろう。したがって、前述の態様は例としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明の態様は、具体的に説明および請求された以外の方法で実施できることを理解されたい。本開示の発明の態様は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾していない場合、本開示の発明の範囲内に含まれる。
本明細書で定義されて使用されるすべての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書の定義、および／または定義された用語の通常の意味を支配するものと理解されるべきである。
本明細書に開示されるすべての参考文献、特許、および特許出願は、それぞれが引用される主題に関して参照により組み込まれ、これらは場合によっては文書全体が包含される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される不定冠詞「a」および「an」は、明確に逆が示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書に開示されるすべての参考文献、特許、および特許出願は、それぞれが引用される主題に関して参照により組み込まれ、これらは場合によっては文書全体が包含される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される不定冠詞「a」および「an」は、明確に逆が示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲で使用される句「および／または」は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、いくつかの場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙された複数の要素は、同様に解釈されるべきである；すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」である。「および／または」句によって具体的に識別される要素以外の他の要素は、具体的に識別されるそれらの要素に関連する、しないにかかわらず、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドの文言と併せて使用される場合、一態様では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）を指すことができ；別の態様においては、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）を指すことができ；さらに別の態様においては、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）を指すことができる；などである。
本明細書および特許請求の範囲で使用される「または」は、上記で定義した「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を区切る場合、「または」または「および／または」は包括的であると解釈され、すなわち、多数の要素または要素のリストの少なくとも１つを含むが、２つ以上を含むことも含まれ、任意に、追加のリストされていない項目も含まれる。明確に逆が示されている用語、例えば「～の１つだけ」または「正確に～の１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合の「～からなる」は、多数の要素または要素のリストの、正確に１つの要素の包含を指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「いずれか」、「～の１つ」、「１つのみ」、または「正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な代替を指すとのみ解釈される。特許請求の範囲で使用される場合、「から本質的になる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書および特許請求の範囲で使用される「少なくとも１つ」という句は、１つ以上の要素のリストを参照する場合には、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、ただし、要素のリスト内に具体的にリストされているすべての要素各々の少なくとも１つを含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものでもない。この定義により、「少なくとも１つ」という句が指す要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連する、しないにかかわらず、任意に存在することもできる。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、以下を指すことができる：一態様では、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＡを含み、Ｂは存在しない（および任意にＢ以外の要素を含む）；別の態様において、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＢを含み、Ａは存在しない（および任意にＡ以外の要素を含む）；さらに別の態様において、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＡ、および、少なくとも１つ、任意に２つ以上のＢを含む（および任意に他の要素を含む）；など。
明確に逆が示されていない限り、本明細書で特許請求されている２つ以上のステップまたは行為を含む任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は必ずしも、その方法のステップまたは行為が列挙されている順序に限定されないことも、理解されるべきである。
特許請求の範囲ならびに上記の明細書において、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「運ぶ」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、オープンエンドである、すなわち含むがこれに限定するものではないことを意味すると理解されるべきである。「～からなる」および「本質的に～からなる」という移行句のみが、米国特許庁の特許審査手続マニュアル、Section 2111.03に記載されているように、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句である。オープンエンドの移行句（例えば、「含む」）を使用して本文書に記載された態様は、代替態様において、オープンエンドの移行句によって記載された特徴「からなる」および「から本質的になる」としても企図されることを理解されたい。例えば、本開示が「ＡおよびＢを含む組成物」を記載する場合、本開示はまた、代替態様「ＡおよびＢからなる組成物」および「ＡおよびＢから本質的になる組成物」もまた企図する。
特許請求の範囲ならびに上記の明細書において、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「運ぶ」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、オープンエンドである、すなわち含むがこれに限定するものではないことを意味すると理解されるべきである。「～からなる」および「本質的に～からなる」という移行句のみが、米国特許庁の特許審査手続マニュアル、Section 2111.03に記載されているように、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句である。オープンエンドの移行句（例えば、「含む」）を使用して本文書に記載された態様は、代替態様において、オープンエンドの移行句によって記載された特徴「からなる」および「から本質的になる」としても企図されることを理解されたい。例えば、本開示が「ＡおよびＢを含む組成物」を記載する場合、本開示はまた、代替態様「ＡおよびＢからなる組成物」および「ＡおよびＢから本質的になる組成物」もまた企図する。
Claims (30)
- 必要な対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞を対象に投与することを含む、前記方法。
- プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- ＰＤ－１アンタゴニストが、プログラム死１（ＰＤ－１）に結合して拮抗する薬剤である、請求項２に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に結合するペプチドである、請求項３に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合して拮抗する薬剤が、ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体である、請求項３に記載の方法。
- ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、またはＡＭＰ－２２４である、請求項５に記載の方法。
- ＰＤ－１に選択的に結合するヒト化抗体が、ニボルマブである、請求項６に記載の方法。
- 造血幹細胞動員剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
- 動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、請求項８に記載の方法。
- ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞とは時間的に別々に、または同時に投与される、請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
- ＰＤ－１アンタゴニストが、造血幹細胞動員剤の投与と同時、１日以内、１週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、または６ヶ月以内に投与される、請求項８または９に記載の方法。
- ＰＤ－１アンタゴニストが、静脈内または皮下に投与される、請求項２～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞が、静脈内投与される、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
- 造血幹細胞動員剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、請求項８、９、または１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞の供給源が、骨髄、骨髄lineage枯渇細胞（ｌｉｎ－）、ｃＫｉｔ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、Ｓｃａ＋精製lineage陰性骨髄由来細胞、ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ＋精製骨髄由来細胞、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦを使用して宿主骨髄から動員、ＡＭＤ３１００、プレリキサフォル、または分子１，１’－［１，４－フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン］を使用して宿主骨髄から動員、臍帯血または臍帯血由来幹細胞、未選択の臍帯血幹細胞（ＵＣＢＳＣ）またはＣＤ３４＋細胞、ＣＣＲ２＋、もしくはｌｉｎ（－）細胞について選択されたＵＣＢＳＣ、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合血液、血液または骨髄由来の間葉系幹細胞、人工多能性幹細胞から分化した造血幹細胞、動員末梢血、末梢血、ＣＣＲ２＋マーカーと共に精製されたｌｉｎ－細胞を含む造血幹細胞サブセット、lineage陰性精製末梢血、またはＣＤ３４＋濃縮末梢血である、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
- 造血幹細胞の供給源が、骨髄、末梢血、臍帯血、または人工多能性幹細胞である、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
- 造血幹細胞の供給源が、自己由来である、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
- 造血幹細胞の供給源が同種異系であり、ドナー細胞がレシピエントとＨＬＡ適合している、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞を含有する試料が対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞の数を増大させるために処理される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞を含有する試料が対象から得られ、造血幹細胞を対象に投与する前にin vitroで試料内の幹細胞のパーセンテージを増加させるために処理される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０パーセントが、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞である、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
- 対象に投与するための造血幹細胞が、ＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）細胞、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）細胞および／またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について、対象への投与の前にex vivoで濃縮される、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
- 造血幹細胞が、対象への投与前にex vivoで処理されて、ＣＣＲ２陰性（ＣＣＲ２－）細胞を枯渇させる、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
- ＣＯＶＩＤ－１９が、重度のＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
- 必要な対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、疾患を処置するのに有効な量の造血幹細胞動員剤を対象に投与することを含む、前記方法。
- 動員剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、ＰＥＧ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグフィルグラスチム）、レノグラスチム、Ｇ－ＣＳＦのグリコシル化形態、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン２（ＣＸＣＬ２）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）、またはプレリキサフォルである、請求項２６に記載の方法。
- プログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項２６または２７に記載の方法。
- 造血幹細胞を投与することをさらに含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 必要な対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、造血幹細胞動員剤を対象に投与すること、造血幹細胞を対象から採取すること、採取した幹細胞をＣＣＲ２陽性（ＣＣＲ２＋）、ＣＤ３４陽性（ＣＤ３４＋）、またはlineage陰性（ｌｉｎ－）細胞について濃縮すること、任意に、採取した幹細胞またはＣＣＲ２－細胞を枯渇させること、濃縮された採取した幹細胞を対象に投与すること、およびＰＤ－１アンタゴニストを対象に投与することを含む、前記方法。
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