JP2021035949A5

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Publication number: JP2021035949A5
Application number: JP2020173729A
Authority: JP
Filing date: 2020-10-15
Publication date: 2021-10-28
Anticipated expiration: 2035-07-23

Claims

式（Ｉ’）の化合物またはそれらの塩。

式I’
［式中、

は独立に、単結合、二重結合またはシクロプロピル環であり；
Ａ₁ 及びＡ₃は存在しないか、または独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択され、
Ａ ₂ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、
Ｂは、水素、ヒドロキシル、またはＣ ₁ −Ｃ ₁₂ 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｃは、−ＣＯＮＨＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＮＲ₅ＣＯＮＨＲ₆、および−ＮＲ ₆ＣＯＯＲ₇ からなる群から選択され；
Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−ＣＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、−ＯＣＯＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、および−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され；
Ｒ₃は、ヒドロキシルであり、そしてベータ配置であり；
Ｒ₅は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、および−ＯＲ₆からなる群から選択され；
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨ₂、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、ＮＨ、またはＮＲ₈ （Ｒ ₈ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル）であり、および
ｎは、１〜３である］
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。

［式中、

は独立に、単結合、二重結合またはシクロプロピル環であるが、ただし、隣接する二重結合は許されず；
Ａ ₁ 及びＡ ₃ は存在しないか、または独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、
Ａ ₂ は、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルからなる群から選択され、
ＢおよびＣは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＲ ₆ 、−ＣＯＲ ₆ 、−ＣＯＯＲ ₆ 、−ＯＣＯＲ ₆ 、−ＣＨ ₂ ＯＨ、−ＣＨ ₂ ＯＲ ₆ 、−ＣＯＮＨＲ ₆ 、−ＣＯＮＲ ₆ Ｒ ₇ 、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ ₆ Ｒ ₇ 、−ＮＨＲ ₆ 、−ＮＲ ₅ ＣＯＮＨＲ ₆ 、−ＮＲ ₆ ＣＯＯＲ ₇ 、−ＮＲ ₆ Ｒ ₇ 、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ ₁ −Ｃ ₁₂ 直鎖または分枝鎖アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記Ｃ ₁ −Ｃ ₁₂ 直鎖または分枝鎖アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、−ＯＲ ₆ 、−ＣＯＯＲ ₆ 、−ＣＯＮＨＲ ₆ 、−ＯＣＯＲ ₆ 、＝ＮＯＨ、−ＮＲ ₆ Ｒ ₇ 、−ＮＲ ₆ ＣＯＲ ₇ 、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキル置換５〜６員ヘテロシクロアルキルおよびＣ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキル置換５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
またはＢおよびＣは、一緒に組み合わさって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ ₆ 、または＝ＮＲ ₆ を形成してもよく、またはＢおよびＣと結合する炭素原子と一緒に組み合わさって、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく；
前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有しており；
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、およびＲ ₄ は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ ₆ 、−ＮＲ ₆ Ｒ ₇ 、−ＣＯＲ ₆ 、−ＣＯＯＲ ₆ 、−ＯＣＯＲ ₆ 、−ＣＯＮＲ ₆ Ｒ ₇ 、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、および−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され；
Ｒ ₃ は、ヒドロキシルであり、そしてベータ配置であり；
Ｒ ₅ は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、および−ＯＲ ₆ からなる群から選択され；
Ｒ ₆ およびＲ ₇ はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキル、−ＮＨ ₂ 、−（ＣＨ ₂ ） _n ＮＨ ₂ 、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ ₂ 、ＣＲ ₆ 、ＯまたはＳであり、および
ｎは、１〜３である］
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。

［式中、

は独立に、単結合、二重結合またはシクロプロピル環であり；
Ａ₁、およびＡ₂は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択され、
Ｂは水素であり、およびＣは、−ＣＯＮＨＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＮＲ₅ＣＯＮＨＲ₆、および−ＮＲ₆ＣＯＯＲ₇ からなる群から選択され；
Ｒ₁およびＲ₄は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−ＣＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、−ＯＣＯＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、および−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され；
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨ₂、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；および
ｎは、１〜３である］
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩。

［式中、
Ａ₁およびＡ₂は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、およびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択され；
ＢおよびＣはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＯＲ₆、−ＣＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、−ＯＣＯＲ₆、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＲ₆、−ＣＯＮＨＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ₆Ｒ₇、−ＮＨＲ₆、−ＮＲ₅ＣＯＮＨＲ₆、−ＮＲ₆ＣＯＯＲ₇、−ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、−ＣＯＮＨＲ₆、−ＯＣＯＲ₆、＝ＮＯＨ、−ＮＲ₆Ｒ₇、−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、およびＣ₁−Ｃ₁₂アルキル置換５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
またはＢおよびＣは、一緒に組み合わさって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ₆、または＝ＮＲ ₆ を形成してもよく、またはＢおよびＣと結合する炭素原子と一緒に組み合わさって、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有しており；
Ｒ₄は独立に、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ₆、−ＮＲ₆Ｒ₇、−ＣＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、−ＯＣＯＲ₆、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、および−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択され；
Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_nＮＨ₂、３〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；および
ｎは、０〜３である］。
Ｒ ₁ が＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ａ ₁ およびＡ ₂ がＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ₄ が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
ｘｉｉｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ｘｉｖ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｖ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｖｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｘｉｖ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（６Ｈ）−ジオン；
ｘｌｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；ｘｌｉｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｌｉｉｉ．（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌｖｉ．（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌｖｉｉ．（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−アミノ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌｖｉｉｉ．（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；および
ｌｉｘ．（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１７−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
ｘｘｘｖ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−４，１１−ジヒドロキシ−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ｘｌｉｖ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−メチル−４，１１−ジヒドロキシ−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート；
ｘｌｖ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−４，１１−ジヒドロキシ−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｌｖｉ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−４，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，１３−テトラメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｌｖｉｉ．（（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−４，１１−ジヒドロキシ−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
ｘｌｖｉｉｉ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ヒドロキシメチル）−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４，１１−ジオール；
ｘｌｉｘ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ｌ．（１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１３−ジメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−４，１１−ジオール；
ｌｉ．１−（（１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ｌｉｉ．（Ｅ）−１−（（１１Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノンオキシム；
ｌｉｉｉ．（Ｅ）−１−（（１１Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノンオキシム；
ｌｉｖ．（１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；および
ｌｖ．（１１Ｓ，１３Ｒ）−１７−エチル−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
請求項８または９に記載の化合物の立体異性体（ただし、各化合物において、請求項４の式ＩＩＩに示されるＲ ₄ のジェミナルヒドロキシル基に相当するヒドロキシル基はベータ配置である）。
請求項８または９に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
請求項１０に記載の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
虚血、または血流障害もしくは血流不全に関連する骨または心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリアの数または機能の低下に関連する神経機能障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、機能の低下、または適正で最適に効率的な内部組織の喪失に関連する疾患、代謝疾患、ならびに肝細胞の損傷および脂肪酸代謝の変化に関連する状態からなる群から選択されるミトコンドリア生合成に関する疾患および障害の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、腎損傷、腎虚血、大動脈およびその枝の疾患、医学的介入から生じる損傷、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、高脂血症、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害、脈管炎、フリードライヒ運動失調、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、エメリー−ドライフス型筋ジストロフィー、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ＨＩＶ、癌および／または前記癌を標的とする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、先天性代謝異常、外傷、ならびに卒中または脂肪肝、肝線維症、硬変、および肝細胞または星状細胞損傷などの他の種類の神経学的障害からなる群から選択されるミトコンドリア生合成媒介疾患の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
ミトコンドリア毒性を示す化合物の投与の有害作用を処置または予防するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
筋肉構造または機能を改善する；運動に関連するミトコンドリア作用を改善する；年齢、不活動性、食事、または疾患によって制限されているヒトにおいて、運動能力を増強する；運動に応じて筋肉の健康および機能を増強する；運動能力を制限する臨床状況において筋肉の健康および機能を増強する；または活発な活動から、または活発か、もしくは持続的な活動に関連する損傷からの筋肉の回復を増強するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
スポーツの成績および持久性を増強する、筋肉の形状および強度を作り上げる、またはトレーニングもしくは競技の筋肉関連副作用からの回復を促進するための、請求項１３に記載の医薬組成物。