JP2021009162A - 非典型溶血性尿毒症症候群のバイオマーカータンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、それぞれ、2013年12月6日および2013年8月7日に出願した米国仮出願第61/913,180号および同第61/863,299号の優先権を主張する。上記出願ならびに本明細書全体を通して引用されたあらゆる特許、特許出願および参考文献の内容全体は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明の分野は医学、免疫学、分子生物学、およびタンパク質化学である。
溶血性尿毒症症候群(HUS)は、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、および急性腎不全を特徴とする。HUSは、以下の2種類のうちの一方に分類される:下痢を伴うHUS(D+HUS;志賀毒素産生性E.coli(STEC)−HUSまたは典型HUSとも称される)および非下痢性または非典型HUS(aHUS)。D+HUSは症例の90%超を占める最も一般的な形態であり、これは志賀毒素様毒素産生性細菌、例えば、E.coli O157:H7による前述の疾病によって引き起こされる。aHUSは稀であり、死亡率は25%に至る。この疾患を有する多くの患者では恒久的な神経または腎臓の機能障害が持続し、例えば、aHUS患者の少なくとも50%が末期腎不全(ESRF)に進行する。例えば、Kavanaghら(2006年)British Medical Bulletin 77巻および78巻:5〜22頁を参照されたい。
する遺伝子におけるある特定の変異は、まだaHUSに関係づけられていないが、aHUSの重症度に関連する。例えば、Esparza-Gordilloら(2005年)Hum Mol Genet
14巻:703〜712頁を参照されたい。
26頁を参照されたい)。しかし、処置を受けた患者において疾患の再発がよく起こる。最近、薬物Soliris(登録商標)を用いたaHUS患者の処置が米国およびヨーロッパにおいて承認された。aHUS患者を処置するために有用な薬物が最終的にもたらされているにもかかわらず、aHUS患者を診断すること、ならびにaHUSの進行および緩和をモニターすることの必要性がなお存在する。
置の開始後第3週までに少なくとも40%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、C5a濃度(例えば、尿中C5a濃度)が処置の開始後第6週までに少なくとも70%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、C5b−9濃度(例えば、尿中または血漿C5b−9濃度)が処置の開始後第3週までに少なくとも50%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、F1+2濃度(例えば、F1+2中の血漿濃度)が処置の開始後第6週までに少なくとも20%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、d−ダイマー濃度(例えば、d−ダイマーの血漿濃度)が処置の開始後第6週までに少なくとも40%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、トロンボモジュリン濃度(例えば、トロンボモジュリンの血清濃度)が処置の開始後第12週までに少なくとも20%低下する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、VCAM−1濃度(例えば、VCAM−1の血清濃度)が処置の開始後第12週までに少なくとも20%低下する。
、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、トルメチン、サリチル酸コリンマグネシウム、COX−2阻害剤、TNFアルファアンタゴニスト(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDS)(例えば、スルファサラジン、メトトレキセート)、シクロスポリン、レチノイドおよびコルチコステロイドも挙げられる。
(1994年)Structure 2巻(12号):1121〜1123頁;およびRondonおよ
びMarasco(1997年)Annual Review of Microbiology 51巻:257〜283
頁を参照されたい。二重特異性抗体(DVD−Ig抗体を含む;以下を参照されたい)も「抗体」という用語に含まれる。二重特異性抗体とは、少なくとも2種の異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。
:230〜235頁;Nuttallら(2000年)Curr Pharm Biotech 1巻:253〜
263頁;Riechmannら(1999年)J Immunol Meth 231巻:25〜38頁;P
CT出願公開第WO94/04678号および同第WO94/25591号;および米国特許第6,005,079号を参照されたい。一部の実施形態では、本開示は、単一ドメイン抗体が形成されるように改変された2つのVHドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
補体の阻害剤を用いた処置に対する被験体の応答性をモニターするための方法であって、該被験体から得た生体液中の少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定するステップであって、該aHUS関連バイオマーカータンパク質が、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、KIM−1、およびCCL5からなる群から選択されるステップを含み、
該被験体が、aHUSを有するか、aHUSを有する疑いがあるか、またはaHUSを発症するリスクがあり、該被験体が、補体の阻害剤を用いた処置を受けていたまたは受けており、(a)CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、およびKIM−1のうちの少なくとも1種の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して低下すること、または(b)CCL5の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して上昇することにより、該被験体が該阻害剤を用いた処置に応答することが示される、方法。
(項目2)
前記少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質を、イムノアッセイを使用して測定する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記イムノアッセイが酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)またはラジオイムノアッセイ(RIA)である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記被験体がヒトである、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
少なくとも5種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
少なくとも10種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記生体液が血液である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記生体液が血液画分である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記血液画分が血漿または血清である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記生体液が尿である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
2つまたはそれ超の種類の生体液において少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカーの濃度を測定する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記少なくとも2種のaHUSバイオマーカータンパク質のうちの第1のタンパク質の濃度を1種類の前記生体液において測定し、該少なくとも2種のaHUSバイオマーカータンパク質のうちの第2のタンパク質の濃度を第2の種類の体液において測定する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
Ba、sC5b−9、およびC5aからなる群のうちの少なくとも2種の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
BaおよびsC5b9の一方または両方の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
C5aおよびC5b9の一方または両方の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
β2M、クラスタリン、シスタチンC、アルブミン、TIMP−1、NGAL、およびFABP−1からなる群のうちの少なくとも2種のメンバーの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
CXCL10、CXCL9、MCP−1、TNFR1、VEGF、IL−6、およびIFNγからなる群のうちの少なくとも2種の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
D−ダイマーおよびF1+2の一方または両方の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
sCD40L、プロトロンビン断片F1+2、およびD−ダイマーからなる群のうちの少なくとも2種のメンバーの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
トロンボモジュリン、VCAM−1、またはvWFの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
TNFR1の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
IFN−γ、CXCL10、CXCL9、TNFR1、VCAM−1、MCP−1、VEGF、CCL5、およびIL−6からなる群のうちの少なくとも2種のメンバーの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
IFN−γ、CXCL10、CXCL9、TNFR1、VCAM−1、MCP−1、VEGF、およびIL−6からなる群から選択される少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL10、CXCL9、アルブミン、およびKIM−1からなる群から選択される少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカーの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
CXCL10、CXCL9、MCP−1、TNFR1、VEGF、IL−6、CCL5、IFNγ、IL−8、およびICAM−1からなる群から選択される少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記被験体の血清中のCXCL9、CXCL10、IFN−γ、MCP−1、CCL5、sCD40L、またはsTNFR1の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記被験体の尿中のβ2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL10、CXCL9、アルブミン、およびKIM−1からなる群から選択される少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカーの濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記被験体の血漿中のNGAL、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、トロンボモジュリン、またはフォン・ヴィルブランド因子(vWF)の濃度を決定する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
Baの濃度を決定する、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記被験体から得た血漿中のBaの濃度を決定する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記被験体が、補体阻害剤を用いた処置を長期にわたって受けている、項目1から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記阻害剤が小分子、ポリペプチド、ポリペプチド類似体、ペプチド模倣体、またはアプタマーである、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記阻害剤が抗体または抗体の抗原結合性断片である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト化抗体、組換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、モノクローナル抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fv断片、Fd断片、Fab断片、Fab’断片、およびF(ab’)2断片からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記抗体またはその抗原結合性断片が補体成分C5に結合し、C5が切断されて断片C5aおよびC5bになるのを阻害する、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
前記抗体がエクリズマブである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記抗原結合性断片がパキセリズマブである、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記阻害剤が、MB12/22、MB12/22−RGD、ARC187、ARC1905、SSL7、およびOmCIからなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記被験体がヒトであり、前記抗体を該ヒトに以下の投薬スケジュール:(i)エクリズマブ少なくとも900mgを毎週、2週間またはそれ超の週間にわたって;および(ii)(i)の後に、エクリズマブ少なくとも1200mgを少なくとも12日毎、の下で投与する、項目35に記載の方法。
(項目40)
前記被験体の体重が40kg超であるかまたは40kgに等しい、項目35に記載の方法。
(項目41)
前記抗体を前記被験体に少なくとも7週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも800mgの該抗体を週あたり1回、4週間連続して;
少なくとも800mgの該抗体を第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗体を前記被験体に少なくとも7週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも900mgの該抗体を週あたり1回、4週間連続して;
少なくとも1200mgの該抗体を第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記被験体の体重が40kg未満であるが、30kg超であるかまたは30kgに等しい、項目35に記載の方法。
(項目44)
前記抗体を前記患者に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも700mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも700mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも900mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも900mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記被験体の体重が30kg未満であるが、20kg超であるかまたは20kgに等しい、項目35に記載の方法。
(項目47)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも500mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも500mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも600mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも600mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記被験体の体重が20kg未満であるが、10kg超であるかまたは10kgに等しい、項目35に記載の方法。
(項目50)
前記抗体を前記被験体に少なくとも4週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週に1回、1週間にわたって;
少なくとも200mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記抗体を前記被験体に少なくとも4週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週に1回、1週間にわたって;
少なくとも300mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記被験体の体重が10kg未満であるが、5kg超であるかまたは5kgに等しい、項目35に記載の方法。
(項目53)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも200mgの該抗体を週あたり1回、1週間にわたって;
少なくとも200mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体をその後、3週間毎に1回、
の下で投与する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも300mgの該抗体を週あたり1回、1週間にわたって;
少なくとも300mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体をその後、3週間毎に、
の下で投与する、項目52に記載の方法。
(項目55)
非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を、少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の生理的変化を誘導するために十分な様式で補体阻害剤を使用して処置するための方法であって、
(a)被験体から得た生体液中の少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定するステップであって、該aHUS関連バイオマーカータンパク質が、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、d−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、KIM−1、およびCCL5からなる群から選択されるステップ、および
(b)aHUSを有するか、aHUSを有する疑いがあるか、またはaHUSを発症するリスクがある被験体に、補体の阻害剤を、2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の少なくともそれぞれの生理的変化を引き起こすために十分な量および頻度で投与するステップであって、該生理的変化が、(a)CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、d−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、またはKIM−1のうちの少なくとも1種の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して低下すること、および(b)CCL5の、該被験体から得た生体液中の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して上昇することからなる群から選択されるステップ
を含む方法。
(項目56)
前記少なくとも2種の生理的変化が起こったかどうかを決定するステップをさらに含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
トロンボモジュリン、VCAM−1、およびvWFからなる群から選択される少なくとも1種のメンバーの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目58)
BaおよびsC5b9のそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目59)
C5aおよびsC5b9のそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目60)
β2M、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、FABP−1からなる群から選択される2種のメンバーの少なくともそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目61)
β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL10、CXCL9、アルブミン、およびKIM−1のそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目62)
トロンボモジュリン、VCAM−1、およびvWFのそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目63)
プロトロンビン断片F1+2およびD−ダイマーの少なくともそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目64)
トロンボモジュリン、VCAM−1、およびvWFのそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目65)
CXCL10、MCP−1、およびTNFR1のそれぞれの濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目66)
IFN−γおよびVCAM−1のうちの少なくとも1種の濃度が低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目67)
C5a、C5b−9、F1+2、D−ダイマー、シスタチンC、またはTIMP−1のうちの1種または複数種の濃度が前記補体の阻害剤を用いた処置の開始後少なくとも第1週〜第2.5週までに低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目68)
Ba、TNFR1、クラスタリン、またはNGALのうちの1種または複数種の濃度が前記阻害剤を用いた処置の開始後少なくとも第4週〜第6週までに低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目69)
VCAM−1、FABP−1、またはβ2Mのうちの1種または複数種の濃度が前記阻害剤を用いた処置の開始後少なくとも第12週〜第17週までに低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目70)
補体成分C5の阻害剤を、前記ヒトに、前記aHUS関連バイオマーカーのうちの3種またはそれ超のそれぞれの生理的変化に影響を及ぼすために十分な量および頻度で投与する、項目55から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記補体成分C5の阻害剤を、前記被験体に、前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも5種それぞれの生理的変化に影響を及ぼすために十分な量および頻度で投与する、項目55から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記補体成分C5の阻害剤を、前記被験体に、前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも10種それぞれの生理的変化に影響を及ぼすために十分な量および頻度で投与する、項目55から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記補体成分C5の阻害剤を、前記被験体に、前記aHUS関連バイオマーカーのうちの15種またはそれ超のそれぞれの生理的変化に影響を及ぼすために十分な量および頻度で投与する、項目55から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも10%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目75)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも20%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目76)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも30%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目77)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも40%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目78)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも50%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目79)
CCL5以外の前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に少なくとも60%低下する、項目55または56に記載の方法。
(項目80)
前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも1種の濃度が前記阻害剤の投与後に正常化する、項目55または56に記載の方法。
(項目81)
前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも2種それぞれの濃度が前記阻害剤の投与後に正常化する、項目55または56に記載の方法。
(項目82)
前記aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも3種それぞれの濃度が前記阻害剤の投与後に正常化する、項目55または56に記載の方法。
(項目83)
β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL10、CXCL9、およびKIM−1からなる群から選択されるバイオマーカーが正常化する、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記被験体が、前記阻害剤を用いた処置の直前の3ヶ月以内に透析を少なくとも1回受けている、項目55から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
同じ種類の生体液の試料中の正常な濃度と比較して、TNFR1、Ba、トロンボモジュリン断片F1+2、およびsC5b9からなる群から選択される少なくとも1種のメンバーの濃度が前記補体の阻害剤の投与前には上昇している、項目84に記載の方法。
(項目86)
同じ種類の生体液の試料中の正常な濃度と比較して、β2M、sC5b9、C5a、シスタチンC、クラスタリン、TIMP−1、およびNGALのうちの1種または複数種の尿濃度が前記補体の阻害剤の投与前には上昇している、項目84に記載の方法。
(項目87)
前記被験体が、最初の急性aHUS発現を経験している被験体である、項目55から83のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
前記被験体が、aHUSを有さない健康な被験体と比較して、D−ダイマーの上昇およびFABP−1の上昇の一方または両方を有する、項目87に記載の方法。
(項目89)
少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質のそれぞれの前記生理的変化が前記阻害剤の最初の投与後2週間以内に起こる、項目55または56に記載の方法。
(項目90)
少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質のそれぞれの前記生理的変化が前記阻害剤の長期にわたる投与を開始してから2ヶ月以内に起こる、項目55または56に記載の方法。
(項目91)
前記被験体が、補体阻害剤を用いた処置を長期にわたって受けている、項目55から90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記阻害剤が小分子、ポリペプチド、ポリペプチド類似体、ペプチド模倣体、またはアプタマーである、項目55から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記阻害剤が抗体または抗体の抗原結合性断片である、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト化抗体、組換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、モノクローナル抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Fv断片、Fd断片、Fab断片、Fab’断片、およびF(ab’)2断片からなる群から選択される、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記抗体またはその抗原結合性断片が補体成分C5に結合し、C5が切断されて断片C5aおよびC5bになるのを阻害する、項目93または94に記載の方法。
(項目96)
前記抗体がエクリズマブである、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記抗原結合性断片がパキセリズマブである、項目95に記載の方法。
(項目98)
前記阻害剤が、MB12/22、MB12/22−RGD、ARC187、ARC1905、SSL7、およびOmCIからなる群から選択される、項目92に記載の方法。
(項目99)
前記被験体がヒトであり、前記抗体を該ヒトに以下の投薬スケジュール:(i)エクリズマブ少なくとも900mgを毎週、2週間またはそれ超の週間にわたって;および(ii)(i)の後に、エクリズマブ少なくとも1200mgを少なくとも12日毎に、の下で投与する、項目95に記載の方法。
(項目100)
前記被験体の体重が40kg超であるかまたは40kgに等しい、項目95に記載の方法。
(項目101)
前記抗体を前記被験体に少なくとも7週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも800mgの該抗体を週あたり1回、4週間連続して;
少なくとも800mgの該抗体を第5週の間に1回;および
少なくとも800mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記抗体を前記被験体に少なくとも7週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも900mgの該抗体を週あたり1回、4週間連続して;
少なくとも1200mgの該抗体を第5週の間に1回;および
少なくとも1200mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記被験体の体重が40kg未満であるが、30kg超であるかまたは30kgに等しい、項目95に記載の方法。
(項目104)
前記抗体を前記患者に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも700mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも700mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目43に記載の方法。
(項目105)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも900mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも900mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目103に記載の方法。
(項目106)
前記被験体の体重が30kg未満であるが、20kg超であるかまたは20kgに等しい、項目95に記載の方法。
(項目107)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも500mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも500mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週あたり1回、2週間連続して;
少なくとも600mgの該抗体を第3週の間に1回;および
少なくとも600mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目106に記載の方法。
(項目109)
前記被験体の体重が20kg未満であるが、10kg超であるかまたは10kgに等しい、項目95に記載の方法。
(項目110)
前記抗体を前記被験体に少なくとも4週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも500mgの該抗体を週に1回、1週間にわたって;
少なくとも200mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記抗体を前記被験体に少なくとも4週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも600mgの該抗体を週に1回、1週間にわたって;
少なくとも300mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体をその後、隔週で、
の下で投与する、項目109に記載の方法。
(項目112)
前記被験体の体重が10kg未満であるが、5kg超であるかまたは5kgに等しい、項目105に記載の方法。
(項目113)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも200mgの該抗体を週あたり1回、1週間にわたって;
少なくとも200mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも200mgの該抗体をその後、3週間毎に1回、
の下で投与する、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記抗体を前記被験体に少なくとも5週間にわたって以下のスケジュール:
少なくとも300mgの該抗体を週あたり1回、1週間にわたって;
少なくとも300mgの該抗体を第2週の間に1回;および
少なくとも300mgの該抗体をその後、3週間毎に、
の下で投与する、項目112に記載の方法。
(項目115)
複数の結合作用物質を含むアレイであって、該複数の結合作用物質のそれぞれが該アレイ上に独特のアドレスを有し、該アレイが500以下の独特のアドレスを含み、該複数の結合作用物質のそれぞれが異なる生物学的分析物タンパク質に結合し、該アレイが、表1に記載されている4種またはそれ超のタンパク質に結合する結合作用物質を含む、アレイ。
(項目116)
前記結合作用物質が、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性CD40リガンド(sCD40L)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、ICAM−1、IL−1ベータ、IL−12 p70、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL9、KIM−1、IL−18、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6、アルブミン、IL−8、およびCCL5からなる群から選択される4種またはそれ超のタンパク質に結合する、項目115に記載のアレイ。
(項目117)
タンパク質チップである、項目115または116に記載のアレイ。
(項目118)
前記アレイの各アドレスがアッセイプレートのウェルである、項目115または116に記載のアレイ。
(項目119)
少なくとも10種の前記分析物タンパク質に結合する抗体を含む、項目115から118のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目120)
少なくとも20種の前記分析物タンパク質に結合する抗体を含む、項目115から118のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目121)
200以下の独特のアドレスを含む、項目115から120のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目122)
100以下の独特のアドレスを含む、項目115から120のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目123)
50以下の独特のアドレスを含む、項目115から120のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目124)
20以下の独特のアドレスを含む、項目115から120のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目125)
前記結合作用物質が抗体またはその抗原結合性断片である、項目115から124のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目126)
項目115から125のいずれか一項に記載のアレイを含む診断用キット。
(項目127)
(a)アッセイプレートおよび(b)それぞれが異なる生物学的分析物に結合することが可能である少なくとも3種の結合作用物質を含む診断用キットであって、該分析物が、表1に記載されているaHUS関連バイオマーカータンパク質から選択される、診断用キット。
(項目128)
前記分析物が、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性CD40リガンド(sCD40L)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、ICAM−1、IL−1ベータ、IL−12 p70、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL9、KIM−1、IL−18、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6、アルブミン、IL−8、およびCCL5からなる群から選択される、項目127に記載の診断用キット。
(項目129)
前記結合作用物質が抗体またはその抗原結合性断片である、項目127または128に記載の診断用キット。
(項目130)
被験体を、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有するかまたはaHUSを発症するリスクがあると診断するための方法であって、被験体から得た生体液中の少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定するステップであって、該aHUS関連バイオマーカータンパク質が、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性CD40リガンド(sCD40L)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、ICAM−1、IL−1ベータ、IL−12 p70、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL9、KIM−1、IL−18、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6、アルブミン、IL−8、およびCCL5からなる群から選択されるステップを含み、
補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性CD40リガンド(sCD40L)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、ICAM−1、IL−1ベータ、IL−12 p70、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL9、KIM−1、IL−18、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6、アルブミン、IL−8、およびCCL5のうちの少なくとも1種の濃度が、同じ種類の正常対照生体液中の濃度と比較して上昇していることにより、該被験体がaHUSを有するかまたはaHUSを発症するリスクがあることが示される、方法。
(項目131)
少なくとも5種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目130に記載の方法。
(項目132)
少なくとも10種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目130に記載の方法。
(項目133)
前記生体液が血液である、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記生体液が血液画分である、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記血液画分が血漿または血清である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記生体液が尿である、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
2つまたはそれ超の種類の生体液において少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカーの濃度を決定する、項目130から136のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
1種類の生体液中の少なくとも2種の前記aHUSバイオマーカータンパク質のうちの第1のタンパク質の濃度を決定し、第2の種類の体液中の少なくとも2種の該aHUSバイオマーカータンパク質のうちの第2のタンパク質の濃度を決定する、項目130から137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
被験体が最初の急性非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)発現を経験しているかどうかを決定するための方法であって、該被験体由来の生体液中のD−ダイマーの濃度および脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)の濃度の一方または両方を決定するステップを含み、i)該D−ダイマー濃度が同じ種類の正常対照生体液中のD−ダイマーの濃度と比較して上昇していること、ii)該FABP−1濃度が同じ種類の正常対照生体液中のFABP−1の濃度と比較して上昇していること、またはiii)iとiiの両方により、該被験体が最初の急性aHUS発現を経験していることが示される、方法。
(項目140)
前記被験体がヒトである、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記被験体から得た血漿の試料中のD−ダイマーの濃度を測定する、項目139または140に記載の方法。
(項目142)
前記被験体から得た尿の試料中のFABP−1の濃度を測定する、項目139または140に記載の方法。
(項目143)
非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を処置するための方法であって、aHUSを有するか、aHUSを有する疑いがあるか、またはaHUSを発症するリスクがある被験体に、治療有効量の補体の阻害剤および治療有効量の:(i)抗凝固剤、(ii)線維素溶解剤;(iii)抗炎症剤;または(iv)IL−6、IL−8、CXCL−9、IL−18、またはVEGFの阻害剤を投与するステップを含む方法。
(項目144)
前記被験体がヒトである、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記補体の阻害剤が抗C5抗体またはそのC5結合性断片である、項目143または144に記載の方法。
(項目146)
前記抗C5抗体がエクリズマブである、項目145に記載の方法。
(項目147)
所定の投薬スケジュールの下で補体阻害剤を用いた処置を受けたaHUS患者が、(i)異なる補体阻害剤を用いた処置または(ii)同じ補体阻害剤を異なる投薬スケジュールの下で用いた処置を必要とするかどうかを決定するための方法であって、
(A)該aHUS患者が該所定の投薬スケジュールの下で該補体阻害剤を用いた処置に応答するかどうかを決定するステップであって、該被験体から得た生体液中の少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度および活性の一方または両方を決定することを含み、該aHUS関連バイオマーカータンパク質が、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、d−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、KIM−1、およびCCL5からなる群から選択され、
(a)CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、IL−6、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、プロトロンビン断片F1+2、d−ダイマー、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、アルブミン、CXCL9、およびKIM−1のうちの少なくとも1種の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して低下すること、または(b)CCL5の濃度が、該阻害剤を用いた処置の前に該被験体から得た同じ種類の生体液の試料中の濃度と比較して上昇することにより、該被験体が該阻害剤を用いた処置に応答することが示されるステップ、ならびに
(B)該患者が該補体阻害剤を用いた処置に応答しない場合、該患者に、異なる補体阻害剤を投与するか、または同じ該補体阻害剤を該所定の投薬スケジュールと比較して高用量または高頻度の投薬スケジュールで投与するステップ
を含む方法。
(項目148)
被験体における少なくとも1種の非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)関連バイオマーカータンパク質の濃度および活性レベルの一方または両方を評価するための方法であって、該被験体から得た生体液において、該生体液中の少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を測定するステップであって、該aHUS関連バイオマーカータンパク質が、補体成分B因子のタンパク質分解断片、可溶性C5b9(sC5b9)、トロンボモジュリン、VCAM−1、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性CD40リガンド(sCD40L)、プロトロンビン断片F1+2、D−ダイマー、CXCL10、MCP−1、TNFR1、IFN−γ、ICAM−1、IL−1ベータ、IL−12 p70、補体成分C5a、β2ミクログロブリン(β2M)、クラスタリン、シスタチンC、NAG、TIMP−1、NGAL、脂肪酸結合タンパク質1(FABP−1)、CXCL9、KIM−1、IL−18、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6、アルブミン、IL−8、およびCCL5からなる群から選択されるステップを含む方法。
(項目149)
前記B因子のタンパク質分解断片が断片Baである、項目1から114、項目130から138、および項目147のいずれか一項に記載の方法。
(項目150)
前記B因子のタンパク質分解断片が断片Baである、項目115から125のいずれか一項に記載のアレイ。
(項目151)
前記B因子のタンパク質分解断片が断片Baである、項目126から129のいずれか一項に記載の診断用キット。
(項目152)
患者を、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)を有すると診断するための方法であって、
(i)aHUSを有する疑いがあるまたはaHUSを発症するリスクがある患者から得た生体試料において、B因子のタンパク質分解断片、C5a、可溶性C5b−9(sC5b−9)、可溶性TNFR1(sTNFR1)、可溶性VCAM−1(sVCAM−1)、トロンボモジュリン、プロトロンビン断片1および2(F1+2)、D−ダイマー、クラスタリン、TIMP−1、FABP−1、ベータ2ミクログロブリン(b2m)、およびシスタチン−Cからなる群から選択される少なくとも2種のaHUS関連バイオマーカーのそれぞれの濃度を測定するステップ、ならびに
(ii)aHUS関連バイオマーカーのうちの少なくとも2種の濃度が同じ少なくとも2種のバイオマーカーの正常対照濃度と比較して上昇している場合に、患者がaHUSを有すると診断するステップ
を含む方法。
(項目153)
少なくとも2種の前記aHUS関連バイオマーカータンパク質を、イムノアッセイを使用して測定する、項目152に記載の方法。
(項目154)
前記イムノアッセイが酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)またはラジオイムノアッセイ(RIA)である、項目153に記載の方法。
(項目155)
少なくとも3種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目152から154のいずれか一項に記載の方法。
(項目156)
少なくとも5種のaHUS関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定する、項目152から154のいずれか一項に記載の方法。
(項目157)
前記生体液が血液である、項目152から156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記生体液が血液画分である、項目152から156のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記血液画分が血漿または血清である、項目158に記載の方法。
(項目160)
前記生体液が尿である、項目152から156のいずれか一項に記載の方法。
(項目161)
2つまたはそれ超の種類の生体液において少なくとも1種のaHUS関連バイオマーカーの濃度を測定する、項目152から160のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
少なくとも2種の前記aHUSバイオマーカータンパク質のうちの第1のタンパク質の濃度を1種類の生体液において測定し、少なくとも2種の該aHUSバイオマーカータンパク質のうちの第2のタンパク質の濃度を第2の種類の体液において測定する、項目152から161のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記B因子のタンパク質分解断片の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記B因子のタンパク質分解断片が断片Baである、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記生体試料が血漿試料である、項目164に記載の方法。
(項目166)
Baの正常対照濃度が1000ng/mL未満である、項目165に記載の方法。
(項目167)
Baの正常対照濃度が600ng/mL未満である、項目165に記載の方法。
(項目168)
Baの正常対照濃度が300ng/mLから600ng/mLの間である、項目165に記載の方法。
(項目169)
前記生体試料中のBaの濃度がBaの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のBaの濃度が上昇しているとみなされる、項目164から168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記生体試料中のBaの濃度がBaの正常対照濃度よりも少なくとも5倍高いときに該生体試料中のBaの濃度が上昇しているとみなされる、項目164から168のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記生体試料中のBaの濃度が少なくとも1500ng/mLであるときに該生体試料中のBaの濃度が上昇しているとみなされる、項目164から168のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
前記生体試料中のBaの濃度が少なくとも2500ng/mLであるときに該生体試料中のBaの濃度が上昇しているとみなされる、項目164から168のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
C5aの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
前記生体試料が尿試料である、項目173に記載の方法。
(項目175)
C5aの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり2ng未満である、項目174に記載の方法。
(項目176)
C5aの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり1ng未満である、項目174に記載の方法。
(項目177)
C5aの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから0.7ngの間である、項目174に記載の方法。
(項目178)
前記生体試料中のC5aの濃度がC5aの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のC5aの濃度が上昇しているとみなされる、項目173から177のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
前記生体試料中のC5aの濃度がC5aの正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のC5aの濃度が上昇しているとみなされる、項目173から177のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
前記生体試料中のC5aの濃度がC5aの正常対照濃度よりも少なくとも40倍高いときに該生体試料中のC5aの濃度が上昇しているとみなされる、項目173から177のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記生体試料中のC5aの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも5ngであるときに該生体試料中のC5aの濃度が上昇しているとみなされる、項目174から177のいずれか一項に記載の方法。
(項目182)
前記生体試料中のC5aの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも9ngであるときに該生体試料中のC5aの濃度が上昇しているとみなされる、項目174から177のいずれか一項に記載の方法。
(項目183)
sC5b−9の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目184)
前記生体試料が尿試料である、項目183に記載の方法。
(項目185)
sC5b−9の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり2ng未満である、項目184に記載の方法。
(項目186)
sC5b−9の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり1ng未満である、項目184に記載の方法。
(項目187)
sC5b−9の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから0.6ngの間である、項目184に記載の方法。
(項目188)
前記生体試料中のsC5b−9の濃度がsC5b−9の正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のsC5b−9の濃度が上昇しているとみなされる、項目183から187のいずれか一項に記載の方法。
(項目189)
前記生体試料中のsC5b−9の濃度がsC5b−9の正常対照濃度よりも少なくとも50倍高いときに該生体試料中のsC5b−9の濃度が上昇しているとみなされる、項目183から187のいずれか一項に記載の方法。
(項目190)
前記生体試料中のsC5b−9の濃度がsC5b−9の正常対照濃度よりも少なくとも100倍高いときに該生体試料中のsC5b−9の濃度が上昇しているとみなされる、項目183から187のいずれか一項に記載の方法。
(項目191)
前記生体試料中のsC5b−9の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも20ngであるときに該生体試料中のsC5b−9の濃度が上昇しているとみなされる、項目184から187のいずれか一項に記載の方法。
(項目192)
前記生体試料中のsC5b−9の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも30ngであるときに該生体試料中のsC5b−9の濃度が上昇しているとみなされる、項目184から187のいずれか一項に記載の方法。
(項目193)
sTNFR1の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目194)
前記生体試料が血清試料である、項目193に記載の方法。
(項目195)
sTNFR1の正常対照濃度が2000pg/mL未満である、項目194に記載の方法。
(項目196)
sTNFR1の正常対照濃度が1500pg/mL未満である、項目194に記載の方法。
(項目197)
sTNFR1の正常対照濃度が400pg/mLから1500pg/mLの間である、項目194に記載の方法。
(項目198)
前記生体試料中のsTNFR1の濃度がsTNFR1の正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のsTNFR1の濃度が上昇しているとみなされる、項目193から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目199)
前記生体試料中のsTNFR1の濃度がsTNFR1の正常対照濃度よりも少なくとも5倍高いときに該生体試料中のsTNFR1の濃度が上昇しているとみなされる、項目193から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
前記生体試料中のsTNFR1の濃度がsTNFR1の正常対照濃度よりも少なくとも15倍高いときに該生体試料中のsTNFR1の濃度が上昇しているとみなされる、項目193から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目201)
前記生体試料中のsTNFR1の濃度が少なくとも10,000pg/mLであるときに該生体試料中のsTNFR1の濃度が上昇しているとみなされる、項目194から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目202)
前記生体試料中のsTNFR1の濃度が少なくとも15,000pg/mLであるときに該生体試料中のsTNFR1の濃度が上昇しているとみなされる、項目194から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目203)
sVCAM−1の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目204)
前記生体試料が血清試料である、項目203に記載の方法。
(項目205)
sVCAM−1の正常対照濃度が500ng/mL未満である、項目204に記載の方法。
(項目206)
sVCAM−1の正常対照濃度が300ng/mL未満である、項目204に記載の方法。
(項目207)
sVCAM−1の正常対照濃度が100ng/mLから500ng/mLの間である、項目204に記載の方法。
(項目208)
前記生体試料中のsVCAM−1の濃度がsVCAM−1の正常対照濃度よりも少なくとも10%高いときに該生体試料中のsVCAM−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目203から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目209)
前記生体試料中のsVCAM−1の濃度がsVCAM−1の正常対照濃度よりも少なくとも30%高いときに該生体試料中のsVCAM−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目203から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目210)
前記生体試料中のsVCAM−1の濃度がsVCAM−1の正常対照濃度よりも少なくとも50%高いときに該生体試料中のsVCAM−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目203から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目211)
前記生体試料中のsVCAM−1の濃度が少なくとも600ng/mLであるときに該生体試料中のsVCAM−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目204から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目212)
前記生体試料中のsVCAM−1の濃度が少なくとも650ng/mLであるときに該生体試料中のsVCAM−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目204から207のいずれか一項に記載の方法。
(項目213)
トロンボモジュリンの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目214)
前記生体試料が血漿試料である、項目213に記載の方法。
(項目215)
トロンボモジュリンの正常対照濃度が5ng/mL未満である、項目214に記載の方法。
(項目216)
トロンボモジュリンの正常対照濃度が3ng/mL未満である、項目214に記載の方法。
(項目217)
トロンボモジュリンの正常対照濃度が2ng/mLから6ng/mLの間である、項目214に記載の方法。
(項目218)
前記生体試料中のトロンボモジュリンの濃度がトロンボモジュリンの正常対照濃度よりも少なくとも10%高いときに該生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目213から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目219)
前記生体試料中のトロンボモジュリンの濃度がトロンボモジュリンの正常対照濃度よりも少なくとも30%高いときに該生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目213から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目220)
前記生体試料中のトロンボモジュリンの濃度がトロンボモジュリンの正常対照濃度よりも少なくとも50%高いときに該生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目213から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目221)
前記生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が少なくとも8ng/mLであるときに該生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目214から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目222)
前記生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が少なくとも10ng/mLであるときに該生体試料中のトロンボモジュリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目214から217のいずれか一項に記載の方法。
(項目223)
F1+2の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目224)
前記生体試料が血漿試料である、項目223に記載の方法。
(項目225)
F1+2の正常対照濃度が400pmol/L未満である、項目224に記載の方法。
(項目226)
F1+2の正常対照濃度が300pmol/L未満である、項目224に記載の方法。
(項目227)
F1+2の正常対照濃度が50pmol/Lから400pmol/Lの間である、項目224に記載の方法。
(項目228)
前記生体試料中のF1+2の濃度がF1+2の正常対照濃度よりも少なくとも30%高いときに該生体試料中のF1+2の濃度が上昇しているとみなされる、項目223から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目229)
前記生体試料中のF1+2の濃度がF1+2の正常対照濃度よりも少なくとも50%高いときに該生体試料中のF1+2の濃度が上昇しているとみなされる、項目223から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目230)
前記生体試料中のF1+2の濃度がF1+2の正常対照濃度よりも少なくとも100%高いときに該生体試料中のF1+2の濃度が上昇しているとみなされる、項目223から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目231)
前記生体試料中のF1+2の濃度が少なくとも900pmol/Lであるときに該生体試料中のF1+2の濃度が上昇しているとみなされる、項目224から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目232)
前記生体試料中のF1+2の濃度が少なくとも1000pmol/Lであるときに該生体試料中のF1+2の濃度が上昇しているとみなされる、項目224から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目233)
D−ダイマーの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目234)
前記生体試料が血漿試料である、項目233に記載の方法。
(項目235)
D−ダイマーの正常対照濃度が500μg/L未満である、項目234に記載の方法。
(項目236)
D−ダイマーの正常対照濃度が400μg/L未満である、項目234に記載の方法。
(項目237)
D−ダイマーの正常対照濃度が100μg/Lから500μg/Lの間である、項目234に記載の方法。
(項目238)
前記生体試料中のD−ダイマーの濃度がD−ダイマーの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のD−ダイマーの濃度が上昇しているとみなされる、項目233から237のいずれか一項に記載の方法。
(項目239)
前記生体試料中のD−ダイマーの濃度がD−ダイマーの正常対照濃度よりも少なくとも5倍高いときに該生体試料中のD−ダイマーの濃度が上昇しているとみなされる、項目233から237のいずれか一項に記載の方法。
(項目240)
前記生体試料中のD−ダイマーの濃度がD−ダイマーの正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のD−ダイマーの濃度が上昇しているとみなされる、項目233から237のいずれか一項に記載の方法。
(項目241)
前記生体試料中のD−ダイマーの濃度が少なくとも1500μg/Lであるときに該生体試料中のD−ダイマーの濃度が上昇しているとみなされる、項目234から237のいずれか一項に記載の方法。
(項目242)
前記生体試料中のD−ダイマーの濃度が少なくとも2500μg/Lであるときに該生体試料中のD−ダイマーの濃度が上昇しているとみなされる、項目234から237のいずれか一項に記載の方法。
(項目243)
クラスタリンの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目244)
前記生体試料が尿試料である、項目243に記載の方法。
(項目245)
クラスタリンの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり500ng未満である、項目244に記載の方法。
(項目246)
クラスタリンの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり400ng未満である、項目244に記載の方法。
(項目247)
クラスタリンの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから500ngの間である、項目244に記載の方法。
(項目248)
前記生体試料中のクラスタリンの濃度がクラスタリンの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のクラスタリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目243から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目249)
前記生体試料中のクラスタリンの濃度がクラスタリンの正常対照濃度よりも少なくとも5倍高いときに該生体試料中のクラスタリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目243から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目250)
前記生体試料中のクラスタリンの濃度がクラスタリンの正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のクラスタリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目243から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目251)
前記生体試料中のクラスタリンの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも900ngであるときに該生体試料中のクラスタリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目244から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目252)
前記生体試料中のクラスタリンの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも1200ngであるときに該生体試料中のクラスタリンの濃度が上昇しているとみなされる、項目244から247のいずれか一項に記載の方法。
(項目253)
TIMP−1の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目254)
前記生体試料が血漿試料である、項目253に記載の方法。
(項目255)
TIMP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり10ng未満である、項目254に記載の方法。
(項目256)
TIMP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり5ng未満である、項目254に記載の方法。
(項目257)
TIMP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから10ngの間である、項目254に記載の方法。
(項目258)
前記生体試料中のTIMP−1の濃度がTIMP−1の正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のTIMP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目253から257のいずれか一項に記載の方法。
(項目259)
前記生体試料中のTIMP−1の濃度がTIMP−1の正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のTIMP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目253から257のいずれか一項に記載の方法。
(項目260)
前記生体試料中のTIMP−1の濃度がTIMP−1の正常対照濃度よりも少なくとも20倍高いときに該生体試料中のTIMP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目253から257のいずれか一項に記載の方法。
(項目261)
前記生体試料中のTIMP−1の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも15ngであるときに該生体試料中のTIMP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目254から257のいずれか一項に記載の方法。
(項目262)
前記生体試料中のTIMP−1の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも20ngであるときに該生体試料中のTIMP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目254から257のいずれか一項に記載の方法。
(項目263)
FABP−1の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目264)
前記生体試料が血漿試料である、項目263に記載の方法。
(項目265)
FABP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり20ng未満である、項目264に記載の方法。
(項目266)
FABP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり15ng未満である、項目264に記載の方法。
(項目267)
FABP−1の正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから20ngの間である、項目264に記載の方法。
(項目268)
前記生体試料中のFABP−1の濃度がFABP−1の正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のFABP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目263から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目269)
前記生体試料中のFABP−1の濃度がFABP−1の正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のFABP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目263から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目270)
前記生体試料中のFABP−1の濃度がFABP−1の正常対照濃度よりも少なくとも20倍高いときに該生体試料中のFABP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目263から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目271)
前記生体試料中のFABP−1の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも40ngであるときに該生体試料中のFABP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目264から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目272)
前記生体試料中のFABP−1の濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも50ngであるときに該生体試料中のFABP−1の濃度が上昇しているとみなされる、項目264から267のいずれか一項に記載の方法。
(項目273)
β2mの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目274)
前記生体試料が血漿試料である、項目273に記載の方法。
(項目275)
β2mの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり5μg未満である、項目274に記載の方法。
(項目276)
β2mの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり3μg未満である、項目274に記載の方法。
(項目277)
β2mの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0μgから5μgの間である、項目274に記載の方法。
(項目278)
前記生体試料中のβ2mの濃度がβ2mの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のβ2mの濃度が上昇しているとみなされる、項目273から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目279)
前記生体試料中のβ2mの濃度がβ2mの正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のβ2mの濃度が上昇しているとみなされる、項目273から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目280)
前記生体試料中のβ2mの濃度がβ2mの正常対照濃度よりも少なくとも20倍高いときに該生体試料中のβ2mの濃度が上昇しているとみなされる、項目273から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目281)
前記生体試料中のβ2mの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも15μgであるときに該生体試料中のβ2mの濃度が上昇しているとみなされる、項目274から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目282)
前記生体試料中のβ2mの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも20μgであるときに該生体試料中のβ2mの濃度が上昇しているとみなされる、項目274から277のいずれか一項に記載の方法。
(項目283)
シスタチン−Cの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目284)
前記生体試料が血漿試料である、項目283に記載の方法。
(項目285)
シスタチン−Cの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり400ng未満である、項目284に記載の方法。
(項目286)
シスタチン−Cの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり300ng未満である、項目284に記載の方法。
(項目287)
シスタチン−Cの正常対照濃度が尿中クレアチニンmgあたり0ngから400ngの間である、項目284に記載の方法。
(項目288)
前記生体試料中のシスタチン−Cの濃度がシスタチン−Cの正常対照濃度よりも少なくとも2倍高いときに該生体試料中のシスタチン−Cの濃度が上昇しているとみなされる、項目283から287のいずれか一項に記載の方法。
(項目289)
前記生体試料中のシスタチン−Cの濃度がシスタチン−Cの正常対照濃度よりも少なくとも10倍高いときに該生体試料中のシスタチン−Cの濃度が上昇しているとみなされる、項目283から287のいずれか一項に記載の方法。
(項目290)
前記生体試料中のシスタチン−Cの濃度がシスタチン−Cの正常対照濃度よりも少なくとも20倍高いときに該生体試料中のシスタチン−Cの濃度が上昇しているとみなされる、項目283から287のいずれか一項に記載の方法。
(項目291)
前記生体試料中のシスタチン−Cの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも900ngであるときに該生体試料中のシスタチン−Cの濃度が上昇しているとみなされる、項目284から287のいずれか一項に記載の方法。
(項目292)
前記生体試料中のシスタチン−Cの濃度が尿中クレアチニンmgあたり少なくとも1200ngであるときに該生体試料中のシスタチン−Cの濃度が上昇しているとみなされる、項目284から287のいずれか一項に記載の方法。
(項目293)
B因子のタンパク質分解断片、C5aおよびsC5b−9のうちの2種またはそれ超の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目294)
C5aおよびsC5b−9の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目295)
sVCAM−1およびトロンボモジュリンの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目296)
F1+2およびD−ダイマーの濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
(項目297)
クラスタリン、TIMP−1、β2m、FABP−1、およびシスタチン−Cのうちの2種またはそれ超の濃度を測定する、項目152から162のいずれか一項に記載の方法。
補体系は、細胞性病原体およびウイルス病原体の侵入に対する防御のために、体の他の免疫系と協同して作用する。補体タンパク質は少なくとも25種存在し、これらは血漿タンパク質および膜補因子の複合体の集合(complex collection)として見いだされる。
血漿タンパク質は脊椎動物の血清中でグロブリン約10%を構成する。補体成分の免疫防御機能は、一連の複雑であるが正確な酵素的切断および膜結合事象における相互作用によって実現される。生じた補体カスケードにより、オプソニン機能、免疫調節機能、および溶解機能を有する産物の産生がもたらされる。補体活性化に関連する生物活性の簡潔な要約は、例えば、The Merck Manual、第16版において提供される。
C5」と称される)がC5aおよびC5bに切断される。
本明細書に記載され、実施例において例示されている通り、本発明者らは、aHUSに対するバイオマーカーを同定した。例えば、ある特定のタンパク質の濃度の上昇、またはいくつかの場合には低下がaHUSの存在に関連づけられることが発見された。同様に、補体阻害剤を用いた処置を受けたaHUS患者から得た生体液中のある特定のタンパク質の濃度(または活性)の低下または上昇により、患者が阻害剤を用いた療法に応答したことが示される。したがって、そのようなタンパク質の濃度および/または活性レベルの分析を使用して、とりわけaHUSについてのリスクを評価すること、aHUSを診断すること、aHUSの進行または緩和をモニターすること、および/または補体阻害剤に対する処置応答をモニターすることができる。
aHUSバイオマーカータンパク質(ならびにそれらが見いだされる例示的な生体液)が表1に記載されている。本出願の出願日時点で入手可能な、GenBank(National Center for Biotechnology Information(NCBI))にある、表1に列挙されているバイオマーカーのそれぞれの名称に付随するタンパク質配列は、参照により本明細書に組み込まれる。
進行もしくは緩和をモニターするため、および/または補体阻害剤を用いた処置への応答をモニターするもしくはそのような処置を最適化するための指標として使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の個々のaHUSバイオマーカータンパク質を使用することができる。一部の実施形態では、表1から選択される少なくとも2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種、20種、21種、22種、23種、24種、または25種またはそれ超)のaHUSバイオマーカータンパク質を組み合わせてパネルとして使用することができる。
を参照されたい)。一般に、タンパク質レベルは、被験体から得た生体試料をaHUSバイオマーカータンパク質のうちの1種または複数種に対する結合作用物質と接触させ、試料(例えば、生体液)において、結合作用物質に結合する1種または複数種のaHUSバイオマーカータンパク質のレベルを検出し、試料中の1種または複数種のaHUSバイオマーカータンパク質のレベルを対照試料(例えば、正常な試料)中の対応するタンパク質バイオマーカーのレベルと比較することによって決定する。ある特定の実施形態では、適切な結合作用物質は、ペプチド成分、RNA分子、またはポリペプチド(例えば、タンパク質マーカーのポリペプチド配列、そのペプチドバリアント、またはそのような配列の非ペプチド模倣物を含むポリペプチド)を伴うまたは伴わないリボソームである。
巻:39379〜39387頁を参照されたい)。本発明の方法において使用する抗体は、当技術分野で周知の方法によって精製することができる。抗体は、商業的な供給源から入手することもできる。
試料の調製、ピペット操作、希釈、混合、分配、洗浄、インキュベート(例えば、ハイブリダイゼーション)、試料の読み取り、データ収集(光学データ)および/または解析(コンピュータを利用した画像解析)は、市販の解析ソフトウェア、ロボット工学、およびアッセイにより生じたシグナルを検出することができる検出器械を使用してロボットにより行うことができる。そのような検出器の例としては、これだけに限定されないが、分光光度計、ルミノメーター、蛍光光度計、および放射性同位元素の崩壊を測定するデバイスが挙げられる。例示的なハイスループットな細胞に基づくアッセイ(例えば、細胞内の標的タンパク質の存在またはレベルの検出)では、ArrayScan(登録商標)VTI
HCS ReaderまたはKineticScan(登録商標)HCS Reader技術(Cellomics Inc.、Pittsburg、PA)を利用することができる。
(10号):31〜34頁も参照されたい。市販のキットも入手可能である−Instrumentation Laboratory(Bedford、MA;カタログ番号:0020004700)およびQuest Diagnostics(Madison、NJ)。
本明細書に記載の方法において使用するために適した生体試料としては、例えば、任意の生体液が挙げられる。生体試料は、例えば、被験体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)から得た検体であってもよく、そのような被験体に由来するものであってもよい。生体試料は、尿、全血またはその画分(例えば、血漿または血清)、唾液、精液、痰、脳脊髄液、涙、または粘液などの生体液であってもよい。生体試料は、所望であれば、目的の特定の分析物(例えば、タンパク質)を含有する画分にまでさらに分画することができる。例えば、全血試料を血清または特定の型のタンパク質を含有する画分にまで分画することができる。所望であれば、生体試料は、2種の異なる体液の組合せなどの、被験体由来の異なる生体試料の組合せであってよい。
およびWalker(1997年)、「Basic Cell Culture Protocols」、Methods in molecular biology、75巻、Humana Press;Masters(2000年)、「Animal cell culture: a practical approach」、Practical approach series、232巻、Oxford University Press;およびJones(1996年)「Human cell culture protocols」、Methods in molecular medicine、2巻、Humana Pressに記載されている。
ヒト補体成分のいずれかに結合してそれを阻害する、または他のやり方でヒト補体成分のいずれかの生成および/または活性を阻害する任意の化合物を本開示に従って利用することができる。例えば、補体の阻害剤は、例えば、小分子、核酸もしくは核酸類似体、ペプチド模倣体、または核酸もしくはタンパク質ではない巨大分子であってよい。これらの作用物質としては、これだけに限定されないが、小有機分子、RNAアプタマー、L−RNAアプタマー、Spiegelmer、アンチセンス化合物、二本鎖RNA、低分子干渉RNA、ロックド核酸阻害剤、およびペプチド核酸阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、補体阻害剤は、タンパク質またはタンパク質断片であってよい。
頁およびZuiderwegら(1989年)Biochemistry 28巻(1号):172〜85頁に
記載の構造を参照されたい。合理的な薬物設計は、公知の化合物、例えば、公知のC5の阻害剤(例えば、ヒト補体成分C5タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片)に基づいて実現することもできる。
982年)Immunobiol 162巻:397頁;Moongkarndiら(1983年)Immunobiol
165巻:323頁;およびMollnesら(1988年)Scand J Immunol 28巻:307〜312頁に記載されている。
162巻:397頁およびMoongkarndiら(1983年)Immunobiol 165巻:323
頁に記載されている。
頁;Hill(2005年)Clin Adv Hematol Oncol 3巻(11号):849〜50頁
;およびRotherら(2007年)Nature Biotechnology 25巻(11号):1256
〜1488頁を参照されたい)。一部の実施形態では、組成物がパキセリズマブ(Alexion Pharmaceuticals,Inc.、Cheshire、CT)を含み、かつ/または、抗体がパキセリズマブ(Alexion Pharmaceuticals,Inc.、Cheshire、CT)である。(例えば、Whiss(2002年)Curr Opin Investig Drugs 3巻(6号):870〜7頁;Patelら(2005年)Drugs Today(Barc)41巻(3号):165〜70頁;およびThomasら(1996年)Mol
Immunol 33巻(17〜18号):1389〜401頁を参照されたい。)
形態では、抗体がC5aに結合することにより、C5aとC5aR1との間の相互作用が阻害され得る。C5aとC5aR1との間の相互作用(抗体の存在下で、および不在下で)を検出および/または測定するための適切な方法は当技術分野で公知であり、例えばMaryおよびBoulay(1993年)Eur J Haematol 51巻(5号):282〜287頁;Kanekoら(1995年)Immunology 86巻(1号):149〜154頁;Gianniniら(1995年)J Biol Chem 270巻(32号):19166〜19172頁;ならび
に米国特許出願公開第20060160726号に記載されている。例えば、検出可能に標識した(例えば、放射標識した)C5aのC5aR1を発現している末梢血単核細胞への結合を、抗体の存在下で、および不在下で評価することができる。抗体の存在下でC5aR1に結合する検出可能に標識したC5aの量が、抗体の不在下で結合する量と比較して減少することにより、その抗体がC5aとC5aR1との間の相互作用を阻害することが示される。一部の実施形態では、抗体がC5aに結合することにより、C5aとC5L2との間の相互作用が阻害され得る(以下を参照されたい)。C5aとC5L2との間の相互作用を検出および/または測定するための方法は当技術分野で公知であり、例えばWard(2009年)J Mol Med 87巻(4号):375〜378頁およびChenら(20
07年)Nature 446巻(7132号):203〜207頁(下記参照)に記載されている。
第2版」、135〜240頁、Springfield、IL、CC Thomas(1961年)、135〜
139頁に記載されている溶血アッセイ、または、例えばHillmenら(2004年)N Engl J Med 350巻(6号):552頁に記載されているニワトリ赤血球溶血法などの、そのアッセイの従来の変形によって測定することができる。
Clin Invest. 50巻(3号):606〜16頁およびWurznerら(1991年)Complement Inflamm. 8巻:328〜340頁を参照されたい)。C5bに関しては、溶血アッセイまたは本明細書で考察されている可溶性C5b−9についてのアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これらのまたは他の適切な種類のアッセイを使用して、例えば、本明細書に記載の方法において有用な化合物を同定し、そのような化合物の適切な投薬レベルを決定するために、抗C5抗体などのヒト補体成分C5を阻害することが可能な候補作用物質をスクリーニングすることができる。
)Immunobiol 162巻:397頁;Moongkarndiら(1983年)Immunobiol 165
巻:323頁;Isenmanら(1980年)J Immunol 124巻(1号):326〜31
頁;Thomasら(1996年)Mol. Immunol 33巻(17〜18号):1389〜40
1頁;およびEvansら(1995年)Mol. Immunol 32巻(16号):1183〜95頁に記載されている。
94頁および米国特許第5,679,345号に記載されている。
9〜815頁;米国特許第7,439,331号;または米国特許出願公開第20080118506号に記載されている抗体である。
本発明では、被験体(例えば、ヒト)におけるaHUSを処置または予防するための組成物および方法も提供される。組成物(例えば、補体阻害剤および/または二次的作用物質)は、被験体、例えば、ヒト被験体に、投与経路にある程度依存する種々の方法を使用して投与することができる。経路は、例えば、静脈内注射または注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)注射、または筋肉内注射であってよい。
維を含めた多孔質材料、非多孔質材料、またはゼラチン質材料の埋め込み物であってよい。埋め込み物は、組成物が被験体に持続的または周期的に放出されるように配置することができる。例えば、それぞれの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第20080241223号;米国特許第5,501,856号;同第4,863,457号;および同第3,710,795号;ならびに欧州特許第EP488401号および同第EP430539号を参照されたい。例えば、拡散性、浸食性のまたは対流性の系に基づく埋め込み型デバイス、例えば、浸透性ポンプ、生分解性埋め込み物、電気拡散系、電気浸透系、蒸気圧ポンプ、電解質ポンプ、発泡性ポンプ、圧電性ポンプ、浸食に基づく系、または電気機械的な系を介して組成物を被験体に送達することができる。
6巻(7号):2559頁を参照されたい。
)N Engl J Med. 350巻(6号):552〜9頁およびDmytrijukら(2008年
)The Oncologist 13巻(9号):993頁を参照されたい。
い。一部の実施形態では、補体阻害剤を、患者に、血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルをLDHの正常範囲の少なくとも20%(例えば、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、または5%)以内に維持するために有効な量および頻度で投与することができる。Hillら(2005年)、上記を参照されたい。一部の実施形態では、補体阻害剤を患者に、血清LDHレベルを550IU/L未満(例えば、540IU/L未満、530IU/L未満、520IU/L未満、510IU/L未満、500IU/L未満、490IU/L未満、480IU/L未満、470IU/L未満、460IU/L未満、450IU/L未満、440IU/L未満、430IU/L未満、420IU/L未満、410IU/L未満、400IU/L未満、390IU/L未満、380IU/L未満、370IU/L未満、360IU/L未満、350IU/L未満、340IU/L未満、330IU/L未満、320IU/L未満、310IU/L未満、300IU/L未満、290IU/L未満、280IU/L未満、または270IU/L未満)に維持するために有効な量および頻度で投与する。患者における全身補体阻害を維持するために、補体阻害剤を、患者に、例えば、週に1回、2週間毎に1回、週2回、1日1回、1ヶ月に1回、または3週間毎に1回、長期にわたって投与することができる。
薬量は、一般に、毒性をほとんどまたは全く伴わないED50を含む、該阻害剤(例えば、抗C5抗体またはその抗原結合性断片)の循環濃度の範囲内に入る。投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本明細書に記載の通り使用される(例えば、aHUSを処置または予防するため)ヒト補体成分C5の阻害剤(例えば、抗C5抗体)については、最初に細胞培養アッセイから治療有効用量を推定することができる。用量を、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されるIC50(すなわち、症状の最大半量の阻害が実現される試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲が実現されるように設定することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
998年)J Biol Chem 273巻(27号):16828〜16835頁に記載され
ている。
180巻(9号):6385〜91頁;およびFremeaux−Bacchiら(2004年)J Medical Genet 41巻:e84頁)を参照されたい。Kavanaghら(2006年)、上記
も参照されたい。危険因子としては、例えば、Streptococcus pneumoniaeによる感染症、妊娠、がん、抗がん剤(例えば、キニーネ、マイトマイシンC、シスプラチン、またはブレオマイシン)への曝露、免疫療法剤(例えば、シクロスポリン、OKT3、またはインターフェロン)への曝露、抗血小板剤(例えば、チクロピジンまたはクロピドグレル)への曝露、HIV感染症、移植、自己免疫疾患、および混合型のメチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症(cblC)も挙げられる。例えば、Constantinescuら(2004年)Am J Kidney Dis 43巻:976〜982頁;George(2003年)Curr Opin Hematol 10巻:339〜344頁;Gottschallら(1994
年)Am J Hematol 47巻:283〜289頁;Valavaaraら(1985年)Cancer
55巻:47〜50頁;Miralbellら(1996年)J Clin Oncol 14巻:579〜
585頁;Dragon−Dureyら(2005年)J Am Soc Nephrol 16巻:555〜63頁;およびBeckerら(2004年)Clin Infect Dis 39巻:S267〜S275頁
を参照されたい。したがって、aHUSを発症するリスクがあるヒトは、例えば、aHUSの家族歴を有するヒトおよび/またはHIV感染症を有するヒトであってよい。上記から、「aHUSを発症するリスクがある」被験体が目的の種の中に入る被験体の全てではないことが明らかになる。
すなわち、家族性;家族のメンバーの2またはそれ超が影響を受ける)または単発性(simplex)(すなわち、家族内で単一の出現)であり得る。aHUSは、基礎をなす環境因
子(例えば、薬物、全身性疾患、また志賀毒素様外毒素を生じないウイルス病原体もしくは細菌病原体)を同定することができる場合、後天性とみなすことができる。aHUSは、誘発因子(遺伝的または環境的なもの)が不明の場合、特発性とみなすことができる。
2006年)Clin Am Soc Nephrol 1巻:88〜99頁およびGoicoechea de Jorgeら(2007年)Proc Natl Acad Sci USA 104巻:240〜245頁を参照さ
れたい。
。一部の実施形態では、1種または複数種の追加の活性作用物質を第1の丁度良い時間に投与し、上記阻害剤を第2の丁度良い時間に投与する。
本明細書に記載の方法を実行するために有用な種々の試薬および材料を含むキットも提供される。本明細書に記載の測定、診断、評価(evaluating)、および/または評価(assessing)の手順は、診断検査所、実験検査所、または個別の従事者によって実施され得
る。本発明は、これらの環境のいずれかまたは全てにおいて使用することができるキットを提供する。
員、以下の特性の1つまたは複数に基づくスクリーニングでaHUSが確認された患者であった:血小板数が150×109/L未満であること;ヘモグロビンレベルが正常値下限を下回ること;LDHレベルが正常値上限の1.5倍超であるかまたは1.5倍に等しいこと;血清クレアチニンレベルが正常値上限を上回るかまたは正常値上限に等しいこと;およびADAMTS13活性レベルが5%超であること。患者全員が志賀毒素に関して陰性と検査された。
材料および方法
新しく収集した尿をすぐにプロテアーゼ阻害剤と混合した。被験体から収集した尿中のNGAL、シスタチンC、クラスタリン、TIMP−1、β2−ミクログロブリン、C5b9、C5a、およびクレアチニンを含めたいくつかの分析物の濃度を、以下に簡単に記載されている通り、市販のキットを使用して測定した。
:3に希釈した。各試料またはキットの標準対照(NS0で発現させた組換えヒトリポカリン−2)50μLを、それぞれのウェルがキットに含まれているAssay Diluent RD1−52を100μLずつ含有するアッセイプレートのウェルに2連で添加した。冷蔵庫内、4℃で2時間インキュベートした後、ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを4回洗浄した。酵素(西洋ワサビペルオキシダーゼ)標識した抗NGALコンジュゲートをウェルあたり200μL添加し、冷蔵庫内、4℃で2時間インキュベートした。ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを4回洗浄し、キットに含まれているTMB Substrate Solution(抗NGALコンジュゲートの酵素の基質)をウェルあたり200μL添加することによって発色させ、暗所中、室温で30分インキュベートした。TMBは西洋ワサビペルオキシダーゼの基質であり、ELISAにおいて使用されることも多い。ELISAウェルにおける、基質と、抗体にコンジュゲートしている固定化した西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)との間の反応により、青色を呈した溶液が生じる。所望の呈色強度に達した後、停止溶液(stop solution)(酸性)を添加することによって反応を終了させると溶液の呈色が青色から黄色に変化する。したがって、インキュベーション後に各ウェルにキットに含まれているStop
Solutionをウェルあたり50μL添加することによって反応を停止させ、450nmにおける吸光度を読み取った。
B(BD Biosciences、San Jose、CA;カタログ番号:550534)を用いて測定した。簡単に述べると、抗C5b−9捕捉抗体をコーティング緩衝液中1:250に希釈し、その100μLを96 well maxisorp plate(Nunc;カタログ番号:439454)の各ウェルに添加し、冷蔵庫内、4℃で終夜インキュベートした。ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを3回洗浄し、キットに含まれているAssay Diluentをウェルあたり200μL添加することにより、室温で1時間にわたってブロッキングした。ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを3回洗浄し、尿試料またはキットの標準物質100μLをウェルに2連で添加した。室温で2時間インキュベートした後、ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを3回洗浄した。各ウェルにキットに含まれているC5b−9 Working Detector Antibody Solutionを100μL添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを7回洗浄し、ウェルあたり100μLのTMB Substrate Solutionを添加することによって発色させ、暗所中、室温で30分インキュベートした。インキュベーション後に、各ウェルにウェルあたり50μLのStop Solutionを添加することによって反応を停止させ、450nmにおける吸光度を読み取った。
血漿試料を以下の通り調製した。血液を、EDTAを含有する10mLのBD(商標)P100 tube(Becton Dickinson)中に収集した。全血を収集後60分以内に冷蔵遠心分離機(4〜8℃に維持されるように設定した)において3000rpmで10分遠心分離した。次いで、血漿を遠心分離後の試料から得た。溶血した試料は廃棄した。
kit(Siemens Healthcare;カタログ番号:OPBD03)を用いて測定した。簡単に述べると、血漿試料を、試料緩衝液を用いて1:2に希釈し、希釈した試料、または標準物質(既知濃度の組換えヒトプロトロンビン断片1+2を含有する)50μLをウェルに添加した。37℃で30分インキュベートした後、ウェルあたり200μLの洗浄溶液を用いてウェルを3回洗浄した。各ウェルに酵素標識した抗プロトロンビン断片1+2抗体コンジュゲート100μLを添加し、37℃で15分インキュベートした。さらに3回洗浄した後、各ウェルにクロマゲン(chromagen)基質100μLを添加し、光から保護し、室温で15分インキュベートした。各ウェルに停止液(stop solution)100μLを添加することによって反応を停止させ、450nmにおける吸光度を読み取った。
Diagnostica;カタログ番号:885)で決定した。血漿試料およびキット対照物質を、アッセイ希釈剤(assay diluent)を用いて1:20に希釈し、希釈した試料および対照物質100μLをウェルに2連で添加した。室温で60分インキュベートした後、洗浄溶液を用いてウェルを5回洗浄し、各ウェルに酵素標識した抗vWFコンジュゲート100μLを添加した。ウェルを室温で15分インキュベートし、洗浄用液を用いて5回洗浄した。各ウェルにTMB基質(酵素により切断されると検出可能なシグナルを生じる)100μLを添加した。ウェルを光から保護し、室温で15分インキュベートし、その後、各ウェルにキットに含まれている停止溶液(stop solution)100μLを添加した。stop solutionの添加後30分以内に450nmにおける吸光度を測定した。
optEIA reagent set B(BD Biosciences;カタログ番号:550534)を用いて決定した。簡単に述べると、抗C5b−9捕捉抗体をキットに含まれているコーティング緩衝液中1:250に希釈し、その100μLを96 well maxisorp plate(Nunc)のウェルに添加し、4℃で終夜インキュベートした。洗浄溶液で3回洗浄した後、キットに含まれている200μLのassay diluentを用いて室温で1時間にわたってウェルをブロッキングした。洗浄溶液を用いてさらに3回洗浄した後、血漿試料(アッセイ希釈剤(assay diluent)中1:100に希釈)または標準物質(既知濃度の精製sC5b−9を含有する)100μLを添加し、室温で2時間インキュベートした。洗浄溶液を用いてウェルを3回洗浄し、各ウェルにworking detector(ビオチン標識した抗C5b−9検出用抗体およびストレプトアビジン標識した西洋ワサビペルオキシダーゼを含有し、assay diluent中1:250に希釈したもの)100μLを添加した。室温で1時間インキュベートした後、洗浄溶液を用いてウェルを7回洗浄し、各ウェルに基質TMB溶液100μLを添加した。光から保護し、室温で30分、反応物を発色させた。各ウェルに停止溶液(stop solution)50μLを添加した後、450nmにおける吸光度を決定した。
血清試料を以下の通り処理した。血液を10mLのバキュテナー血清分離(SST)チューブ中に収集した。チューブを5回反転させ、室温で少なくとも30分、2時間以下にわたって血液を凝固させた。チューブを、ブレーキをオンにし、1800rcfで遠心分離に供した。溶血した試料は廃棄した。
Dickinson Biosciences、San Diego、CA)を使用して行い、フローサイトメーター(FACS LSR II、Becton Dickinson)により、製造者の指示に従って取得した。Flex Set捕捉用ビーズは、別個の蛍光強度を有し、可溶性タンパク質に特異的な捕捉用抗体でコーティングされた単一のビーズ集団である。各ビーズ集団はBD CBA Flex Setシステムの他のビーズに対するその位置を示す英数字の位置名を与えられている。アッセイにおいて位置が異なるビーズを組み合わせて多重アッセイを創出することができる。Flex Set assayでは、捕捉用ビーズ、PEとコンジュゲートした検出用試薬、および標準物質または試験試料を一緒にインキュベートしてサンドイッチ複合体を形成させる。
560305)。以下のビーズセットを、キットに含まれている希釈剤中1:50に希釈した血清試料と一緒にインキュベートした:ICAM−1(Bead A4;カタログ番号:560269);VCAM−1(Bead D6;カタログ番号:560427);TNFR1(Bead C4;カタログ番号:560156);E−セレクチン(Bead D9;カタログ番号:560419);P−セレクチン(Bead D7;カタログ番号:560426);およびCCL5(Bead D4;カタログ番号:558324)。
結果
進行している補体活性化のマーカー
以下の表2に要約されている通り、大多数のaHUS患者では、健康な志願者由来の生体液の試料中の濃度と比較して補体成分BaおよびsC5b9の血漿濃度ならびにC5aおよびsC5b−9の尿濃度が上昇していた。図1も参照されたい。
以下の表3に要約されている通り、大多数のaHUS患者では、健康な志願者由来の生体液の試料中の濃度と比較してsCD40Lの血清濃度およびプロトロンビン断片1+2およびD−ダイマーの血漿レベルが有意に上昇していた。図3A〜Bも参照されたい。
以下の表4に要約されている通り、aHUS患者では、健康な志願者由来の生体液の試料中の濃度と比較してトロンボモジュリンおよびvWFの血漿濃度ならびにVCAM−1の血清濃度が有意に上昇していた。図5A〜Cも参照されたい。
表5(下記)に、血漿および/または血清において検出された一連の分析物を示し、また、それぞれの分析物が補体阻害剤療法を用いた処置の前に上昇していたaHUS患者の百分率を示す。
表6A(下記)に、患者から収集した尿において検出された一連の分析物を示し、また、それぞれの分析物が補体阻害剤療法を用いた処置の前に上昇していたaHUS患者の百分率を示す。
以下の表に、aHUS患者においてエクリズマブを用いた処置前には上昇しているがエクリズマブを用いた処置後に有意に低下する例示的なaHUSバイオマーカーの要約を提示する(しかし網羅的な一覧ではない)。表(表6B)には、aHUSバイオマーカーの有意な低下が起こった、エクリズマブを用いた処置を開始してからの平均時間も提示する。
一部のaHUS患者におけるいくつかのaHUS関連バイオマーカーのレベルは、血小板数の減少、LDHの上昇、およびハプトグロビンレベルの上昇などの、血栓性微小血管障害(TMA)マーカーの異常と相関した。例えば、ベースラインの時点で血小板数が減少している(血液μLあたり<150,000個)aHUS患者では、尿中シスタチンC(P=0.0276)および尿中クラスタリン(P=0.0401)のレベルの上昇が示された。図14A〜Bを参照されたい。LDHレベルが上昇しているaHUS患者では、VCAM−1(P=0.0226)(図14C)、d−ダイマー(P=0.0369)(図14D)、IL−18、トロンボモジュリン、およびTNFR1のレベルの上昇が示された(以下を参照されたい)。IL−18レベルが上昇しているaHUS患者では、多くの場合ハプトグロビンレベルの上昇が示された。
エクリズマブを用いた処置前に反復血漿療法を用いたaHUS患者では、ベースラインの時点でより高い尿中シスタチンCの平均レベルが示された(図15を参照されたい)。
CCL5のレベルの上昇はベースラインの時点で血小板数がより多いことと正に相関した(p=<0.0001;cc(相関係数)=0.8106)。sCD40Lのレベルの上昇もベースラインの時点で血小板数がより多いことと相関した(p=<0.001;cc=0.6313)。
血漿Baレベルの上昇とeGFR低下との間にも相関が認められた(p<0.0001;cc=−0.7219)。処置前のaHUS患者の血清中のTNFR1の濃度の上昇は、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)レベルと相関したが(p=0.027;cc=0.3586)、低eGFRとより有意に相関した(p<0.0001;cc=−0.6134)。さらに、尿中補体成分C5aおよびsC5b−9ならびに腎傷害マーカー(β2M、クラスタリン、シスタチンC、NGAL、およびTIMP−1)が高レベルであることは、低eGFRと中程度に相関した(p=0.0002〜0.0242;cc=−0.4286〜−0.6714)。
最初のaHUS発現を経験している患者とベースライン(エクリズマブによる処置の前)の時点で血漿D−ダイマーレベルまたは尿中FABP−1が有意に上昇していることとの間の相関も観察された(表8参照)。
完全な血液学的奏効を有する患者では、TNFR1、尿中クラスタリン、および尿中補体レベル(C5aおよびC5b−9)のより劇的な低下が示されている(図11)。例えば、これらのaHUSバイオマーカータンパク質の濃度の低下が示された患者の86%で、エクリズマブを用いた処置の開始後第12週〜第17週までに完全な血液学的奏効(血小板およびLDHの正常化)が達成された。さらに、これらの患者では、完全な血液学的奏効が実現されなかった患者よりも大きな血清TNFR1、尿中クラスタリン、尿中C5a、および尿中C5b−9の平均百分率低下が示された。
血漿Baレベルが大きく低下した、エクリズマブによる処置を受けたaHUS患者では、完全TMA奏効(例えば、血液学的パラメータ(例えば、血小板数およびLDHレベル)の正常化および腎機能の保護)が実現される頻度が高かった。例えば、患者の72.7%で第12週〜第17週までに完全TMA奏効が達成され、患者の85.29%で第26週までに完全TMA奏効が実現された。図12に示されている通り、これらの患者では、完全TMA奏効が実現されなかった患者よりも大きな血漿Ba濃度の平均百分率低下が示された(それぞれp=0.0018およびp=0.006)。
ある特定のバイオマーカーの低下および/または正常化とeGFRの改善との間の関係も観察された。例えば、eGFRの有意に大きな改善(表10)(例えば、eGFR≧15mL/分/1.73m2が少なくとも4週間空けて得られる少なくとも2回の連続した測定で維持されること)が、MCP−1、IL−6、およびIFN−γが正常化した患者(第4週〜第6週の時点で)、VCAM−1、CXCL10、CXCL9、およびBaが正常化した患者(第12週〜第17週の時点で)、およびBa、尿中β2M、尿中CysC、vWF、D−ダイマー、クラスタリン、CXCL10、CXCL9、尿中FABP−1、およびその他が正常化した患者(第26週の時点で)の間で観察された(表10)。図16も参照されたい。
選択されたaHUSバイオマーカータンパク質のaHUS患者におけるベースラインレベル
エクリズマブを用いた持続的処置のaHUSバイオマーカー濃度に対する効果 本発明者らは、aHUS患者において、持続的なエクリズマブによる処置により、補体活性化および終末補体媒介性腎傷害の慢性的な上昇が阻害され、また、炎症、内皮損傷および血栓症リスクが低下することを観察した。例えば、持続的なエクリズマブによる処置により、C5aおよびsC5b−9(例えば、尿中C5aおよびsC5b−9)の両方の濃度が低下することよって示される通り、終末補体活性化が急速かつ完全に阻害された。図20A〜Bを参照されたい。ベースラインの時点で、aHUS患者では、一部の患者におけるPE/PIの使用、または血小板数が正常であることにもかかわらず、NHVと比較して有意な終末補体活性化が示された。実際、aHUS患者では、NHVよりも45倍高い尿中C5aレベルおよび305倍高い尿中sC5b−9レベルが実証された。しかし、持続的なエクリズマブによる処置の間、aHUS患者全員において、急速かつ強力に終末補体が遮断され、病原性の終末補体活性化産物が完全に正常化し、NHVと比較してレベルに差異がないことが実証された。
上記のデータを考慮して、本発明者らはいくつもの結論を引き出すことができた。第1に、ベースラインの時点で、全ての血栓性微小血管障害(TMA)バイオマーカーのレベルが、aHUS患者では正常な健康な志願者(NHV)由来の試料におけるレベルと比較して上昇していることが明らかであった。PE/PIを受けた患者または血小板、HpまたはLDHが正常である患者を含めた全ての患者群において、aHUS患者ではNHVと比較して以下の尺度の有意な上昇が実証された:終末補体活性化(NHVレベルよりも45〜305倍高い);生命維持に必要な器官の損傷;補体活性化の副経路(例えば、Baレベルで表される;NHVレベルよりも5.5倍高い);血管の炎症;内皮活性化および損傷;および凝固。
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- 図面に記載の発明。
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