JP7347767B2 - 造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法、予測診断薬及びキット - Google Patents
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Description
項1. (i)被験対象に由来する生体試料中の補体活性化因子Baを検出する工程と、
(ii)前記工程(i)の結果に基づいて造血幹細胞移植後の合併症リスクの有無を検出する工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法。
項2. 前記工程(ii)が、被験対象について得られる工程(i)の結果を、対照について得られる工程(i)の結果と対比して、前記補体活性化因子Baの量が増加していることを指標として行われる、項1に記載の検出方法。
項3. 前記造血幹細胞移植後の合併症が、造血幹細胞移植後血栓性微小血管症である、項1又は2に記載の検出方法。
項4. 前記造血幹細胞移植後の合併症が、非再発死亡をもたらす致死的合併症である、項1~3のいずれかに記載の検出方法。
項5. 前記被験対象が、造血幹細胞移植後20日以内の被験対象である、項1~4のいずれかに記載の検出方法。
項6. 前記工程(i)を生体特異的親和性に基づく検出法によって行う、項1~5のいずれかに記載の検出方法。
項7. 抗Ba抗体を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断薬。
項8. 項7に記載の予測診断薬を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断キット。
項9. 抗Ba抗体を含む、造血幹細胞移植後の合併症の発症リスクを低減するための処置の選定用コンパニオン診断薬。
項10. (i)被験対象に由来する生体試料中の補体活性化因子Baの量を測定する工程と、
(ii)対照について得られる工程(i)の結果と対比して、前記補体活性化因子Baの量が増加している場合に、造血幹細胞移植後の合併症リスク有と示す工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの診断方法。
項11. (I)造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者を特定するために、造血幹細胞移植を受けた患者の生体試料中の補体活性化因子Baを測定する工程と、(II)特定された造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者にエクリズマブを投与する工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者の治療方法。
項12. 前記(I)工程及び前記(II)工程を、造血幹細胞移植後20日以内の患者に対して行う、項11に記載の治療方法。
項13. 抗Ba抗体の、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断薬の製造のための使用。
項14. 抗Ba抗体の、合併症の発症リスクを低減するための処置の選定用コンパニオン診断薬の製造のための使用。
本発明の造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法は、(i)被験対象に由来する生体試料中の補体活性化因子Baを検出する工程と、(ii)前記工程(i)の結果に基づいて造血幹細胞移植後の合併症リスクの有無を検出する工程と、を含むことを特徴とする。以下、本発明の検出方法について詳述する。
本発明の検出方法においては、補体活性化因子Baを、造血幹細胞移植後の合併症リスク予測マーカーとして用いる。Baは、造血幹細胞移植後の合併症を起こした被験者由来の生体試料において、当該合併症を起こさなかった造血幹細胞移植患者に比べて、含有量が有意に増加する。従って、Baは、造血幹細胞移植後の患者において、造血幹細胞移植後の合併症リスクが高い者とそうでない者との区別を可能にする。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質
(2)配列番号1に示されるアミノ酸配列において1個もしくは数個のアミノ酸が、置換、欠失、挿入、及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、Baとしての補体活性を有するタンパク質
造血幹細胞移植後の合併症としては、具体的には、造血細胞移植後に発症する血栓性微小血管症(transplant-associated thrombotic microangiopathy:TA-TMA)が挙げられる。TA-TMAは、微小血管症性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia: MAHA)、消費性血小板減少、微小循環不全による臓器機能障害を主徴とする。TA-TMAは、公知のTA-TMA診断基準(例えば、(1)LDH正常上限値以上、(2)50%以上の血小板減少又は血小板輸血依存、(3)進行性の貧血又は赤血球輸血依存、(4)末梢血中の1%以上の破砕赤血球出現又は組織学的な微小血管症の証明、(5)凝固異常がない、及び(6)ハプトグロビン正常下限値未満、及び(7)クームス試験陰性を全て満たす)により診断される。TA-TMAは、二次性TMAに分類されるものであり、その代表疾患としては、血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura:TTP)、溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome:HUS)が挙げられる。TA-TMAは、造血幹細胞移植後において様々な原因で血管内皮細胞が障害を受け、血小板血栓の形成が促進され、結果的に生体は循環不全による臓器機能障害に陥ることにより発症する。
被験対象としては、造血幹細胞移植を受けた動物である限り、任意の動物であってよく、具体的には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類及びウサギ等の実験動物;ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の家畜;イヌ、ネコ等のペット;ヒト、サル、オランウータン、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。本発明における被験対象は、好ましくは霊長類、更に好ましくはヒトであり、特に好ましくはヒトの成人である。成人の年齢の下限としては、16歳以上、好ましくは30歳以上、より好ましくは35歳以上が挙げられ、成人年齢の上限としては、造血幹細胞移植の適応対象である限りにおいて制限はなく、例えば80歳以下、好ましくは75歳以下、より好ましくは70歳以下が挙げられる。
工程(i)では、被験対象に由来する生体試料中のBaを検出する。工程(i)における検出対象試料は生体試料であり、検出対象物質は前記造血幹細胞移植後の合併症リスク予測マーカー(即ち、Ba)である。
工程(ii)では、前記工程(i)の結果に基づいて造血幹細胞移植後の合併症リスクの有無を検出する。
本発明は、抗Ba抗体を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断薬を提供する。本発明の予測診断薬は、上記項目1で述べた造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法を行うために用いることができる。
上記項目1-5で述べたとおり、造血幹細胞移植後の合併症リスクの有無の判断は、被験対象について得られるBa量が、対照について得られる基準Ba量と対比して増加していることを指標として行うことができる。つまり、本発明は、(i)被験対象に由来する生体試料中の補体活性化因子Baの量を測定する工程と、(ii)対照について得られる工程(i)の結果と対比して、前記補体活性化因子Baの量が増加している場合に、造血幹細胞移植後の合併症リスク有と示す工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの診断方法も提供する。
上記項目1-1で述べたとおり、生体試料中のBaは、造血幹細胞移植後の患者において、造血幹細胞移植後の合併症リスクが高い者とそうでない者との区別を可能にし、上記項目1-5で述べた通り、造血幹細胞移植後の合併症を発症するリスクが高いと予測診断された被験者については、更に、合併症の発症リスクを低減するための処置として、TA-TMAの発症リスクとなる薬剤の調整、感染症対策、予防的エクリズマブ投与等を検討し、処置することができる。つまり、本発明は、抗Ba抗体を含む、合併症の発症リスクを低減するための処置の選定用コンパニオン診断薬も提供する。本発明のコンパニオン診断薬は、上記項目1で述べた造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法に用いることができ。
上記項目1-5で述べたとおり、生体試料中のBaを造血幹細胞移植後の合併症リスク予測バイオマーカーとして用いることで、造血幹細胞移植後の合併症を発症するリスクを診断することができ、造血幹細胞移植後の合併症を発症するリスクが高いと予測診断(合併症リスク「有」を検出)された被験者については、更に、合併症の発症リスクを低減するための処置として、予防的にエクリズマブ投与等を検討し、処置することができる。エクリズマブは、抗C5キメラ抗体製剤であり、補体C5に特異的に結合することにより、炎症促進因子であるC5a及び終末補体複合体C5b-9の産生を抑制する。つまり、本発明は、(I)造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者を特定するために、造血幹細胞移植を受けた患者の生体試料中のBaを測定する工程と、(II)特定された造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者にエクリズマブを投与する工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクを有する患者の治療方法も提供する。
<試験デザインと対象患者選択>
本試験は後方視的観察により行った。患者の選択は、図1に示す順序で行った。具体的には、2012年12月~2016年12月の間に大阪市立大学で同種造血幹細胞移植を施術された患者(但し、同意を得られなかった患者及び検体利用ができない患者を除外した)の症例のうち、TA-TMA診断困難例(uncertain TA-TMA)を除外した。uncertain TA-TMAは、TA-TMAが疑われるものの、TA-TMA診断に必要なハプトグロビン、クームス試験、破砕赤血球などの検査項目がなされていない症例と、血小板減少又は溶血を来す他の要因(血液原疾患や薬剤等)が認められる症例とを含む。このようにして対象となるTA-TMA発症患者を選択した後、各症例に対して傾向スコアを算出し、同数の非TA-TMA患者をマッチングした。最終的にTA-TMA発症患者とマッチングされた非TA-TMA患者を解析対象とした。
TA-TMAの診断基準はChoらが提唱した診断基準に沿って、次の7項目を同時に満たすこととした。(1)LDH正常上限値以上、(2)50%以上の血小板減少又は血小板輸血依存、(3)進行性の貧血又は赤血球輸血依存、(4)末梢血中の1%以上の破砕赤血球出現又は組織学的な微小血管症の証明、(5)凝固異常がない、及び(6)ハプトグロビン正常下限値未満、及び(7)クームス試験陰性。
血漿検体は、採血をEDTA-2Na入りの採血管に採取した後ただちに3000回転/20分間遠心を行うことで調製した。調製した血漿検体は、大阪市立大学の臨床検査部門で、検査測定時まで同じ型の超低温冷凍庫にて-80℃で管理・凍結保存を行った。
TA-TMA発症の有無を従属変数とし、TA-TMAの既知の移植前リスク因子である、患者年齢、性別、移植前疾患状態、ドナー(血縁/非血縁)、HLA一致度(一致/不一致)、グラフト種別(骨髄/末梢血/臍帯血)、前処置強度(骨髄破壊的/非骨髄破壊的)、GVHD予防法(シクロスポリン投与/タクロリムス投与)、患者サイトメガロウイルス抗体(有/無)を独立変数としたロジスティック回帰モデルにより、各患者の傾向スコアを算出した。TA-TMA患者のTA-TMA発症日と同時期までTA-TMAを発症せず非再発生存しており、かつTA-TMA患者の傾向スコアに最も近い傾向スコアを持つ患者が1:1で対照患者としてマッチングされた。対照患者は復元抽出可とし、マッチングのキャリパーは傾向スコアの標準偏差の0.25範囲内とした。欠損値は多重補完法によって補完した。
2群間における補体蛋白値の経時的推移の比較、Cre値の経時的推移の比較には、Two way ANOVA法を用い、多重検定の補正にはsidak法を用いた。両群間で有意差が得られた場合には、さらにPost hoc解析により有意差のある時点を得た。ROC曲線からYouden Indexによる最適Cutoff値を求め、TA-TMA及びNRM累積発症の比較にはGray法を用いた。TA-TMA発症と非TA-TMA死亡は互いに競合イベントとした。
<解析対象の患者背景>
マッチングにより抽出されたTA-TMA患者(n=15)及び対照患者(n=15)を解析対象とした。これらTA-TMA患者及び対照患者について、それぞれの移植前リスク因子における各群の人数(但し、年齢については、中央値及び範囲(括弧内)を示し、移植前疾患状態及びグラフト種別については、人数と共に割合(括弧内;単位%)を示す)及び群間比較によるp値(群間に差がない)を、下記表に示す。なお、このTA-TMA患者において、TA-TMAの発症日の中央値は、移植日を0日として、移植後25日目(四分位範囲:22.5-44)であった。
TA-TMA群(1)と非TA-TMA群(0)の間における比較例1~8及び実施例1の補体活性経路関連因子の測定結果を、図2a~図2eに示す。9つの補体活性経路関連因子のうち、Ba以外(比較例1~8)では、移植後20日以内(具体的には移植後7日目)に両群間で有意差を示さなかった。なお、図示していないが、非特許文献1において移植後28日目でのTA-TMA発生予測マーカーとしての有用性が報告されたsC5b-9については、移植後28日(比較例9)にTA-TMA群(1)で異常高値を示した。一方で、Ba(実施例1)では、移植後20日以内(具体的には移植後7日目)にTA-TMA群(1)で有意に異常高値を示した(平均値±標準誤差が、TA-TMA群(1)で1129±109ng/ml、非TA-TMA群(0)で584±38ng/ml)。
TA-TMA発症群についての移植後7日目のBa値(実施例1)のROC曲線を図3に示す。TA-TMA発症群についての移植後7日目のBa値のAUCは0.88(95%信頼区間:0.72-1.0)であり、ROC曲線から求めた最適カットオフ値は869ng/mlであった。
図3から導出した移植後7日目におけるBa値(実施例1)のカットオフを用い、Ba値がカットオフ未満の低値群(0)及びカットオフ以上の高値群(1)についてTA-TMA累積発症率(縦軸)と移植後経過月(横軸)との関係を図5に示す。図5における両群を群間比較すると、移植後7日目のBa高値群(1)は、移植後7日目のBa低値群(0)に比べて有意に高いTA-TMA累積発症率を示した(1年累積発症率:100% vs 17%;HR:18.9[95%信頼区間:5.5-64.6];p<0.001)。
図3から導出した移植後7日目におけるBa値(実施例1)のカットオフを用い、Ba値がカットオフ未満の低値群(0)及びカットオフ以上の高値群(1)について非再発死亡(NRM)累積発症率(縦軸)と移植後経過月(横軸)との関係を図7に示す。図7における両群を群間比較すると、移植後7日目のBa高値群(1)は、移植後7日目のBa低値群(0)に比べて有意に高いNRM累積発症率を示した(p=0.008)。
Claims (11)
- (i)造血幹細胞移植後4~13日の被験対象に由来する生体試料中の補体活性化因子Baを検出する工程と、
(ii)前記工程(i)の結果に基づいて造血幹細胞移植後の合併症リスクの有無を検出する工程と、を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの検出方法。 - 前記工程(ii)が、被験対象について得られる工程(i)の結果を、対照について得られる工程(i)の結果と対比して、前記補体活性化因子Baの量が増加していることを指標として行われる、請求項1に記載の検出方法。
- 前記造血幹細胞移植後の合併症が、造血幹細胞移植後血栓性微小血管症である、請求項1又は2に記載の検出方法。
- 前記造血幹細胞移植後の合併症が、非再発死亡をもたらす致死的合併症である、請求項1~3のいずれかに記載の検出方法。
- 前記工程(ii)において、869ng/mlをカットオフ値とし、前記工程(i)の結果が前記カットオフ値以上である場合に前記造血幹細胞移植後の合併症リスク有と検出する、請求項1~4のいずれかに記載の検出方法。
- 前記工程(i)を生体特異的親和性に基づく検出法によって行う、請求項1~5のいずれかに記載の検出方法。
- 抗Ba抗体を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断薬であって、前記予測診断が造血幹細胞移植後4~13日である、予測診断薬。
- 請求項7に記載の予測診断薬を含む、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断キット。
- 抗Ba抗体を含む、造血幹細胞移植後の合併症の発症リスクを低減するための処置の選定用コンパニオン診断薬であって、前記選定が、造血幹細胞移植後4~13日である、コンパニオン診断薬。
- 抗Ba抗体の、造血幹細胞移植後の合併症リスクの予測診断薬の製造のための使用であって、前記予測診断が造血幹細胞移植後4~13日である、使用。
- 抗Ba抗体の、合併症の発症リスクを低減するための処置の選定用コンパニオン診断薬の製造のための使用であって、前記選定が造血幹細胞移植後4~13日である、使用。
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SARTAIN, Sarah E. et al.,Patients with Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy Demonstrate Elevated Levels of B,Biology of Blood and Marrow Transplantation,2019年,25(3)Supplement,S150-151 |
SARTAIN, Sarah et al.,The alternative complement pathway activation product Ba as a marker for transplant-associated throm,Pediatric Blood & Cancer,2019年11月27日,https://doi.org/10.1002/pbc.28070 |
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