JP2020534351A5 - - Google Patents
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[0353]本開示の好ましい実施形態が示され、本明細書に記載されるが、当業者にはそのような実施形態が例示のためだけに提供されることが明らかである。多くの変更、改変および置換が、ここで本開示から逸脱することなく当業者に想起されるであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態の様々な代替えが本開示の実行に用いられ得ることが理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによりカバーされることが意図される。
発明の態様
［態様１］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、または８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、または１０９、または１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、１０９、または１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、または８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様３］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１または１２２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、態様１または２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様４］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１、または１２２に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、態様１から３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様５］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する、態様１から４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様６］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合し、ＩｇＧ抗体である、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様７］ＩｇＧ抗体を含み、該抗体はヒト化されている、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様８］ヒトＴＭ４ＳＦ１に結合し、カニクイザルＴＭ４ＳＦ１と交差反応する、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９］前記タンパク質のヒトＴＭ４ＳＦ１への結合が、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループのグリコシル化に依存的でない、態様１から８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１３］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１４］ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、態様１から１３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１５］前記結合タンパク質のＡＤＣＣまたはＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１６］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントのＡＤＣＣおよびＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１７］ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｇ２３７Ａ、Ｖ２６３Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ＡおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１６のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１８］ＩｇＧ２アイソタイプであり、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８ＡまたはＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１７のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１９］ＩｇＧ４アイソタイプであり、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７ＧおよびＮ２９７Ｑからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２０］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体の抗原結合フラグメントを含み、該抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、態様１から１９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２１］配列番号８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２２］配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２３］重鎖可変ドメインが、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む、態様２１または２２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２４］配列番号２０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２５］配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２６］重鎖可変ドメインが、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む、態様２４または２５に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２７］配列番号３２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号３８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２８］配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２９］重鎖可変ドメインが、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む、態様２７または２８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３０］配列番号４４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号５０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３１］配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３２］重鎖可変ドメインが、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む、態様３０または３１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３３］配列番号５６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号６２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３４］配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３３に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３５］重鎖可変ドメインが、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含む、態様３３または３４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３６］配列番号６８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３７］配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３８］重鎖可変ドメインが、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、態様３６または３７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３９］配列番号８０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号８６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４０］配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３９に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４１］重鎖可変ドメインが、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む、態様３９または４０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４２］軽鎖可変領域が、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含み、重鎖可変領域が、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む、態様２１から４１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４３］配列番号８７または８８に記載のアミノ酸配列を含むＩｇＧバックボーンをさらに含む、態様２１から４２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４４］配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＩｇＧバックボーンをさらに含む、態様２１から４３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４５］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４６］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様４５に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４７］重鎖可変ドメインが、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む、態様４５または４６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４８］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４９］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様４８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５０］重鎖可変ドメインが、配列番号９０または９２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む、態様４９または５０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５１］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５２］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５３］重鎖可変ドメインが、配列番号９０または９２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む、態様５１または５２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５４］配列番号１１８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５５］配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５６］重鎖可変ドメインが、配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、態様６０または６１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５７］配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０または配列番号１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６または配列番号１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、または配列番号１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５８］配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０または配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６または配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、または配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５９］重鎖可変ドメインが、配列番号１１２または１１４に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、態様５７または５８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６０］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６１］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＩｇＧ抗体である、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６２］ヒト化されている、態様２１から６１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６３］カニクイザルＴＭ４ＳＦ１と交差反応する、態様２１から６２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体または抗原結合フラグメント。
［態様６４］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体のヒトＴＭ４ＳＦ１への結合が、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループのグリコシル化に依存的でない、態様２１から６３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６５］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６６］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６７］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６８］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６９］ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む、態様２１から６８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７０］前記抗体またはその抗原結合フラグメントのＡＤＣＣまたはＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から６９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７１］ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｇ２３７Ａ、Ｖ２６３Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ＡおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７０のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７２］ＩｇＧ２アイソタイプであり、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８ＡまたはＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７３］ＩｇＧ４アイソタイプであり、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７ＧおよびＮ２９７Ｑからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７４］その抗原結合フラグメントを含み、その抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む態様２１から７３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７５］対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記疾患または障害は、異常な内皮細胞（ＥＣ）−細胞相互作用を特徴とし、前記方法は、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
［態様７６］ＥＣ−細胞相互作用が、ＥＣ−間葉幹細胞、ＥＣ−線維芽細胞、ＥＣ−平滑筋細胞、ＥＣ−腫瘍細胞、ＥＣ−白血球、ＥＣ−脂肪細胞、およびＥＣ−神経細胞相互作用の１つまたは複数を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７７］疾患または障害が、炎症性疾患またはがんを含む、態様７６に記載の方法。
［態様７８］対象における炎症を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
［態様７９］対象における転移を予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、対象は、がんからの部分または完全寛解にある、方法。
［態様８０］高い転移リスクを伴うがんを有する対象を処置する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、高い転移リスクを伴うがんを有する対象に投与することを含む、方法。
［態様８１］がんを有する対象における転移を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
［態様８２］対象が、転移を誘発する可能性がある処置を受けている、態様７５から８１のいずれかに記載の方法。
［態様８３］前記処置が、外科手術、放射線処置および化学療法を含む、態様８２に記載の方法。
［態様８４］対象が、ヒトである、態様７５から８３のいずれかに記載の方法。
［態様８５］がんが、癌腫または肉腫である、態様７５から８４のいずれかに記載の方法。
［態様８６］癌腫が、乳がん、肺がん、結腸がん、または前立腺がんを含む、態様８５に記載の方法。
［態様８７］肉腫が、骨肉腫または軟部組織肉腫を含む、態様８６に記載の方法。
［態様８８］がんが、膠芽腫である、態様７５から８７のいずれかに記載の方法。
［態様８９］ヒト対象におけるリンパまたは血行性転移を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントをヒト対象に投与することを含む、方法。
［態様９０］（ｉ）態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質および（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［態様９１］（ｉ）態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［態様９２］態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
［態様９３］態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するためのプロセスであって、態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントの発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生された抗体またはその抗原結合フラグメントを回収し精製することを含む、プロセス。
［態様９４］スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、ＴＭ４ＳＦ１に対する改善された結合親和性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９５］スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、ＴＭ４ＳＦ１に対する改善された特異性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９６］ＨＬＡ分子結合によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、低減された免疫原性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９７］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、改善された安定性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９８］改善された化学的安定性を有する、態様９７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９９］改善された物理的安定性を有する、態様９７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１００］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、低減した凝集を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０１］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、改善された溶解性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０２］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０３］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０４］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０５］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０６］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、または８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、または１０９、または１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様９４から１０３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０７］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、１０９、または１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、または８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０８］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１または１２２に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、態様１０６または１０７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０９］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１、または１２２に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、態様１０６から１０８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１０］配列番号９０に記載の配列中に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む重鎖を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１１］配列番号９７に記載の配列中に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む軽鎖を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１２］配列番号９０に記載の配列中の少なくとも１つのアミノ酸置換が、配列番号９０のアミノ酸位置１、４４、および８０から選択されるアミノ酸位置にある、態様１１０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１３］配列番号９７に記載の配列中の少なくとも１つのアミノ酸置換が、配列番号９７のアミノ酸位置３、２６、および６２から選択されるアミノ酸位置にある、態様１１１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１４］配列番号９０の１位が、グルタミンからグルタミン酸に置換されている、態様１１２または１１３に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１５］配列番号９０の４４位が、アスパラギン酸からグルタミン酸に置換されている、態様１１２から１１４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１６］配列番号９０の８０位が、フェニルアラニンからチロシンに置換されている、態様１１２から１１５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１７］配列番号９７の３位が、イソロイシンからバリンに置換されている、態様１１２から１１６のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１８］配列番号９７の２６位が、アスパラギンからグルタミンに、またはアスパラギンからセリンに置換されている、態様１１３から１１７のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１９］配列番号９７の６２位が、グリシンからセリンに置換されている、態様１１３から１１８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２０］配列番号１１２に記載の配列を含む重鎖を含む、態様１１３から１１９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２１］配列番号９９または配列番号１０１に記載の配列を含む軽鎖を含む、態様１１３から１２０のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２２］ヒト化されている、態様９４から１２１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２３］態様９４から１２２のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、態様９４から１２２のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
［態様１２４］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２５］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２６］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２７］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
発明の態様
［態様１］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、または８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、または１０９、または１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、１０９、または１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、または８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様３］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１または１２２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、態様１または２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様４］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１、または１２２に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、態様１から３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様５］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する、態様１から４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様６］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合し、ＩｇＧ抗体である、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様７］ＩｇＧ抗体を含み、該抗体はヒト化されている、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様８］ヒトＴＭ４ＳＦ１に結合し、カニクイザルＴＭ４ＳＦ１と交差反応する、態様１から５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９］前記タンパク質のヒトＴＭ４ＳＦ１への結合が、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループのグリコシル化に依存的でない、態様１から８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１３］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様１から９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１４］ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、態様１から１３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１５］前記結合タンパク質のＡＤＣＣまたはＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１６］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントのＡＤＣＣおよびＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１７］ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｇ２３７Ａ、Ｖ２６３Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ＡおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１６のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１８］ＩｇＧ２アイソタイプであり、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８ＡまたはＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１７のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１９］ＩｇＧ４アイソタイプであり、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７ＧおよびＮ２９７Ｑからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様１から１８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２０］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体の抗原結合フラグメントを含み、該抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、態様１から１９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様２１］配列番号８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２２］配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２３］重鎖可変ドメインが、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む、態様２１または２２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２４］配列番号２０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２５］配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２６］重鎖可変ドメインが、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む、態様２４または２５に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２７］配列番号３２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号３８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２８］配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様２７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様２９］重鎖可変ドメインが、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む、態様２７または２８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３０］配列番号４４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号５０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３１］配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３２］重鎖可変ドメインが、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む、態様３０または３１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３３］配列番号５６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号６２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３４］配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３３に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３５］重鎖可変ドメインが、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含む、態様３３または３４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３６］配列番号６８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７３に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７２に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３７］配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３８］重鎖可変ドメインが、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む、態様３６または３７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様３９］配列番号８０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号８６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４０］配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様３９に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４１］重鎖可変ドメインが、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む、態様３９または４０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４２］軽鎖可変領域が、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含み、重鎖可変領域が、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む、態様２１から４１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４３］配列番号８７または８８に記載のアミノ酸配列を含むＩｇＧバックボーンをさらに含む、態様２１から４２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４４］配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＩｇＧバックボーンをさらに含む、態様２１から４３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４５］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４６］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様４５に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４７］重鎖可変ドメインが、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む、態様４５または４６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４８］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様４９］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様４８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５０］重鎖可変ドメインが、配列番号９０または９２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む、態様４９または５０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５１］配列番号９６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５２］配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５３］重鎖可変ドメインが、配列番号９０または９２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含む、態様５１または５２に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５４］配列番号１１８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５５］配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５４に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５６］重鎖可変ドメインが、配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、態様６０または６１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５７］配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０または配列番号１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６または配列番号１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、または配列番号１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５８］配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０または配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１１６または配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン、配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、および配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、または配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様５７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様５９］重鎖可変ドメインが、配列番号１１２または１１４に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、態様５７または５８に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６０］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＩｇＧフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６１］約５×１０−８Ｍ以下のＫＤで、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループ上のエピトープに結合する抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＩｇＧ抗体である、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６２］ヒト化されている、態様２１から６１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６３］カニクイザルＴＭ４ＳＦ１と交差反応する、態様２１から６２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体または抗原結合フラグメント。
［態様６４］抗ＴＭ４ＳＦ１抗体のヒトＴＭ４ＳＦ１への結合が、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループのグリコシル化に依存的でない、態様２１から６３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６５］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６６］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６７］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６８］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様２１から６４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様６９］ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む、態様２１から６８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７０］前記抗体またはその抗原結合フラグメントのＡＤＣＣまたはＣＤＣエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも１つの突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から６９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７１］ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｇ２３７Ａ、Ｖ２６３Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ＡおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７０のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７２］ＩｇＧ２アイソタイプであり、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８ＡまたはＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７３］ＩｇＧ４アイソタイプであり、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ｅ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７ＧおよびＮ２９７Ｑからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、態様２１から７２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７４］その抗原結合フラグメントを含み、その抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む態様２１から７３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメント。
［態様７５］対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記疾患または障害は、異常な内皮細胞（ＥＣ）−細胞相互作用を特徴とし、前記方法は、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
［態様７６］ＥＣ−細胞相互作用が、ＥＣ−間葉幹細胞、ＥＣ−線維芽細胞、ＥＣ−平滑筋細胞、ＥＣ−腫瘍細胞、ＥＣ−白血球、ＥＣ−脂肪細胞、およびＥＣ−神経細胞相互作用の１つまたは複数を含む、態様７５に記載の方法。
［態様７７］疾患または障害が、炎症性疾患またはがんを含む、態様７６に記載の方法。
［態様７８］対象における炎症を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
［態様７９］対象における転移を予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、対象は、がんからの部分または完全寛解にある、方法。
［態様８０］高い転移リスクを伴うがんを有する対象を処置する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、高い転移リスクを伴うがんを有する対象に投与することを含む、方法。
［態様８１］がんを有する対象における転移を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
［態様８２］対象が、転移を誘発する可能性がある処置を受けている、態様７５から８１のいずれかに記載の方法。
［態様８３］前記処置が、外科手術、放射線処置および化学療法を含む、態様８２に記載の方法。
［態様８４］対象が、ヒトである、態様７５から８３のいずれかに記載の方法。
［態様８５］がんが、癌腫または肉腫である、態様７５から８４のいずれかに記載の方法。
［態様８６］癌腫が、乳がん、肺がん、結腸がん、または前立腺がんを含む、態様８５に記載の方法。
［態様８７］肉腫が、骨肉腫または軟部組織肉腫を含む、態様８６に記載の方法。
［態様８８］がんが、膠芽腫である、態様７５から８７のいずれかに記載の方法。
［態様８９］ヒト対象におけるリンパまたは血行性転移を処置または予防する方法であって、態様１から２０のいずれかに記載の結合タンパク質、または態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントをヒト対象に投与することを含む、方法。
［態様９０］（ｉ）態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質および（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［態様９１］（ｉ）態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［態様９２］態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、態様１から２０のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
［態様９３］態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するためのプロセスであって、態様２１から７４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体またはその抗原結合フラグメントの発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生された抗体またはその抗原結合フラグメントを回収し精製することを含む、プロセス。
［態様９４］スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、ＴＭ４ＳＦ１に対する改善された結合親和性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９５］スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、ＴＭ４ＳＦ１に対する改善された特異性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９６］ＨＬＡ分子結合によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、低減された免疫原性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９７］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、改善された安定性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９８］改善された化学的安定性を有する、態様９７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様９９］改善された物理的安定性を有する、態様９７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１００］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、低減した凝集を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０１］ハイブリドーママウス細胞株８Ｇ４−５−１３−１３Ｆ（ＰＴＡ−１２０５２３）によって産生された抗ＴＭ４ＳＦ１抗体と比較して、改善された溶解性を有する抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０２］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０３］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０２のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０４］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０５］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、態様９４から１０５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０６］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、または８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、または１０９、または１２８に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様９４から１０３のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０７］配列番号８、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９６、１１８、１１９、１２０、または１２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号７、１９、３１、４３、５５、６７、７９、９５、１１６、または１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号６、１８、３０、４２、５４、６６、７８、９４、または１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
配列番号１４、２６、３８、５０、６２、７４、８６、１１０、または１２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメイン；配列番号１３、２５、３７、４９、６１、７３、８５、１０９、または１２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン；および配列番号１２、２４、３６、４８、６０、７２、または８４、１０７、１０８、１２４、１２５、１２６、または１２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０８］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１または１２２に対して少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、態様１０６または１０７に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１０９］配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、または１１４に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１、または１２２に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、態様１０６から１０８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１０］配列番号９０に記載の配列中に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む重鎖を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１１］配列番号９７に記載の配列中に少なくとも１つのアミノ酸置換を含む軽鎖を含む、態様１０６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１２］配列番号９０に記載の配列中の少なくとも１つのアミノ酸置換が、配列番号９０のアミノ酸位置１、４４、および８０から選択されるアミノ酸位置にある、態様１１０に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１３］配列番号９７に記載の配列中の少なくとも１つのアミノ酸置換が、配列番号９７のアミノ酸位置３、２６、および６２から選択されるアミノ酸位置にある、態様１１１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１４］配列番号９０の１位が、グルタミンからグルタミン酸に置換されている、態様１１２または１１３に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１５］配列番号９０の４４位が、アスパラギン酸からグルタミン酸に置換されている、態様１１２から１１４のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１６］配列番号９０の８０位が、フェニルアラニンからチロシンに置換されている、態様１１２から１１５のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１７］配列番号９７の３位が、イソロイシンからバリンに置換されている、態様１１２から１１６のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１８］配列番号９７の２６位が、アスパラギンからグルタミンに、またはアスパラギンからセリンに置換されている、態様１１３から１１７のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１１９］配列番号９７の６２位が、グリシンからセリンに置換されている、態様１１３から１１８のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２０］配列番号１１２に記載の配列を含む重鎖を含む、態様１１３から１１９のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２１］配列番号９９または配列番号１０１に記載の配列を含む軽鎖を含む、態様１１３から１２０のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２２］ヒト化されている、態様９４から１２１のいずれかに記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２３］態様９４から１２２のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、態様９４から１２２のいずれかに記載のＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
［態様１２４］ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−８Ｍ以下のＫＤでカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２５］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０−９Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２６］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−８Ｍから約５×１０−１１ＭのＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
［態様１２７］ＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約５×１０−１０Ｍ以下のＫＤでヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、ヒト化された抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
Claims (18)
- ６つのＣＤＲのセットを含む、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質であって、ＶＨおよびＶＬは、以下：
Ａ）配列番号８のＣＤＲ３、配列番号７のＣＤＲ２、および配列番号６のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１４のＣＤＲ３、配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１２のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｂ）配列番号２０のＣＤＲ３、配列番号１９のＣＤＲ２、および配列番号１８のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２６のＣＤＲ３、配列番号２５のＣＤＲ２、および配列番号２４のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｃ）配列番号３２のＣＤＲ３、配列番号３１のＣＤＲ２、および配列番号３０のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号３８のＣＤＲ３、配列番号３７のＣＤＲ２、および配列番号３６のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｄ）配列番号４４のＣＤＲ３、配列番号４３のＣＤＲ２、および配列番号４２のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号５０のＣＤＲ３、配列番号４９のＣＤＲ２、および配列番号４８のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｅ）配列番号５６のＣＤＲ３、配列番号５５のＣＤＲ２、および配列番号５４のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号６２のＣＤＲ３、配列番号６１のＣＤＲ２、および配列番号６０のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｆ）配列番号６８のＣＤＲ３、配列番号６７のＣＤＲ２、および配列番号６６のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号７４のＣＤＲ３、配列番号７３のＣＤＲ２、および配列番号７２のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｇ）配列番号８０のＣＤＲ３、配列番号７９のＣＤＲ２、および配列番号７８のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号８６のＣＤＲ３、配列番号８５のＣＤＲ２、および配列番号８４のＣＤＲ１を含むＶＬ領域；
Ｈ）配列番号９６のＣＤＲ３、配列番号９５のＣＤＲ２、および配列番号９４のＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに配列番号１１０または配列番号１１１のＣＤＲ３、配列番号１０９のＣＤＲ２、および配列番号１０７または１０８のＣＤＲ１を含むＶＬ領域
からなる群から選択される、抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号８のＣＤＲ３、配列番号７のＣＤＲ２、および配列番号６のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号１４のＣＤＲ３、配列番号１３のＣＤＲ２、および配列番号１２のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号２０のＣＤＲ３、配列番号１９のＣＤＲ２、および配列番号１８のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号２６のＣＤＲ３、配列番号２５のＣＤＲ２、および配列番号２４のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号３２のＣＤＲ３、配列番号３１のＣＤＲ２、および配列番号３０のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号３８のＣＤＲ３、配列番号３７のＣＤＲ２、および配列番号３６のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号４４のＣＤＲ３ドメイン、配列番号４３のＣＤＲ２、および配列番号４２のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号５０のＣＤＲ３、配列番号４９のＣＤＲ２ドメイン、および配列番号４８のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号５６のＣＤＲ３、配列番号５５のＣＤＲ２、および配列番号５４のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号６２のＣＤＲ３、配列番号６１のＣＤＲ２、および配列番号６０のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号６８のＣＤＲ３、配列番号６７のＣＤＲ２、および配列番号６６のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号７４のＣＤＲ３、配列番号７３のＣＤＲ２、および配列番号７２のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号８０のＣＤＲ３、配列番号７９のＣＤＲ２、および配列番号７８のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号８６のＣＤＲ３ドメイン、配列番号８５のＣＤＲ２ドメイン、および配列番号８４のＣＤＲ１ドメインを含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＶＨ領域が、配列番号９６のＣＤＲ３、配列番号９５のＣＤＲ２、および配列番号９４のＣＤＲ１を含み、かつＶＬ領域が、配列番号１１０または配列番号１１１のＣＤＲ３、配列番号１０９のＣＤＲ２、および配列番号１０７または１０８のＣＤＲ１を含む、
請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - 配列番号３、１５、２７、３９、５１、６３、７５、９０、９２、１１２、および１１４からなる群から選択される配列に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、および
配列番号９、２１、３３、４５、５７、６９、８１、９７、９９、１０１、１０３、１０５、および１２２からなる群から選択される配列に対して少なくとも７５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - 配列番号９０、９２、１３０および１３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および
配列番号９７、９９、１０１、１０３、１０５、１３１、および１３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。 - ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６デルタ（欠失）、Ｇ２３７Ａ、Ｖ２６３Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１ＡおよびＰ３３１Ｓからなる群から選択される１つまたは複数の突然変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- その抗原結合フラグメントを含み、その抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含む、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- 前記タンパク質のヒトＴＭ４ＳＦ１への結合が、ヒトＴＭ４ＳＦ１のＥＣＬ２ループのグリコシル化に依存的でない、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- ＨＥＫ２９３過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０ −８ Ｍ以下のＫ Ｄ でカニクイザルＴＭ４ＳＦ１に結合するか、またはＨＵＶＥＣ細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約１×１０ −９ Ｍ以下のＫ Ｄ でヒトＴＭ４ＳＦ１に結合する、請求項１に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- 炎症性疾患またはがんの治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- 炎症性疾患またはがんが、異常な内皮細胞（ＥＣ）−細胞相互作用を特徴とし、ＥＣ−細胞相互作用が、ＥＣ−間葉幹細胞、ＥＣ−線維芽細胞、ＥＣ−平滑筋細胞、ＥＣ−腫瘍細胞、ＥＣ−白血球、ＥＣ−脂肪細胞、およびＥＣ−神経細胞相互作用の１つまたは複数を含む、請求項１６に記載の抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
- 配列番号９６のＣＤＲ３または配列番号９６の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ３、配列番号９５のＣＤＲ２または配列番号９５の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ２、および配列番号９４のＣＤＲ１または配列番号９４の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ１を含むＶＨ領域、ならびに
配列番号１１０もしくは１１１のＣＤＲ３または配列番号１１０もしくは１１１の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ３、配列番号１０９のＣＤＲ２または配列番号１０９の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ２、および配列番号１０７もしくは１０８のＣＤＲ１または配列番号１０７もしくは１０８の配列中に１つまたは複数の置換を含むＣＤＲ１を含むＶＬ領域
を含む、抗ＴＭ４ＳＦ１結合タンパク質。
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