JP2020534351A - 抗tm4sf1抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2017年8月28日に出願された米国仮出願第62/550,994号の利益を主張する。
配列番号8、20、32、44、56、68、または80、96、118、119、120、または121に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、または109、または128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、84、107、108、124、125、126、または127に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1を含む軽鎖可変ドメイン
を含む抗TM4SF1結合タンパク質が本明細書で提供される。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、配列番号8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120、または121に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、109、または128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、または84、107、108、124、125、126、または127に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101または122に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101、または122に記載の配列を含む可変軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合する。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合し、前記タンパク質は、IgG抗体である。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、IgG抗体を含み、該抗体はヒト化されている。一部の実施形態において、該タンパク質は、ヒトTM4SF1に結合し、カニクイザルTM4SF1と交差反応する。一部の実施形態において、該タンパク質のヒトTM4SF1への結合は、ヒトTM4SF1のECL2ループのグリコシル化に依存的でない。一部の実施形態において、該タンパク質は、HEK293過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−8M以下のKDでカニクイザルTM4SF1に結合する。一部の実施形態において、該タンパク質は、HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−9M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する。一部の実施形態において、該タンパク質は、HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−8Mから約5×10−11MのKDでヒトTM4SF1に結合する。一部の実施形態において、該タンパク質は、HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−10M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する。一部の実施形態において、結合タンパク質は、ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを含む抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、結合タンパク質のADCCまたはCDCエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも1つの突然変異を含むFc領域を含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントのADCCおよびCDCエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも1つの突然変異を含むFc領域を含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、IgG1アイソタイプであり、E233P、L234V、L234A、L235A、G236デルタ(欠失)、G237A、V263L、N297A、N297D、N297G、N297Q、K322A、A327G、P329A、A330S、P331AおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む。一部の実施形態において、結合タンパク質は、IgG2アイソタイプであり、V234A、G237A、P238S、H268AまたはH268Q、V309L、A330SおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む。一部の実施形態において、結合タンパク質は、IgG4アイソタイプであり、S228P、E233P、F234A、F234V、L235E、L235A、G236デルタ(欠失)、N297A、N297D、N297GおよびN297Qからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む。一部の実施形態において、抗TM4SF1結合タンパク質は、抗TM4SF1抗体の抗原結合フラグメントを含み、該抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含む。
配列番号8に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号13に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸を含むCDR2ドメイン、および配列番号12に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号3に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号20に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号26に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号25に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号24に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメインを含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、特許請求の範囲に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号20に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号24に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号32に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号31に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号38に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号37に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号36に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号38に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号37に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号36に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号44に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号43に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号42に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号50に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号44に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号43に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号50に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号56に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号55に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号54に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号62に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号56に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号55に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号54に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号62に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号51に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号57に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号68に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号67に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号66に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号74に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号73に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号72に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号68に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号67に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号66に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号74に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号73に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号72に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号80に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号79に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号78に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号86に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号85に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号84に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号80に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号79に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号78に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号86に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号85に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号84に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号75に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号81に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、軽鎖可変領域は、ヒトIgGフレームワーク領域を含み、重鎖可変領域は、ヒトIgGフレームワーク領域を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号87または88に記載のアミノ酸配列を含むIgGバックボーンをさらに含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号89に記載のアミノ酸配列を含むIgGバックボーンをさらに含む。
配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号108に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号108に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号90または92に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号101に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号90または92に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号99に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号118に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、
配列番号118に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号112に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む。
配列番号118、配列番号119、配列番号120または配列番号121に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116または配列番号117に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124、配列番号125、配列番号126、または配列番号127に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、
配列番号118、配列番号119、配列番号120または配列番号121に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116または配列番号117に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124、配列番号125、配列番号126、または配列番号127に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項57に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。一部の実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号112または114に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む。
[0045]一実施形態は、(i)本発明の開示による抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントおよび(ii)医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
[0059]一態様において、本開示は、対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、疾患または障害は、望ましくない内皮細胞(EC)−細胞相互作用を特徴とし、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法を提供する。
[0062]別の態様において、本開示は、対象における炎症を処置または予防する方法であって、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法を特徴とする。
[0070]本開示は、さらに、別の態様において、ヒト対象における転移を処置または予防する方法であって、有効量のTM4SF1結合タンパク質、例えば本明細書に記載される抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントは、1から80mg/kgの量の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、方法を提供する。
[0077]一実施形態において、がんは、膠芽腫である。
[0079]別の実施形態において、対象は、転移を誘発する可能性がある処置を受けている。さらなる実施形態において、処置は、外科手術、放射線処置および化学療法からなる群から選択される。
参照による組み込み
[0081]本明細書に記載される全ての公報、特許、および特許出願は、それぞれ個々の公報、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0098]本明細書において別段の定義がない限り、本発明の開示と関連して使用される科学用語および専門用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明確であるべきであるが、何らかの潜在的なあいまいさがある場合、本明細書で提供される定義が、いずれの辞書または非本質的な定義よりも優先される。さらに、文脈上別段の要求がなされない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本出願において、「または」の使用は、別段の指定がない限り「および/または」を意味する。さらに、用語「含む(including)」、加えて他の形態、例えば「含む(includes)」および「含まれる(included)」の使用は、非限定的である。
[0118]用語「高い転移リスクを伴うがん」は、本明細書で使用される場合、がんを有する対象が転移がんを発症させるリスクを増加させることがわかっている少なくとも1つの因子に関連するがんを指す。転移リスクの増加に関連する因子の例としては、これらに限定されないが、対象が最初のがん診断時に有するがん性のリンパ節の数、腫瘍のサイズ、組織学的な格付け、および最初の診断時のがんの段階が挙げられる。
[0121]本開示に関して、用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1つまたは複数の症状を、回復させること、軽減すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「がんを処置する」は、本明細書で使用される場合、がん細胞の増殖および/または増殖の阻害を意味する。一実施形態において、本明細書に記載される組成物および方法は、転移がんを有する対象における転移を処置するのに使用される。
[0125]用語「投与する」は、本明細書で使用される場合、抗体またはそのフラグメント、または組成物(例えば、医薬組成物)の投薬量を対象に与える方法を指す。投与方法は、様々な要因(例えば、投与される結合タンパク質または医薬組成物、および処置される状態、疾患、または障害の重症度)に応じて変更することができる。
[0127]用語「約」および「およそ」は、所与の値または範囲の、20%以内、15%以内、10%以内、9%以内、8%以内、7%以内、6%以内、5%以内、4%以内、3%以内、2%以内、1%以内、またはそれ未満を意味する。
[0132]本開示の一実施形態は、TM4SF1結合タンパク質を提供する。一部の実施形態において、TM4SF1結合タンパク質は、例えばがんを処置または予防するのに使用できる抗体およびその抗原結合フラグメントである。特定の実施形態において、本開示の抗TM4SF1抗体および抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞の転移を予防するのに使用することができる。本開示の抗TM4SF1抗体およびその抗原結合フラグメントは、一部の例において、腫瘍細胞と血管内皮細胞との相互作用を妨害することによって腫瘍細胞の転移を予防する。
MCYGKCARCI GHSLVGLALL CIAANILLYF PNGETKYASE NHLSRFVWFF SGIVGGGLLM LLPAFVFIGL EQDDCCGCCG HENCGKRCAM LSSVLAALIG IAGSGYCVIV AALGLAEGPLCLDSLGQWNYTFASTEGQYLLDTSTWSECTEPKHIVEWNVSLFSILLALG GIEFILCLIQVINGVLGGIC GFCCSHQQQY DC(配列番号91)
[0134]本開示の抗TM4SF1抗体およびその抗原結合フラグメントは、TM4SF1のECL2ドメインに特異的である。ヒトTM4SF1のECL2ドメインのアミノ酸配列は、EGPLCLDSLGQWNYTFASTEGQYLLDTSTWSECTEPKHIVEWNVSLFS(配列番号92)である。
[0173]抗原結合タンパク質は、CDRをより大きいポリペプチド鎖の一部として取り込んでいてもよいし、共有結合でCDRが別のポリペプチド鎖に連結されていてもよいし、または非共有結合でCDRを取り込んでいてもよい。CDRは、抗原結合タンパク質が目的の特定の抗原に特異的に結合することを許容する。特にCDR3は、抗体または抗体フラグメントの抗原結合において重要な役割を果たすことがわかっている。
[0193]特定の実施形態において、本開示の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで決定した場合、約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合する。
[0208]例えばヒトTM4SF1に高親和性を有する抗TM4SF1抗体(およびフラグメント)は、当技術分野において公知のスクリーニング技術を使用して同定することができる。例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、1975、Nature 256:495〜97により最初に説明されたハイブリドーマ方法を使用して作製してもよいし、または組換えDNA方法によって作製してもよい(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)。
の存在下における標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、補体系の第1の要素(C1q)が、その同族抗原に結合する抗体(適切なサブクラスに属するもの)に結合することによって開始される。補体活性化を評価するために、CDCアッセイ(例えば、Gazzano−Santoroら、1996、J.Immunol.Methods 202:163を参照)を実行してもよい。変更されたFc領域アミノ酸配列(バリアントFc領域を有するポリペプチド)および増加または減少したC1q結合能力を有するポリペプチドバリアントが記載されている(例えば、米国特許第6,194,551号;WO1999/51642;Idusogieら、2000、J.Immunol.164:4178〜84を参照)。CDC活性をほとんど有さない抗体(またはフラグメント)も使用のために選択され得る。
[0242]一実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG2アイソタイプであり、A330S/P331S、V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331SまたはH268Q/V309L/A330S/P331S突然変異を含むFc領域を含む。
[0246]一実施形態において、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントは、IgG4アイソタイプであり、S228P/E233P/F234V/L235A/デルタG236(欠失)突然変異を含むFc領域を含む。
[0258]また、一部の実施形態において、本明細書に記載されるTM4SF1結合タンパク質、例えば抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドも提供される。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、DNAコンストラクトとして提供される。他の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、メッセンジャーRNA転写物として提供される。
[0265]本開示は、内皮細胞(EC)特異的であるが、例えば、EC−EC、EC−間葉幹細胞、EC−繊維芽細胞、EC−平滑筋細胞、EC−腫瘍細胞、EC−白血球、EC−脂肪細胞、およびEC−神経細胞相互作用に限定されない細胞−細胞相互作用を阻害する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、本開示の抗TM4SF1抗体およびフラグメントは、異常なEC−細胞相互作用によって特徴付けられる病理を有する任意のヒトの疾患または障害を処置するために使用され得る。特定の実施形態において、EC−細胞相互作用は、EC−白血球相互作用であり、EC−白血球相互作用の阻害は炎症を予防するために使用される。
[0284]本開示のTM4SF1結合タンパク質のいずれか1つ(例えば、抗TM4SF1抗体、またはその抗原結合フラグメント)または本開示のTM4SF1結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、組成物(例えば、医薬組成物)に含まれ得る。本開示の医薬組成物は、医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含み得る。
[0304]特定の実施形態において、本開示の方法は、1つまたは複数のさらなる治療に続く、先行されるまたは組み合わせる、本明細書で開示される抗TM4SF1抗体を投与することを含む。さらなる治療の例としては、限定はされないが、化学療法、放射線、抗がん剤、またはこれらの任意の組合せが挙げられ得る。さらなる治療は、免疫療法の投与と同時にまたは順に投与され得る。特定の実施形態において、本開示の方法は、1つまたは複数の抗がん剤またはがん治療に続く、先行される、または組み合わせる本明細書で開示される免疫療法を投与することを含む。抗がん剤としては、限定はされないが、化学療法剤、放射線療法剤、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、抗がん抗体、および/または抗サイクリン依存性キナーゼ剤が挙げられる。特定の実施形態において、がん治療としては、化学療法、生物学的療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、抗血管療法、寒冷療法、毒物療法、および/または外科手術またはこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態において、本開示の方法は、1つまたは複数のさらなる免疫調節剤に続く、先行される、または組み合わせる本明細書で開示される免疫療法を投与することを含む。免疫調節剤としては、一部の例において、腫瘍またはがんと関連する抗ウイルス免疫を抑制することができる任意の化合物、分子または物質が挙げられる。さらなる免疫調節剤の非限定的な例としては、抗CD33抗体またはこれらの可変領域、抗CD11b抗体またはこれらの可変領域、COX2阻害剤、例えばセレコキシブ、サイトカイン、例えばIL−12、GM−CSF、IL−2、IFN3およびIFNγ、ならびにケモカイン、例えばMIP−1、MCP−1、およびIL−8が挙げられる。
[0312]本開示は、本開示の組成物(例えば医薬組成物)(例えば本開示の抗TM4SF1抗体を含む組成物)を含むキットを提供する。キットは、臨床医(例えば医師または看護師)がそこに含有される組成物を対象に投与し、病的血管新生(例えばがん)と関連する障害を処置することを可能にする説明書を含む。
実施例1.腫瘍細胞(TC)−内皮細胞(EC)相互作用はTM4SF1によって媒介される
[0316]本研究の目的は、TM4SF1の発現とTC転移の間のTC相関におけるTM4SF1の発現、ならびに本開示に記載の、EC−TC相互作用への例示的な抗TM4SF1抗体の効果を決定することであった。TM4SF1のレベルは、野生型マウス(TM4SF1+/+)と比較して、TM4SF1ヘテロ接合(+/−)マウスを使用する転移とインビボで相関した。肺へのTC転移の頻度は、EC TM4SF1発現によって変わる。図2に示すように、B16F10 TCの尾静脈注射後の肺転移は、野生型(+/+)TM4SF1の正常レベルの約1/2を発現するTM4SF1ヘテロ接合(+/−)マウスにおいておよそ5分の1であった。
[0319]いくつかの例示的なモノクローナル抗体(AGX−A03、AGX−A04、AGX−A05、AGX−A07、AGX−A08、AGX−A09、およびAGX−A11)が、ヒトTM4SF1(hTM4SF1)に対して生じた。それらの治療価値を決定するため、各例示的な抗hTM4SF1抗体が試験され、どの抗体が培養ヒト肺微小血管内皮細胞(EC)への腫瘍細胞(TC)接着および/または培養ヒト肺微小血管内皮細胞(EC)を透過する遊走を阻害することができるか決定する。
[0323]それぞれ高い(109±17 mRNAコピー数/細胞)および低い(1.5±2.6 mRNAコピー数/細胞)レベルのTM4SF1を発現する2つのヒト乳腺癌細胞株、MDA−MB−468およびMCF−7が、これらの研究のために選択される。120±17 mRNAコピー数/細胞でTM4SF1を発現するヒト肺微小血管内皮細胞(HLMEC)は、ヒト肺微小血管系由来である(Lonza Biologics Inc)。10μg/ml AGX−A01は、MDA−MB−468とHLMECの両方においてフローサイトメトリーで細胞表面のTM4SF1結合を飽和することが示されており、B16F10 TC−EC相互作用を遮断する用量が図4に示された。2日間の細胞培養では1mg/ml AGX−A01もの高い用量でもインビボでのHLMECに対する毒性が観察されなかった。
[0324]研究は、EC−TC相互作用(ECへのTC接着および/またはECを透過する遊走)を阻害する抗体濃度を決定するために実施される。HLMECを増殖させ、4ウェルスライドチャンバーに単層を形成させる。段階希釈100、10、1および0μg/mlの抗体(7個の抗hTM4SF1試験抗体またはアイソタイプ適合対照抗体のそれぞれ)が各ウェルに添加され、103個のGFPトランスフェクトTCの添加前に0.5時間HLMECによって平衡化させる。1時間および4時間後、培養培地は優しくリンスした後に除去され、弱く結合した、または剥がれたTCを除き、チャンバーは温かい培養培地によって1回洗浄され、次いで37℃に前もって温めたパラホルムアルデヒドによって固定される。EVOS FL Auto Cell Imaging System(ThermoFisher)が用いられ、単層の上部からマトリックスの下部まで、Zスタック機能によってウェル全体がスキャンされる。次いで、個々の画像は、自動で合わされ、EVOSによって一緒にZスタックされ、蛍光シグナルが計数され、接着および遊出したTCの数が得られる。ライブ細胞イメージングもEVOSイメージングシステムを使用して実行され、それらが起こる場合、EC−TC相互作用が観察される。
[0326]以下の実験は、C57B1/6マウスにおける長期のTM4SF1免疫遮断を確立および維持する本開示の例示的な抗TM4SF1抗体の投与レジメンを決定するために実施される。投与レジメンは、C57B1/6マウスの正常な血管ECに発現するTM4SF1を飽和するのに十分な例示的な抗TM4SF1抗体の量を注射することによってTM4SF1媒介転移を最大限に阻害する。
[0330]研究が実施され、それにより例示的な抗TM4SF1試験抗体が30mg/kgの単回用量でマウスに投与される。抗TM4SF1抗体の腹腔内投与の24時間後、B16F10転移TCがマウスに注射される。抗mTM4SF1抗体を受けるマウスは、腫瘍細胞を注射されるが、例示的な抗TM4SF1試験抗体によって処置されない対照マウスに対して、例えば約83%まで肺転移の低減を示すことが観察される。
3.2 長期の、高レベル免疫遮断を維持するために必要な1週間当たりの維持用量のサイズの決定
[0334]この実験の目的は、一貫して1μg/mlを超える循環中の抗mTM4SF1抗体のレベルによって示される、血管TM4SF1の高レベルの免疫遮断を維持する例示的な抗TM4SF1試験抗体の1週間当たりの維持用量を同定することである。
[0336]実験は、例示的な抗TM4SF1試験抗体の1週間当たりの維持用量を投与されるマウスにおける毒性を決定するために実施される。実施例3.2で決定された1週間当たりの維持用量は、少なくとも3カ月の期間続けられ、マウスは毒性の兆候および抗TM4SF1試験抗体免疫原性をモニターされる。
[0338]3つのレベルの免疫遮断の有効性がB10F10メラノーマ腫瘍細胞およびMMTV Pyt(マウス乳腺腫瘍ポリオーマウイルスミドルT抗原)において試験される。投与は、上記の実施例3で同定された投与スケジュールの100%、50%、および25%などであり、肺で生じる転移負荷が定量される。
4.1.B16F10 TCのiv(尾静脈)注射後の肺転移の定量
[0340]尾静脈を介して注射されたTC(100μl PBS中2×105個の細胞)は、最初の通過後、肺による循環から除去され;14日目までに目に見える肺転移が発生する。転移は標準的な方法(例えば、Overwijk WW、Restifo NP.B16 as a mouse model for human melanoma.Curr Protoc Immunol 2001;Chapter 20:Unit 20 1;Brown LM、Welch DR、Rannels SR.B16F10 melanoma cell colonization of mouse lung is enhanced by partial pneumonectomy.Clin Exp Metastasis 2002;19:369〜76.35;Khanna C、Hunter K.Modeling metastasis in vivo.Carcinogenesis 2005;26:513〜23に記載される)によって評価され、目に見える腫瘍結節の総数および腫瘍大結節(直径>1mm)対腫瘍小結節(直径<1mm)の数を計数する。
[0341]研究は、肺での転移負荷がTM4SF1免疫遮断の程度の関数であるかどうか、およびどの程度であるか決定するために実施される。3つのレベルの抗TM4SF1試験抗体免疫遮断は、実施例3.1の結果に基づいて試験される:100%遮断を達成する例示的な抗TM4SF1試験抗体用量(例えば、血清中1〜5μg/mlの抗TM4SF1試験抗体)、ならびにその用量の50%および25%を示す用量の単回注射。B16F10細胞注射は、抗体注射後4日で実施され、それは典型的には免疫遮断が100%免疫遮断に近づき始める時間である。マウスは、B16F10細胞注射後14日、すなわち最初の注射後18日で屠殺される。血液試料は、−0日、−4日(細胞注射前)、+7日(細胞注射後)、+14日、および+18日目に採取され、抗TM4SF1試験抗体の血清濃度を評価する。対照抗体群を含み、90匹の8週齢の雌のC57B1/6マウス(2抗体×3用量/抗体×5匹のマウス/群×3回繰り返し)が研究に使用される。
[0342]B16F10細胞は、高レベルのTM4SF1(図3Aに示すように10%の培養密度で終夜培養後の約130TM4SF1 mRNAコピー数/細胞)を発現する。肺転移へのTC TM4SF1の選択的免疫遮断の効果は本研究で調べられる。これらの実験は、TCを4℃で1時間、10μg/mlの例示的な抗TM4SF1抗体とインキュベートし、TM4SF1結合部位を飽和し、次いで洗浄して、マウスへの注射前に未結合の抗TM4SF1試験抗体を除去することを除いて、実施例4.1.1.に記載したプロトコールに従う。例示的な抗TM4SF1試験抗体および対照抗体のため、本研究では30匹のマウス(2抗体×1用量/抗体×5匹のマウス/群×3回繰り返し)が使用される。
[0344]MMTV−Pytマウス乳腺腫瘍転移モデルは、過形成から前悪性、次いで直に8〜12週齢まで転移能力を有する浸潤性腺管癌にヒトがんの進行を再現する。8週齢後、TCは継続して流され、継続的な免疫遮断が転移の予防に必要なヒトにおける臨床状況を複製する。目に見える肺転移は、およそ13週で開始するようである。
実施例5.ヒト化突然変異TM4SF1抗体は、原発性内皮細胞においてTM4SF1に結合し得る
[0349]ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、4℃で様々な試験抗体(1μg/ml)によって前標識され、37℃の培養に戻された。
[0352]ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、4℃で様々なAGX−A01(1μg/ml)によって前標識され(図13(A)に示す染色)、以下の阻害剤なしで(図13(B)に示す)または以下の阻害剤の存在下で37℃の培養に戻された;20μM pitstop−2(クラスリン阻害剤)(図13(C)に示す);10μMクロルプロマジン(クラスリンおよびカベオリン媒介エンドサイトーシス阻害剤)(図13(D)に示す);0.4μMバフィロマイシン(bifilomycin)A(オートファジー阻害剤)(図13(E)に示す);または20μMダイナソア(ダイナミン阻害剤)(図13(F)に示す)。4時間後、細胞は4%パラホルムアルデヒド中で固定され、Alexa−488標識ロバ抗ヒトAb、ファロイジン(phallodin)(アクチン線維を染色)およびDAPI(核を染色)によって染色された。
免疫細胞化学は、阻害剤添加なし(図13(A))またはpitstop−2(図13(C)、クロルプロマジン(図13(D))、もしくはバフィロマイシン(bifilomycin)A(図13(E))の存在下で、4時間で実質的に等価なAGX−A01取り込みを実証した。しかしながら、AGX−A01は、ダイナソアと培養した場合(図13(F))、細胞表面に多く残った。
Claims (127)
- 配列番号8、20、32、44、56、68、または80、96、118、119、120、または121に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、または109、または128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、84、107、108、124、125、126、または127に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1結合タンパク質。 - 配列番号8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120、または121に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、109、または128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、または84、107、108、124、125、126、または127に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。 - 配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101または122に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項1または2に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101、または122に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合し、IgG抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- IgG抗体を含み、該抗体はヒト化されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- ヒトTM4SF1に結合し、カニクイザルTM4SF1と交差反応する、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 前記タンパク質のヒトTM4SF1への結合が、ヒトTM4SF1のECL2ループのグリコシル化に依存的でない、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HEK293過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−8M以下のKDでカニクイザルTM4SF1に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−9M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−8Mから約5×10−11MのKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−10M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを含む抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質のADCCまたはCDCエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも1つの突然変異を含むFc領域を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントのADCCおよびCDCエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも1つの突然変異を含むFc領域を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- IgG1アイソタイプであり、E233P、L234V、L234A、L235A、G236デルタ(欠失)、G237A、V263L、N297A、N297D、N297G、N297Q、K322A、A327G、P329A、A330S、P331AおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- IgG2アイソタイプであり、V234A、G237A、P238S、H268AまたはH268Q、V309L、A330SおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- IgG4アイソタイプであり、S228P、E233P、F234A、F234V、L235E、L235A、G236デルタ(欠失)、N297A、N297D、N297GおよびN297Qからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 抗TM4SF1抗体の抗原結合フラグメントを含み、該抗原結合フラグメントはFab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号8に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号13に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸を含むCDR2ドメイン、および配列番号12に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号13に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項21に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号3に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む、請求項21または22に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号20に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号26に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号25に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号24に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号20に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号19に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号18に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号24に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項24に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号15に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む、請求項24または25に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号32に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号31に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号38に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号37に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号36に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号38に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号37に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号36に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項27に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号27に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号33に記載のアミノ酸配列を含む、請求項27または28に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号44に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号43に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号42に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号50に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号44に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号43に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号50に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号49に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号48に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項30に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号39に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号45に記載のアミノ酸配列を含む、請求項30または31に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号56に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号55に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号54に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号62に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号56に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号55に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号54に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号62に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号60に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項33に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号51に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号57に記載のアミノ酸配列を含む、請求項33または34に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号68に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号67に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号66に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号74に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号73に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号72に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号68に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号67に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号66に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号74に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号73に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号72に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項36に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号63に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号69に記載のアミノ酸配列を含む、請求項36または37に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号80に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号79に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号78に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号86に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号85に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号84に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号80に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号79に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号78に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号86に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号85に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号84に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項39に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号75に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号81に記載のアミノ酸配列を含む、請求項39または40に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 軽鎖可変領域が、ヒトIgGフレームワーク領域を含み、重鎖可変領域が、ヒトIgGフレームワーク領域を含む、請求項21から41のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号87または88に記載のアミノ酸配列を含むIgGバックボーンをさらに含む、請求項21から42のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号89に記載のアミノ酸配列を含むIgGバックボーンをさらに含む、請求項21から43のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項45に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号90に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む、請求項45または46に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号108に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号108に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項48に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号90または92に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号101に記載のアミノ酸配列を含む、請求項49または50に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号96に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号96に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号95に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号94に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号110に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号109に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号107に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項51に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号90または92に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号99に記載のアミノ酸配列を含む、請求項51または52に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号118に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号118に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項54に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号112に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む、請求項60または61に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号118、配列番号119、配列番号120または配列番号121に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116または配列番号117に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124、配列番号125、配列番号126、または配列番号127に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号118、配列番号119、配列番号120または配列番号121に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号116または配列番号117に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン、配列番号128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号124、配列番号125、配列番号126、または配列番号127に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項57に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号112または114に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号122に記載のアミノ酸配列を含む、請求項57または58に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合する抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ヒトIgGフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトIgGフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 約5×10−8M以下のKDで、ヒトTM4SF1のECL2ループ上のエピトープに結合する抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントであって、IgG抗体である、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒト化されている、請求項21から61のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- カニクイザルTM4SF1と交差反応する、請求項21から62のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体または抗原結合フラグメント。
- 抗TM4SF1抗体のヒトTM4SF1への結合が、ヒトTM4SF1のECL2ループのグリコシル化に依存的でない、請求項21から63のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- HEK293過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−8M以下のKDでカニクイザルTM4SF1に結合する、請求項21から64のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−9M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項21から64のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−8Mから約5×10−11MのKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項21から64のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−10M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項21から64のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4アイソタイプを含む、請求項21から68のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントのADCCまたはCDCエフェクター機能を低減させるまたは消失させる少なくとも1つの突然変異を含むFc領域を含む、請求項21から69のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- IgG1アイソタイプであり、E233P、L234V、L234A、L235A、G236デルタ(欠失)、G237A、V263L、N297A、N297D、N297G、N297Q、K322A、A327G、P329A、A330S、P331AおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項21から70のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- IgG2アイソタイプであり、V234A、G237A、P238S、H268AまたはH268Q、V309L、A330SおよびP331Sからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項21から71のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- IgG4アイソタイプであり、S228P、E233P、F234A、F234V、L235E、L235A、G236デルタ(欠失)、N297A、N297D、N297GおよびN297Qからなる群から選択される1つまたは複数の突然変異を含むFc領域を含む、請求項21から72のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- その抗原結合フラグメントを含み、その抗原結合フラグメントはFab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFvを含む請求項21から73のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記疾患または障害は、異常な内皮細胞(EC)−細胞相互作用を特徴とし、前記方法は、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
- EC−細胞相互作用が、EC−間葉幹細胞、EC−線維芽細胞、EC−平滑筋細胞、EC−腫瘍細胞、EC−白血球、EC−脂肪細胞、およびEC−神経細胞相互作用の1つまたは複数を含む、請求項75に記載の方法。
- 疾患または障害が、炎症性疾患またはがんを含む、請求項76に記載の方法。
- 対象における炎症を処置または予防する方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、方法。
- 対象における転移を予防する方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、対象は、がんからの部分または完全寛解にある、方法。
- 高い転移リスクを伴うがんを有する対象を処置する方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、高い転移リスクを伴うがんを有する対象に投与することを含む、方法。
- がんを有する対象における転移を処置または予防する方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
- 対象が、転移を誘発する可能性がある処置を受けている、請求項75から81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、外科手術、放射線処置および化学療法を含む、請求項82に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項75から83のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、癌腫または肉腫である、請求項75から84のいずれか一項に記載の方法。
- 癌腫が、乳がん、肺がん、結腸がん、または前立腺がんを含む、請求項85に記載の方法。
- 肉腫が、骨肉腫または軟部組織肉腫を含む、請求項86に記載の方法。
- がんが、膠芽腫である、請求項75から87のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象におけるリンパまたは血行性転移を処置または予防する方法であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをヒト対象に投与することを含む、方法。
- (i)請求項1から20のいずれか一項に記載のTM4SF1結合タンパク質および(ii)医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (i)請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントおよび(ii)医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のTM4SF1結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、請求項1から20のいずれか一項に記載のTM4SF1結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、TM4SF1結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
- 請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するためのプロセスであって、請求項21から74のいずれか一項に記載の抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、抗TM4SF1抗体またはその抗原結合フラグメントの発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生された抗体またはその抗原結合フラグメントを回収し精製することを含む、プロセス。
- スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、TM4SF1に対する改善された結合親和性を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- スキャッチャード分析によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、TM4SF1に対する改善された特異性を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- HLA分子結合によって決定した場合、ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、低減された免疫原性を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、改善された安定性を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- 改善された化学的安定性を有する、請求項97に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 改善された物理的安定性を有する、請求項97に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、低減した凝集を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- ハイブリドーママウス細胞株8G4−5−13−13F(PTA−120523)によって産生された抗TM4SF1抗体と比較して、改善された溶解性を有する抗TM4SF1結合タンパク質。
- HEK293過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−8M以下のKDでカニクイザルTM4SF1に結合する、請求項94から101のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−9M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項94から102のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−8Mから約5×10−11MのKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項94から104のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−10M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、請求項94から105のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号8、20、32、44、56、68、または80、96、118、119、120、または121に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、または109、または128に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、84、107、108、124、125、126、または127に対して少なくとも75%の同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項94から103のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。 - 配列番号8、20、32、44、56、68、80、96、118、119、120、または121に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号7、19、31、43、55、67、79、95、116、または117に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号6、18、30、42、54、66、78、94、または115に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
配列番号14、26、38、50、62、74、86、110、または129に記載のアミノ酸配列を含むCDR3ドメイン;配列番号13、25、37、49、61、73、85、109、または128に記載のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン;および配列番号12、24、36、48、60、72、または84、107、108、124、125、126、または127に記載のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項106に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。 - 配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101または122に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項106または107に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号3、15、27、39、51、63、75、90、92、112、または114に記載の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号9、21、33、45、57、69、81、97、99、101、または122に記載の配列を含む可変軽鎖を含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号90に記載の配列中に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む重鎖を含む、請求項106に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号97に記載の配列中に少なくとも1つのアミノ酸置換を含む軽鎖を含む、請求項106に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号90に記載の配列中の少なくとも1つのアミノ酸置換が、配列番号90のアミノ酸位置1、44、および80から選択されるアミノ酸位置にある、請求項110に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号97に記載の配列中の少なくとも1つのアミノ酸置換が、配列番号97のアミノ酸位置3、26、および62から選択されるアミノ酸位置にある、請求項111に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号90の1位が、グルタミンからグルタミン酸に置換されている、請求項112または113に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号90の44位が、アスパラギン酸からグルタミン酸に置換されている、請求項112から114のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号90の80位が、フェニルアラニンからチロシンに置換されている、請求項112から115のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号97の3位が、イソロイシンからバリンに置換されている、請求項112から116のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号97の26位が、アスパラギンからグルタミンに、またはアスパラギンからセリンに置換されている、請求項113から117のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号97の62位が、グリシンからセリンに置換されている、請求項113から118のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号112に記載の配列を含む重鎖を含む、請求項113から119のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 配列番号99または配列番号101に記載の配列を含む軽鎖を含む、請求項113から120のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- ヒト化されている、請求項94から121のいずれか一項に記載の抗TM4SF1結合タンパク質。
- 請求項94から122のいずれか一項に記載のTM4SF1結合タンパク質を産生するためのプロセスであって、請求項94から122のいずれか一項に記載のTM4SF1結合タンパク質をコードする核酸配列を含むベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主を、TM4SF1結合タンパク質の発現を可能にする条件下で培養すること、および培養物から、産生されたタンパク質を回収し精製することを含む、プロセス。
- HEK293過剰発現細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−8M以下のKDでカニクイザルTM4SF1に結合する、ヒト化された抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約1×10−9M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、ヒト化された抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−8Mから約5×10−11MのKDでヒトTM4SF1に結合する、ヒト化された抗TM4SF1結合タンパク質。
- HUVEC細胞を使用する標準的なフローサイトメトリーアッセイで、約5×10−10M以下のKDでヒトTM4SF1に結合する、ヒト化された抗TM4SF1結合タンパク質。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022255401A1 (ja) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | 国立大学法人 東京大学 | Erk-mapk経路の異常な活性化に伴い発現する疾患マーカー |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111565750B (zh) * | 2017-08-28 | 2023-11-03 | 安吉克公司 | 抗tm4sf1抗体及其使用方法 |
WO2019241430A2 (en) * | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Angiex, Inc. | Antibody-oligonucleotide conjugates |
CN110734494B (zh) * | 2019-10-30 | 2021-04-30 | 上海市第一人民医院 | 抗tspan8单克隆抗体及其用途 |
WO2021222783A1 (en) * | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody drug conjugates and methods of using same |
WO2022026915A2 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
EP4313009A1 (en) * | 2021-03-26 | 2024-02-07 | Angiex, Inc. | Maytansine-antibody conjugates and methods of using same |
EP4313144A1 (en) * | 2021-03-26 | 2024-02-07 | Angiex, Inc. | Combinations comprising anti-tm4sf1 antibodies and immunotherapeutic agents and methods of using the same |
CA3220026A1 (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Su Jin Park | Tm4sf19 inhibitor and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015184099A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | 4-Antibody Ag | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
BR9813365A (pt) | 1997-12-05 | 2004-06-15 | Scripps Research Inst | Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK1068241T3 (da) | 1998-04-02 | 2008-02-04 | Genentech Inc | Antistofvarianter og fragmenter deraf |
EP1551396A1 (en) | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
RU2386638C2 (ru) | 2004-03-31 | 2010-04-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела |
ES2591281T3 (es) | 2007-07-12 | 2016-11-25 | Gitr, Inc. | Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR |
JP5608100B2 (ja) | 2008-02-08 | 2014-10-15 | メディミューン,エルエルシー | 低下したFcリガンド親和性を有する抗IFNAR1抗体 |
JP6009733B2 (ja) * | 2008-12-25 | 2016-10-19 | 国立大学法人 東京大学 | 抗tm4sf20抗体を用いた癌の診断と治療 |
EP3590965A1 (en) | 2011-03-29 | 2020-01-08 | Roche Glycart AG | Antibody fc variants |
KR20140059168A (ko) | 2011-04-21 | 2014-05-15 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | 시신경 척수염 치료용 조성물 및 치료 방법 |
CN102590531A (zh) * | 2012-03-24 | 2012-07-18 | 广西壮族自治区肿瘤防治研究所 | 卵巢癌相关抗原自身抗体谱液相芯片检测试剂盒及其制备方法 |
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CN111565750B (zh) * | 2017-08-28 | 2023-11-03 | 安吉克公司 | 抗tm4sf1抗体及其使用方法 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015184099A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | 4-Antibody Ag | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 14, no. 8, JPN6022032600, 2015, pages 1868 - 1876, ISSN: 0004842011 * |
Cited By (1)
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