JP2020528891A5

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Publication number: JP2020528891A5
Application number: JP2020503266A
Authority: JP
Filing date: 2018-07-24
Publication date: 2021-07-26

Description

均等物
本明細書に開示および説明したものに加えて、本発明の種々の改変およびさらなる多数の実施形態が、本明細書で具体的に引用した科学的文献および特許文献への参照を含む本明細書の内容全体から、当業者に明らかになるであろう。ここでの主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物の実施に適合され得る、重要な情報、例示、およびガイダンスを含んでいる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、化合物。
（項目２）
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと、
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：

Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンおよびチロシンからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグが、ポリオールを介して結合している、項目２に記載の化合物。
（項目９）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、式（ＶＩ）：

で表され、式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、およびＲ ^３が、スクシネートであり；
Ｒ ^４、Ｒ ^５、およびＲ ^６が、セリンであり；かつ
Ｒ ^４、Ｒ ^５、およびＲ ^６が、それらの側鎖中の酸素原子を介して、それぞれＲ ^１、Ｒ ^２、およびＲ ^３と結合している、
項目９に記載の化合物。
（項目１１）
１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む化合物を、被験体に提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置する方法。
（項目１２）
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと；
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：

Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンおよびチロシンからなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグが、ポリオールを介して結合している、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、式（ＶＩ）：

で表され、式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、およびＲ ^３が、スクシネートであり；
Ｒ ^４、Ｒ ^５、およびＲ ^６が、セリンであり；かつ
Ｒ ^４、Ｒ ^５、およびＲ ^６が、それらの側鎖中の酸素原子を介して、それぞれＲ ^１、Ｒ ^２、およびＲ ^３と結合している、
項目１９に記載の方法。
（項目２１）
第１のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合した２つまたはそれを超えるキャッピング部分と
を含む、化合物。
（項目２２）
各キャッピング部分が、独立してポリオールからなる群より選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
前記２つまたはそれを超えるキャッピング部分が、グリセロールである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
化合物が、前記スクシネート中の末端炭素原子を介して共有結合した２つのグリセロール部分を含む、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記化合物が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）：

から選択される式で表される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
第１のキャッピング部分が、アミノ酸であり；
第２のキャッピング部分が、第２のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグである、項目２１に記載の化合物。
（項目２９）
前記第１のＴＣＡ回路中間体が、スクシネートである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記第１のキャッピング部分が、セリンである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記第２のキャッピング部分が、マレートである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、式（Ｘ）：

で表される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
ポリオールと；
前記ポリオールに共有結合したＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合したアミノ酸と
を含む、化合物。
（項目３４）
前記ポリオールが、グリセロールであり；
前記共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ）ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートであり；
前記アミノ酸が、セリンである、
項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が、式（ＸＩＩＩ）：

で表される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物が、式（ＸＩＶ）：

で表される、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
前記ＴＣＡ回路中間体が、α−ケトグルタレートである、項目３３に記載の化合物。
（項目３８）
前記アミノ酸が、セリンである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、式（ＸＶ）：

で表される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
前記ＴＣＡ回路中間体が、β−ヒドロキシブチレートである、項目３３に記載の化合物。
（項目４２）
前記アミノ酸が、セリンである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、式（ＸＶＩ）：

で表される、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
シトレートもしくはクエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、もしくは塩と；
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、化合物。
（項目４６）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸のうち少なくとも１つが天然に存在するアミノ酸である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸の全てが天然に存在するアミノ酸である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸のうち少なくとも１つが、天然に存在しないアミノ酸である、項目４５に記載の化合物。
（項目５０）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸の全てが天然に存在しないアミノ酸である、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、天然に存在するアミノ酸と、天然に存在しないアミノ酸との組み合わせである、項目４５に記載の化合物。
（項目５２）
前記化合物が、複数のアミノ酸を含む、項目４５に記載の化合物。
（項目５３）
前記化合物が、３つのアミノ酸を含む、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
前記化合物が、３つのセリンを含む、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
前記化合物が、式（ＸＶＩＩ）：

で表される、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む、組成物。
（項目５７）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目５６に記載の組成物。
（項目５８）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレートである、項目５７に記載の組成物。
（項目５９）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
前記組成物が、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む、項目５９に記載の組成物。
（項目６１）
前記組成物が、複数のシトレート分子を含み、前記複数のシトレート分子のうち少なくとも１つが、複数のグリセロール分子に共有結合している、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
前記組成物が、式ＸＶＩＩＩ：

の化合物を含む、項目６１に記載の組成物。
（項目６３）
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、項目５６に記載の組成物。
（項目６４）
前記組成物が、経口投与用に製剤化される、項目５６に記載の組成物。
（項目６５）
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、項目５６に記載の組成物。
（項目６６）
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む組成物を提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法。
（項目６７）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレートである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ポリオールが、グリセロールである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記組成物が、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記組成物が、複数のシトレート分子を含み、前記複数のシトレート分子のうち少なくとも１つが、複数のグリセロール分子に共有結合している、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記組成物が、式ＸＶＩＩＩ：

の化合物を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、項目６６に記載の方法。
（項目７４）
前記組成物が、経口投与用に製剤化される、項目６６に記載の方法。
（項目７５）
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、項目６６に記載の方法。
（項目７６）
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む、組成物。
（項目７７）
前記ＴＣＡ回路中間体もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールを含む、項目７６に記載の組成物。
（項目７９）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む、項目７６に記載の組成物。
（項目８０）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む、項目７６に記載の組成物。
（項目８１）
前記ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、無水クエン酸もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである、項目７６に記載の組成物。
（項目８２）
前記無水クエン酸が、対称な無水クエン酸、非対称な無水クエン酸、クエン酸の分子間無水物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
前記組成物が、無水クエン酸ポリマーを含む、項目８１に記載の組成物。
（項目８４）
前記組成物が、経口または経胃投与用に製剤化される、項目７６に記載の組成物。
（項目８５）
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、項目７６に記載の組成物。
（項目８６）
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む組成物を提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法。
（項目８７）
前記ＴＣＡ回路中間体、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールを含む、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む、項目８６に記載の方法。
（項目９０）
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む、項目８６に記載の方法。
（項目９１）
前記ＴＣＡ回路中間体無水物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、無水クエン酸、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである、項目８６に記載の方法。
（項目９２）
前記無水クエン酸が、対称な無水クエン酸、非対称な無水クエン酸、クエン酸の分子間無水物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、項目８６に記載の方法。
（項目９４）
前記組成物が、経口または経胃投与用に製剤化される、項目８６に記載の方法。
（項目９５）
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、項目８６に記載の方法。

Claims

１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、化合物。
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと、
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、請求項１に記載の化合物。
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、請求項３に記載の化合物。
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：

Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
請求項４に記載の化合物。
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンおよびチロシンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンである、請求項６に記載の化合物。
前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグが、ポリオールを介して結合している、請求項２に記載の化合物。
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項８に記載の化合物。
前記化合物が、式（ＶＩ）：

で表され、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、スクシネートであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が、セリンであり；かつ
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が、それらの側鎖中の酸素原子を介して、それぞれＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３と結合している、
請求項９に記載の化合物。
１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む化合物を含む組成物であって、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための組成物。
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと；
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、請求項１１に記載の組成物。
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、請求項１３に記載の組成物。
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：

Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
請求項１４に記載の組成物。