JP7130818B2 - 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 - Google Patents
特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7130818B2 JP7130818B2 JP2021106306A JP2021106306A JP7130818B2 JP 7130818 B2 JP7130818 B2 JP 7130818B2 JP 2021106306 A JP2021106306 A JP 2021106306A JP 2021106306 A JP2021106306 A JP 2021106306A JP 7130818 B2 JP7130818 B2 JP 7130818B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- rve1
- compound
- disorder
- lxa4
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ン誘発レゾルビン、及びアスピリン誘発プロテクチンが含まれる。Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311を参照。
腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、微視的又はリンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクターピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢性疾患、及び腸癌のような病気を処置するためのレゾルビンの使用を記載している。
、結膜炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、嚢胞性繊維症、収縮刺激性の病気、喘息、特発性気管支喘息、動脈平滑筋収縮、冠血管攣縮、心筋梗塞、虚血に誘発される心筋損傷、脳攣縮、卒中、炎症性腸障害、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、アレルギー性の病気、湿疹、アレルギー性腸疾患、セリアック病、アレルギー性の眼病、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、血小板凝集を含む病気、冠動脈血栓、静脈炎、又は静脈血栓症として現れる)、及び心血管疾患を処置する方法におけるそれらの使用を記載している。
the Resolution of Pain” BioMed Research International 2015, pp. 1-14, Article ID 830930参照。Linは、これらの分子の「強力な効力」及び「無視できる有害な作用
」は、それらを臨床使用のための魅力的な候補薬剤にすることも特筆している。
れ得る。ある態様では、SPM構成要素は、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、レゾルビンE1(RvE1)、プロテクチンDX(PDX)、及びリポキシンA4(LXA4)から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、アスピリン誘発(AT)レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ATレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。これらのSPM化合物の化学名及び式を、参照のために以下の表1~4に提供する。
[15] ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して化学分解に対して安定化されている。ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して向上した生物学的利用能を有する。
[18] ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[23] ある態様では、本開示は、式I:
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであって、分枝していてもよく;
XはH又はCO-Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2~18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及びCO-Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
XはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO-Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及びCO-Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及びCO-Zのうち1つはプロトン化されており、かつXはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO-Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及びCO-Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
成る。
[34] 式Iのlys-lys態様の典型的な化合物を表5に提供する。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4及び9から成る群より選択される。
ることを含む。その方法の態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvE1リジルリジン、モノ又はビスAT-RvE1リジルリジン、モノ又はビスLXA4リジルリジン、及びモノ又はビスAT-LXA4リジルリジンから選択される。
[37] ある態様では、本開示は、式II:
、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。
[43] ある態様では、本開示は、式III:
R2は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[51] 典型的な式IIIの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5、10、15、20、25、30、35、及び40から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5及び10(RvE1及びAT-RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物15及び20(LXA4及びAT-LXA4態様)から成る群より選択される。
[54] ある態様では、本開示は、式IV:
Mは二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立して脂肪酸陰イオンであり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであり;
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO-Zであり、Zは、1~5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
に荷電したアミンである。
[59] ある態様では、R1及びR2は、ともに-(CH2)3-Y1であり、Y1は-NHC(NH2 +)NH2である。
[62] ある態様では、A及びBのSPM分子は、以下の通りである。
式IVの化合物の1つの態様では、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され;Mは、Mg2+、Ca2+、又はZn2+であり、R1及びR2は、ともに-(CH2)4-Y2であり、Y2はNH3 +であり;そしてX1及びX2はHである。このR1、R2、及びY2の選択は、本明細書において金属「ジ-リジネート」、例えば「マグネシウム ジ-リジネート」又は「Mg-ジ-リジネート」と呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドから成る。
トから選択される。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスAT-RvD2 Mg-ジ-リジネートから選択される。
[68] 典型的な式IVの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1~3、6~8、11~13、16~18、21~23、26~28、31~33、及び36~38から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1~3及び6~8(RvE1及びAT-RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物11~13及び16~18(LXA4及びAT-LXA4態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物21~23及び26~28(RvD1及びAT-RvD1態様)から成る群より選択される。
[71] 上記で論じられたように、式I~IVで表される化合物は、それぞれ、本明細書において化合物の「SPM構成要素」と呼ばれ得る少なくとも1個又は2個のSPM分子、並びにSPM構成要素がイオン結合している骨格部分を含有する。用語「モノ」及び「ビス」は、塩化合物中の1個(モノ)又は2個(ビス)のSPM分子を表す。
4から選択される2個のSPM分子を含むか、又はそれから成る。ある態様では、その2個のSPM分子は同じであるか又は異なっている。ある態様では、その2個のSPM分子は同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。ある態様では、本明細書に記載の化合物のSPM構成要素は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される1個又は2個のSPM分子から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT-RvE1、LXA4、及びAT-LXA4から選択される。
換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR6及びR7置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は、水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電したアミンである。
[90] ある態様では、「アミノ酸の側鎖」又は「側鎖」は、本明細書で用いられる際、その通常の意味に従って用いられており、天然アミノ酸に含有される機能的置換基を表す。天然アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされているアミノ酸(例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン)、並びに後で修飾されたアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、及びO-ホスホセリンである。ある態様では、アミノ酸の側鎖はイオン化されている(例えば、それは形式電荷を有する)。
[92] ある態様では、側鎖はHである。ある態様では、側鎖は、
[93] ある態様では、側鎖は、場合により隣接する窒素に連結されて非置換ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)を形成していてもよい。
[95] グリシンの側鎖はHである。アルギニンの側鎖は、
[96] 用語「非天然アミノ酸側鎖」は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、及びR基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、アリルアラニン、2-アミノイソ酪酸の機能的置換基を表す。非天然アミノ酸は、天然か又は化学合成された非タンパク質構成アミノ酸である。そのような類似体は、改変された
R基(例えばノルロイシン)又は改変されたペプチド主鎖を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。非限定的な例には、エキソ-シス-3-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸塩酸塩、シス-2-アミノシクロヘプタンカルボン酸塩酸塩、シス-6-アミノ-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸塩酸塩、シス-2-アミノ-2-メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩、シス-2-アミノ-2-メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩、2-(Boc-アミノメチル)安息香酸、2-(Boc-アミノ)オクタン二酸、Boc-4,5-デヒドロ-Leu-OH(ジシクロヘキシルアンモニウム)、Boc-4-(Fmoc-アミノ)-L-フェニルアラニン、Boc-β-ホモpyr-OH、Boc-(2-インダニル)-Gly-OH、4-Boc-3-モルホリン酢酸、4-Boc-3-モルホリン酢酸、Boc-ペンタフルオロ-D-フェニルアラニン、Boc-ペンタフルオロ-L-フェニルアラニン、Boc-Phe(2-Br)-OH、Boc-Phe(4-Br)-OH、Boc-D-Phe(4-Br)-OH、Boc-D-Phe(3-Cl)-OH、Boc-Phe(4-NH2)-OH、Boc-Phe(3-NO2)-OH、Boc-Phe(3,5-F2)-OH、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(3-フルオロフェニル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(4-メトキシフェニル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-フェニル酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-(3-ピリジル)酢酸 purum、2-(4-Boc-ピペラジノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 purum、Boc-β-(2-キノリル)-Ala-OH、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロ-2-ピリジンカルボン酸、Boc-β-(4-チアゾリル)-Ala-OH、Boc-β-(2-チエニル)-D-Ala-OH、Fmoc-N-(4-Boc-アミノブチル)-Gly-OH、Fmoc-N-(2-Boc-アミノエチル)-Gly-OH、Fmoc-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-Gly-OH、Fmoc-(2-インダニル)-Gly-OH、Fmoc-ペンタフルオロ-L-フェニルアラニン、Fmoc-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Phe(2-Br)-OH、Fmoc-Phe(4-Br)-OH、Fmoc-Phe(3,5-F2)-OH、Fmoc-β-(4-チアゾリル)-Ala-OH、Fmoc-β-(2-チエニル)-Ala-OH、4-(ヒドロキシメチル)-D-フェニルアラニンが含まれる。
[97] ある態様では、本開示は、式I:
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであり;
XはH又はCO-Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2~18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及びCO-Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
Hは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO-Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及びCO-Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及びCO-Zのうち1つはプロトン化されており、かつHは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO-Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2及、びCO-Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
天然アミノ酸残基を含むか、又はそれから成ることができる。ある態様では、アミノ酸残基は、独立して、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、及びグルタミンの残基から選択される。
置換C1~C10アルキルである。ある態様では、塩基性官能基は、アミノ酸部分の側鎖である。ある態様では、アミノ酸部分は、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
NHR6R7、又は-NR6R7R8を表し、ここで、R6、R7、R8は、それぞれ独立して、水素、-CN、-COOH、-CONH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアル
キル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR6及びR7置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は-NH3 +である。
ギニン、及びグルタミン、又は前記の1以上の誘導体から選択されるアミノ酸のジペプチドから成る。
若しくは2~5アミノ酸残基のペプチドであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される少なくとも1個又は2個のアミノ酸を含む。
2)3-NHC(NH2 +)NH2、-(CH2)4-NH3 +、及び-(CH2)2-C(O)NH3 +から選択される。ある態様では、R1及びR2は同じである。ある態様では、R1及びR2は異なる。
個若しくは2~5個のアミノ酸残基のペプチドのどちらかであり、R1及びR2は、それぞれ独立して、-(CH2)3-NHC(NH2 +)NH2、-(CH2)4-NH3 +、及び-(CH2)2-C(O)NH3 +から選択される。ある態様では、R1及びR2は同じである。ある態様では、R1及びR2は異なる。
[108] ある態様では、A又はBのどちらかは存在しない。A又はBのどちらかが存在
しない場合、化合物は「モノ」塩と呼ばれ得る。ある態様では、A及びBは両方とも存在する。A及びBが両方とも存在する場合、化合物は「ビス」塩と呼ばれ得る。1つの態様では、A及びBはそれぞれSPMであり、A及びBは同じであるか又は異なる。
レゾルビンE1、レゾルビンD2、及びアスピリン誘発レゾルビンD1から成る群より選択される。
lys-lys、RvD1 lys-lys、AT-RvD1 lys-lys、RvE1 lys-lys、AT-RvE1 lys-lys、PDX lys-lys、RvD2 lys-lys、及びAT-RvD2 lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル-リジン(lys-lys)化合物である。ある態様では、
式Iの化合物は、AT-RvD1 lys-lys、AT-RvD2 lys-lys、及びAT-LXA4 lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM lys-lys化合物である。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvE1 lys-lys及びモノ又はビスAT-RvE1 lys-lysから選択される。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスLXA4 lys-lys及びモノ又はビスAT-LXA4 lys-lysから選択される。
、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、化合物4及び9(RvE1及びAT-RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、化合物14及び19(LXA4及びAT-LXA4態様)から成る群より選択される。
ンA4(LXA4)、リジル-グルタミン モノ又はビスアスピリン誘発レゾルビンD1(AT-RvD1)、リジル-グルタミン モノ又はビスレゾルビンE1(RvE1)、リジル-グルタミン モノ又はビスプロテクチンDX(PDX)、及びリジル-グルタミン モノ又はビスレゾルビンD2(RvD2)から成る群より選択されるリジル-グルタミン化合物である。
[113] ある態様では、本開示は、式II:
[115] ある態様では、R1はHであり、X1はリジンの側鎖であり、X2は、バリン
の側鎖、セリンの側鎖、ロイシンの側鎖、ヒスチジンの側鎖から選択される。
)ジペプチド構成要素及び(ii)SPM構成要素(B)から成る。ジペプチド構成要素は、X1及びX2を含有し、それは、同じでも異なっていてもよく、それぞれアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、X1及びX2の少なくとも一方は、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。X1及びX2の一方が、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である態様では、X1又はX2の残りは、独立して、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン
、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある態様では、残りはリジンの側鎖である。ある態様では、X1及びX2の少なくとも一方は、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、又はヒスチジンの側鎖であり、残りはリジンの側鎖である。
DX、及びLXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、アスピリン誘発(AT)レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ATレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、AT-RvE1、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、及びAT-LXA4から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT-RvE1、LXA4、又はAT-LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
オン結合を形成する少なくとも1個の塩基性官能基を有する。ある態様では、Mは、一価金属陽イオン、例えばNa+、K+であるか、又は少なくとも1個の塩基性官能基を有する一価アミンベースの陽イオンなどの分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミンであるか、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。
の単塩(式IIa)、ジペプチド及びSPMの一価金属との単純な金属塩(式IIb)、並びにジペプチド及びSPMの少なくとも1個の塩基性官能基を有する非金属分子との単純な非金属塩(式IIc)を包含する。
物の性質を説明するために提供されており、本開示を以下に示す特定の化合物に限定することを意図するものではない。以下の態様のいずれに関しても、A及びBは、上記及び下記の通りである。
式IIの化合物であるGly-Gly-SPM、
R1はHであり、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mは存在しない。
式中、
R1はHであり、
X1及びX2は、それぞれリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、そして
Mは存在しない。
R1はそれぞれHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はバリンの側鎖(イソプロピル)であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はセリンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はグリシンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はロイシンの側鎖(イソブチル)であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はヒスチジンの側鎖(イミダゾール)であり;
Mは存在しない。
RvD1のいずれかである、式IIaの3つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
式IIbの例
[125] ある態様では、Mは、Na+又はK+などの一価金属陽イオンである(式II
b)。式IIbの化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIbの化合物であるNa+-Gly-Gly-SPM、
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり;そして
MはNaである。
リウム陽イオンである、式IIbの3つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
式IIcの例
[130] ある態様では、Mは、一価アミンベースの陽イオンなどの少なくとも1個の塩
基性官能基を有する非金属分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。式IIc化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIの化合物であるトリエタノールアミン-Gly-Gly-SPM、
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mはトリエタノールアミンである。
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mはメトホルミンである。
[131] ある態様では、本開示は、式III:
R2は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
アミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、R2はリジンの側鎖である。ある態様では、R2は、-(CH2)3-NHC(NH2 +)NH2、-(CH2)4-NH3 +、及び-(CH2)2-C(O)NH3 +から成る群より選択される。ある態様では、R2は-(CH2)4-NH3 +である。
した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
2、-NHR6R7、又は-NR6R7R8を表し、ここで、R6、R7、R8は、それぞれ独立して、水素、-CN、-COOH、-CONH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR6及びR7置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は-NH3 +である。
D1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-RvE1、及びAT-LXA4から成る群より選択される。
vD2、AT-RvD2、RvE1、AT-RvE1、PDX、AT-PD1、LXA4、及びAT-LXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT-RvE1、LXA4、又はAT-LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
vE1線状lys-lys、LXA4線状lys-lys、AT-LXA4線状lys-lys、RvD1線状lys-lys、AT-RvD1線状lys-lys、PDX線状lys-lys、及びRvD2線状lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM線状リジル-リジン化合物である。ある態様では、式IIIの化合物は、AT-RvD1線状lys-lys、AT-RvD2線状lys-lys、及びAT-LXA4線状lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル-リジン化合物である。ある態様では、式IIIの化合物は、RvE1線状lys-lys、AT-RvE1線状lys-lys、LXA4線状lys-lys、及びAT-LXA4線状lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル-リジン化合物である。
物は、表5の化合物5、10、15、20、25、30、35、及び40から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5及び10(RvE1及びAT-RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物15及び20(LXA4及びAT-LXA4態様)から成る群より選択される。
[139] ある態様では、本開示は、式IV:
Mは、二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1~C10アルキルであり;
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO-Zであり、Zは、1~5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及び2つのCO-Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
た2個のアミノ酸部分、及びSPM構成要素として1個又は2個のSPM分子を有する。ある態様では、二価金属陽イオンは、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Fe2+、Cu2+、Co2+、Ni2+、Mo2+、又はZn2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはMg2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはCa2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはZn2+である。
ジン又はアルギニンから成る。ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含む。ある態様では、R1及びR2の塩基性官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びグアニジンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、-NH3、-NHC(NH2 +)NH2、-NHR6R7、又は-NR6R7R8を表し、ここで、R6、R7、R8は、それぞれ独立して、水素、-CN、-COOH、-CONH2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR6及びR7置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は水素結合供与体である。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。
の側鎖である。ある態様では、R1及びR2は同じであり、アミノ酸残基はリジン又はアルギニンである。
H2)4-Y2から選択され、ここで、Y1及びY2は、それぞれ、同じでも異なっていてもよい塩基性官能基である。
-NH3 +である。
[145] ある態様では、R1及びR2は、ともに-(CH2)3-Y1であり、Y1は
-NHC(NH2 +)NH2である。
+)NH2であり、Y2は-(CH2)4-Y2であり、Y2は-NH3 +である。ある態様では、R1は-(CH2)4-Y2であり、Y2は-NH3 +であり、R2は-(CH2)3-Y1であり、Y1はNHC(NH2 +)NH2である。
、X1は水素である。ある態様では、X2は水素である。
[148] ある態様では、SPM構成要素(A、B)は、RvD1、AT-RvD1、R
vD2、AT-RvD2、RvE1、AT-RvE1、PDX、AT-PD1、LXA4、及びAT-LXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT-RvE1、LXA4、又はAT-LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
vD1 M-lys-lys、RvD2 M-lys-lys、AT-RvD2 M-lys-lys、RvE1 M-lys-lys、AT-RvE1 M-lys-lys、PDX M-lys-lys、LXA4 M-lys-lys、及びAT-LXA4 M-lys-lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM マグネシウム-、カルシウム-、又は亜鉛-ジ-リジネート(M-lys-lys又はM-ジ-リジネート)化合物である。
RvD1 Mg-lys-lys、RvD2 Mg-lys-lys、PDX Mg-lys-lys、及びLXA4 Mg-lys-lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM Mg-ジ-リジネート化合物である。
-lys又はモノ若しくはビスAT-RvE1 Mg-lys-lysである。
[152] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Mg-lys
-lys又はモノ若しくはビスAT-LXA4 Mg-lys-lysである。
RvE1 Ca-lys-lys、LXA4 Ca-lys-lys、及びAT-LXA4 Ca-lys-lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM Ca-ジ-リジネート化合物である。
-lys又はモノ若しくはビスAT-RvE1 Ca-lys-lysである。
[155] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Ca-lys
-lys又はモノ若しくはビスAT-LXA4 Ca-lys-lysである。
RvE1 Zn-lys-lys、LXA4 Zn-lys-lys、及びAT-LXA4 Zn-lys-lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM Zn-ジ-リジネート化合物である。
-lys又はモノ若しくはビスAT-RvE1 Zn-lys-lysである。
[158] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Zn-lys
-lys又はモノ若しくはビスAT-LXA4 Zn-lys-lysである。
、表5の化合物1~3、6~8、11~13、16~18、21~23、26~28、31~33、及び36~38から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1~3及び6~8(RvE1及びAT-RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物11~13及び16~18(LXA4及びAT-LXA4態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物21~23及び26~28(RvD1及びAT-RvD1態様)から成る群より選択される。
[160] 本明細書で用いられる用語「SPM」は、SPM、例えばプロテクチン及びレ
ゾルビン、並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター(例えばアスピリン
誘発リポキシン及びプロテクチン)を表すために用いられている。これらの分子は、例えば米国特許第5,441,951号及び米国特許第8,119,691号(リポキシン及びアスピリン誘発リポキシン)、米国特許第6,670,396号(アスピリン誘発脂質メディエーター)、米国特許出願公開第2006-0293288号(レゾルビン)、米国特許第7,378,444号及び米国特許第7,595,341号(ω-3脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体)に記載されている。
得るSPM分子の一部の特定の例には、アラキドン酸(AA)由来のメディエーター(表1)、エイコサペンタエン酸(EPA)由来のメディエーター(表2);ドコサヘキサエン酸(DHA)由来のメディエーター(表3);及びアスピリン誘発メディエーター(表4)が含まれる。
キドン酸(AA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、AA由来の脂質メディエーターは、リポキシンA4又はリポキシンB4から選択される。
コサペンタエン酸(EPA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、EPA由来の脂質メディエーターは、リポキシンA5、リポキシンB5、レゾルビンE1、レゾルビンE2、及びレゾルビンE3から選択される。
サヘキサエン酸(DHA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、DHA由来の脂質メディエーターは、レゾルビンD1、レゾルビンD2、レゾルビンD3、レゾルビンD4、レゾルビンD5、レゾルビンD6、プロテクチンD1、及びプロテクチンDXから選択される。
ピリン誘発脂質メディエーターから選択される。ある態様では、アスピリン誘発脂質メディエーターは、15-エピ-リポキシンA4、15-エピ-リポキシンB4、アスピリン誘発レゾルビンD1、アスピリン誘発レゾルビンD2、アスピリン誘発レゾルビンD3、アスピリン誘発レゾルビンD4、アスピリン誘発レゾルビンD5、アスピリン誘発レゾルビンD6、及びアスピリン誘発プロテクチンD1から選択される。
、表2、表3、又は表4に示す化合物から選択される。
「溶媒和物」は、別の分子(例えば極性溶媒)に非共有結合により結合した塩の形態を表す。そのような溶媒和物は、典型的には溶質及び溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶質固体である。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物等が含まれる。
つの態様では、本発明は、本明細書に記載のイオン性塩の多形体を提供する。
物理特性
[169] 本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物は、遊離のSPMと比較して有
利な化学特性及び物理特性を有する。例えば、ある態様では、本明細書に記載の化合物は、対応する遊離のSPMと比較して化学分解に対して安定化されていることができる。ある態様では、化合物は、酸化的分解を含めた化学分解に対して安定である。ある態様では、化合物は、流動特性などの物理特性における変化、又は例えば分光学的技法、例えば核磁気共鳴(NMR)若しくは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定されるような化学特性における変化の欠如により証明されるように、空気、酸素、及び湿気への曝露により誘導される分解に対して安定である。ある態様では、増大した安定性は、2、4、又は8週間後の化学分解の欠如により証明される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、遊離のSPMと比較して、2週又は8週の時点での分解産物の欠如により証明されるように、化学分解に対して安定化されている。
レットへの配合に適した物理的に固体の自由流動する物質である。加えて、本発明の化合物及び組成物は、例えば物理的混合により固体剤形において他の生物学的に有効な薬剤と容易に組み合わせることができる。
[171] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、非常に好都合な薬物動態特性を示
す。例えば、ある態様では、化合物は、下記の実施例においてより詳細に論じられるように、経口又は(静脈内、動脈内、又は筋内注射による投与を含めた)非経口投与後に血液若しくは血清中の検出可能なレベルの遊離のSPMを提供する。ある態様では、経口剤形として配合された本発明の化合物は、例えば遊離のSPM自体の経口投与により達成可能である量よりも高い量の遊離SPM構成要素を血液/血清に送達する。
[172] 本開示は、本明細書に記載の2種以上の異なる化合物の混合物を含有する組成
物を含めた、本明細書に記載の化合物の1種以上を含む組成物を提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又は化合物の混合物は、医薬組成物として、又は食品添加剤若しくは補助剤として配合することができ、これは、配合物中の化合物自体及びあらゆる添加剤又は賦形剤が、ヒト又は動物への投与に適していることを意味する。ある態様では、組成物は医薬組成物である。ある態様では、組成物は非医薬組成物である。
体剤形として配合することができる。経口剤形は、固体、例えば錠剤、微粒子、液体、若しくは粉末を含有するカプセル、トローチ剤(液体を充填されたものを含む)、ガム、又はゲルの形態であり得る。1つの態様では、剤形は固体経口剤形である。ある態様では、組成物は、水性液体中での再構成に適した粉末である。そのような粉末は、例えば静脈内、筋内、又は腹腔内注射による非経口投与に適した液体を調製するために用いることができる。
達に適合した剤形として配合することができる。ある態様では、直腸送達に適合した剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。ある態様では、剤形は、1日1回の送達に適合している。ある態様では、剤形は、1日2回の送達に適合している。
単位用量の形態であり得る。ある態様では、単位用量は、錠剤、カプセル、坐剤、又は浣腸剤の形態である。ある態様では、単位用量は、式I、II、III、又はIVの化合物のSPM構成要素を形成する1μg~50mgのSPMを含有する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。ある態様では、単位用量は、1、5、10、25、50、100、250、又は500μgのSPMを含有する。ある態様では、単位用量は、1、5、10、又は20mgのSPMを含有する。
Mから成る。式Iの態様では、化合物は、リジルリジンのモノSPM塩であり、SPMは、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-PD1、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-LXA4、及びAT-RvE1から選択され、SPMは、化合物の50~60重量%を構成する。式Iの1つの態様では、化合物はビス塩であり、SPMは、化合物の60~75重量%を構成する。
量%から成る。式IVの1つの態様では、化合物は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-PD1、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-LXA4、及びAT-RvE1から選択されるSPMのビスSPMマグネシウム ジ-リジネート(Mg-lys-lys)塩であり、SPMは、化合物の60~75重量%を構成する。SPMがモノ塩である態様では、SPMは、化合物の約50~60重量%を構成する。ある態様では、SPMは、RvE1又はAT-RvE1であり、SPMは、化合物の約65重量%を構成する。ある態様では、SPMは、RvD1、RvD2、AT-RvD1、又はAT-RVD2であり、SPMは、化合物の約70重量%を構成する。
API)若しくは生物学的に活性な薬剤との組み合わせで配合することができる。本明細書に記載の化合物の1種類以上又はそれの混合物を、第2の有効薬剤と共に含む組成物も提供される。ある態様では、第2の有効薬剤は、生物学的に活性な薬剤又は有効医薬成分(API)である。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、1種類以上の追加のAPI又は生物学的に活性な薬剤と共に単一の剤形に配合される。ある態様では、剤形は、固体又は液体剤形である。ある態様では、固体剤形は、水性媒体中での再構成に適した粉末である。ある態様では、固体剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。
は、薬学的若しくは獣医学的使用に、又は食事用添加剤若しくは補助剤としての使用に、又はこれらの使用のあらゆる組み合わせに適している可能性がある。様々な組成物が以下の節において「医薬組成物」又は「添加剤及び補助剤」として論じられている限りにおいて、これらの用語は、限定的であることは意味するものではなく、単に記述的である。
することができる。適切な賦形剤又は担体は、ヒト又は動物での使用に適した賦形剤又は担体である。用語「賦形剤」は、担体以外で組成物においてある目的を果たす、例えば安定化剤、矯味剤(例えば甘味料)、可溶化剤、又は懸濁剤の役目を果たす添加剤を表す。しばしば、担体は、単純な担体又は希釈剤及び賦形剤として二重の目的を果たすであろう。従って、薬学的に許容可能な賦形剤の例は、担体を含み得る。本発明の組成物に使用するための賦形剤の非限定的な例には、無菌の液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、界面活性剤、懸濁剤、炭水化物(例えばグルコース、ラクトース、スクロース、又はデキストラン等)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸又はグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、及びそれらの適切な混合物が含まれる。
めの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤である。用語「薬学的に許容可能な」は、連邦若しくは州政府の規制当局による認可又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方、例えば欧州薬局方において動物における、より詳細にはヒトにおける使用に関して列挙されていることを示す。本発明の医薬組成物の文脈において、「担体」は、例えば本発明のイオン性塩を、それと共に送達するために配合される溶媒、希釈剤、又はビヒクルを表す。本発明の組成物に使用するための薬学的に許容可能な担体の例には、限定されるものではないが、液体剤形に関して無菌の水性及び非水性液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、並びに油;又は固体剤形に関して炭水化物(例えばグルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン等)が含まれる。
図される投与経路のために配合することができる。典型的には、剤形は、少なくとも部分的に、意図される投与経路により決定される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、経口、直腸、又は非経口経路による投与のための配合である。
配合物とも呼ばれる点眼に適した、例えば眼への局所投与に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち1以上を含む。1つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート80、カルボマーコポリマータイプA、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール(aminornethylpropanol)、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム-I、又はソルビトールのうち1以上を含む。
共溶媒、及び粘性構築剤(viscosity building agents)のうち1以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び/又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧(一般に約150~450mOsm、好ましくは250~350mOsm)を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系(例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を、貯蔵条件下でのpHドリフト(pH drift)を防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的pHをpH6~7.5の範囲内に維持するように選択されるであろう。
により1種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
並びに場合により薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物である。ある態様では、組成物は、さらに下記のような追加の有効薬剤、例えばAPIを含む。
の誘導体及び類似体を用いる処置に反応性である様々な疾患及び障害を処置する方法において有用である。これらの使用は、以下により詳細に記載する。
[190] ある態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、
経腸剤形として配合される。ある態様では、経腸剤形は、経口又は直腸配合物から選択される。経口配合物は、例えば錠剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形態であることができる。直腸配合物は、例えば軟膏、坐剤、又は浣腸剤の形態であることができる。
[191] 1つの態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は
、非経口剤形として配合される。ある態様では、非経口剤形は、静脈内剤形、動脈内剤形、又は筋内剤形から選択される。これらの態様のいずれかによれば、剤形は、透明な水溶液の形態又は例えば容器、例えばバイアル若しくはアンプルに収容された、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、若しくは筋内経路による投与のための、明記された量の滅菌水若しくは水性緩衝液による再構成に適した凍結乾燥された固体の形態であることができる。
[192] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、以下により詳細に記載するような
眼の疾患又は障害の1以上の症状を処置又は改善するために有用である。従って、本発明は、眼科用配合物とも呼ばれる眼への局所投与に適した医薬組成物中の式I~IVのいずれか1種類の化合物を提供する。配合物は、点眼に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち1以上を含む。1つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート80、カルボマーコポリマータイプA、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノ
ール(aminornethylpropanol)、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム-I、又はソルビトールのうち1以上を含む。
共溶媒、及び粘性構築剤のうち1以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び/又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧(一般に約150~450mOsm、好ましくは250~350mOsm)を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系(例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を、貯蔵条件下でのpHドリフトを防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的pHをpH6~7.5の範囲に維持するように選択されるであろう。
型の病気の即時の短期軽減を提供するように設計された水性担体も含むことができる。そのような担体は、リン脂質担体若しくは人工涙液担体又はそれらの混合物として配合することができる。本明細書で用いられる際、「リン脂質担体」及び「人工涙液担体」は、(i)1種類以上のリン脂質(リン脂質担体の場合)又は他の化合物を含み、それは内在性の涙で潤し、「湿らせ」、その濃度に近づけ、自然な涙の構築を助け、あるいは点眼の際にドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供し;(ii)安全であり;かつ(iii)1種類以上の本発明の脂肪酸塩の有効量を局所投与するための適切な送達ビヒクルを提供する、水性組成物を表す。
rs Naturale(商標)、Tears Naturale n(商標)、Tears Naturale Free(商標)、及びBion Tears(商標)(Alcon Laboratories,Inc.、テキサス州フォートワース)が含まれるが、それらに限定されるものではない。リン脂質担体配合物の例には、米国特許第4,804,539号(Guo et al.)、第4,883,658号(Holly)、第4,914,0
88号(Glonek)、第5,075,104号(Gressel et al.)、第5,278,151号(Korb et al.)、第5,294,607号(Glonek et al.)、第5,371,108号(Korb et al.)、第5,578,586号(Gionek et al.)において開示されている配合物が含まれ;前記の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する限りにおいて、本明細書に援用される。
け、又は眼への点眼の際に他の点でドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供するように設計された他の化合物が、当該技術において公知である。そのような化合物は、組成物の粘性を高めることができ、以下の化合物:単量体性ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール;ポリマー性ポリオール、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(「HPC」)、デキストラン、例えばデキストラン70;水溶性タンパク質、例えばゼラチン;及びビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、及びカルボマー、例えばカルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、カルボマー974Pが含まれるが、それらに限定されるものではない。
ン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー;ビニルポリマー;並びにアクリル酸ポリマーが含まれが、それらに限定されるものではない。一般に、リン脂質担体又は人工涙液は、1~400センチポアズ(「cps」)の粘度を示すであろう。局所用眼科用製品は、典型的には多用量形態中に包装される。保存剤が、使用の間の微生物汚染を防ぐために必要とされるであろう。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム-1、又は当業者に公知の他の薬剤を含む。そのような保存剤は、典型的には0.001~1.0%w/vのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌であると考えられるが、典型的には保存されない(unpreserved)であろう。従って、そのような
組成物は、一般に保存剤を含有しないであろう。
リン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤(release agents)、コーティング剤、並びに芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等;油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、a-トコフェロール等;並びに金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
る血管外遊出を可能にするために用いられることができる。血管作用性物質、例えばトロンビン及びトロンボキサンAは、細静脈の血管収縮、並びに涙腺、副涙腺、及び表面微小血管を通る増大した潅流による涙の量の増大をさらに誘導することができ;ここで、毛細血管透過性を増大させる傍細胞の内皮開口部の増大が、この利益をさらに高めることができる。
合により1種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
[203] 本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患
及び障害を処置する方法に有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、感染性疾患、肺及び血管の疾患及び障害、代謝疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害を含めた、過剰な炎症により特性付けられる慢性疾患の処置に有用である。従って、本開示は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、それを必要とする対象、好ましくはヒトの対象に、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式I、II、III、IVの化合物を投与することを含む。本明細書に記載の方法の態様のいずれかによれば、化合物は、医薬組成物若しくは獣医学用組成物、又は栄養添加剤若しくは補助剤の形態で投与することができる。
病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎(indeterminate colitis)から成る群より選択される胃腸疾患又は障害
を処置する方法を提供するものであり、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式I~IVの化合物を投与することを含む。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
常、腹壁破裂、高出力瘻孔(high-output fistula)、非経口栄養関連肝疾患、術後イレ
ウス(POI)、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから成る群より選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法を提供する。
ある態様では、本開示は、それを必要とするヒトの患者に式I~IVの化合物を投与することにより、IBD関連疾患又は障害を処置する方法を提供する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。
択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される。
択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びA
T-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
ル-リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvD1、RvD
2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジン、モノ又はビスAT-RvE1線状リジルリジン、モノ又はビスLXA4線状リジルリジン、モノ又はビスAT-LXA4線状リジルリジン、モノ又はビスRvD1線状リジルリジン、モノ又はビスAT-RvD1線状リジルリジン、モノ又はビスRvD2線状リジルリジン、モノ又はビスAT-RvD2線状リジルリジン、モノ又はビスPDX線状リジルリジンから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジン、モノ又はビスAT-RvE1線状リジルリジン、モノ又はビスLXA4線状リジルリジン、及びモノ又はビスAT-LXA4線状リジルリジンから成る群より選択される。
ドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
ドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
ドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
ドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬
、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
ドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
ム、カルシウム、又は亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスAT-RvE1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスLXA4 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスAT-LXA4 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスRvD1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスAT-RvD1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスRvD2 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスAT-RvD2 Mg-ジ-リジネート、及びモノ又はビスPDX Mg-ジ-リジネートから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスAT-RvE1 Mg-ジ-リジネート、モノ又はビスLXA4 Mg-ジ-リジネート、及びモノ又はビスAT-LXA4 Mg-ジ-リジネートから成る群より選択される。
亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は
障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
亜鉛 ジ-リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[226] 本明細書に記載の方法の文脈において、用語「処置すること」又は「処置する
ために有効な」は、処置される疾患又は障害に関係する1以上の症状の改善又は安定化を表すことができる。用語「処置すること」は、疾患又は障害の管理も包含することができ、これは、結果として基礎となる疾患又は障害の治癒をもたらさない対象が療法から得る有益な作用を表す。本発明の組成物は、特定の疾患、障害、及び病気の予防に用いることもできる。この文脈において、用語「予防」は、疾患、障害、又は病気の1以上の症状の再発、発現、進行、又は開始を予防することを表す。
対象に投与され、療法上有効量は、疾患若しくは障害を処置するために十分な、若しくは所望の療法的結果、例えば処置される疾患若しくは障害の1以上の症状の改善若しくは安定化を達成するために十分な化合物(又は2種類以上の化合物の混合物)の量、又は予防の文脈において疾患、障害、若しくは病気の1以上の症状の再発、発現、進行、若しくは開始の予防を達成するために十分な量である。
り得る。非ヒト哺乳類は、例えば非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類(例えばマウス、ラット、ウサギ)、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、トリ、ニワトリ、又はあらゆる他の非ヒト哺乳類であり得る。好ましくは、対象はヒトである。
用語が医師により理解されているように、例えば米国食品医薬品局により定義されているように、成人のヒト、小児のヒト、又は老齢期のヒトである。
ことができる。本発明の組成物は、単独で、又は1種類以上の追加の療法剤(すなわち追加のAPI)若しくは療法との組み合わせで、例えば、例えば食事及び運動の側面を含む療法計画の一部として投与することができる。特定の態様では、本発明の方法は、一次療法としての本発明の組成物の投与を含む。他の態様では、本発明の組成物の投与は、補助的療法である。どちらの場合でも、本発明の方法は、疾患又は障害の処置又は予防のための1種類以上の追加の療法剤及び/又は療法との組み合わせでの本発明の組成物の投与を意図している。用語「療法」は、疾患、若しくは障害、又はその1以上の症状の予防、処置、管理、又は改善において用いることができるあらゆる方法、プロトコル、及び/又は薬剤を表す。
細書で用いられる際、「併用療法」又は「共同療法」は、1以上の化合物及び追加の有効薬剤、例えば追加のAPI又は上記の有効な生物学的薬剤の共同作用から有益な作用を提供することが意図される、特定の処置計画の一部としての療法上有効量の本明細書に記載の化合物の1以上の投与を含む。組み合わせの有益な作用は、その組み合わせの結果とし
てもたらされる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含むが、それらに限定されるものではない。組み合わせの有益な作用は、組み合わせの別の薬剤と関係する毒性、副作用、又は有害事象の緩和にも関連し得る。「併用療法」は、意図も予測もされていなかった有益な作用を偶発的及び無作為に(arbitrarily)結果としてもたらす別々の単剤療法計画の
一部としての2種類以上の化合物の投与を包含することは意図されていない。
[232] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量
の式I~VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、皮膚科学的病気又は障害を処置するための方法を提供する。
[234] ある態様では、皮膚科学的障害は糖尿病性創傷である。
[235] ある態様では、皮膚科学的障害は湿疹である。
[237] ある態様では、皮膚科学的障害は、治癒している創傷である。
[238] ある態様では、皮膚科学的障害はざ瘡である。
胃腸疾患及び障害
[240] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量
の式I~VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、胃腸疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎から選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、IBD、潰瘍性大腸炎、及びクローン病から選択される。
天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、NSAID腸症、腸管感染症、憩室症、憩室炎、胃炎、膵炎、ウイルス性胃腸炎、及びウィップル病から選択される。
の組み合わせである。ある態様では、胃腸炎症性疾患又は障害は、術後イレウス(POI)である。
[244] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式
I~Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、感染性因子、例えば細菌、真菌、又はウイルスにより引き起こされる疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
は細菌性肺炎である。ある態様では、細菌感染症は大腸菌感染症である。ある態様では、
細菌感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症である。
はカンジダ属酵母の感染症である。
[247] ある態様では、疾患又は障害は敗血症である。ある態様では、敗血症は熱傷創
敗血症である。
[248] 本明細書に記載の化合物は、SPMの炎症の収束を媒介する能力、及び本明細
書に記載の化合物の療法上有効量のSPMを炎症に関する処置を必要とする対象の組織に送達する能力により、重大な炎症性構成要素を有する疾患及び障害の処置に特に有用であり得る。加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症の急速な収束から利益を得るであろう病気の処置において有用である。従って、本明細書に記載の化合物及び組成物は、熱傷創及び糖尿病性創傷の治癒を含む創傷治癒の促進において有用である。本明細書に記載の方法に従って処置することができる他の病気には、慢性膵炎、皮膚炎、腹膜炎、ドライアイ、細菌感染、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、HSV-角膜炎、同種移植片拒絶、及び心虚血が含まれる。
の式I~VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、炎症性疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、その有効量は、炎症性疾患又は障害の1以上の症状を処置するために有効である。
、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、及び全身性炎症反応症候群から成る群より選択される。
[252] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、骨関節炎又はリウマチ様関節炎である
。
[254] ある態様では、炎症性疾患又は障害は血管炎症である。
[255] ある態様では、炎症性疾患又は障害は心虚血である。
[257] ある態様では、炎症性疾患又は障害は口腔粘膜炎である。
[258] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、眼の系の疾患又は障害である。ある態
様では、眼の系の疾患又は障害は、眼の炎症性疾患、ドライアイ症候群、黄斑浮腫、及び網膜症から成る群より選択される。ある態様では、方法は、角膜の創傷の治癒を促進するための方法である。
疾患又は症候群は、乾燥及び刺激の症状により特性付けられる涙及び眼の表面の多因子性障害である。炎症は、ドライアイの発現及び進行における重要な構成要素である(Stevenson et al., Arch. Ophthalmol., 2012, 130(1),90-100; Rashid et al., Arch. Ophthalmol, 2008, 126(2),219-225)。
本明細書で定義されるドライアイ疾患の原因は、以下の原因:特発性先天性無涙症、眼球乾燥症、涙腺切除及び感覚神経支配除去;リウマチ様関節炎、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性紅斑性狼瘡を含めた膠原血管病;シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に関係する自己免疫疾患;眼瞼炎又は酒さにより引き起こされる脂質涙液層の異常;ビタミンA欠乏症により引き起こされるムチン涙液層の異常;トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎;粘膜皮膚障害;加齢;更年期;並びに糖尿病が含まれるが、それらに限定されるものではない。さらに、用語「ドライアイ」は、前部眼科手術、例えば白内障手術及び屈折矯正手術後のドライアイ、並びにアレルギー性結膜炎に付随するドライアイを含む。本明細書で定義されるドライアイの症状は、以下の状況を含むがそれらに限定されない他の状況により引き起こされる可能性もある:長時間の視覚的仕事;コンピューターでの作業;乾燥した環境にいること;眼の刺激;コンタクトレンズ、LASIK及び他の屈折手術;疲労;並びに薬物療法、例えばイソトレチノイン、鎮静剤、利尿剤、三環系抗うつ薬、血圧降下剤、経口避妊剤、抗ヒスタミン剤、鼻充血抑制剤、βブロッカー、フェノチアジン、アトロピン、及び疼痛緩和オピエート、例えばモルヒネ。
することを含む。ある態様では、化合物及び抗炎症剤は、同じ剤形に含有される。
代謝疾患及び障害
[262] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式
I~Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、代謝疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
ン耐性を含む糖尿病において顕在化する異常なグルコース代謝、高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリドの上昇、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝として顕在化する異常な脂質代謝、並びに肥満において顕在化する異常なグルコース及び脂質代謝の組み合わせ;又は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び混合型脂質異常症から選択される脂質異常症性障害である。
アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病、原発性胆汁性症候群、及び原発性硬化性胆管炎である。
と共に単一の固体剤形に配合される。ある態様では、少なくとも1種類の追加のAPIは、抗高脂血症剤又は抗糖尿病剤である。使用できる抗高脂血症剤には、HMG CoA酵素阻害剤(例えばスタチン)、コレステロール吸収阻害剤、及びコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質(CETP)阻害剤が含まれる。ある態様では、抗高脂血症剤は、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、CETP阻害剤、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから選択される。薬学的に許容可能な塩は、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-l,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、p-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-
スルホン酸塩、マンデル酸塩、ヒプル酸塩、グルコン酸塩、及びラクトビオン酸塩から成る群より選択されることができる。
アトルバスタチン、ロスバスタチン(risuvostatin)、シンバスタチン、プラバスタチン、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから成る群より選択される。1つの態様では、スタチンは、5mg~100mgの範囲の量で存在する。1つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。
様では、コレステロール吸収阻害剤は、Zetiaとしても知られるエゼチミブである。
[268] 1つの態様では、抗高脂血症剤はCETP阻害剤である。1つの態様では、C
ETP阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
[269] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式
I~VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、神経障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。ある態様では、処置され得る神経疾患及び障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、末梢神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、痛み、及び線維筋痛症を含む。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎に関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される。
る。
[271] ある態様では、神経障害は精神障害である。ある態様では、精神障害は、注意
欠陥多動性障害(ADHD)及び鬱病から選択される。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後認知機能障害(POCD)又は術後せん妄である。
みは侵害受容性疼痛であり、方法は、侵害受容性疼痛に関する処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物又はその混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。ある態様では、方法は、少なくとも1種類の追加のAPIを投与することをさらに含む。ある態様では、追加のAPIは、ガバペンチン又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである。
も提供する。
[274] ある態様では、本開示は、線維筋痛症に関係する痛みを処置又は管理するため
の方法も提供する。
の方法も提供する。
[276] ある態様では、本開示は、外陰部痛に関係する痛みを処置又は管理するための
方法も提供する。
る。
[278] ある態様では、本開示は、慢性腰痛を処置又は管理するための方法も提供する
。
方法も提供する。
[280] ある態様では、本開示は、糖尿病性末梢神経障害に関係する痛みを処置又は管
理するための方法も提供する。
するための方法も提供する。
肺及び血管の疾患及び障害
[282] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量
の式I~VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、肺障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
はないが、肺炎症、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、アレルギー性気道応答、急性肺損傷、肺損傷、特発性肺線維症、細菌性肺炎、タバコの煙に誘発される肺炎症、及び血管炎症を含む。
肺異形成症、嚢胞性繊維症、特発性肺線維症、肺損傷、及び肺炎症から選択される。
[285] ある態様では、肺障害は、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症で
ある。
[287] ある態様では、肺障害は特発性肺線維症である。
非医薬的使用
[288] 1つの態様では、本発明は、非医薬的使用のための、例えば栄養補助食品とし
て使用するための、本明細書に記載の化合物及びその混合物を含む組成物を提供する。
書に記載の化合物の2種類以上の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含むことができる。ある態様では、有効量は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるために有効な量である。
めの方法に用いることができる。1つの態様では、組成物は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるための方法に用いることができる。
[292] 1つの態様では、方法は、関節の健康を向上させるための方法である。
[293] 1つの態様では、方法は、眼の健康を向上させるための方法である。
併用療法
[295] 上記の方法の文脈において、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を疾患若
しくは障害の1以上の症状を処置若しくは改善すること、又は上記の追加の非医薬的利益を提供することが意図された1種類以上の追加のAPI又は非医薬的薬剤と共に併用療法として投与することを含むことができる。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少
なくとも1種類の追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と一緒に、又は追加のAPI若しく
は非医薬的薬剤とは別々に投与することができる。送達が一緒である場合、本発明の組成物は、追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と同じ剤形中で、又は異なる剤形中で送達することができる。上記で論じられた本発明の利点の1つは、本明細書に記載の組成物を、追加のAPI又は非医薬的薬剤及び賦形剤と共に、単一の固体剤形に配合することの容易さであり、これは(遊離のSPM及びそれらのエステルの比較的不安定な油性液体形態とは対照的に)化学的及び物理的に安定であるそれらの自由流動性の粉末としての形態によるものである。
に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
[297] 式I及びIVの典型的な化合物の構造を以下の表5に示す。
記載の化合物のペプチド-金属塩構成要素の化学合成は、当該技術で公知の技法を用いて本明細書に記載の方法を適合させることにより達成することができる。例えば、本明細書にその全体が援用される米国特許第5,061,815号において記載されている通りである。加えて、当業者は、以下に例示するSPM分子とは異なるSPM分子が、下記の金属-ジペプチド及びジペプチド骨格と同じ様式で組み合わせられることを理解するであろう。
及びLXA4を合成する典型的な方法を本明細書に提供する。当業者は本明細書に記載の
化合物のSPM構成要素を得るために代わりの方法を用いることができるため、これらは限定的でないことが意図される。例えば、合成の方法は、Li et al., Beilstein J. Org.
Chem. 2013, 9, 2762-2766及びVik et al., Bioorganic and Med. Chem. Let 2017に記
載されている。加えて、1種類以上のSPMが、Caymen Chemical Co.(ミシガン州アナーバー)のような供給業者を利用して購入可能である。
(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-6,8,10,14,16-ペンタエン酸)
5,12-ジヒドロキシペンタデカ-8,10-ジエン-6,14-ジイノエート(3.972g、13.05mmol)の脱気された溶液を、ベンゼン(25mL)中の(R,E)-1-ヨードペンタ-1-エン-3-オール(3.62g、17.07mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.464g、0.661mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.482g、0.417mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.255g、1.34mmol)の脱気された溶液に添加した。混合物を脱気し、窒素でパージし(2回)、ピペリジン(6.5mL、65.8mmol)を添加し、溶液を脱気し、窒素でパージし、混合物を室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。2時間後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、限定的な(limiting)試薬の消費を示した。反応物をEtOAc(240mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製の粘性の暗い琥珀色の油/赤色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(0.75Lシリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら50%)により精製すると、4.22g(83%)のイソプロピル (5S,8E,10E,12R,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-8,10,16-トリエン-6,14-ジイノエートが、粘性の琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 6.56 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 14.9, 11.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.59
(m, 2H), 5.00 (7重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 4.8, 3.7 Hz, 1H), 4.35 (q,
J = 6.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H),
1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(20.9g、105mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(21g、123mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し(#2濾紙、18.5cmブフナー漏斗)、残っている固体を水(2×200mL)、メタノール(2×200mL)、アセトン(2×200mL)、及びジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。活性化された亜鉛を、1:1 メタノール/水(1.2L)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(56mL)及びトリメチルシリルクロリド(9.3mL、73mmol)中のイソプロピル (5S,8E,10E,12R,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-8,10,16-トリエン-6,14-ジイノエート(2.1g、5.4mmol)溶液で処理し、40℃に温め、窒素下で一晩撹拌した。反応をGC-MSによりモニターし、22時間後に99%の変換を示した。混合物を濾過し(ブフナー漏斗中の2枚の185mm #2濾紙の間の250mLセライト)、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約99%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<40℃)。残っている溶液にブライン(50mL)、少量の塩化ナトリウム、及びEtOAc(50mL)を添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗製の黄色い油を、Biotage Isolera(120gシリカゲル、10~60%EtOAc/ヘキサン、60%EtOAc/ヘキサン中で生成物が溶離する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1.27g(60%)のイソプロピル (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-6,8,10,14,16-ペンタエノエートが、透明な黄色い油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 (ddd, J = 15.8, 11.2, 4.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.04 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 16.0, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 5.00 (7
重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.48 (7重線, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.45 (m, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
,14Z,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-6,8,10,14,16-ペンタエノエート(2.51g、6.08mmol)の溶液を、1M LiOH溶液(26mL、26mmol)で処理した。室温にて2時間の撹拌後、TLC(EtOAc)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(28mL)でpH7~8に酸性化した。層を分離し、塩化ナトリウムをそれが飽和するまで水層に添加した。生成物が残らなくなるまで水層をEtOAcで洗浄した。有機性溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、トコフェロール(1滴)を添加し、真空中で濃縮した。粗製の粘性の琥珀色の油を15%MeOH/DCM中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(125mLシリカゲル、0~20%MeOH/DCM)により精製すると、1.38g(65%)の(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-5,12,18-トリヒドロキシイコサ-6,8,10,14,16-ペンタエン酸が、琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.52 (ddd, J = 19.6, 14.7, 11.3 Hz, 2H), 6.36 - 6.18 (m, 2H), 6.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H),
5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.5 Hz,
1H), 2.44 (7重線, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.40 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中のRvE1(38.1mg、0.109mmol)の溶液を、L-リジル-L-リジン(30mg、0.109mmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、63mg(93%)のRvE1(L,L)-リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした(crisp)泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.62 - 6.44 (m, 2H), 6.37 - 6.16 (m, 2H), 6.07 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.45 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.43 (tt, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2
H), 1.87 (td, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 16H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
酸-d4) δ 6.61 - 6.46 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 2H), 6.10 (td, J = 11.1, 4.1 Hz, 4H), 5.79 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 2H), 5.45 (dt, J = 14.6, 8.9 Hz, 4H), 4.71 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 (ddq, J = 28.8, 14.7, 7.0 Hz,
4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.46 (m, 20H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
酸エチル中で予め溶解させたもの)中のRvE1(74.2mg、0.212mmol)の溶液を、MeOH(0.6mL)中のカルシウムリジネート(35mg、0.106mmol)の溶液で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、104mg(96%)のビス(RvE1) カルシウム L-リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz、酸化重水素) δ 6.64 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 4H), 6.20 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 5.89 - 5.79 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H),
4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20 (t,
J = 7.0 Hz, 4H), 1.81 (dtd, J = 9.1, 6.4, 2.7 Hz, 4H), 1.75 - 1.37 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,11,13,15,19-ヘキサエン酸(17-エピ-RvD1)
18g、4.03mmol)及びメチル(Z)-6-((4S,5R)-5-((1E,3E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ヘキサ-4-エノエート(1.13g、3.71mmol)の混合物を、無水アセトニトリル(25mL)を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル(43mL)に溶解させ、脱気し、窒素でパージし(2回)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(388.3mg、0.553mmol)及びヨウ化銅(516.9mg、2.71mol)で処理し、脱気し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.7mL、19.4mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。18.5時間後、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は、限定的な試薬が消費されたことを示し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(20mL)及びEtOAc(80mL)をフラスコに添加した。層を分離し、有機性溶液を合わせて水(Cuがなくなるまで)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー(140mLシリカゲル、20~30%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、0.46g(29%)のメチル(Z)-6-((4S,5R)-5-((R,1E,3E,7E,11Z)-9-ヒドロキシテトラデカ-1,3,7,11-テトラエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ヘキサ-4-エノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 14.6, 14.1 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.44 (p, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H),
1.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
。
R,1E,3E,7E,11Z)-9-ヒドロキシテトラデカ-1,3,7,11-テトラエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ヘキサ-4-エノエート(0.38g、0.883mmol)の溶液を、1M HCl(8mL、8mmol)で処理し、室温で撹拌した。4時間後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム(40mL)で停止させ、次いでEtOAc(100mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて水(60mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、Biotage Isolera(25gシリカ、45~90%EtOAc/ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.34g(99%)のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,11,15,19-ペンタエン-13-イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 15.4, 10.8 Hz, 1H), 6.16 (dd,
J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (td, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.23 (m,
2H), 3.72 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.97 (t,
J = 7.5 Hz, 3H)。
入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(2.24g、11.2mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(2.2
4g、13.2mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を中型フリット(medium fritted)ブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水(2×50mL)、メタノール(2×50mL)、アセトン(2×50mL)、及びジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。亜鉛混合物を、1:1 メタノール/水(220mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(325mL)及びトリメチルシリルクロリド(1.56mL、12.2mmol)中のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,11,15,19-ペンタエン-13-イノエート(350mg、0.901mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をGC-MSによりモニターし、22時間後に100%の変換を示した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し(100mL、フィルターケーキを全ての生成物がセライトを通過するまでメタノールですすいだ)、濾液を、初期体積の約80%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。残っている溶液にブライン(50mL)及びEtOAc(80mL)を添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機性溶液を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40mLシリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、288mg(82%)のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,11,13,15,19-ヘキサエノエートが、ガラス状の淡黄色固体として得られた。注釈: 1滴の(+)-α-トコフェロールを、溶媒を除去する前に精製された生成物に添加した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 - 6.65 (m, 2H), 6.40 (dd, J =
15.1, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 2H), 5.80
(ddd, J = 15.1, 12.6, 6.5 Hz, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.51 - 2.15 (m, 10H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.97 (t, J =
7.5 Hz, 3H)。
,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,11,13,15,19-ヘキサエノエート(246mg、0.630mmol)の冷却(3℃)溶液を、1M LiOH水溶液(3.8mL、3.8mmol)で処理した。3℃で22時間の撹拌後、TLC(EtOAc、CAM染色)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(約17mL)でpH7~8まで酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をEtOAcで洗浄した(6×10mL)。有機性溶液を合わせて水(25mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、トコフェロール(4.2mg)を添加し、真空中で濃縮すると、207mg(87%)の(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-トリヒドロキシドコサ-4,9,
11,13,15,19-ヘキサエン酸(17-エピ-RvD1)が、半透明の黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (m, 1H), 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.47 - 2.12 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)。
酸エチル中で予め溶解させたもの)中の17-エピ-RvD1(27.4mg、72.8μmol)の溶液を、L-リジル-L-リジン(19.9mg、72.5μmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、47mg(100%)の17-エピ-RvD1(L,L)-リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 14.8, 11.0
Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.00 (p, J = 10.8 Hz, 2H), 5.87 (dd,
J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 3H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.40 - 2.15 (m, 8H), 2.06 (p, J = 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (dq, J = 16.5, 9.0, 8.0 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
4.35 - 4.23 (m, 4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 16H), 2.09 - 1.91 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 4H), 1.58 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)-7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,8,10,12,14,19-ヘキサエン酸)
1-イル)-2,2-ジメチル-5-((Z)-ペンタ-2-エン-1-イル)-1,3-ジオキソラン(1.68g、4.83mmol)及びメチル-(S,4Z,8E)-7-ヒドロキシウンデカ-4,8-ジエン-10-イノエート(0.919g、4.41mmol)の混合物を、無水アセトニトリル(3×5mL)を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル(50mL)に溶解させ、真空下で脱気し、窒素でパージし(2回)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.318g、0.453mmol)及びヨウ化銅(0.315g、1.65mmol)で処理し、脱気し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(3.05mL、21.9mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌し、一晩で室温まで温めた。18時間後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)は、反応が完了したことを示し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(75mL)をフラスコに添加した。層を分離し、水層をEtOAc(150mL)で洗浄した。有機性溶液を合わせて水(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.48g(79%)の(S,4Z,8E,12E,14E)-メチル 15-((4R,5S)-2,2-ジメチル-5-((Z)-ペンタ-2-エン-1-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-7-ヒド
ロキシペンタデカ-4,8,12,14-テトラエン-10-イノエートが、褐色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 5.48 (m, 3H), 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 6H), 2.27 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,8,12,14,19-ペンタエン-10-イノエート
15-((4R,5S,)-2,2-ジメチル-5-((Z)-ペンタ-2-エン-1-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-7-ヒドロキシペンタデカ-4,8,12,14-テトラエン-10-イノエート(1.48g、3.45mmol)の溶液を、1M HCl(19mL、18.9mmol)で処理した。2時間撹拌した後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、反応が完了していることを示した。反応を飽和水性NaHCO3(60mL)で停止させ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。有機性溶液を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、1滴の(+)-α-トコフェロールで処理し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.03g(77%)の(4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)-メチル 7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,8,12,14,19-ペンタエン-10-イノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9
Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 2H), 5.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.29 (dt, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
スコに入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(6.35g、31.81mmol)を添加し、脱気をさらに15分間継続した。硝酸銀(6.35g、37.38mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を中型フリットブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水(2×160mL)、メタノール(2×160mL)、アセトン(2×160mL)、及びエーテル(2×160mL)で洗浄した。活性化された亜鉛を、1:1 メタノール/水(320mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(1L)及びトリメチルシリルクロリド(4.4mL、34.4mmol)中の(4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)-メチル 7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,8,12,14,19-ペンタエン-10-イノエート(1.03g、2.65mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をGC-MSによりモニターし、22時間後に100%の変換を示した。混合物をセライトのパッドで濾過し(フィルターケーキをメタノールですすいだ)、濾液を初期体積の約70%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度を27℃未満で維持した)。残っている溶液に、2層が形成されるまで水及びEtOAcを添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、1滴の(+)-α-トコフェロールで処理し、真空中で濃縮(水浴温度を27℃未満で維持した)すると、1.27g(82%)の粗生成物が、淡黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 -
6.67 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 3H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.25 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.73 (dq, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 6H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
E,16R,17S,19Z)-メチル 7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,
8,10,12,14,19-ヘキサエノエート(1.03g、2.64mmol)の冷却(0℃)溶液を、1M LiOH溶液(16.5mL、16.5mmol)で処理し、4℃で1日撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(175mL)で酸性化した(pH7~8)。層を分離し、水溶液をEtOAc(6×75mL)で十分に抽出した。有機性溶液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、0.94g(75%)の(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S、19Z)-7,16,17-トリヒドロキシドコサ-4,8,10,12,14,19-ヘキサエン酸(RvD2)が、不透明な黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76
- 6.67 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.59 - 5.44 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
15mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に2.8mg)及びメタノール(0.5mL)中のRvD2(84.5mg、0.224mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、0℃に冷却し、3時間撹拌して固体を摩砕した。ごく少量の濾過可能な固体が形成され、懸濁液を-20℃で一晩保管した。その物質を濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、46mg(33%)のRvD2 L,L-リジルリジン塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 14.7, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.4, 10.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 2H), 5.85 (dd, J
= 15.0, 7.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (m, 4H), 4.27
(dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
.127mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に3.1mg)及びメタノール(0.5mL)中のRvD2(104.6mg、0.278mmol)の溶液で処理した。その混合物を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、1.5時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、107mg(79%)のビス(RvD2) マグネシウム L-リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.83 - 6.69 (m, 4H), 6.41
(dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 4H), 5.87 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.54 - 5.34 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J
= 6.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 16H), 2.10 - 1.93 (m, 8H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
03mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中1.8mg)及びメタノール(0.5mL)中のPDX(80.0mg、0.222mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、3時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、52mg(39%)のPDX L,L-リジルリジン塩が、非常に粘着性の橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.70 (dd, J = 14.6, 9.3 Hz, 2H), 6.01 - 5.89 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.8, 8.0, 6.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.25 (m, 6H), 4.24 (dd,
J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 6H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 6H), 1.45 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz,
3H)。
0.127mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に2.2mg)及びメタノール(0.5mL)中のPDX(103.0mg、0.286mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、1.5時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、68mg(50%)のビス(PDX) マグネシウム L-リジネート塩が、わずかにべたつく(tacky)橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.74 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 4H), 6.04 - 5.92 (m, 4H), 5.76 (ddd, J = 15.0, 6.4, 3.6 Hz, 4H), 5.53 - 5.29 (m, 12H), 4.30 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.53 - 2.24 (m, 16H), 2.10 -
1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (dt, J = 15.1, 6.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,11,13-テトラエン酸)
E)-ヘキサ-1,3-ジエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタノエート(2.28g、7.80mmol)の脱気された溶液を、ベンゼン(34mL)中の(S,E)-1-ヨードオクタ-1-エン-3-オール(2.64g、10.39mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(363mg、0.517mmol)、及びヨウ化銅(I)(181mg、0.950mmol)の脱気された溶液にアルゴン下で添加した。ピペリジン(3.8mL、38.5mmol)を添加し、混合物を脱気し、アルゴンでパージし、室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2時間後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、限定的な試薬の消費を示した。反応物をEtOAc(125mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製の油を50%EtOAc/ヘキサンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(700mLシリカゲル、40~50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、2.84g(86%)のエチル 4-((4S,5R)-5-((S,1E,3E,7E)-9-ヒドロキシテトラデカ-1,3,7-トリエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタノエートが、淡い琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.65
(m, 2H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.32 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 1.79 (ddtd, J = 12.6, 10.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.48
(s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (q, J = 3.7, 2.8 Hz, 4H), 1.25
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 3H)。
E,3E,7E)-9-ヒドロキシテトラデカ-1,3,7-トリエン-5-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)ブタノエート(2.84g、6.79mmol)の溶液を、1M HCl(34mL、34mmol)で処理し、室温で撹拌した。16時間後、TLC(EtOAc、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で停止させ、EtOAcで抽出した(3×40mL)。有機性溶液を合わせて水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。琥珀色の油をフラッシュクロマトグラフィー(400mLシリカゲル、50%、次いで80%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.57g(61%)のエチル (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,13-トリエン-11-イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 6.9 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 1H), 4.14
(dtd, J = 17.6, 6.9, 3.3 Hz, 4H), 3.70 (dq, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 7.3, 2.2 Hz, 2H), 1.83 (ddq, J = 13.2, 9.2, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.28 (m, 10H), 1.25 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(10.4g、52mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(10.3g、61mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し(#2濾紙、ブフナー漏斗)、残っている固体を水(2×100mL)、メタノール(2×100mL)、アセトン(2×100mL)、及びジエチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。亜鉛を、1:1 メタノール/水(840mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(400mL)及びトリメチルシリルクロリド(7mL、55mmol)中のエチル (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,13-トリエン-11-イノエート(1.57g、4.15mmol)の溶液で処理した。その懸濁液を、室温にて窒素下で一晩撹拌した。反応をGC-MSによりモニターし、23時間後に99%より多い変換を示した。混合物を濾過し(ブフナー漏斗中の2枚の185mm #2濾紙の間の100mLセライト)、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約99%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<35℃)。残っている溶液をEtOAc(50mL)及びブライン(30mL)で希釈し、少量の塩化ナトリウムを添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗製の黄色い蝋状物質を1:1 DCM/ヘキサン中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(300mLシリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら75%)により精製すると、1.26g(80%)のエチル (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,11,13-テトラエノエートが、粘着性の半透明の黄色い蝋状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 - 6.63 (m, 1H), 6.44 - 6.19 (m, 4H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.6, 9.1, 6.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 3H)。
,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,11,13-テトラエノエート(1.26g、3.31mmol)の冷却(4℃)溶液を、1M LiOH溶液(20mL、20mmol)で処理した。4℃で15時間撹拌した後、TLC(EtOAc、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(約30mL)でpH7~8に酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をEtOAcで洗浄した。有機性溶液を合わせて水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、トコフェロール(5mg)を添加し、真空中で濃縮すると、0.77g(66%)の(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,11,13-テトラエン酸が、不透明な淡黄色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.82 - 6.64 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 14.7, 10.6
Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.6, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.3, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.26 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 3H)。
酸エチル中で予め溶解させたもの)中のLxA4(84.4.3mg、0.240mmol)の溶液を、マグネシウムL-リジネート(37.7mg、0.120mmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に一晩置くと、122mg(100%)のビス(LxA4) マグネシウム L-リジネート塩が、非常に淡い橙色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.64 (m, 4H), 6.37 (ddd, J = 15.1, 10.8, 1.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.06 - 5.92 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9
Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 6.5, 5.0, 1.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 2.19 (ddd, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 4H), 1.91 - 1.41 (m, 24H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.86 (m, 6H)。
[323] 式I及びIVに基づく選択されたSPM及びそれらのイオン性誘導体の安定性
を評価した。親SPM及びその固体性イオン性誘導体を、開いた試験管中に置き、68F~72Fの室温及び20~40%の相対湿度で6週又は8週間維持した。安定性の定性的実証は、標準的な高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法を用いて決定した。簡潔には、HPLC分析は、ELS検出器を備えたGilson HPLCシステム上に取り付けられたPFPカラム(Poroshell 120、PFP、4.6×150mm、2.7m、Agilent)にて実施した。移動相は、共に0.1%トリフルオロ酢酸を含有する溶液A(水)と溶液B(アセトニトリル)との勾配で構成した。勾配プログラムは、溶液Bに関して30~80%であった。流速は0.5mL/分であった。最初の時点でのベースラインのHPLC追跡と比較した新しいHPLCピークの出現は、分解産物及び安定性の欠如を示している。その後の時点におけるそのような新しいHPLCピークの不在は安定性を示している。
ピークとして溶離し、わずかな分解産物が、15分及び17.5分において溶離する(図1A)。上記の試験条件への8週間の曝露後、RvE1は、rt15~25分における分解産物に対応する多数のピークの出現(図1B)により示されるように、大規模に分解していた。
は分解産物を一切示さなかった。最初の時点において、RvE1 Mg ジ-リジネートは、そのRvE1 Mg ジ-リジネート塩からの(rt7分における)RvE1及び(rt3分における)リジンへの解離を表す2個のピークとして溶離する(図2A及び2Bを比較)。
-リジネート塩形態に関して観察されたものと同様の高められた安定性プロフィールを示した(図3Aを3Bと比較)。この例において、そしてMg ジ-リジネート塩に関して観察されたように、最初の時点及び試験条件への6週間の曝露後において、化合物は、2個のピーク:RvE1(rt7分)及びリジン(rt3分)として溶離し、これは、RvE1 Ca ジ-リジネート塩の解離を反映している。分解産物に対応する追加のピークは観察されなかった。
態は、同様の高められた安定性を示した。式IVの化合物と同様に、最初の時点において、RvE1 lys lysは2個のピーク:RvE1(rt7分)及びリジン(rt3分)として溶離する(図4A)。上記の試験条件下で8週間後、これらの同じ2個のピークが分解産物を伴わずに存在している(図4B)。
曝露の間に有意な分解を経て(図1Aを1Bと比較)、一方でRvE1をSPM構成要素として有する式I及びIVの代表的な化合物は、同じ条件下で同じ又は同様の期間でSPMの分解を示さなかったことを示している。これらの結果は、式I及びIVの化合物が、そうでなければ本明細書で用いられた条件下で不安定であるSPMの遊離酸形態の安定性を有意に向上させられることを示している。
[329] 当業者は、単なるルーチン的な実験法を用いて、本明細書に記載の本発明の特
定の態様に対する多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
特許出願が、具体的かつ個々にその全体が全ての目的に関して援用されることが示された場合と同程度まで、その全体が全ての目的に関して本明細書に援用される。
。実際、本明細書に記載の本発明に加えて本発明の様々な改変が、当業者には前記の記載及び添付の図面から明らかになるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 式1:
A及びBは、それぞれ独立して、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、アスピリン誘発RvD1(AT-RvD1)、AT-RvD2、レゾルビンE1(RvE1)、AT-RvE1、プロテクチンDX(PDX)、AT-PD1、リポキシンA4(LXA4)、及びAT-LXA4から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター(SPM)分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも1個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいC1~C10アルキルであり、
XはH又はCO-Zであり、Zは、1~20個のアミノ酸を含むペプチドである、
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[項目2] R1及びR2が独立して-(CH2)3-Y1及び-(CH2)4-Y2から選択され、Y1及びY2はそれぞれ項目1に示された塩基性官能基である、項目1に記載の化合物。
[項目3] XがHである、項目1又は2に記載の化合物。
[項目4] R1及びR2がともに-(CH2)4-Y2であり、Y2はNH3 +である、項目2に記載の化合物。
[項目5] R1及びR2がともに-(CH2)4-Y2であり、Y2はNH3 +である、項目3に記載の化合物。
[項目6] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-RvE1、及びAT-LXA4から成る群より選択される、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
[項目7] A及びBが、RvE1、LXA4、AT-RvE1、及びAT-LXA4から成る群より選択される、項目5又は6に記載の化合物。
[項目8] A及びBがRvE1又はLXA4である、項目7に記載の化合物。
[項目9] 表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目10] 表5の化合物4及び9から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目11] 表5の化合物14及び19から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目12] 項目1~11のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目13] 項目9~11のいずれか1項、好ましくは項目11に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、項目12に記載の医薬組成物。
[項目14] 経口又は直腸剤形として配合される、項目12又は13に記載の医薬組成物。
[項目15] 療法に使用するための、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目16] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目1~14のいずれかに記載の化合物又は組成物。
[項目17] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目18] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目19] 項目17に記載のIBD関連疾患若しくは障害、又は項目18に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、項目9、10、11、又は13のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目20] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、項目18又は19に記載の化合物又は組成物。
[項目21] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、等モル量のL-リジル-L-リジンと接触させることを含む、項目9~11のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目22] 式IV:
Mは、マグネシウム(Mg2+)、カルシウム(Ca2+)、及び亜鉛(Zn2+)から選択される二価金属であり、
A及びBは、それぞれ独立して、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-PD1、AT-LXA4、及びAT-RvE1から成る群より選択されるSPM分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、-(CH2)3-Y1及び-(CH2)4-Y2であり、ここで、Y1及びY2はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO-Zであり、Zは、1~5アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
[項目23] Mが、マグネシウム(Mg2+)又はカルシウム(Ca2+)から選択される、項目22に記載の化合物。
[項目24] R1及びR2がそれぞれ-(CH2)4-Y2であり、Y2は-NH3 +である、項目22又は23に記載の化合物。
[項目25] X1及びX2がそれぞれHである、項目22~24のいずれか1項に記載の化合物。
[項目26] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT-RvD1、AT-RvD2、AT-RvE1、及びAT-LXA4から成る群より選択される、項目22~25のいずれか1項に記載の化合物。
[項目27] A及びBが、RvE1、LXA4、AT-RvE1、及びAT-LXA4から成る群より選択される、項目26に記載の化合物。
[項目28] A及びBが、RvE1又はLXA4から選択される、項目27に記載の化合物。
[項目29] 表5の化合物1~3、6~8、11~13、16~18、21~23、26~28、31~33、及び36~38から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目30] 表5の化合物1~3及び6~8から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目31] 表5の化合物11~13及び16~18から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目32] 項目22~31のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目33] 項目29~31のいずれか1項、好ましくは項目28又は29に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目34] 経口又は直腸剤形として配合される、項目32又は33に記載の医薬組成物。
[項目35] 療法に使用するための、項目22~34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目36] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目22~34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目37] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22~34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目38] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22~34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目39] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、項目30、31、又は33のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目40] 処置する方法における、項目38又は39に記載の化合物又は組成物。
[項目41] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、SPMのモル量:金属ジ-リジネートのモル量が約2:1であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ-リジネートと接触させることを含む、項目22~31のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目42] 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、項目41に記載の方法。
Claims (13)
- 胃腸疾患又は障害の処置に使用するための医薬組成物であって、式IV:
Mは、マグネシウム(Mg2+)、カルシウム(Ca2+)、及び亜鉛(Zn2+)から選択される二価金属であり、
A及びBはそれぞれRvE1であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、-(CH2)3-Y1及び-(CH2)4-Y2 から選択され、ここで、Y1及びY2はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO-Zであり、Zは1~5アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物を含む、前記医薬組成物。 - MがMg2+ である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1及びR2がそれぞれ-(CH2)4-Y2であり、Y2が-NH3 +である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- X1及びX2がそれぞれHである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MがMg 2+ であり、R 1 及びR 2 がそれぞれ-(CH 2 ) 4 -NH 3 + であり、そしてX 1 及びX 2 がそれぞれHである(ビスRvE1 マグネシウム ジ-リジネート)、請求項1に記載の医薬組成物。
- 担体又は賦形剤をさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 非経口剤形に処方される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 非経口剤形が、静脈内剤形、動脈内剤形、又は筋内剤形である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 胃腸疾患又は障害が、腸閉塞、慢性膵炎、結腸癌、先天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス(POI)、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから成る群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 胃腸疾患又は障害が、好酸球性食道炎、ベーチェット病、セリアック病、腸粘膜炎、NSAID腸症、腸管感染症、憩室症、憩室炎、胃炎、膵炎、ウイルス性胃腸炎、及びウィップル病から成る群より選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 胃腸疾患又は障害が結腸癌である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 非経口剤形に処方される、請求項12の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662345043P | 2016-06-03 | 2016-06-03 | |
US62/345,043 | 2016-06-03 | ||
JP2019515785A JP6906047B2 (ja) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515785A Division JP6906047B2 (ja) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021165281A JP2021165281A (ja) | 2021-10-14 |
JP7130818B2 true JP7130818B2 (ja) | 2022-09-05 |
Family
ID=59325604
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515785A Active JP6906047B2 (ja) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
JP2020529300A Active JP7368354B2 (ja) | 2016-06-03 | 2018-11-28 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
JP2021106306A Active JP7130818B2 (ja) | 2016-06-03 | 2021-06-28 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515785A Active JP6906047B2 (ja) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
JP2020529300A Active JP7368354B2 (ja) | 2016-06-03 | 2018-11-28 | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10130719B2 (ja) |
EP (3) | EP3795179A1 (ja) |
JP (3) | JP6906047B2 (ja) |
KR (1) | KR102437682B1 (ja) |
CN (2) | CN109562186B (ja) |
AU (1) | AU2018374863B2 (ja) |
CA (2) | CA3026264A1 (ja) |
DK (1) | DK3454907T3 (ja) |
ES (1) | ES2827796T3 (ja) |
WO (2) | WO2017210604A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3454907T3 (da) * | 2016-06-03 | 2020-10-19 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Sammensætninger og fremgangsmåder relateret til salte af specialiserede pro-løsningsmediatorer af inflammation |
CA3114750A1 (en) | 2018-10-09 | 2020-04-16 | University Of Rochester | Treatment of vulvovaginal disorders |
US11400057B2 (en) | 2018-10-19 | 2022-08-02 | University Of Rochester | Treatment of vulvar pain |
EP4157252A1 (en) * | 2020-06-01 | 2023-04-05 | Balchem Corporation | Metal di-amino acid chelates or metal tri-amino acid chelates |
WO2023076329A1 (en) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods for cancer therapy |
WO2023168245A2 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Cyclodextrin complexes of specialized proresolving mediators |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060293288A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-12-28 | Serhan Charles N | Use of resolvins to treat gastrointestinal diseases |
Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4599152A (en) | 1985-05-24 | 1986-07-08 | Albion Laboratories | Pure amino acid chelates |
US4863898A (en) | 1986-02-06 | 1989-09-05 | Albion International, Inc. | Amino acid chelated compositions for delivery to specific biological tissue sites |
US4883658A (en) | 1986-04-28 | 1989-11-28 | Holly Frank J | Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome |
US4804539A (en) | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
US4914088A (en) | 1987-04-02 | 1990-04-03 | Thomas Glonek | Dry eye treatment solution and method |
US5278151A (en) | 1987-04-02 | 1994-01-11 | Ocular Research Of Boston, Inc. | Dry eye treatment solution |
US5061815A (en) | 1988-07-06 | 1991-10-29 | Zinpro Corporation | Metal lysine complexes and method for producing metal lysine complexes |
US5075104A (en) | 1989-03-31 | 1991-12-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome |
ZA912797B (en) | 1990-05-29 | 1992-12-30 | Boston Ocular Res | Dry eye treatment process and solution |
ATE132366T1 (de) | 1990-05-29 | 1996-01-15 | Boston Ocular Res | Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen |
ZA927277B (en) | 1991-10-02 | 1993-05-19 | Boston Ocular Res | Dry eye treatment process and solution. |
US6887901B1 (en) | 1993-06-15 | 2005-05-03 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders |
US6048897A (en) | 1993-06-15 | 2000-04-11 | Brigham And Women's Hospital | Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders |
US5441951A (en) | 1994-06-15 | 1995-08-15 | Brigham & Women's Hospital | Lipoxin compounds |
IT1264987B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-17 | Prospa Bv | Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
FR2774591B1 (fr) | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
AU3536299A (en) | 1998-04-29 | 1999-11-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Oral formulation comprising biguanide and an organic acid |
JP4526622B2 (ja) | 1998-10-23 | 2010-08-18 | 北興化学工業株式会社 | 農園芸用種子消毒剤および種子の消毒方法 |
JP2000212145A (ja) | 1999-01-22 | 2000-08-02 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Nε―アシル―4―オキサリジンおよびその製造用中間体 |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
CA2400804C (en) | 2000-02-04 | 2009-09-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable emulsion compositions of cycloalkene derivatives |
EP1296923B3 (en) | 2000-02-16 | 2012-04-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Aspirin-triggered lipid mediators |
US6491950B1 (en) | 2000-08-07 | 2002-12-10 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pharmaceutical composition |
US6667064B2 (en) | 2000-08-30 | 2003-12-23 | Pilot Therapeutics, Inc. | Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia |
US6689385B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-02-10 | Chronorx Llc | Formulations for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus |
DE10102050A1 (de) | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Basf Ag | Zubereitung zur Verbesserung der Nahrungsverwertung |
DE60229640D1 (de) | 2001-03-02 | 2008-12-11 | Brigham & Womens Hospital | Lipoxin analoge als neue inhibitoren der angiogenese |
US6881854B2 (en) | 2001-03-29 | 2005-04-19 | Basf Aktiengesellschaft | Conjugated unsaturated glyceride mixtures and a method for producing the same |
US6893627B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-05-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Method for treating type 2 diabetes with an extract of Artemisia |
CA2465117C (en) | 2001-11-06 | 2012-01-03 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipoxins and their stable analogs in the treatment of asthma and inflammatory airway diseases |
ITMI20012384A1 (it) | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
US20030220301A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-11-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Metformin salts of lipophilic acids |
US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
EP1549352A4 (en) | 2002-05-06 | 2005-07-27 | Nucleonics Inc | METHOD OF DISTRIBUTING NUCLEIC ACIDS |
JP2005529945A (ja) | 2002-06-17 | 2005-10-06 | リソルヴィックス ファーマシューティカルズ | オメガ−3pufa由来の脂質メディエーターの類似体及び使用方法 |
US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
CA2494281A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
US7759395B2 (en) | 2002-08-12 | 2010-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma |
EP2384750A1 (en) | 2002-09-27 | 2011-11-09 | Martek Biosciences Corporation | Improved Glycemic Control for Prediabetes and/or Diabetes Type II using Docohexaenoic Acid |
US7547454B2 (en) | 2002-11-07 | 2009-06-16 | Shyam K Gupta | Hydroxy acid complexes for antiaging and skin renovation |
JP2004175790A (ja) | 2002-11-12 | 2004-06-24 | Arita Junichi | α−グルコシダーゼ阻害作用を有する亜鉛含有物 |
ITMI20022394A1 (it) | 2002-11-13 | 2004-05-14 | Bracco Spa | Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche. |
EP1605781A1 (en) | 2003-03-18 | 2005-12-21 | Novartis AG | Compositions comprising fatty acids and amino acids |
WO2004091578A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Novel encochleation methods, cochleates and methods of use |
EP1510208A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
WO2005042539A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
US20080045559A1 (en) | 2003-10-29 | 2008-02-21 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
US20050163850A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-07-28 | Wong Patrick S. | Administration of levodopa and carbidopa |
AU2005205882A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist |
GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
EP1591114A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-11-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity |
WO2005118612A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic anti-cancer drugs |
TWI236573B (en) | 2004-07-09 | 2005-07-21 | Asia Optical Co Inc | Camera lens with adjustment mechanism |
EP1804815A2 (en) | 2004-10-29 | 2007-07-11 | Joan Campell-Tofte | Anti-diabetic extract isolated from rauvolfia vomitoria and citrus aurantium, and methods of using same |
CN102050720B (zh) | 2005-05-04 | 2013-03-13 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 新的dha衍生物及其作为药物的用途 |
CA2613875C (en) | 2005-07-04 | 2018-09-25 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
US8273792B2 (en) * | 2005-10-03 | 2012-09-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers |
MX2008005666A (es) | 2005-11-03 | 2009-03-02 | Ilypsa Inc | Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2. |
US20100121048A1 (en) | 2006-02-16 | 2010-05-13 | Takanobu Kuroita | Cyclic Amine Compound and Use Thereof for the Prophylaxis or Treatment of Hypertension |
US20090047340A1 (en) | 2006-03-29 | 2009-02-19 | Guilford F Timothy | Liposomal reduced glutathione and 1-arginine, including with other ingredient(s), capable of multipath administration for reversal and prevention of obesity and for mitochondrial biogenesis |
JP2009541220A (ja) | 2006-06-16 | 2009-11-26 | インディジーン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 糖尿病性高血糖および糖尿病合併症の制御のための抗糖尿病薬としてのメトホルミンr−(+)リポエート |
US20120189569A1 (en) | 2006-08-06 | 2012-07-26 | Bioderm Research | Hydroxy Acid Complexes for Skin Renovation and Clarity |
TW200816991A (en) * | 2006-08-23 | 2008-04-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Treatment and prevention of intestinal fibrosis |
CA2667211A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pronova Biopharma Norge As | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (ppar) |
WO2008058274A2 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Children's Medical Center Corporation | Use of resolvins and docosatrienes and analogues thereof for the treatment of angiogenesis and ocular neovascularization |
US7906678B2 (en) * | 2006-12-04 | 2011-03-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Crystalline potassium salt of lipoxin A4 analogs |
CN105152983A (zh) | 2007-01-29 | 2015-12-16 | 韩诺生物制药株式会社 | N,n-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物 |
US20090156612A1 (en) | 2007-04-27 | 2009-06-18 | Takanobu Kuroita | Substituted imidazole compound and use thereof |
US20090227560A1 (en) | 2007-04-27 | 2009-09-10 | Takanobu Kuroita | Substituted imidazole compound and use thereof |
US20090054513A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Response Scientific, Inc. | Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease |
WO2009038396A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Hanall Pharmaceutical Company. Ltd | N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO2009051112A1 (ja) | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アミド化合物およびその用途 |
BRPI0908292B1 (pt) | 2008-05-05 | 2022-09-20 | Oramed Ltd | Métodos e composições para administração oral de exenatida |
TWI378096B (en) | 2008-06-19 | 2012-12-01 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic compound and use thereof |
MX2011000135A (es) | 2008-06-26 | 2011-02-25 | Silanes Sa De Cv Lab | Una nueva sal de glicinato de metformina para el control de la glucosa en sangre. |
FR2934519B1 (fr) | 2008-08-01 | 2013-06-28 | Oreal | Procede de fabrication d'un premier recipient de produit cosmetique, moule, col et recipient associes |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
KR102012111B1 (ko) | 2009-06-15 | 2019-08-19 | 아마린 파마, 인크. | 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ldl-c 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 |
WO2011034887A2 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | A method for treating neuropathic pain |
PL217815B1 (pl) | 2009-12-14 | 2014-08-29 | Olimp Lab Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Napój izotoniczny z chelatami |
US8178707B2 (en) | 2010-03-25 | 2012-05-15 | Jost Chemical Company | Co-precipitated salts of fatty acids |
US20110052678A1 (en) | 2010-11-05 | 2011-03-03 | Shantha Totada R | Method for treating age related macular degeneration |
US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US20120178813A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Lipid-lowering antidiabetic agent |
CN103458891A (zh) | 2011-04-13 | 2013-12-18 | 味之素株式会社 | 营养组合物 |
PL2800563T3 (pl) | 2012-01-06 | 2018-12-31 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu |
US9804156B2 (en) | 2012-03-06 | 2017-10-31 | Life Technologies Corporation | Biomarkers for systemic lupus erythematosus |
NZ702325A (en) | 2012-05-10 | 2016-09-30 | Solutex Na Llc | Oils with anti-inflammatory activity containing natural specialized proresolving mediators and their precursors |
EP2861227A4 (en) | 2012-06-17 | 2016-01-27 | Matinas Biopharma Inc | OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US20140011814A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Diamine and meglumine salt forms of fatty acids |
WO2014011814A1 (en) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
US8765811B2 (en) | 2012-07-10 | 2014-07-01 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Tri-salt form of metformin |
WO2014011895A2 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Thetis Pharmaceuticals Llc | High solubility acid salts, intravenous dosage forms, nutrition supplementation and methods of use thereof |
AU2012227298B2 (en) | 2012-09-25 | 2015-02-12 | Jost Chemical Co. | Co-precipitated salts of fatty acids |
TW201416726A (zh) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Dongguan Masstop Liquid Crystal Display Co Ltd | 具有觸控功能之彩色濾光片基板 |
US9394318B2 (en) | 2012-11-30 | 2016-07-19 | Cypress Pharmaceuticals, Inc. | Crystal polymorph of magnesium glycinate dihydrate and process for its preparation |
CN103340300A (zh) | 2013-06-06 | 2013-10-09 | 李才平 | 一种绿色生态鲫鱼饲料的配制方法 |
EP3140316A1 (en) * | 2014-05-05 | 2017-03-15 | Thetis Pharmaceuticals LLC | Compositions and methods relating to ionic salts of peptides |
US9242008B2 (en) * | 2014-06-18 | 2016-01-26 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Mineral amino-acid complexes of fatty acids |
CN107074884A (zh) * | 2014-06-18 | 2017-08-18 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 活性剂的矿物质氨基酸复合物 |
CN104430341B (zh) | 2014-12-10 | 2016-09-28 | 青岛大学 | 天然有机酸根褐藻氨酸螯合物在农用制剂中的应用 |
WO2017041094A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Solutex Na Llc | Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-hdha and 18- hepe and methods of using same |
GB201522132D0 (en) | 2015-12-15 | 2016-01-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
DK3454907T3 (da) | 2016-06-03 | 2020-10-19 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Sammensætninger og fremgangsmåder relateret til salte af specialiserede pro-løsningsmediatorer af inflammation |
-
2017
- 2017-06-02 DK DK17739355.0T patent/DK3454907T3/da active
- 2017-06-02 CA CA3026264A patent/CA3026264A1/en active Pending
- 2017-06-02 WO PCT/US2017/035752 patent/WO2017210604A1/en active Application Filing
- 2017-06-02 CN CN201780048448.2A patent/CN109562186B/zh active Active
- 2017-06-02 JP JP2019515785A patent/JP6906047B2/ja active Active
- 2017-06-02 US US15/535,936 patent/US10130719B2/en active Active
- 2017-06-02 EP EP20186817.1A patent/EP3795179A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-02 KR KR1020187037956A patent/KR102437682B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 ES ES17739355T patent/ES2827796T3/es active Active
- 2017-06-02 EP EP17739355.0A patent/EP3454907B1/en active Active
- 2017-11-28 US US15/824,606 patent/US10420843B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-28 CN CN201880087921.2A patent/CN111902394B/zh active Active
- 2018-11-28 CA CA3083596A patent/CA3083596A1/en active Pending
- 2018-11-28 WO PCT/US2018/062784 patent/WO2019108605A1/en unknown
- 2018-11-28 JP JP2020529300A patent/JP7368354B2/ja active Active
- 2018-11-28 AU AU2018374863A patent/AU2018374863B2/en active Active
- 2018-11-28 US US15/733,138 patent/US11191840B2/en active Active
- 2018-11-28 EP EP18830036.2A patent/EP3717451A1/en active Pending
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,754 patent/US11135298B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-28 JP JP2021106306A patent/JP7130818B2/ja active Active
- 2021-10-01 US US17/449,685 patent/US11925688B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060293288A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-12-28 | Serhan Charles N | Use of resolvins to treat gastrointestinal diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7130818B2 (ja) | 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 | |
JP5043433B2 (ja) | プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 | |
US6245811B1 (en) | Fatty acid esters as bioactive compounds | |
EP3157936B1 (en) | Mineral amino-acid complexes of active agents | |
US20170096449A1 (en) | Compositions and Methods Relating to Ionic Salts of Peptides | |
US20170258751A1 (en) | Methods of treating heart failure using fatty acid fumarate derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210728 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220810 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7130818 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |