JP2019517582A - 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 - Google Patents

特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症の特定の脂質メディエーターの塩である式Ｉ〜ＩＶの化合物、それを含有する組成物、及び慢性炎症若しくは過剰な炎症又は両方を特徴とする様々な疾患及び障害の処置にそれを使用する方法に関するものである。【選択図】なし

Description

[01] 本発明は、脂質分子の塩形態である新規の化学的実体及びそれらの使用に関するものである。
[02] 動物組織における炎症反応は、２つの相：開始及び収束を有する。細胞レベルで、開始は、浮腫並びに免疫細胞、例えば好中球、単球及びマクロファージの蓄積により特性付けられる。炎症反応の開始相は、昔からアラキドン酸の代謝産物、例えば好酸球、好中球及び単球に関する走化性因子であるプロスタグランジンＰＧＥ２及びＰＧＤ２並びに白血球の接着、走化性、及び集合を誘発するロイコトリエン、特にＬＴＢ４により駆動される活性なプロセスとして認識されてきた。炎症を起こした組織を健康な状態に戻すため、過剰な炎症細胞、細胞の残骸、及び宿主防御の他の残遺物、並びにあらゆる侵入している微生物が排除されなければならない。炎症反応のこの「収束」相は、長年、開始相の走化性因子の希釈の結果である受動的プロセスであると信じられていた。今日では、炎症の収束は、様々な分子により駆動される能動的なプロセスとして認識されている。例えば、プロテクチン類及びレゾルビン類は、炎症の部位において局所的に産生されるオータコイドである。それらは、過剰な好中球及び細胞の残骸を除去することができるマクロファージへと分化する非炎症性単球を集めることにより炎症を収束させるのを助ける。これらの分子は、炎症の「特異的炎症収束性メディエーター（specialized pro-resolving mediators）」（「ＳＰＭ」）のクラスの一部である。他のＳＰＭには、リポキシン、アスピリン誘発レゾルビン、及びアスピリン誘発プロテクチンが含まれる。Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311を参照。
[03] 過剰な炎症は、血管疾患、代謝疾患、及び神経疾患を含めた多くの慢性疾患における統合的構成要素として広く認識されている。例えば、Serhan, C.N., Nature 2014 510:92-101を参照。従って、過剰な炎症を収束させる能力は、ヒト及び動物の健康に重要である。
[04] 研究者は、アルツハイマー病、熱傷創、慢性膵炎、糖尿病性創傷、皮膚炎、肺炎症、末梢神経損傷、肥満、アレルギー性気道応答、筋萎縮性側索硬化症、急性肺損傷、線維症、細菌感染、腹膜炎、ドライアイ、組織再生、痛み、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、大腸炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、ＨＳＶ−角膜炎、同種移植片拒絶、心臓虚血、細菌性肺炎、タバコの煙に誘発される肺炎症、血管炎症、線維筋痛症、及び迷走神経切除術に関連する疾患モデルを含む数多くの疾患モデルにおいて様々なＳＰＭに関する役割を確立してきた。例えば、Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311参照。米国特許第８，００８，２８２号及び第６，６２７，６５８号は、リポキシン類似体及び血管新生の阻害剤としてのそれらの使用を記載している。米国特許第５，４４１，９５１号、第５，６４８，５１２号、第６，０４８，８９７号、第６，３１６，６４８号、第６，５６９，０７５号、第６，８８７，９０１号、第７，２８８，５６９号、及び第７，２９４，７２８号、第７，７４１，３６９号、及び第７，７４１，３６９号は、リポキシン化合物、及び細胞増殖性障害の処置におけるそれらの使用を記載している。米国特許第８，１１９，６９１号は、喘息及び炎症性気道疾患の処置におけるリポキシン及びアスピリン誘発リポキシン並びにそれらの類似体を記載している。
[05] 米国特許出願公開第２００６−０２９３２８８号は、胃腸炎症、並びに潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、微視的又はリンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクターピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢性疾患、及び腸癌のような病気を処置するためのレゾルビンの使用を記載している。
[06] 米国特許第６，６７０，３９６号、第７，０５３，２３０号、第７，７０９，６６９号、第７，７３７，１７８号、及び第８，３４９，８９６号は、アスピリン誘発脂質メディエーター、並びに炎症を処置するための方法（例えばここで、炎症は、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位（distal）直腸炎、リウマチ様脊椎炎、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、乾癬、皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アトピー性若しくは脂漏性皮膚炎、アレルギー性若しくは刺激性接触性皮膚炎、亀裂性湿疹（eczema craquelee）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射線皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、動脈炎症、冠動脈梗塞損傷（coronary infarct damage）、再狭窄、ブドウ膜炎、虹彩炎、結膜炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、嚢胞性繊維症、収縮刺激性の病気、喘息、特発性気管支喘息、動脈平滑筋収縮、冠血管攣縮、心筋梗塞、虚血に誘発される心筋損傷、脳攣縮、卒中、炎症性腸障害、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、アレルギー性の病気、湿疹、アレルギー性腸疾患、セリアック病、アレルギー性の眼病、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、血小板凝集を含む病気、冠動脈血栓、静脈炎、又は静脈血栓症として現れる）、及び心血管疾患を処置する方法におけるそれらの使用を記載している。
[07] 米国特許出願公開第２０１２−０２４５２２９号は、レゾルビンを投与することにより糖尿病性神経障害又はＨＩＶ感染に関係する痛みを含めた神経障害性の痛みを処置する方法、術後痛、炎症性の痛み、癌と関係する痛み、及び線維筋痛症と関係する痛みを処置する方法を記載している。
[08] Ｌｉｍらは、多数の炎症痛モデルにおけるＳＰＭの鎮痛効力を記載し、レゾルビン及び関連する物質を炎症及び病的な痛みの悪化を予防するための療法的候補として特性付けている。Lim et al. “Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain” BioMed Research International 2015, pp. 1-14, Article ID 830930参照。Ｌｉｎは、これらの分子の「強力な効力」及び「無視できる有害な作用」は、それらを臨床使用のための魅力的な候補薬剤にすることも特筆している。
[09] 米国特許出願公開第２０１５−０１２６６０２号は、天然の特異的炎症収束性メディエーター及びそれらの前駆体、例えば１８ＨＥＰＥ及び１７ＨＤＨＡを含有する抗炎症活性を有する油、並びに炎症性の病気、例えば（アテローム性動脈硬化、高血圧、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、内皮反応低下、心筋梗塞及び脳卒中を含む）心血管疾患、（例えばインスリン感受性の喪失、肥満、脂肪肝、及び／又は胆汁うっ滞により特性付けられる）メタボリックシンドローム、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、及び失行症）、アトピー性／アレルギー性反応、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性の痛み、ざ瘡、乾癬、酒さ、喘息、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、敗血症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、歯周炎、炎症性腸疾患、クローン病、黄斑変性、ドライアイ症候群、胃潰瘍形成、癌、及び自己炎症性障害を処置するために同じものを用いる方法を記載している。
[10] 米国特許第７，３７８，４４４号及び米国特許第７，５９５，３４１号は、ω−３脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体、並びに炎症性、血管増殖性、心血管、血栓静脈炎性（thrombophlebotic）、血管、眼、皮膚科学的、神経変性、肺、内分泌、生殖、リウマチ学的疾患、及び胃腸疾患を処置するための使用の方法を記載している。
[11] これらの化合物の療法的有望性を満たし、多くの有望なインビトロ及び細胞薬理学の観察結果を臨床的利益に変換するために、ＳＰＭ及び炎症の他の脂質メディエーター（それらの類似体及び誘導体を含む）を療法上有効量で標的組織に送達することができる組成物を開発する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性に取り組む。
米国特許第８，００８，２８２号 米国特許第６，６２７，６５８号 米国特許第５，４４１，９５１号 米国特許第５，６４８，５１２号 米国特許第６，０４８，８９７号 米国特許第６，３１６，６４８号 米国特許第６，５６９，０７５号 米国特許第６，８８７，９０１号 米国特許第７，２８８，５６９号 米国特許第７，２９４，７２８号 米国特許第７，７４１，３６９号 米国特許第８，１１９，６９１号 米国特許出願公開第２００６−０２９３２８８号 米国特許第６，６７０，３９６号 米国特許第７，０５３，２３０号 米国特許第７，７０９，６６９号 米国特許第７，７３７，１７８号 米国特許第８，３４９，８９６号 米国特許出願公開第２０１２−０２４５２２９号 米国特許出願公開第２０１５−０１２６６０２号 米国特許第７，３７８，４４４号 米国特許第７，５９５，３４１号
Serhan et al., "Lipid Mediators of Inflammation", Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311 Serhan, C.N., Nature 2014 510:92-101 Lim et al. "Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain" BioMed Research International 2015, pp. 1-14, Article ID 830930
[12] 本発明は、リポキシン、レゾルビン、プロテクチン、及びそれらのアスピリン誘発対応物を含む特異的炎症収束性メディエーター（本明細書において「ＳＰＭ」と呼ばれる）の新規の塩形態を提供する。本明細書に記載のＳＰＭ塩は、式Ｉ〜ＩＶに記載される骨格により提供される少なくとも１個の塩基性官能基にイオン結合した少なくとも１個又は２個のＳＰＭ分子を含有する。例えば、式Ｉ及びＩＩＩの化合物において、骨格は、ペプチドベースであり；式ＩＶの化合物において、骨格は、二価金属−アミノ酸キレート又は二価金属−ペプチドキレートであり；そして式ＩＩの化合物において、骨格は、ジペプチド又は一価金属若しくは非金属ジペプチドである。
[13] 本明細書に記載の塩の陰イオン性対イオン構成要素を形成する少なくとも１個又は２個のＳＰＭ分子は、本明細書に記載の化合物及び組成物の「ＳＰＭ構成要素」と呼ばれ得る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）、レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２）、レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）、プロテクチンＤＸ（ＰＤＸ）、及びリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）から成る群より選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、アスピリン誘発（ＡＴ）レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＡＴレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から成る。これらのＳＰＭ化合物の化学名及び式を、参照のために以下の表１〜４に提供する。
[14] 式Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶの一部の化合物の構造の特定の非限定的な例を表５に示す。
[15] ある態様では、本明細書に記載のＳＰＭ塩は、ＳＰＭの遊離酸形態と比較して化学分解に対して安定化されている。ある態様では、本明細書に記載のＳＰＭ塩は、ＳＰＭの遊離酸形態と比較して向上した生物学的利用能を有する。
[16] 本明細書に記載の化合物は、固体剤形を生成するために例えば物理的混合により容易に互いと、そして他の生物学的に有効な薬剤と組み合わせられる、又は液体剤形を生成するために水性媒体中で溶解させられることができる。従って、本明細書に記載の化合物は、固体剤形、例えば経口又は直腸剤形としての配合に関するそれらの適合性に加えて、例えば静脈内及び筋内注射経由を含む非経口投与形態のための水性液体としての配合に適している。これらの利点及び他の利点は、以下により詳細に記載する。
[17] ある態様では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するために有用である。
[18] ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[19] ある態様では、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[20] ある態様では、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[21] ある態様では、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎（chelitis）、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[22] ある態様では、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
式Ｉの化合物
[23] ある態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＳＰＭ分子であり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、分枝していてもよく；
ＸはＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、単一のアミノ酸残基又は２〜１８個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ａ又はＢのどちらかが存在しない場合：
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されているか；又は
ＸはＨであって、正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つ又は正に荷電したＨは、Ａ又はＢのどちらかとイオン結合を形成しており；そして
Ａ及びＢが両方存在する場合：
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち２つはプロトン化されているか；又は
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されており、かつＸはＨであって、正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち２つ又はプロトン化されているＲ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つ並びに正に荷電したＨは、それぞれＡ及びＢとイオン結合を形成している。
[24] 式Ｉの化合物は、少なくとも２個のアミノ酸部分及びＳＰＭ構成要素としての１個又は２個のＳＰＭ分子（Ａ、Ｂ）から成るペプチド構成要素を含む。ある態様では、Ａ及びＢは同じであり、それぞれが独立してＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、ＰＤＸ、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、及びＡＴ−ＲｖＤ２から成る群より選択される。ＳＰＭ構成要素を以下により詳細に記載する。
[25] ペプチド構成要素は、長さ２〜１０又は２〜２０アミノ酸、好ましくは２、３、４、又は５アミノ酸であることができる。ペプチド構成要素は、ＸがＨである場合、２アミノ酸残基から成り、ＸがＣＯ−Ｚである場合、３〜５、３〜１０、又は３〜２０アミノ酸残基のペプチドである。
[26] ある態様では、ＸはＨであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミン、又は前記の１以上の誘導体から選択されるアミノ酸のジペプチドから成る。ある態様では、ＸはＨであり、ペプチド構成要素は、リジンのジペプチドから成る。
[27] ある態様では、ＸはＨであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋、及び−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ３ ＋から選択される。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は異なる。
[28] ある態様では、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され；Ｒ１及びＲ２はともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋であり、ＸはＨである。このＲ１、Ｒ２、及びＹ２の選択は、本明細書において「リジルリジン」（ｌｙｓ−ｌｙｓ）ジペプチドと呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドである。
[29] ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１リジルリジンから選択される。１つの態様では、式Ｉの化合物は、ビスＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓである。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１リジルリジンから選択される。１つの態様では、式Ｉの化合物は、ビスＡＴ−ＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[30] ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＬＸＡ４リジルリジンから選択される。１つの態様では、式Ｉの化合物は、ビスＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓである。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４リジルリジンから選択される。１つの態様では、式Ｉの化合物は、ビスＡＴ−ＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[31] ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ１リジルリジンから選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１リジルリジンから選択される。
[32] ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ２リジルリジンから選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２リジルリジンから選択される。
[33] ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＰＤＸリジルリジンから選択される。
[34] 式Ｉのｌｙｓ−ｌｙｓ態様の典型的な化合物を表５に提供する。ある態様では、式Ｉの化合物は、表５の化合物４、９、１４、１９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、表５の化合物４、９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、表５の化合物４及び９から成る群より選択される。
[35] ある態様では、式Ｉの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[36] ある態様では、本開示は、上記のようなＩＢＤ関連疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式Ｉの化合物を投与することを含む。その方法の態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４リジルリジン、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４リジルリジンから選択される。
式ＩＩの化合物
[37] ある態様では、本開示は、式ＩＩ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、Ｒ１は、Ｈであるか又は存在しない。Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してアミノ酸残基の側鎖である。Ｍは、正に荷電した任意の分子である。Ｂは、ＳＰＭ分子である。
[38] 式ＩＩの化合物は、少なくとも正に荷電した任意の分子（Ｍ）を伴う（ｉ）ジペプチド構成要素及び（ｉｉ）ＳＰＭ構成要素（Ｂ）から成る。ジペプチド構成要素は、Ｘ１及びＸ２を含有し、それらは、同じでも異なっていてもよく、それぞれアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。Ｘ１及びＸ２の一方がセリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である態様では、Ｘ１又はＸ２の残りは、独立して、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある態様では、残りはリジンの側鎖である。ある態様では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、又はヒスチジンの側鎖であり、残りはリジンの側鎖である。
[39] 正に荷電した任意の分子（Ｍ）は、プロトン化された形態の少なくとも１個の塩基性官能基を有し、それは、アミノ酸構成要素の末端カルボニルとイオン結合を形成している。ある態様では、Ｍは、一価金属陽イオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、又は少なくとも１個の塩基性官能基を有する一価アミンベースの陽イオンなどの分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。
[40] 以下により詳細に記載するように、式ＩＩの化合物は、ジペプチドとＳＰＭとの単純な塩（式ＩＩａ）、ジペプチド及びＳＰＭと一価金属との単純な金属塩（式ＩＩｂ）、並びにジペプチド及びＳＰＭと少なくとも１個の塩基性官能基を有する非金属分子との単純な非金属塩（式ＩＩｃ）を包含する。
[41] 式ＩＩの化合物のある態様では、Ｂは、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。
ある態様では、式ＩＩの化合物は、グリシンジペプチドであり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨであり、Ｍは存在せず、Ｂは、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。
[42] ある態様では、本開示は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害から選択される疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式ＩＩの化合物を投与することを含む。
式ＩＩＩの化合物
[43] ある態様では、本開示は、式ＩＩＩ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
Ｒ２は、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＳＰＭ分子であり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；そして
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[44] ある態様では、Ｒ２は、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋、及び−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ３ ＋から成る群より選択される。ある態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋である。
[45] 式ＩＩＩの化合物の１つの態様では、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋である。このＲ２の選択は、本明細書において「線状リジルリジン」（線状ｌｙｓ−ｌｙｓ）ジペプチドと呼ばれる。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドである。
[46] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１線状リジルリジンから選択される。１つの態様では、式ＩＩＩの化合物は、ビスＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓである。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１線状リジルリジンから選択される。１つの態様では、式ＩＩＩの化合物は、ビスＡＴ−ＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[47] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＬＸＡ４線状リジルリジンから選択される。１つの態様では、式ＩＩＩの化合物は、ビスＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓである。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４リジルリジンから選択される。１つの態様では、式ＩＩＩの化合物は、ビスＡＴ−ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[48] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ１線状リジルリジンから選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１線状リジルリジンから選択される。
[49] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ２線状リジルリジンから選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２線状リジルリジンから選択される。
[50] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＰＤＸ線状リジルリジンから選択される。
[51] 典型的な式ＩＩＩの化合物を表５に提供する。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物５及び１０（ＲｖＥ１及びＡＴ−ＲｖＥ１態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物１５及び２０（ＬＸＡ４及びＡＴ−ＬＸＡ４態様）から成る群より選択される。
[52] ある態様では、式ＩＩＩの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎及び虚血性大腸炎から選択されるＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[53] ある態様では、本開示は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。ある態様では、その方法に使用するための式ＩＩＩの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＡｔ−ＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４線状リジルリジン、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４線状リジルリジンから選択される。
式ＩＶの化合物
[54] ある態様では、本開示は、式ＩＶ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
Ｍは二価金属であり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して脂肪酸陰イオンであり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ａ又はＢのどちらかが存在しない場合：
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されているか；又は
２つのＨのうち１つは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つ又は正に荷電したＨのうち１つは、Ａ又はＢのどちらかとイオン結合を形成しており；そして
Ａ及びＢが両方存在する場合：
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち２つはプロトン化されているか；又は
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されており、かつ２つのＨのうち１つは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち２つ又はプロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つ並びに正に荷電したＨは、それぞれＡ及びＢとイオン結合を形成している。
[55] 式ＩＶの化合物は、アミノ酸構成要素として二価金属陽イオンの周囲に配位した２個のアミノ酸部分、及びＳＰＭ構成要素として１個又は２個のＳＰＭ分子を有する。ある態様では、二価金属は、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｏ２＋、又はＺｎ２＋である。ある態様では、二価金属はＭｇ２＋である。ある態様では、二価金属はＣａ２＋である。ある態様では、二価金属はＺｎ２＋である。ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含むか、又はリジン又はアルギニンから成る。ある態様では、アミノ酸構成要素はリジン又はアルギニンを含む。ある態様では、Ｒ１及びＲ２の塩基性官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びグアニジンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、−ＮＨ３、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）−ＮＨ２、−ＮＨＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ６及びＲ７置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は水素結合供与体である。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。
[56] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ塩基性官能基を有するアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は同じであり、アミノ酸残基はリジン又はアルギニンである。
[57] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、−（ＣＨ２）３−Ｙ１及び−（ＣＨ２）４−Ｙ２から選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ塩基性官能基であり、同じでも異なっていてもよい。ある態様では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３である。ある態様では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３である。ある態様では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３である。ある態様では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３である。
[58] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、ともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２は−ＮＨ３ ＋である。
[59] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、ともに−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１は−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２である。
[60] ある態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１は−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋である。ある態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２である。
[61] ある態様では、Ｘ１及びＸ２は同じであり、水素（Ｈ）である。
[62] ある態様では、Ａ及びＢのＳＰＭ分子は、以下の通りである。
式ＩＶの化合物の１つの態様では、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され；Ｍは、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、又はＺｎ２＋であり、Ｒ１及びＲ２は、ともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋であり；そしてＸ１及びＸ２はＨである。このＲ１、Ｒ２、及びＹ２の選択は、本明細書において金属「ジ−リジネート」、例えば「マグネシウム ジ−リジネート」又は「Ｍｇ−ジ−リジネート」と呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドから成る。
[63] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、式ＩＶの化合物は、ビスＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートである。ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、式ＩＶの化合物は、ビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートである。
[64] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、式ＩＶの化合物は、ビスＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネートである。ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。１つの態様では、式ＩＶの化合物は、ビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネートである。
[65] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ１ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。
[66] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＲｖＤ２ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。
[67] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＰＤＸ Ｍｇ−ジ−リジネートから選択される。
[68] 典型的な式ＩＶの化合物を表５に提供する。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１〜３、６〜８、１１〜１３、１６〜１８、２１〜２３、２６〜２８、３１〜３３、及び３６〜３８から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１〜３及び６〜８（ＲｖＥ１及びＡＴ−ＲｖＥ１態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１１〜１３及び１６〜１８（ＬＸＡ４及びＡＴ−ＬＸＡ４態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物２１〜２３及び２６〜２８（ＲｖＤ１及びＡＴ−ＲｖＤ１態様）から成る群より選択される。
[69] ある態様では、式ＩＶの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[70] ある態様では、本開示は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害から選択される疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式ＩＶの化合物を投与することを含む。ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１ Ｍｇ、Ｃａ、又はＺｎ ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ、Ｃａ、又はＺｎ ジ−リジネート、モノ又はビスＬＸＡ４ Ｍｇ、Ｃａ、又はＺｎ ジ−リジネート、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ、Ｃａ、又はＺｎ ジ−リジネートから選択される。ある態様では、ジ−リジネートは、マグネシウム ジ−リジネートである。
ＳＰＭ構成要素
[71] 上記で論じられたように、式Ｉ〜ＩＶで表される化合物は、それぞれ、本明細書において化合物の「ＳＰＭ構成要素」と呼ばれ得る少なくとも１個又は２個のＳＰＭ分子、並びにＳＰＭ構成要素がイオン結合している骨格部分を含有する。用語「モノ」及び「ビス」は、塩化合物中の１個（モノ）又は２個（ビス）のＳＰＭ分子を表す。
[72] 用語「ＳＰＭ」は、以下により詳細に記載するように、プロテクチン及びレゾルビン並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター（例えばアスピリン誘発リポキシン及びプロテクチン）などのＳＰＭを表す。本明細書に記載される化合物のＳＰＭ構成要素を形成することができる特定のＳＰＭ分子及びそれらの前駆体分子の例を、以下の表１〜４に提供する。これらの表に記載されている中性化合物は、適切なｐＨにおいて溶媒和した場合、荷電した（すなわち脱プロトン化された）状態になり得ることは理解されている。
[73] ある態様では、本明細書に記載の化合物のＳＰＭ構成要素は、アラキドン酸（ＡＡ）由来のメディエーター（表１）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）由来のメディエーター（表２）；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）由来のメディエーター（表３）；及びアスピリン誘発メディエーター（表４）から選択される１個又は２個のＳＰＭ分子を含むか、又はそれから成る。ある態様では、本明細書に記載の化合物のＳＰＭ構成要素は、表１〜４から選択される２個のＳＰＭ分子を含むか、又はそれから成る。ある態様では、その２個のＳＰＭ分子は同じであるか又は異なっている。ある態様では、その２個のＳＰＭ分子は同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、本明細書に記載の化合物のＳＰＭ構成要素は、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される１個又は２個のＳＰＭ分子から成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＬＸＡ４から選択される。
[74] 本開示は、本明細書に記載の単一の化合物を含む組成物、又は本明細書に記載の２種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物も提供する。ある態様では、組成物は、医薬組成物又は獣医学用組成物であり、担体は、ヒト又は動物への投与に許容可能である。
[75] ある態様では、組成物は、固体経口剤形、直腸投与に適した剤形、又は非経口剤形の形態の医薬組成物である。ある態様では、直腸投与に適した剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。ある態様では、非経口剤形は、例えば水性液体の注射による静脈内、動脈内、又は筋内投与に適している。
[76] 本開示は、本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物に関する使用方法も提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又はそれを含む組成物は、慢性炎症又は過剰な炎症によって特性付けられる炎症のような炎症の収束が有益な作用を提供する疾患又は障害を処置するために有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、肺疾患及び障害、関節炎性疾患及び障害、心血管疾患及び障害、代謝疾患及び障害、感染性疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害の処置に有用である。
[77] ある態様では、本開示は、そのような処置を必要とする対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を投与することにより、胃腸（ＧＩ）疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、ＧＩ疾患又は障害は、以下に「薬学的使用」と題された節において記載されている疾患又は障害から選択される。その方法の態様では、化合物は、リジル−リジンジペプチド構成要素、並びにＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択されるＳＰＭ構成要素を有する式Ｉの化合物である。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＬＸＡ４から選択される。その方法の態様では、化合物は、マグネシウム、カルシウム、又は亜鉛 ジ−リジネートペプチド構成要素、並びにＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択されるＳＰＭ構成要素を有する式ＩＶの化合物である。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＬＸＡ４から選択される。ＳＰＭ構成要素は、モノでもビスでもよいが、好ましくはビスである。
[78] 本開示は、本明細書に記載の化合物又はそれを含む組成物の単位剤形、その単位剤形を保持するための少なくとも１個の容器、及び使用のための説明書を含む、包装又はキットも提供する。
[79] ＲｖＥ１の化学的安定性。時間ゼロにおけるＲｖＥ１遊離酸のＨＰＬＣトレース。 ＲｖＥ１の化学的安定性。８週の時点におけるＲｖＥ１のＨＰＬＣトレース。 [80] ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートの化学的安定性。時間ゼロにおけるＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートのＨＰＬＣトレース。 ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートの化学的安定性。８週の時点におけるＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネートのＨＰＬＣトレース。 [81] ＲｖＥ１ Ｃａ−ジ−リジネートの化学的安定性。時間ゼロにおけるＲｖＥ１ Ｃａ−ジ−リジネートのＨＰＬＣトレース。 ＲｖＥ１ Ｃａ−ジ−リジネートの化学的安定性。６週の時点におけるＲｖＥ１ Ｃａ−ジ−リジネートのＨＰＬＣトレース。 [82] ＲｖＥ１リジルリジンの化学的安定性。時間ゼロにおけるＲｖＥ１リジルリジンのＨＰＬＣトレース。 ＲｖＥ１リジルリジンの化学的安定性。８週の時点におけるＲｖＥ１リジルリジンのＨＰＬＣトレース。
[83] 本発明は、以下により詳細に記載するリポキシン、レゾルビン、プロテクチン、及びそれらのアスピリン誘発対応物を含む特異的炎症収束性メディエーター（本明細書において「ＳＰＭ」と呼ばれる）の新規の塩形態を提供する。本明細書に記載の化合物は、好都合には、少なくとも部分的にそれらの増大した物理的及び／又は化学的安定性のために、薬理学的に有用な形態のＳＰＭ分子を提供する。
[84] 本明細書に記載の化合物は、以下の式Ｉ〜ＩＶに記載の骨格により提供される少なくとも１個の塩基性官能基にイオン結合した少なくとも１個又は２個のＳＰＭ分子を含有する。一般に、本明細書に記載の化合物のＳＰＭ分子又はＳＰＭ構成要素を形成する分子のカルボン酸部分は、脱プロトン化されて化合物の骨格部分の塩基性官能基とイオン結合を形成している。
[85] 本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に包含されることが意図される。一般に、全ての物理形態は、本発明により意図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
[86] 本明細書で用いられる略語は、化学及び生物学の技術分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び化学式は、化学の技術分野において公知の化学結合価の標準的な規則に従って構成されている。例えば、−ＮＨ３などの置換基が電荷なしで示されている場合、それは、形式電荷、すなわちＮＨ３ ＋を有することが理解される。
[87] それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載されない限り、直鎖（すなわち非分枝状）若しくは分枝状炭素鎖（又は炭素）又はそれらの組み合わせを意味し、それは、完全飽和、一不飽和、又は多価不飽和であり得、示された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する一価、二価、及び多価の基を含むことができる。
[88] 用語「塩基性官能基」は、正に荷電した若しくはプロトン化された第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、又は正に荷電したグアニジンを表す。ある態様では、塩基性官能基は、−ＮＨ３ ＋、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−ＮＨＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ６及びＲ７置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は、水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電したアミンである。
[89] 共鳴のため、電荷は分子にわたって分布し得ることは理解されている。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学技術分野において公知の化学結合価の標準的な規則に従って構成されており、従って、当業者は、共鳴構造を有する部分の均等性を認識するであろう。例えば、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２は、
Figure 2019517582
を表す。
[90] ある態様では、「アミノ酸の側鎖」又は「側鎖」は、本明細書で用いられる際、その通常の意味に従って用いられており、天然アミノ酸に含有される機能的置換基を表す。天然アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされているアミノ酸（例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン）、並びに後で修飾されたアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。ある態様では、アミノ酸の側鎖はイオン化されている（例えば、それは形式電荷を有する）。
[91] ある態様では、側鎖は、Ｈ、
Figure 2019517582
から成る群より選択される。
[92] ある態様では、側鎖はＨである。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[93] ある態様では、側鎖は、場合により隣接する窒素に連結されて非置換ヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル）を形成していてもよい。
[94] ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[95] グリシンの側鎖はＨである。アルギニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アルギニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。ヒスチジンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。リジンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アスパラギン酸の側鎖は、
Figure 2019517582
である。グルタミン酸の側鎖は、
Figure 2019517582
である。セリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。スレオニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アスパラギンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。グルタミンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。システインの側鎖は、
Figure 2019517582
である。プロリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アラニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。バリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。イソロイシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。ロイシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。メチオニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。フェニルアラニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。チロシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。トリプトファンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[96] 用語「非天然アミノ酸側鎖」は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、アリルアラニン、２−アミノイソ酪酸の機能的置換基を表す。非天然アミノ酸は、天然か又は化学合成された非タンパク質構成アミノ酸である。そのような類似体は、改変されたＲ基（例えばノルロイシン）又は改変されたペプチド主鎖を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。非限定的な例には、エキソ−シス−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸塩酸塩、シス−２−アミノシクロヘプタンカルボン酸塩酸塩、シス−６−アミノ−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸塩酸塩、シス−２−アミノ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩、シス−２−アミノ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）安息香酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）オクタン二酸、Ｂｏｃ−４，５−デヒドロ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）、Ｂｏｃ−４−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｌ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−β−ホモｐｙｒ−ＯＨ、Ｂｏｃ−（２−インダニル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、４−Ｂｏｃ−３−モルホリン酢酸、４−Ｂｏｃ−３−モルホリン酢酸、Ｂｏｃ−ペンタフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−ペンタフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｂｒ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）−ＯＨ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（３−フルオロフェニル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−フェニル酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−（３−ピリジル）酢酸 ｐｕｒｕｍ、２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸 ｐｕｒｕｍ、Ｂｏｃ−β−（２−キノリル）−Ａｌａ−ＯＨ、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸、Ｂｏｃ−β−（４−チアゾリル）−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（４−Ｂｏｃ−アミノブチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−アミノエチル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（２−インダニル）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ペンタフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｆｍｏｃ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｂｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−β−（４−チアゾリル）−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−β−（２−チエニル）−Ａｌａ−ＯＨ、４−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンが含まれる。
式Ｉの化合物
[97] ある態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 2019517582
の化合物を、その鏡像異性体、多形体、溶媒和物、及び水和物を含めて提供するものであり、式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＳＰＭ分子であり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
ＸはＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、単一のアミノ酸残基又は２〜１８個のアミノ酸残基を含むペプチドであり；
Ａ又はＢのどちらかが存在しない場合：
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されているか；又は
Ｈは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つ又は正に荷電したＨは、Ａ又はＢのどちらかとイオン結合を形成しており；そして
Ａ及びＢが両方存在する場合：
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち２つはプロトン化されているか；又は
Ｒ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されており、かつＨは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及びＣＯ−Ｚのうち２つ又はプロトン化されているＲ１、Ｒ２及、びＣＯ−Ｚのうち１つ並びに正に荷電したＨは、それぞれＡ及びＢとイオン結合を形成している。
[98] 式Ｉの化合物は、少なくとも２つのアミノ酸部分から成るペプチド構成要素、及びＳＰＭ構成要素として１個又は２個のＳＰＭ分子（Ａ、Ｂ）を含む。ＳＰＭ構成要素は、以下により詳細に記載する。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、及びＬＸＡ４から成る群より選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、アスピリン誘発（ＡＴ）レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＡＴレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、又はＡＴ−ＬＸＡ４から成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から成る。
[99] ペプチド構成要素は、長さ２〜１０又は２〜２０アミノ酸、好ましくは２、３、４、又は５アミノ酸であることができる。ペプチド構成要素は、ＸがＨである場合、２アミノ酸残基から成り、ＸがＣＯ−Ｚである場合、３〜５、３〜１０、又は３〜２０アミノ酸残基のペプチドである。
[100] ペプチド構成要素のそれぞれのアミノ酸部分は、独立して、単一の天然又は非天然アミノ酸残基を含むか、又はそれから成ることができる。ある態様では、アミノ酸残基は、独立して、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、及びグルタミンの残基から選択される。
[101] Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の塩基性官能基を含む非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。ある態様では、塩基性官能基は、アミノ酸部分の側鎖である。ある態様では、アミノ酸部分は、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
[102] ある態様では、塩基性官能基は、−ＮＨ３、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−ＮＨＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ６及びＲ７置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は−ＮＨ３ ＋である。
[103] ある態様では、ＸはＨであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミン、又は前記の１以上の誘導体から選択されるアミノ酸のジペプチドから成る。
[104] ある態様では、ＸはＣＯ−Ｚであり、Ｚは、単一のアミノ酸残基又は２〜１０若しくは２〜５アミノ酸残基のペプチドであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される少なくとも１個又は２個のアミノ酸を含む。
[105] ある態様では、ＸはＨであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋、及び−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ３ ＋から選択される。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は異なる。
[106] ある態様では、ＸはＣＯ−Ｚであり、Ｚは、単一のアミノ酸残基又は２〜１０個若しくは２〜５個のアミノ酸残基のペプチドのどちらかであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋、及び−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ３ ＋から選択される。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は同じである。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は異なる。
[107] ある態様では、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２は、
Figure 2019517582
である。
[108] ある態様では、Ａ又はＢのどちらかは存在しない。Ａ又はＢのどちらかが存在しない場合、化合物は「モノ」塩と呼ばれ得る。ある態様では、Ａ及びＢは両方とも存在する。Ａ及びＢが両方とも存在する場合、化合物は「ビス」塩と呼ばれ得る。１つの態様では、Ａ及びＢはそれぞれＳＰＭであり、Ａ及びＢは同じであるか又は異なる。
[109] ある態様では、Ａ及びＢは同じであり、リポキシンＡ４、プロテクチンＤＸ、レゾルビンＥ１、レゾルビンＤ２、及びアスピリン誘発レゾルビンＤ１から成る群より選択される。
[110] ある態様では、式Ｉの化合物は、ＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＤ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＰＤＸ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＤ２ ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＲｖＤ２ ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭリジル−リジン（ｌｙｓ−ｌｙｓ）化合物である。ある態様では、式Ｉの化合物は、ＡＴ−ＲｖＤ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ２ ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭ ｌｙｓ−ｌｙｓ化合物である。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓ及びモノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１ ｌｙｓ−ｌｙｓから選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、モノ又はビスＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓ及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４ ｌｙｓ−ｌｙｓから選択される。
[111] 式Ｉのリジル−リジン態様の典型的な化合物を表５に提供する。ある態様では、式Ｉの化合物は、表５の化合物４、９、１４、１９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、表５の化合物４、９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、化合物４及び９（ＲｖＥ１及びＡＴ−ＲｖＥ１態様）から成る群より選択される。ある態様では、式Ｉの化合物は、化合物１４及び１９（ＬＸＡ４及びＡＴ−ＬＸＡ４態様）から成る群より選択される。
[112] ある態様では、式Ｉの化合物は、リジル−グルタミン モノ又はビスリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）、リジル−グルタミン モノ又はビスアスピリン誘発レゾルビンＤ１（ＡＴ−ＲｖＤ１）、リジル−グルタミン モノ又はビスレゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）、リジル−グルタミン モノ又はビスプロテクチンＤＸ（ＰＤＸ）、及びリジル−グルタミン モノ又はビスレゾルビンＤ２（ＲｖＤ２）から成る群より選択されるリジル−グルタミン化合物である。
式ＩＩの化合物
[113] ある態様では、本開示は、式ＩＩ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、Ｒ１は、Ｈであるか又は存在せず、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してアミノ酸残基の側鎖であり、Ｍは、正に荷電した任意の分子であり、Ｂは、ＳＰＭ分子である。
[114] ある態様では、Ｒ１はＨであり、Ｘ１及びＸ２はグリシンの側鎖である。
[115] ある態様では、Ｒ１はＨであり、Ｘ１はリジンの側鎖であり、Ｘ２は、バリンの側鎖、セリンの側鎖、ロイシンの側鎖、ヒスチジンの側鎖から選択される。
[116] 式ＩＩの化合物は、少なくとも、正に荷電した任意の分子（Ｍ）を伴う、（ｉ）ジペプチド構成要素及び（ｉｉ）ＳＰＭ構成要素（Ｂ）から成る。ジペプチド構成要素は、Ｘ１及びＸ２を含有し、それは、同じでも異なっていてもよく、それぞれアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。Ｘ１及びＸ２の一方が、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である態様では、Ｘ１又はＸ２の残りは、独立して、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある態様では、残りはリジンの側鎖である。ある態様では、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、又はヒスチジンの側鎖であり、残りはリジンの側鎖である。
[117] ある態様では、ＳＰＭ構成要素（Ｂ）は、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、及びＬＸＡ４から成る群より選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、アスピリン誘発（ＡＴ）レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＡＴレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、又はＡＴ−ＬＸＡ４から成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から成る。
[118] 正に荷電した任意の分子（Ｍ）は、アミノ酸構成要素の末端カルボキシルとイオン結合を形成する少なくとも１個の塩基性官能基を有する。ある態様では、Ｍは、一価金属陽イオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋であるか、又は少なくとも１個の塩基性官能基を有する一価アミンベースの陽イオンなどの分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミンであるか、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。
[119] 以下により詳細に記載するように、式ＩＩの化合物は、ジペプチドとＳＰＭとの単塩（式ＩＩａ）、ジペプチド及びＳＰＭの一価金属との単純な金属塩（式ＩＩｂ）、並びにジペプチド及びＳＰＭの少なくとも１個の塩基性官能基を有する非金属分子との単純な非金属塩（式ＩＩｃ）を包含する。
[120] 以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物の非限定的な例は、記載の化合物の性質を説明するために提供されており、本開示を以下に示す特定の化合物に限定することを意図するものではない。以下の態様のいずれに関しても、Ａ及びＢは、上記及び下記の通りである。
式ＩＩａの例
式ＩＩの化合物であるＧｌｙ−Ｇｌｙ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨであり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｌｙｓ−ＳＰＭ、
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｖａｌ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はそれぞれＨであり、
Ｘ１はリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、
Ｘ２はバリンの側鎖（イソプロピル）であり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｓｅｒ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１はリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、
Ｘ２はセリンの側鎖であり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｇｌｙ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１はリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、
Ｘ２はグリシンの側鎖であり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｌｅｕ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１はリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、
Ｘ２はロイシンの側鎖（イソブチル）であり、そして
Ｍは存在しない。
式ＩＩの化合物であるＬｙｓ−Ｈｉｓ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１はリジンの側鎖（ブチルアミン）であり、
Ｘ２はヒスチジンの側鎖（イミダゾール）であり；
Ｍは存在しない。
[121] ジペプチドがＧｌｙ−Ｇｌｙであり、ＳＰＭがＬＸＡ４、ＰＤＸ、又はＡＴ−ＲｖＤ１のいずれかである、式ＩＩａの３つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
Figure 2019517582
[122]
Figure 2019517582
[123]
Figure 2019517582
[124]
式ＩＩｂの例
[125] ある態様では、Ｍは、Ｎａ＋又はＫ＋などの一価金属陽イオンである（式ＩＩｂ）。式ＩＩｂの化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる：
式ＩＩｂの化合物であるＮａ＋−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１は存在せず、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨであり；そして
ＭはＮａである。
[126] ＳＰＭがＡＴ−ＲｖＤ１、ＬＸＡ４、又はＰＤＸのいずれかであり、Ｍがナトリウム陽イオンである、式ＩＩｂの３つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
Figure 2019517582
[127]
Figure 2019517582
[128]
Figure 2019517582
[129]
式ＩＩｃの例
[130] ある態様では、Ｍは、一価アミンベースの陽イオンなどの少なくとも１個の塩基性官能基を有する非金属分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。式ＩＩｃ化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる：
式ＩＩの化合物であるトリエタノールアミン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１は存在せず、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨであり、そして
Ｍはトリエタノールアミンである。
式ＩＩの化合物であるメトホルミン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＳＰＭ、
Figure 2019517582
式中、
Ｒ１は存在せず、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＨであり、そして
Ｍはメトホルミンである。
式ＩＩＩの化合物
[131] ある態様では、本開示は、式ＩＩＩ：
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
Ｒ２は、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＳＰＭ分子であり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；そして
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[132] ある態様では、Ｒ２は、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｒ２はリジンの側鎖である。ある態様では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋、及び−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ３ ＋から成る群より選択される。ある態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−ＮＨ３ ＋である。
[133] ある態様では、Ｒ２の塩基性官能基は、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
[134] ある態様では、Ｒ２の塩基性官能基は、−ＮＨ３、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−ＮＨＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ６及びＲ７置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は−ＮＨ３ ＋である。
[135] ある態様では、Ｒ２はリジンの側鎖であり、Ａ及びＢは同じ分子であり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される。
[136] ある態様では、ＳＰＭ構成要素（Ａ、Ｂ）は、ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＡＴ−ＰＤ１、ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、又はＡＴ−ＬＸＡ４から成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から成る。
[137] ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、ＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＤ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＰＤＸ線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＲｖＤ２線状ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭ線状リジル−リジン化合物である。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、ＡＴ−ＲｖＤ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ２線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭリジル−リジン化合物である。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、ＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４線状ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭリジル−リジン化合物である。
[138] 典型的な式ＩＩＩの化合物を表５に提供する。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物５及び１０（ＲｖＥ１及びＡＴ−ＲｖＥ１態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＩＩの化合物は、表５の化合物１５及び２０（ＬＸＡ４及びＡＴ−ＬＸＡ４態様）から成る群より選択される。
式ＩＶの化合物
[139] ある態様では、本開示は、式ＩＶ:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであらり、式中、
Ｍは、二価金属であり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＳＰＭ分子であり；
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく；
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、少なくとも１個の塩基性官能基を含むＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜５個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり；
Ａ又はＢのどちらかが存在しない場合：
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されているか；又は
２つのＨのうち１つは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つ又は正に荷電したＨのうち１つは、Ａ又はＢのどちらかとイオン結合を形成しており；そして
Ａ及びＢが両方存在する場合：
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち２つはプロトン化されているか；又は
Ｒ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つはプロトン化されており、かつ２つのＨのうち１つは正に荷電しており；かつ
プロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち２つ又はプロトン化されているＲ１、Ｒ２、及び２つのＣＯ−Ｚのうち１つ並びに正に荷電したＨは、それぞれＡ及びＢとイオン結合を形成している。
[140] 式ＩＶの化合物は、アミノ酸構成要素として二価金属陽イオンの周囲に配位した２個のアミノ酸部分、及びＳＰＭ構成要素として１個又は２個のＳＰＭ分子を有する。ある態様では、二価金属陽イオンは、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｏ２＋、又はＺｎ２＋である。ある態様では、二価金属陽イオンはＭｇ２＋である。ある態様では、二価金属陽イオンはＣａ２＋である。ある態様では、二価金属陽イオンはＺｎ２＋である。
[141] ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含むか、又はリジン又はアルギニンから成る。ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含む。ある態様では、Ｒ１及びＲ２の塩基性官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びグアニジンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、−ＮＨ３、−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２、−ＮＨＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ６Ｒ７Ｒ８を表し、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり；同じ窒素原子に結合したＲ６及びＲ７置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は水素結合供与体である。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。
[142] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ塩基性官能基を有するアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Ｒ１及びＲ２は同じであり、アミノ酸残基はリジン又はアルギニンである。
[143] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、−（ＣＨ２）３−Ｙ１及び−（ＣＨ２）４−Ｙ２から選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ、同じでも異なっていてもよい塩基性官能基である。
[144] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、ともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２は−ＮＨ３ ＋である。
[145] ある態様では、Ｒ１及びＲ２は、ともに−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１は−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２である。
[146] ある態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１は−ＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２であり、Ｙ２は−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２は−ＮＨ３ ＋である。ある態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２は−ＮＨ３ ＋であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）３−Ｙ１であり、Ｙ１はＮＨＣ（ＮＨ２ ＋）ＮＨ２である。
[147] ある態様では、Ｘ１及びＸ２は同じであり、水素（Ｈ）である。ある態様では、Ｘ１は水素である。ある態様では、Ｘ２は水素である。
[148] ある態様では、ＳＰＭ構成要素（Ａ、Ｂ）は、ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＡＴ−ＰＤ１、ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択されるＳＰＭを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、又はＡＴ−ＬＸＡ４から成る。ある態様では、ＳＰＭ構成要素は、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から成る。
[149] ある態様では、式ＩＶの化合物は、ＲｖＤ１ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ１ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＤ２ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ２ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＥ１ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＰＤＸ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＬＸＡ４ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択される、モノ又はビスＳＰＭ マグネシウム−、カルシウム−、又は亜鉛−ジ−リジネート（Ｍ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はＭ−ジ−リジネート）化合物である。
[150] ある態様では、式ＩＶの化合物は、ＲｖＥ１ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＤ１ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＲｖＤ２ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＰＤＸ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＬＸＡ４ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択される、モノ又はビスＳＰＭ Ｍｇ−ジ−リジネート化合物である。
[151] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＲｖＥ１ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[152] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＬＸＡ４ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[153] ある態様では、式ＩＶの化合物は、ＲｖＥ１ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＬＸＡ４ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択される、モノ又はビスＳＰＭ Ｃａ−ジ−リジネート化合物である。
[154] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＲｖＥ１ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[155] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＬＸＡ４ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｃａ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[156] ある態様では、式ＩＶの化合物は、ＲｖＥ１ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＡＴ−ＲｖＥ１ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、ＬＸＡ４ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓ、及びＡＴ−ＬＸＡ４ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓから成る群より選択されるモノ又はビスＳＰＭ Ｚｎ−ジ−リジネート化合物である。
[157] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＲｖＥ１ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[158] ある態様では、式ＩＶの化合物は、モノ若しくはビスＬＸＡ４ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓ又はモノ若しくはビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｚｎ−ｌｙｓ−ｌｙｓである。
[159] 典型的な式ＩＶの化合物を表５に提供する。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１〜３、６〜８、１１〜１３、１６〜１８、２１〜２３、２６〜２８、３１〜３３、及び３６〜３８から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１〜３及び６〜８（ＲｖＥ１及びＡＴ−ＲｖＥ１態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物１１〜１３及び１６〜１８（ＬＸＡ４及びＡＴ−ＬＸＡ４態様）から成る群より選択される。ある態様では、式ＩＶの化合物は、表５の化合物２１〜２３及び２６〜２８（ＲｖＤ１及びＡＴ−ＲｖＤ１態様）から成る群より選択される。
ＳＰＭ構成要素
[160] 本明細書で用いられる用語「ＳＰＭ」は、ＳＰＭ、例えばプロテクチン及びレゾルビン、並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター（例えばアスピリン誘発リポキシン及びプロテクチン）を表すために用いられている。これらの分子は、例えば米国特許第５，４４１，９５１号及び米国特許第８，１１９，６９１号（リポキシン及びアスピリン誘発リポキシン）、米国特許第６，６７０，３９６号（アスピリン誘発脂質メディエーター）、米国特許出願公開第２００６−０２９３２８８号（レゾルビン）、米国特許第７，３７８，４４４号及び米国特許第７，５９５，３４１号（ω−３脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体）に記載されている。
[161] 本明細書に記載の化合物及び組成物のＳＰＭ構成要素を形成するために使用し得るＳＰＭ分子の一部の特定の例には、アラキドン酸（ＡＡ）由来のメディエーター（表１）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）由来のメディエーター（表２）；ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）由来のメディエーター（表３）；及びアスピリン誘発メディエーター（表４）が含まれる。
[162] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のＳＰＭ構成要素は、アラキドン酸（ＡＡ）由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、ＡＡ由来の脂質メディエーターは、リポキシンＡ４又はリポキシンＢ４から選択される。
[163] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のＳＰＭ構成要素は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、ＥＰＡ由来の脂質メディエーターは、リポキシンＡ５、リポキシンＢ５、レゾルビンＥ１、レゾルビンＥ２、及びレゾルビンＥ３から選択される。
[164] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のＳＰＭ構成要素は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、ＤＨＡ由来の脂質メディエーターは、レゾルビンＤ１、レゾルビンＤ２、レゾルビンＤ３、レゾルビンＤ４、レゾルビンＤ５、レゾルビンＤ６、プロテクチンＤ１、及びプロテクチンＤＸから選択される。
[165] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のＳＰＭ構成要素は、アスピリン誘発脂質メディエーターから選択される。ある態様では、アスピリン誘発脂質メディエーターは、１５−エピ−リポキシンＡ４、１５−エピ−リポキシンＢ４、アスピリン誘発レゾルビンＤ１、アスピリン誘発レゾルビンＤ２、アスピリン誘発レゾルビンＤ３、アスピリン誘発レゾルビンＤ４、アスピリン誘発レゾルビンＤ５、アスピリン誘発レゾルビンＤ６、及びアスピリン誘発プロテクチンＤ１から選択される。
[166] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のＳＰＭ構成要素は、表１、表２、表３、又は表４に示す化合物から選択される。
Figure 2019517582
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[167] 特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。「溶媒和物」は、別の分子（例えば極性溶媒）に非共有結合により結合した塩の形態を表す。そのような溶媒和物は、典型的には溶質及び溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶質固体である。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物等が含まれる。
[168] ある態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の結晶形態を提供する。１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のイオン性塩の多形体を提供する。
物理特性
[169] 本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物は、遊離のＳＰＭと比較して有利な化学特性及び物理特性を有する。例えば、ある態様では、本明細書に記載の化合物は、対応する遊離のＳＰＭと比較して化学分解に対して安定化されていることができる。ある態様では、化合物は、酸化的分解を含めた化学分解に対して安定である。ある態様では、化合物は、流動特性などの物理特性における変化、又は例えば分光学的技法、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）若しくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定されるような化学特性における変化の欠如により証明されるように、空気、酸素、及び湿気への曝露により誘導される分解に対して安定である。ある態様では、増大した安定性は、２、４、又は８週間後の化学分解の欠如により証明される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、遊離のＳＰＭと比較して、２週又は８週の時点での分解産物の欠如により証明されるように、化学分解に対して安定化されている。
[170] ある態様では、化合物は、固体剤形、例えば粉末、錠剤、カプセル、又はカプレットへの配合に適した物理的に固体の自由流動する物質である。加えて、本発明の化合物及び組成物は、例えば物理的混合により固体剤形において他の生物学的に有効な薬剤と容易に組み合わせることができる。
薬物動態特性
[171] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、非常に好都合な薬物動態特性を示す。例えば、ある態様では、化合物は、下記の実施例においてより詳細に論じられるように、経口又は（静脈内、動脈内、又は筋内注射による投与を含めた）非経口投与後に血液若しくは血清中の検出可能なレベルの遊離のＳＰＭを提供する。ある態様では、経口剤形として配合された本発明の化合物は、例えば遊離のＳＰＭ自体の経口投与により達成可能である量よりも高い量の遊離ＳＰＭ構成要素を血液／血清に送達する。
組成物
[172] 本開示は、本明細書に記載の２種以上の異なる化合物の混合物を含有する組成物を含めた、本明細書に記載の化合物の１種以上を含む組成物を提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又は化合物の混合物は、医薬組成物として、又は食品添加剤若しくは補助剤として配合することができ、これは、配合物中の化合物自体及びあらゆる添加剤又は賦形剤が、ヒト又は動物への投与に適していることを意味する。ある態様では、組成物は医薬組成物である。ある態様では、組成物は非医薬組成物である。
[173] 本発明の１種類以上の化合物を含む組成物は、経口送達に適合した固体又は液体剤形として配合することができる。経口剤形は、固体、例えば錠剤、微粒子、液体、若しくは粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体を充填されたものを含む）、ガム、又はゲルの形態であり得る。１つの態様では、剤形は固体経口剤形である。ある態様では、組成物は、水性液体中での再構成に適した粉末である。そのような粉末は、例えば静脈内、筋内、又は腹腔内注射による非経口投与に適した液体を調製するために用いることができる。
[174] ある態様では、本明細書に記載の１種類以上の化合物を含む組成物は、直腸送達に適合した剤形として配合することができる。ある態様では、直腸送達に適合した剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。ある態様では、剤形は、１日１回の送達に適合している。ある態様では、剤形は、１日２回の送達に適合している。
[175] ある態様では、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つの化合物を含む組成物は、化合物の単位用量の形態であり得る。ある態様では、単位用量は、錠剤、カプセル、坐剤、又は浣腸剤の形態である。ある態様では、単位用量は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物のＳＰＭ構成要素を形成する１μｇ〜５０ｍｇのＳＰＭを含有する。ある態様では、化合物は、式Ｉ又はＩＶの化合物である。ある態様では、単位用量は、１、５、１０、２５、５０、１００、２５０、又は５００μｇのＳＰＭを含有する。ある態様では、単位用量は、１、５、１０、又は２０ｍｇのＳＰＭを含有する。
[176] 式Ｉの態様では、化合物のＳＰＭ構成要素は、５０重量％〜７５重量％のＳＰＭから成る。式Ｉの態様では、化合物は、リジルリジンのモノＳＰＭ塩であり、ＳＰＭは、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から選択され、ＳＰＭは、化合物の５０〜６０重量％を構成する。式Ｉの１つの態様では、化合物はビス塩であり、ＳＰＭは、化合物の６０〜７５重量％を構成する。
[177] 式ＩＶの態様では、化合物のＳＰＭ構成要素は、ＳＰＭの５０重量％〜７５重量％から成る。式ＩＶの１つの態様では、化合物は、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から選択されるＳＰＭのビスＳＰＭマグネシウム ジ−リジネート（Ｍｇ−ｌｙｓ−ｌｙｓ）塩であり、ＳＰＭは、化合物の６０〜７５重量％を構成する。ＳＰＭがモノ塩である態様では、ＳＰＭは、化合物の約５０〜６０重量％を構成する。ある態様では、ＳＰＭは、ＲｖＥ１又はＡＴ−ＲｖＥ１であり、ＳＰＭは、化合物の約６５重量％を構成する。ある態様では、ＳＰＭは、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＤ１、又はＡＴ−ＲＶＤ２であり、ＳＰＭは、化合物の約７０重量％を構成する。
[178] 本明細書に記載の化合物は、単独で、又は１種類以上の追加の有効医薬成分（ＡＰＩ）若しくは生物学的に活性な薬剤との組み合わせで配合することができる。本明細書に記載の化合物の１種類以上又はそれの混合物を、第２の有効薬剤と共に含む組成物も提供される。ある態様では、第２の有効薬剤は、生物学的に活性な薬剤又は有効医薬成分（ＡＰＩ）である。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、１種類以上の追加のＡＰＩ又は生物学的に活性な薬剤と共に単一の剤形に配合される。ある態様では、剤形は、固体又は液体剤形である。ある態様では、固体剤形は、水性媒体中での再構成に適した粉末である。ある態様では、固体剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。
[179] 本明細書に記載の組成物を構成する化合物及び賦形剤の性質に応じて、組成物は、薬学的若しくは獣医学的使用に、又は食事用添加剤若しくは補助剤としての使用に、又はこれらの使用のあらゆる組み合わせに適している可能性がある。様々な組成物が以下の節において「医薬組成物」又は「添加剤及び補助剤」として論じられている限りにおいて、これらの用語は、限定的であることは意味するものではなく、単に記述的である。
[180] 本明細書に記載の組成物は、１種類以上の適切な賦形剤又は担体を用いて配合することができる。適切な賦形剤又は担体は、ヒト又は動物での使用に適した賦形剤又は担体である。用語「賦形剤」は、担体以外で組成物においてある目的を果たす、例えば安定化剤、矯味剤（例えば甘味料）、可溶化剤、又は懸濁剤の役目を果たす添加剤を表す。しばしば、担体は、単純な担体又は希釈剤及び賦形剤として二重の目的を果たすであろう。従って、薬学的に許容可能な賦形剤の例は、担体を含み得る。本発明の組成物に使用するための賦形剤の非限定的な例には、無菌の液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、油、界面活性剤、懸濁剤、炭水化物（例えばグルコース、ラクトース、スクロース、又はデキストラン等）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸又はグルタチオン）、キレート剤、低分子量タンパク質、及びそれらの適切な混合物が含まれる。
[181] 適切な賦形剤又は担体は、典型的には動物又はヒト（又は両方）に使用するための薬学的に許容可能な担体又は賦形剤である。用語「薬学的に許容可能な」は、連邦若しくは州政府の規制当局による認可又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方、例えば欧州薬局方において動物における、より詳細にはヒトにおける使用に関して列挙されていることを示す。本発明の医薬組成物の文脈において、「担体」は、例えば本発明のイオン性塩を、それと共に送達するために配合される溶媒、希釈剤、又はビヒクルを表す。本発明の組成物に使用するための薬学的に許容可能な担体の例には、限定されるものではないが、液体剤形に関して無菌の水性及び非水性液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、並びに油；又は固体剤形に関して炭水化物（例えばグルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン等）が含まれる。
[182] 本明細書に記載の化合物は、あらゆる適切な形態で、そしてあらゆる適切な意図される投与経路のために配合することができる。典型的には、剤形は、少なくとも部分的に、意図される投与経路により決定される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、経口、直腸、又は非経口経路による投与のための配合である。
[183] １つの態様では、剤形は、眼への投与に適した液体である。配合物は、眼科用配合物とも呼ばれる点眼に適した、例えば眼への局所投与に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
[184] １つの態様では、眼科用配合物は水性配合物である。１つの態様では、眼科用配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち１以上を含む。１つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート８０、カルボマーコポリマータイプＡ、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール（aminornethylpropanol）、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム−Ｉ、又はソルビトールのうち１以上を含む。
[185] １つの態様では、眼科用配合物は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒、及び粘性構築剤（viscosity building agentｓ）のうち１以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び／又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系（例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸）を、貯蔵条件下でのｐＨドリフト（pH drift）を防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択されるであろう。
[186] これらの配合物又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び場合により１種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
[187] ある態様では、組成物は、本明細書に記載の化合物又はそのあらゆる混合物、並びに場合により薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物である。ある態様では、組成物は、さらに下記のような追加の有効薬剤、例えばＡＰＩを含む。
[188] １つの態様では、1種類以上の追加の有効医薬成分（ＡＰＩ）と物理的混合状態の本発明の化合物を含む固体剤形が提供される。ある態様では、その１種類以上の追加のＡＰＩは、抗高脂血症剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、又は抗炎症剤である。１つの態様では、ＡＰＩは、抗高脂血症剤又は抗糖尿病剤である。１つの態様では、抗高脂血症剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ酵素阻害剤（例えばスタチン）、コレステロール吸収阻害剤、及びコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤から成る群より選択される。１つの態様では、抗高脂血症剤はスタチンである。１つの態様では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン（risuvostatin）、シンバスタチン、プラバスタチン、及びその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグから成る群より選択される。１つの態様では、スタチンは、５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。１つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。１つの態様では、抗高脂血症剤はコレステロール吸収阻害剤である。１つの態様では、コレステロール吸収阻害剤は、Ｚｅｔｉａとしても知られているエゼチミブである。１つの態様では、抗高脂血症剤はＣＥＴＰ阻害剤である。１つの態様では、ＣＥＴＰ阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
[189] 本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、ＳＰＭ、それらの誘導体及び類似体を用いる処置に反応性である様々な疾患及び障害を処置する方法において有用である。これらの使用は、以下により詳細に記載する。
経腸配合物
[190] ある態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、経腸剤形として配合される。ある態様では、経腸剤形は、経口又は直腸配合物から選択される。経口配合物は、例えば錠剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形態であることができる。直腸配合物は、例えば軟膏、坐剤、又は浣腸剤の形態であることができる。
非経口配合物
[191] １つの態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、非経口剤形として配合される。ある態様では、非経口剤形は、静脈内剤形、動脈内剤形、又は筋内剤形から選択される。これらの態様のいずれかによれば、剤形は、透明な水溶液の形態又は例えば容器、例えばバイアル若しくはアンプルに収容された、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、若しくは筋内経路による投与のための、明記された量の滅菌水若しくは水性緩衝液による再構成に適した凍結乾燥された固体の形態であることができる。
眼科用配合物
[192] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、以下により詳細に記載するような眼の疾患又は障害の１以上の症状を処置又は改善するために有用である。従って、本発明は、眼科用配合物とも呼ばれる眼への局所投与に適した医薬組成物中の式Ｉ〜ＩＶのいずれか１種類の化合物を提供する。配合物は、点眼に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
[193] １つの態様では、眼科用配合物は水性配合物である。１つの態様では、眼科用配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち１以上を含む。１つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート８０、カルボマーコポリマータイプＡ、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール（aminornethylpropanol）、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム−Ｉ、又はソルビトールのうち１以上を含む。
[194] １つの態様では、眼科用配合物は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒、及び粘性構築剤のうち１以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び／又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系（例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸）を、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲に維持するように選択されるであろう。
[195] ドライアイ型の疾患及び障害の処置のために配合される組成物は、ドライアイ型の病気の即時の短期軽減を提供するように設計された水性担体も含むことができる。そのような担体は、リン脂質担体若しくは人工涙液担体又はそれらの混合物として配合することができる。本明細書で用いられる際、「リン脂質担体」及び「人工涙液担体」は、（ｉ）１種類以上のリン脂質（リン脂質担体の場合）又は他の化合物を含み、それは内在性の涙で潤し、「湿らせ」、その濃度に近づけ、自然な涙の構築を助け、あるいは点眼の際にドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供し；（ｉｉ）安全であり；かつ（ｉｉｉ）１種類以上の本発明の脂肪酸塩の有効量を局所投与するための適切な送達ビヒクルを提供する、水性組成物を表す。
[196] 人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例には、商業製品、例えばＴｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ（商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ ｎ（商標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（商標）、及びＢｉｏｎ Ｔｅａｒｓ（商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、テキサス州フォートワース）が含まれるが、それらに限定されるものではない。リン脂質担体配合物の例には、米国特許第４，８０４，５３９号（Guo et al.）、第４，８８３，６５８号（Holly）、第４，９１４，０８８号（Glonek）、第５，０７５，１０４号（Gressel et al.）、第５，２７８，１５１号（Korb et al.）、第５，２９４，６０７号（Glonek et al.）、第５，３７１，１０８号（Korb et al.）、第５，５７８，５８６号（Gionek et al.）において開示されている配合物が含まれ；前記の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する限りにおいて、本明細書に援用される。
[197] 内在性の涙を潤滑し、「湿らせ」、その粘稠度に近づき、自然な涙の構築を助け、又は眼への点眼の際に他の点でドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供するように設計された他の化合物が、当該技術において公知である。そのような化合物は、組成物の粘性を高めることができ、以下の化合物：単量体性ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール；ポリマー性ポリオール、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン、例えばデキストラン７０；水溶性タンパク質、例えばゼラチン；及びビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、及びカルボマー、例えばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐが含まれるが、それらに限定されるものではない。
[198] 粘度増進剤の例には、多糖類、例えばヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー；ビニルポリマー；並びにアクリル酸ポリマーが含まれが、それらに限定されるものではない。一般に、リン脂質担体又は人工涙液は、１〜４００センチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示すであろう。局所用眼科用製品は、典型的には多用量形態中に包装される。保存剤が、使用の間の微生物汚染を防ぐために必要とされるであろう。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−１、又は当業者に公知の他の薬剤を含む。そのような保存剤は、典型的には０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌であると考えられるが、典型的には保存されない（unpreserved）であろう。従って、そのような組成物は、一般に保存剤を含有しないであろう。
[199] 他の湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤（release agents）、コーティング剤、並びに芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
[200] 薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、以下の抗酸化剤：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、ａ−トコフェロール等；並びに金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
[201] コンタクトレンズが、場合により血管作用性物質のより延長された期間にわたる血管外遊出を可能にするために用いられることができる。血管作用性物質、例えばトロンビン及びトロンボキサンＡは、細静脈の血管収縮、並びに涙腺、副涙腺、及び表面微小血管を通る増大した潅流による涙の量の増大をさらに誘導することができ；ここで、毛細血管透過性を増大させる傍細胞の内皮開口部の増大が、この利益をさらに高めることができる。
[202] これらの配合物又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び場合により１種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
薬学的使用
[203] 本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患及び障害を処置する方法に有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、感染性疾患、肺及び血管の疾患及び障害、代謝疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害を含めた、過剰な炎症により特性付けられる慢性疾患の処置に有用である。従って、本開示は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、それを必要とする対象、好ましくはヒトの対象に、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物を投与することを含む。本明細書に記載の方法の態様のいずれかによれば、化合物は、医薬組成物若しくは獣医学用組成物、又は栄養添加剤若しくは補助剤の形態で投与することができる。
[204] ある態様では、本開示は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎（indeterminate colitis）から成る群より選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[205] ある態様では、本開示は、腸閉塞、慢性膵炎、大腸炎、結腸癌、先天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔（high-output fistula）、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス（ＰＯＩ）、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから成る群より選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法を提供する。
[206] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、本開示は、それを必要とするヒトの患者に式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することにより、ＩＢＤ関連疾患又は障害を処置する方法を提供する。ある態様では、化合物は、式Ｉ又はＩＶの化合物である。
[207] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４リジルリジン、モノ又はビスＲｖＤ１リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１リジルリジン、モノ又はビスＲｖＤ２リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２リジルリジン、モノ又はビスＰＤＸリジルリジンから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４リジルリジン、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４リジルリジンから成る群より選択される。
[208] ある態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[209] ある態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[210] ある態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される。
[211] ある態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎（chelitis）、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[212] ある態様では、投与される化合物は、式Ｉのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[213] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４線状リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４線状リジルリジン、モノ又はビスＲｖＤ１線状リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１線状リジルリジン、モノ又はビスＲｖＤ２線状リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２線状リジルリジン、モノ又はビスＰＤＸ線状リジルリジンから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１線状リジルリジン、モノ又はビスＬＸＡ４線状リジルリジン、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４線状リジルリジンから成る群より選択される。
[214] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[215] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[216] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[217] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎（chelitis）、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[218] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＩＩの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[219] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＲｖＤ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＲｖＤ２ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＤ２ Ｍｇ−ジ−リジネート、及びモノ又はビスＰＤＸ Ｍｇ−ジ−リジネートから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＡＴ−ＲｖＥ１ Ｍｇ−ジ−リジネート、モノ又はビスＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネート、及びモノ又はビスＡＴ−ＬＸＡ４ Ｍｇ−ジ−リジネートから成る群より選択される。
[220] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のＩＢＤ関連疾患又は障害である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、ＩＢＤ関連疾患又は障害は嚢炎である。
[221] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[222] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[223] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎（chelitis）、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[224] ある態様では、投与される化合物は、式ＩＶのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、Ａ及びＢは同じであり、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[225] 追加の使用を以下に記載する。
[226] 本明細書に記載の方法の文脈において、用語「処置すること」又は「処置するために有効な」は、処置される疾患又は障害に関係する１以上の症状の改善又は安定化を表すことができる。用語「処置すること」は、疾患又は障害の管理も包含することができ、これは、結果として基礎となる疾患又は障害の治癒をもたらさない対象が療法から得る有益な作用を表す。本発明の組成物は、特定の疾患、障害、及び病気の予防に用いることもできる。この文脈において、用語「予防」は、疾患、障害、又は病気の１以上の症状の再発、発現、進行、又は開始を予防することを表す。
[227] 本明細書に記載の方法によれば、本明細書に記載の化合物の療法上有効量が、対象に投与され、療法上有効量は、疾患若しくは障害を処置するために十分な、若しくは所望の療法的結果、例えば処置される疾患若しくは障害の１以上の症状の改善若しくは安定化を達成するために十分な化合物（又は２種類以上の化合物の混合物）の量、又は予防の文脈において疾患、障害、若しくは病気の１以上の症状の再発、発現、進行、若しくは開始の予防を達成するために十分な量である。
[228] 本発明の方法のいずれかの文脈において、対象は、ヒト又は非ヒト哺乳類であり得る。非ヒト哺乳類は、例えば非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類（例えばマウス、ラット、ウサギ）、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、トリ、ニワトリ、又はあらゆる他の非ヒト哺乳類であり得る。好ましくは、対象はヒトである。
[229] ある態様では、対象はヒトの対象である。１つの態様では、ヒトは、それらの用語が医師により理解されているように、例えば米国食品医薬品局により定義されているように、成人のヒト、小児のヒト、又は老齢期のヒトである。
[230] 本明細書に記載の化合物又は組成物は、単独療法又は補助的療法として用いることができる。本発明の組成物は、単独で、又は１種類以上の追加の療法剤（すなわち追加のＡＰＩ）若しくは療法との組み合わせで、例えば、例えば食事及び運動の側面を含む療法計画の一部として投与することができる。特定の態様では、本発明の方法は、一次療法としての本発明の組成物の投与を含む。他の態様では、本発明の組成物の投与は、補助的療法である。どちらの場合でも、本発明の方法は、疾患又は障害の処置又は予防のための１種類以上の追加の療法剤及び／又は療法との組み合わせでの本発明の組成物の投与を意図している。用語「療法」は、疾患、若しくは障害、又はその１以上の症状の予防、処置、管理、又は改善において用いることができるあらゆる方法、プロトコル、及び／又は薬剤を表す。
[231] 本明細書に記載の化合物又は組成物は、併用療法に用いることもできる。本明細書で用いられる際、「併用療法」又は「共同療法」は、１以上の化合物及び追加の有効薬剤、例えば追加のＡＰＩ又は上記の有効な生物学的薬剤の共同作用から有益な作用を提供することが意図される、特定の処置計画の一部としての療法上有効量の本明細書に記載の化合物の１以上の投与を含む。組み合わせの有益な作用は、その組み合わせの結果としてもたらされる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含むが、それらに限定されるものではない。組み合わせの有益な作用は、組み合わせの別の薬剤と関係する毒性、副作用、又は有害事象の緩和にも関連し得る。「併用療法」は、意図も予測もされていなかった有益な作用を偶発的及び無作為に（arbitrarily）結果としてもたらす別々の単剤療法計画の一部としての２種類以上の化合物の投与を包含することは意図されていない。
皮膚科学的病気及び障害
[232] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、皮膚科学的病気又は障害を処置するための方法を提供する。
[233] ある態様では、皮膚科学的障害は皮膚炎である。
[234] ある態様では、皮膚科学的障害は糖尿病性創傷である。
[235] ある態様では、皮膚科学的障害は湿疹である。
[236] ある態様では、皮膚科学的障害は掻痒である。
[237] ある態様では、皮膚科学的障害は、治癒している創傷である。
[238] ある態様では、皮膚科学的障害はざ瘡である。
[239] ある態様では、皮膚科学的障害は、ステロイドに誘発される酒さである。
胃腸疾患及び障害
[240] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、胃腸疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[241] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎から選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、及びクローン病から選択される。
[242] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、腸閉塞、慢性膵炎、大腸炎、結腸癌、先天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、ＮＳＡＩＤ腸症、腸管感染症、憩室症、憩室炎、胃炎、膵炎、ウイルス性胃腸炎、及びウィップル病から選択される。
[243] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、術後腸炎症、術後イレウス、又はそれらの組み合わせである。ある態様では、胃腸炎症性疾患又は障害は、術後イレウス（ＰＯＩ）である。
感染性因子により引き起こされる感染性疾患及び障害
[244] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、感染性因子、例えば細菌、真菌、又はウイルスにより引き起こされる疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[245] ある態様では、疾患又は障害は細菌感染症である。ある態様では、細菌感染症は細菌性肺炎である。ある態様では、細菌感染症は大腸菌感染症である。ある態様では、細菌感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症である。
[246] ある態様では、疾患又は障害は酵母感染症である。ある態様では、酵母感染症はカンジダ属酵母の感染症である。
[247] ある態様では、疾患又は障害は敗血症である。ある態様では、敗血症は熱傷創敗血症である。
炎症性障害
[248] 本明細書に記載の化合物は、ＳＰＭの炎症の収束を媒介する能力、及び本明細書に記載の化合物の療法上有効量のＳＰＭを炎症に関する処置を必要とする対象の組織に送達する能力により、重大な炎症性構成要素を有する疾患及び障害の処置に特に有用であり得る。加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症の急速な収束から利益を得るであろう病気の処置において有用である。従って、本明細書に記載の化合物及び組成物は、熱傷創及び糖尿病性創傷の治癒を含む創傷治癒の促進において有用である。本明細書に記載の方法に従って処置することができる他の病気には、慢性膵炎、皮膚炎、腹膜炎、ドライアイ、細菌感染、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、ＨＳＶ−角膜炎、同種移植片拒絶、及び心虚血が含まれる。
[249] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、炎症性疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、その有効量は、炎症性疾患又は障害の１以上の症状を処置するために有効である。
[250] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、及び全身性炎症反応症候群から成る群より選択される。
[251] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎（chelitis）、舌炎、及びシェーグレン症候群から成る群より選択される。
[252] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、骨関節炎又はリウマチ様関節炎である。
[253] ある態様では、炎症性疾患又は障害は脂肪組織炎症である。
[254] ある態様では、炎症性疾患又は障害は血管炎症である。
[255] ある態様では、炎症性疾患又は障害は心虚血である。
[256] ある態様では、炎症性疾患又は障害は子宮内膜症である。
[257] ある態様では、炎症性疾患又は障害は口腔粘膜炎である。
[258] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、眼の系の疾患又は障害である。ある態様では、眼の系の疾患又は障害は、眼の炎症性疾患、ドライアイ症候群、黄斑浮腫、及び網膜症から成る群より選択される。ある態様では、方法は、角膜の創傷の治癒を促進するための方法である。
[259] ある態様では、方法は、ドライアイを処置するための方法である。ドライアイ疾患又は症候群は、乾燥及び刺激の症状により特性付けられる涙及び眼の表面の多因子性障害である。炎症は、ドライアイの発現及び進行における重要な構成要素である(Stevenson et al., Arch. Ophthalmol., 2012, 130(1),90-100; Rashid et al., Arch. Ophthalmol, 2008, 126(2),219-225)。
[260] 用語「ドライアイ」は、不十分な涙の産生及び／又は異常な涙の組成を表す。本明細書で定義されるドライアイ疾患の原因は、以下の原因：特発性先天性無涙症、眼球乾燥症、涙腺切除及び感覚神経支配除去；リウマチ様関節炎、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性紅斑性狼瘡を含めた膠原血管病；シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に関係する自己免疫疾患；眼瞼炎又は酒さにより引き起こされる脂質涙液層の異常；ビタミンＡ欠乏症により引き起こされるムチン涙液層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；粘膜皮膚障害；加齢；更年期；並びに糖尿病が含まれるが、それらに限定されるものではない。さらに、用語「ドライアイ」は、前部眼科手術、例えば白内障手術及び屈折矯正手術後のドライアイ、並びにアレルギー性結膜炎に付随するドライアイを含む。本明細書で定義されるドライアイの症状は、以下の状況を含むがそれらに限定されない他の状況により引き起こされる可能性もある：長時間の視覚的仕事；コンピューターでの作業；乾燥した環境にいること；眼の刺激；コンタクトレンズ、ＬＡＳＩＫ及び他の屈折手術；疲労；並びに薬物療法、例えばイソトレチノイン、鎮静剤、利尿剤、三環系抗うつ薬、血圧降下剤、経口避妊剤、抗ヒスタミン剤、鼻充血抑制剤、βブロッカー、フェノチアジン、アトロピン、及び疼痛緩和オピエート、例えばモルヒネ。
[261] ある態様では、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を抗炎症剤と共に投与することを含む。ある態様では、化合物及び抗炎症剤は、同じ剤形に含有される。
代謝疾患及び障害
[262] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、代謝疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式Ｉ又はＩＶの化合物である。
[263] ある態様では、代謝疾患又は障害は、２型糖尿病若しくは前糖尿病、インスリン耐性を含む糖尿病において顕在化する異常なグルコース代謝、高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリドの上昇、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝として顕在化する異常な脂質代謝、並びに肥満において顕在化する異常なグルコース及び脂質代謝の組み合わせ；又は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び混合型脂質異常症から選択される脂質異常症性障害である。
[264] ある態様では、代謝疾患又は障害は、インスリン耐性、混合型脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、２型糖尿病、原発性胆汁性症候群、及び原発性硬化性胆管炎である。
[265] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも１種類の追加のＡＰＩと共に単一の固体剤形に配合される。ある態様では、少なくとも１種類の追加のＡＰＩは、抗高脂血症剤又は抗糖尿病剤である。使用できる抗高脂血症剤には、ＨＭＧ ＣｏＡ酵素阻害剤（例えばスタチン）、コレステロール吸収阻害剤、及びコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤が含まれる。ある態様では、抗高脂血症剤は、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから選択される。薬学的に許容可能な塩は、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ヒプル酸塩、グルコン酸塩、及びラクトビオン酸塩から成る群より選択されることができる。
[266] ある態様では、抗高脂血症剤はスタチンである。ある態様では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン（risuvostatin）、シンバスタチン、プラバスタチン、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから成る群より選択される。１つの態様では、スタチンは、５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の量で存在する。１つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。
[267] １つの態様では、抗高脂血症剤はコレステロール吸収阻害剤である。１つの態様では、コレステロール吸収阻害剤は、Ｚｅｔｉａとしても知られるエゼチミブである。
[268] １つの態様では、抗高脂血症剤はＣＥＴＰ阻害剤である。１つの態様では、ＣＥＴＰ阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
神経障害
[269] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、神経障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、化合物は、式Ｉ又はＩＶの化合物である。ある態様では、処置され得る神経疾患及び障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、末梢神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、痛み、及び線維筋痛症を含む。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎に関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される。
[270] ある態様では、その量は、神経障害の１以上の症状を処置するために有効である。
[271] ある態様では、神経障害は精神障害である。ある態様では、精神障害は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び鬱病から選択される。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）又は術後せん妄である。
[272] 本開示は、痛みを処置又は管理するための方法も提供する。ある態様では、痛みは侵害受容性疼痛であり、方法は、侵害受容性疼痛に関する処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物又はその混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。ある態様では、方法は、少なくとも１種類の追加のＡＰＩを投与することをさらに含む。ある態様では、追加のＡＰＩは、ガバペンチン又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである。
[273] ある態様では、本開示は、炎症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[274] ある態様では、本開示は、線維筋痛症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[275] ある態様では、本開示は、子宮内膜症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[276] ある態様では、本開示は、外陰部痛に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[277] ある態様では、本開示は、急性術後痛を処置又は管理するための方法も提供する。
[278] ある態様では、本開示は、慢性腰痛を処置又は管理するための方法も提供する。
[279] ある態様では、本開示は、骨関節炎に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[280] ある態様では、本開示は、糖尿病性末梢神経障害に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[281] ある態様では、本開示は、筋骨格損傷又は外傷に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
肺及び血管の疾患及び障害
[282] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、肺障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式Ｉ又はＩＶの化合物である。
[283] ある態様では、処置され得る肺及び血管の疾患及び障害は、限定されるものではないが、肺炎症、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、アレルギー性気道応答、急性肺損傷、肺損傷、特発性肺線維症、細菌性肺炎、タバコの煙に誘発される肺炎症、及び血管炎症を含む。
[284] ある態様では、肺障害は、急性肺損傷、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、特発性肺線維症、肺損傷、及び肺炎症から選択される。
[285] ある態様では、肺障害は、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症である。
[286] ある態様では、肺障害は嚢胞性繊維症である。
[287] ある態様では、肺障害は特発性肺線維症である。
非医薬的使用
[288] １つの態様では、本発明は、非医薬的使用のための、例えば栄養補助食品として使用するための、本明細書に記載の化合物及びその混合物を含む組成物を提供する。
[289] ある態様では、非医薬的使用は、対象に、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物の２種類以上の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含むことができる。ある態様では、有効量は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるために有効な量である。
[290] １つの態様では、組成物は、対象において食事不足又は栄養障害に対抗するための方法に用いることができる。１つの態様では、組成物は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるための方法に用いることができる。
[291] １つの態様では、方法は、心臓の健康を向上させるための方法である。
[292] １つの態様では、方法は、関節の健康を向上させるための方法である。
[293] １つの態様では、方法は、眼の健康を向上させるための方法である。
[294] １つの態様では、方法は、認知の健康を向上させるための方法である。
併用療法
[295] 上記の方法の文脈において、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を疾患若しくは障害の１以上の症状を処置若しくは改善すること、又は上記の追加の非医薬的利益を提供することが意図された１種類以上の追加のＡＰＩ又は非医薬的薬剤と共に併用療法として投与することを含むことができる。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも1種類の追加のＡＰＩ若しくは非医薬的薬剤と一緒に、又は追加のＡＰＩ若しくは非医薬的薬剤とは別々に投与することができる。送達が一緒である場合、本発明の組成物は、追加のＡＰＩ若しくは非医薬的薬剤と同じ剤形中で、又は異なる剤形中で送達することができる。上記で論じられた本発明の利点の１つは、本明細書に記載の組成物を、追加のＡＰＩ又は非医薬的薬剤及び賦形剤と共に、単一の固体剤形に配合することの容易さであり、これは（遊離のＳＰＭ及びそれらのエステルの比較的不安定な油性液体形態とは対照的に）化学的及び物理的に安定であるそれらの自由流動性の粉末としての形態によるものである。
[296] 本発明を以下の実施例においてさらに記載するが、それらは、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
[297] 式Ｉ及びＩＶの典型的な化合物の構造を以下の表５に示す。
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
[298] 以下に例示する二価金属陽イオン以外の二価金属陽イオンを用いる本明細書に記載の化合物のペプチド−金属塩構成要素の化学合成は、当該技術で公知の技法を用いて本明細書に記載の方法を適合させることにより達成することができる。例えば、本明細書にその全体が援用される米国特許第５，０６１，８１５号において記載されている通りである。加えて、当業者は、以下に例示するＳＰＭ分子とは異なるＳＰＭ分子が、下記の金属−ジペプチド及びジペプチド骨格と同じ様式で組み合わせられることを理解するであろう。
[299] 代表的なＳＰＭ分子、例えばＲｖＥ１、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＰＤＸ、及びＬＸＡ４を合成する典型的な方法を本明細書に提供する。当業者は本明細書に記載の化合物のＳＰＭ構成要素を得るために代わりの方法を用いることができるため、これらは限定的でないことが意図される。例えば、合成の方法は、Li et al., Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2762-2766及びVik et al., Bioorganic and Med. Chem. Let 2017に記載されている。加えて、１種類以上のＳＰＭが、Ｃａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミシガン州アナーバー）のような供給業者を利用して購入可能である。
実施例１： ＲｖＥ１の合成
（５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエン酸）
Figure 2019517582
工程１： イソプロピル （５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジイノエート
Figure 2019517582
[300] ベンゼン（５０ｍＬ）中のイソプロピル （５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジイノエート（３．９７２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液を、ベンゼン（２５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−１−ヨードペンタ−１−エン−３−オール（３．６２ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４６４ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８２ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に添加した。混合物を脱気し、窒素でパージし（２回）、ピペリジン（６．５ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を脱気し、窒素でパージし、混合物を室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、過マンガン酸塩染色）は、限定的な（limiting）試薬の消費を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の粘性の暗い琥珀色の油／赤色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（０．７５Ｌシリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら５０％）により精製すると、４．２２ｇ（８３％）のイソプロピル （５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジイノエートが、粘性の琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.56 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 14.9, 11.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 2H), 5.00 (７重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 4.8, 3.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程２： イソプロピル （５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエート
Figure 2019517582
[301] 亜鉛粉末（２０８ｇ、３．２ｍｏｌ）及び水（１．２Ｌ）をフラスコに入れ、窒素流を溶液に１５分間通過させることにより脱気した。酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２０．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１５分間継続した。硝酸銀（２１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し（＃２濾紙、１８．５ｃｍブフナー漏斗）、残っている固体を水（２×２００ｍＬ）、メタノール（２×２００ｍＬ）、アセトン（２×２００ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。活性化された亜鉛を、１：１ メタノール／水（１．２Ｌ）を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール（５６ｍＬ）及びトリメチルシリルクロリド（９．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）中のイソプロピル （５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジイノエート（２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、４０℃に温め、窒素下で一晩撹拌した。反応をＧＣ−ＭＳによりモニターし、２２時間後に９９％の変換を示した。混合物を濾過し（ブフナー漏斗中の２枚の１８５ｍｍ ＃２濾紙の間の２５０ｍＬセライト）、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約９９％が除去されるまで真空中で濃縮した（水浴温度＜４０℃）。残っている溶液にブライン（５０ｍＬ）、少量の塩化ナトリウム、及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。粗製の黄色い油を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（１２０ｇシリカゲル、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で生成物が溶離する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．２７ｇ（６０％）のイソプロピル （５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエートが、透明な黄色い油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 (ddd, J = 15.8, 11.2, 4.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.04 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 16.0, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 5.00 (７重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.48 (７重線, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.45 (m, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程３： （５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエン酸（ＲｖＥ１）
Figure 2019517582
[302] ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のイソプロピル （５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエート（２．５１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２時間の撹拌後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（２８ｍＬ）でｐＨ７〜８に酸性化した。層を分離し、塩化ナトリウムをそれが飽和するまで水層に添加した。生成物が残らなくなるまで水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機性溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、トコフェロール（１滴）を添加し、真空中で濃縮した。粗製の粘性の琥珀色の油を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２５ｍＬシリカゲル、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１．３８ｇ（６５％）の（５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエン酸が、琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.52 (ddd, J = 19.6, 14.7, 11.3 Hz, 2H), 6.36 - 6.18 (m, 2H), 6.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.44 (７重線, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.40 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例２： ＲｖＥ１（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[303] メタノール（０．７５ｍＬ）及びトコフェロール（１．７ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中のＲｖＥ１（３８．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−リジル−Ｌ−リジン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に３時間置くと、６３ｍｇ（９３％）のＲｖＥ１（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした（crisp）泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.62 - 6.44 (m, 2H), 6.37 - 6.16 (m, 2H), 6.07 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.45 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.43 (tt, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (td, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 16H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例３： ビスＲｖＥ１ Ｍｇ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
メタノール（１ｍＬ）及びトコフェロール（２．１ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中のＲｖＥ１（６０．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネシウムリジネート（２７．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に３時間置くと、８５ｍｇ（９７％）のビス（ＲｖＥ１） マグネシウム Ｌ−リジネート塩が、非常に淡い橙色のパリパリした泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.61 - 6.46 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 2H), 6.10 (td, J = 11.1, 4.1 Hz, 4H), 5.79 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 2H), 5.45 (dt, J = 14.6, 8.9 Hz, 4H), 4.71 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 (ddq, J = 28.8, 14.7, 7.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.46 (m, 20H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
実施例４： ビスＲｖＥ１ Ｃａ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[304] メタノール（０．７ｍＬ）及びトコフェロール（２．６ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中のＲｖＥ１（７４．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のカルシウムリジネート（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に３時間置くと、１０４ｍｇ（９６％）のビス（ＲｖＥ１） カルシウム Ｌ−リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz、酸化重水素) δ 6.64 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 4H), 6.20 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 5.89 - 5.79 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.81 (dtd, J = 9.1, 6.4, 2.7 Hz, 4H), 1.75 - 1.37 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
実施例５： ＡＴ−ＲｖＤ１の合成
（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエン酸（１７−エピ−ＲｖＤ１）
Figure 2019517582
工程１： メチル（Ｚ）−６−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ，１１Ｚ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７，１１−テトラエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキサ−４−エノエート
Figure 2019517582
[305] （Ｒ，１Ｅ，５Ｚ）−１−ヨードオクタ−１，５−ジエン−３−オール（１．１８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｚ）−６−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキサ−４−エノエート（１．１３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水アセトニトリル（２５ｍＬ）を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル（４３ｍＬ）に溶解させ、脱気し、窒素でパージし（２回）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３８８．３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（５１６．９ｍｇ、２．７１ｍｏｌ）で処理し、脱気し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。１８．５時間後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、限定的な試薬が消費されたことを示し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）をフラスコに添加した。層を分離し、有機性溶液を合わせて水（Ｃｕがなくなるまで）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（１４０ｍＬシリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、０．４６ｇ（２９％）のメチル（Ｚ）−６−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ，１１Ｚ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７，１１−テトラエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキサ−４−エノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 14.6, 14.1 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.44 (p, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程２： メチル（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１５，１９−ペンタエン−１３−イノエート
Figure 2019517582
[306] メタノール（３１ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−６−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ，１１Ｚ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７，１１−テトラエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキサ−４−エノエート（０．３８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。４時間後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、過マンガン酸塩染色）は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を合わせて水（６０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（２５ｇシリカ、４５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、０．３４ｇ（９９％）のメチル（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１５，１９−ペンタエン−１３−イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 15.4, 10.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (td, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程３： メチル（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエノエート
Figure 2019517582
[307] 亜鉛粉末（２２．３ｇ、３４１ｍｍｏｌ）及び水（２５０ｍＬ）をフラスコに入れ、窒素流を溶液に１５分間通過させることにより脱気した。酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２．２４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１５分間継続した。硝酸銀（２．２４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を３０分間撹拌した。混合物を中型フリット（medium fritted）ブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水（２×５０ｍＬ）、メタノール（２×５０ｍＬ）、アセトン（２×５０ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。亜鉛混合物を、１：１ メタノール／水（２２０ｍＬ）を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール（３２５ｍＬ）及びトリメチルシリルクロリド（１．５６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）中のメチル（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１５，１９−ペンタエン−１３−イノエート（３５０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をＧＣ−ＭＳによりモニターし、２２時間後に１００％の変換を示した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し（１００ｍＬ、フィルターケーキを全ての生成物がセライトを通過するまでメタノールですすいだ）、濾液を、初期体積の約８０％が除去されるまで真空中で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。残っている溶液にブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｍＬシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２８８ｍｇ（８２％）のメチル（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエノエートが、ガラス状の淡黄色固体として得られた。注釈： １滴の（＋）−α−トコフェロールを、溶媒を除去する前に精製された生成物に添加した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 - 6.65 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 2H), 5.80 (ddd, J = 15.1, 12.6, 6.5 Hz, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.51 - 2.15 (m, 10H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程４： （４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエン酸（１７−エピ−ＲｖＤ１）
Figure 2019517582
[308] ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のメチル （４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエノエート（２４６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の冷却（３℃）溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。３℃で２２時間の撹拌後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、ＣＡＭ染色）は完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（約１７ｍＬ）でｐＨ７〜８まで酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（６×１０ｍＬ）。有機性溶液を合わせて水（２５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、トコフェロール（４．２ｍｇ）を添加し、真空中で濃縮すると、２０７ｍｇ（８７％）の（４Ｚ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１７Ｒ，１９Ｚ）−７，８，１７−トリヒドロキシドコサ−４，９，１１，１３，１５，１９−ヘキサエン酸（１７−エピ−ＲｖＤ１）が、半透明の黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (m, 1H), 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.47 - 2.12 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)。
実施例６： ＡＴ−ＲｖＤ１（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[309] メタノール（０．５ｍＬ）及びトコフェロール（０．９ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中の１７−エピ−ＲｖＤ１（２７．４ｍｇ、７２．８μｍｏｌ）の溶液を、Ｌ−リジル−Ｌ−リジン（１９．９ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に３時間置くと、４７ｍｇ（１００％）の１７−エピ−ＲｖＤ１（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 14.8, 11.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.00 (p, J = 10.8 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 3H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.40 - 2.15 (m, 8H), 2.06 (p, J = 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (dq, J = 16.5, 9.0, 8.0 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例７： ビスＡＴ−ＲｖＤ１ Ｍｇ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
メタノール（０．５ｍＬ）及びトコフェロール（１．３ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中の１７−エピ−ＲｖＤ１（３５．９ｍｇ、９５．４μｍｏｌ）の溶液を、マグネシウムＬ−リジネート（１５ｍｇ、４７．７μｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に３時間置くと、５１ｍｇ（１００％）のビス（１７−エピ−ＲｖＤ１） マグネシウム Ｌ−リジネート塩が、ガラス状の橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.81 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 14.6, 10.7 Hz, 2H), 6.09 - 5.94 (m, 4H), 5.86 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.49 (m, 6H), 5.36 (dt, J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 16H), 2.09 - 1.91 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 4H), 1.58 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例８： ＲｖＤ２の合成
（４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１０，１２，１４，１９−ヘキサエン酸）
Figure 2019517582
工程１： （Ｓ，４Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−メチル １５−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｚ）−ペンタ−２−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−ヒドロキシペンタデカ−４，８，１２，１４−テトラエン−１０−イノエート
Figure 2019517582
[310] （４Ｒ，５Ｓ）−４−（（１Ｅ，３Ｅ）−４−ヨードブタ−１，３−ジエン−１−イル）−２，２−ジメチル−５−（（Ｚ）−ペンタ−２−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（１．６８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びメチル−（Ｓ，４Ｚ，８Ｅ）−７−ヒドロキシウンデカ−４，８−ジエン−１０−イノエート（０．９１９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水アセトニトリル（３×５ｍＬ）を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、真空下で脱気し、窒素でパージし（２回）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３１８ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．３１５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．０５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌し、一晩で室温まで温めた。１８時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（７５ｍＬ）をフラスコに添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機性溶液を合わせて水（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１．４８ｇ（７９％）の（Ｓ，４Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−メチル １５−（（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（（Ｚ）−ペンタ−２−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−ヒドロキシペンタデカ−４，８，１２，１４−テトラエン−１０−イノエートが、褐色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 5.48 (m, 3H), 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 6H), 2.27 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程２： （４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−メチル ７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１２，１４，１９−ペンタエン−１０−イノエート
Figure 2019517582
[311] メタノール（７５ｍＬ）中の（Ｓ，４Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−メチル １５−（（４Ｒ，５Ｓ，）−２，２−ジメチル−５−（（Ｚ）−ペンタ−２−エン−１−イル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−ヒドロキシペンタデカ−４，８，１２，１４−テトラエン−１０−イノエート（１．４８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（１９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、過マンガン酸塩染色）は、反応が完了していることを示した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１滴の（＋）−α−トコフェロールで処理し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１．０３ｇ（７７％）の（４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−メチル ７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１２，１４，１９−ペンタエン−１０−イノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 2H), 5.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.29 (dt, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程３： （４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−メチル ７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１０，１２，１４，１９−ヘキサエノエート
Figure 2019517582
[312] 亜鉛粉末（６３．６８ｇ、９７３．６ｍｍｏｌ）及び水（７５０ｍＬ）をフラスコに入れ、窒素流を溶液に１５分間通過させることにより脱気した。酢酸銅（ＩＩ）一水和物（６．３５ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、脱気をさらに１５分間継続した。硝酸銀（６．３５ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を３０分間撹拌した。混合物を中型フリットブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水（２×１６０ｍＬ）、メタノール（２×１６０ｍＬ）、アセトン（２×１６０ｍＬ）、及びエーテル（２×１６０ｍＬ）で洗浄した。活性化された亜鉛を、１：１ メタノール／水（３２０ｍＬ）を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール（１Ｌ）及びトリメチルシリルクロリド（４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）中の（４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−メチル ７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１２，１４，１９−ペンタエン−１０−イノエート（１．０３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をＧＣ−ＭＳによりモニターし、２２時間後に１００％の変換を示した。混合物をセライトのパッドで濾過し（フィルターケーキをメタノールですすいだ）、濾液を初期体積の約７０％が除去されるまで真空中で濃縮した（水浴温度を２７℃未満で維持した）。残っている溶液に、２層が形成されるまで水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、１滴の（＋）−α−トコフェロールで処理し、真空中で濃縮（水浴温度を２７℃未満で維持した）すると、１．２７ｇ（８２％）の粗生成物が、淡黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 3H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.25 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.73 (dq, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 6H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程４： （４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１０，１２，１４，１９−ヘキサエン酸（ＲｖＤ２）
Figure 2019517582
[313] 窒素下のＴＨＦ（５４ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｚ）−メチル ７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１０，１２，１４，１９−ヘキサエノエート（１．０３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理し、４℃で１日撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（１７５ｍＬ）で酸性化した（ｐＨ７〜８）。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（６×７５ｍＬ）で十分に抽出した。有機性溶液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、０．９４ｇ（７５％）の（４Ｚ，７Ｓ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１６Ｒ，１７Ｓ、１９Ｚ）−７，１６，１７−トリヒドロキシドコサ−４，８，１０，１２，１４，１９−ヘキサエン酸（ＲｖＤ２）が、不透明な黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.59 - 5.44 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例９： ＲｖＤ２（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[314] メタノール（０．５ｍＬ）中のＬ，Ｌ−リジルリジン（５８．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液を、トコフェロールの溶液（０．２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に２．８ｍｇ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中のＲｖＤ２（８４．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を２０分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（約３ｍＬ）に再懸濁し、０℃に冷却し、３時間撹拌して固体を摩砕した。ごく少量の濾過可能な固体が形成され、懸濁液を−２０℃で一晩保管した。その物質を濾過し、真空オーブン（周囲温度）中で一晩乾燥させると、４６ｍｇ（３３％）のＲｖＤ２ Ｌ，Ｌ−リジルリジン塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 14.7, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.4, 10.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (m, 4H), 4.27 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例１０： ビスＲｖＤ２ Ｍｇ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[315] メタノール（０．５ｍＬ）中のマグネシウム Ｌ−リジネート（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液を、トコフェロールの溶液（０．２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に３．１ｍｇ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中のＲｖＤ２（１０４．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を２０分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（約３ｍＬ）に再懸濁し、１．５時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン（周囲温度）中で一晩乾燥させると、１０７ｍｇ（７９％）のビス（ＲｖＤ２） マグネシウム Ｌ−リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.83 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 4H), 5.87 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.54 - 5.34 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 16H), 2.10 - 1.93 (m, 8H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例１１： ＰＤＸ（Ｌ，Ｌ）−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[316] メタノール（０．５ｍＬ）中のＬ，Ｌ−リジルリジン（５５．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液を、トコフェロールの溶液（０．２ｍＬのＥｔＯＡｃ中１．８ｍｇ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中のＰＤＸ（８０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を２０分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（約３ｍＬ）に再懸濁し、３時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン（周囲温度）中で一晩乾燥させると、５２ｍｇ（３９％）のＰＤＸ Ｌ，Ｌ−リジルリジン塩が、非常に粘着性の橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.70 (dd, J = 14.6, 9.3 Hz, 2H), 6.01 - 5.89 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.8, 8.0, 6.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.25 (m, 6H), 4.24 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 6H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 6H), 1.45 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例１２： ビスＰＤＸ Ｍｇ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[317] メタノール（０．５ｍＬ）中のマグネシウムＬ−リジネート（４０．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液を、トコフェロールの溶液（０．２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に２．２ｍｇ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中のＰＤＸ（１０３．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を２０分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（約３ｍＬ）に再懸濁し、１．５時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン（周囲温度）中で一晩乾燥させると、６８ｍｇ（５０％）のビス（ＰＤＸ） マグネシウム Ｌ−リジネート塩が、わずかにべたつく（tacky）橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.74 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 4H), 6.04 - 5.92 (m, 4H), 5.76 (ddd, J = 15.0, 6.4, 3.6 Hz, 4H), 5.53 - 5.29 (m, 12H), 4.30 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.53 - 2.24 (m, 16H), 2.10 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (dt, J = 15.1, 6.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例１３： ＬＸＡ４の合成
（５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエン酸）
Figure 2019517582
工程１： エチル ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７−トリエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブタノエート
Figure 2019517582
[318] ベンゼン（１０ｍＬ）中のエチル ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブタノエート（２．２８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の脱気された溶液を、ベンゼン（３４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−１−ヨードオクタ−１−エン−３−オール（２．６４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１８１ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にアルゴン下で添加した。ピペリジン（３．８ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、アルゴンでパージし、室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、過マンガン酸塩染色）は、限定的な試薬の消費を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の油を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（７００ｍＬシリカゲル、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２．８４ｇ（８６％）のエチル ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７−トリエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブタノエートが、淡い琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.32 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 1.79 (ddtd, J = 12.6, 10.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (q, J = 3.7, 2.8 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 3H)。
工程２： エチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１３−トリエン−１１−イノエート
Figure 2019517582
[319] ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中のエチル ４−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ，１Ｅ，３Ｅ，７Ｅ）−９−ヒドロキシテトラデカ−１，３，７−トリエン−５−イン−１−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ブタノエート（２．８４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１６時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、過マンガン酸塩染色）は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機性溶液を合わせて水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。琥珀色の油をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｍＬシリカゲル、５０％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１．５７ｇ（６１％）のエチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１３−トリエン−１１−イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 6.9 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (dtd, J = 17.6, 6.9, 3.3 Hz, 4H), 3.70 (dq, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 7.3, 2.2 Hz, 2H), 1.83 (ddq, J = 13.2, 9.2, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.28 (m, 10H), 1.25 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
工程３： エチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエノエート
Figure 2019517582
[320] 亜鉛粉末（１０４．６ｇ、１．６ｍｏｌ）及び水（１．２Ｌ）をフラスコに入れ、窒素流を溶液に１５分間通過させることにより脱気した。酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１０．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を１５分間継続した。硝酸銀（１０．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し（＃２濾紙、ブフナー漏斗）、残っている固体を水（２×１００ｍＬ）、メタノール（２×１００ｍＬ）、アセトン（２×１００ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。亜鉛を、１：１ メタノール／水（８４０ｍＬ）を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール（４００ｍＬ）及びトリメチルシリルクロリド（７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）中のエチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１３−トリエン−１１−イノエート（１．５７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その懸濁液を、室温にて窒素下で一晩撹拌した。反応をＧＣ−ＭＳによりモニターし、２３時間後に９９％より多い変換を示した。混合物を濾過し（ブフナー漏斗中の２枚の１８５ｍｍ ＃２濾紙の間の１００ｍＬセライト）、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約９９％が除去されるまで真空中で濃縮した（水浴温度＜３５℃）。残っている溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈し、少量の塩化ナトリウムを添加した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。粗製の黄色い蝋状物質を１：１ ＤＣＭ／ヘキサン中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｍＬシリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら７５％）により精製すると、１．２６ｇ（８０％）のエチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエノエートが、粘着性の半透明の黄色い蝋状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 - 6.63 (m, 1H), 6.44 - 6.19 (m, 4H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.6, 9.1, 6.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 3H)。
工程４： （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエン酸（ＬｘＡ４）
Figure 2019517582
[321] ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のエチル （５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエノエート（１．２６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の冷却（４℃）溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。４℃で１５時間撹拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、過マンガン酸塩染色）は完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（約３０ｍＬ）でｐＨ７〜８に酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機性溶液を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、トコフェロール（５ｍｇ）を添加し、真空中で濃縮すると、０．７７ｇ（６６％）の（５Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−５，６，１５−トリヒドロキシイコサ−７，９，１１，１３−テトラエン酸が、不透明な淡黄色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.82 - 6.64 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.6, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.3, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.26 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 3H)。
実施例１４： ビス ＬＸＡ４ Ｍｇ ジ−（Ｌ）−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[322] メタノール（１．６ｍＬ）及びトコフェロール（３．３ｍｇを０．２ｍＬの酢酸エチル中で予め溶解させたもの）中のＬｘＡ４（８４．４．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネシウムＬ−リジネート（３７．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に一晩置くと、１２２ｍｇ（１００％）のビス（ＬｘＡ４） マグネシウム Ｌ−リジネート塩が、非常に淡い橙色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.64 (m, 4H), 6.37 (ddd, J = 15.1, 10.8, 1.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.06 - 5.92 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 6.5, 5.0, 1.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 2.19 (ddd, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 4H), 1.91 - 1.41 (m, 24H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.86 (m, 6H)。
実施例１５： 式Ｉ及びＩＶの化合物は、分解に対する増大した安定性を示す
[323] 式Ｉ及びＩＶに基づく選択されたＳＰＭ及びそれらのイオン性誘導体の安定性を評価した。親ＳＰＭ及びその固体性イオン性誘導体を、開いた試験管中に置き、６８Ｆ〜７２Ｆの室温及び２０〜４０％の相対湿度で６週又は８週間維持した。安定性の定性的実証は、標準的な高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析法を用いて決定した。簡潔には、ＨＰＬＣ分析は、ＥＬＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上に取り付けられたＰＦＰカラム（Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０、ＰＦＰ、４．６×１５０ｍｍ、２．７ｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）にて実施した。移動相は、共に０．１％トリフルオロ酢酸を含有する溶液Ａ（水）と溶液Ｂ（アセトニトリル）との勾配で構成した。勾配プログラムは、溶液Ｂに関して３０〜８０％であった。流速は０．５ｍＬ／分であった。最初の時点でのベースラインのＨＰＬＣ追跡と比較した新しいＨＰＬＣピークの出現は、分解産物及び安定性の欠如を示している。その後の時点におけるそのような新しいＨＰＬＣピークの不在は安定性を示している。
[324] 最初の時点において、ＲｖＥ１は、保持時間（ｒｔ）７分における単一の主なピークとして溶離し、わずかな分解産物が、１５分及び１７．５分において溶離する（図１Ａ）。上記の試験条件への８週間の曝露後、ＲｖＥ１は、ｒｔ１５〜２５分における分解産物に対応する多数のピークの出現（図１Ｂ）により示されるように、大規模に分解していた。
[325] 対照的に、同じ条件下で、ＲｖＥ１ マグネシウム（Ｍｇ） ジ−リジネートは分解産物を一切示さなかった。最初の時点において、ＲｖＥ１ Ｍｇ ジ−リジネートは、そのＲｖＥ１ Ｍｇ ジ−リジネート塩からの（ｒｔ７分における）ＲｖＥ１及び（ｒｔ３分における）リジンへの解離を表す２個のピークとして溶離する（図２Ａ及び２Ｂを比較）。
[326] 同様に、ＲｖＥ１のカルシウム（Ｃａ） ジ−リジネート塩形態は、Ｍｇ ジ−リジネート塩形態に関して観察されたものと同様の高められた安定性プロフィールを示した（図３Ａを３Ｂと比較）。この例において、そしてＭｇ ジ−リジネート塩に関して観察されたように、最初の時点及び試験条件への６週間の曝露後において、化合物は、２個のピーク：ＲｖＥ１（ｒｔ７分）及びリジン（ｒｔ３分）として溶離し、これは、ＲｖＥ１ Ｃａ ジ−リジネート塩の解離を反映している。分解産物に対応する追加のピークは観察されなかった。
[327] 式Ｉの代表的な化合物であるＲｖＥ１のリジルリジン（ｌｙｓ ｌｙｓ）塩形態は、同様の高められた安定性を示した。式ＩＶの化合物と同様に、最初の時点において、ＲｖＥ１ ｌｙｓ ｌｙｓは２個のピーク：ＲｖＥ１（ｒｔ７分）及びリジン（ｒｔ３分）として溶離する（図４Ａ）。上記の試験条件下で８週間後、これらの同じ２個のピークが分解産物を伴わずに存在している（図４Ｂ）。
[328] 要約すると、これらの結果は、ＲｖＥ１の遊離酸形態は試験条件への８週間の曝露の間に有意な分解を経て（図１Ａを１Ｂと比較）、一方でＲｖＥ１をＳＰＭ構成要素として有する式Ｉ及びＩＶの代表的な化合物は、同じ条件下で同じ又は同様の期間でＳＰＭの分解を示さなかったことを示している。これらの結果は、式Ｉ及びＩＶの化合物が、そうでなければ本明細書で用いられた条件下で不安定であるＳＰＭの遊離酸形態の安定性を有意に向上させられることを示している。
均等物
[329] 当業者は、単なるルーチン的な実験法を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
[330] 本明細書で引用された全ての参考文献は、それぞれ個々の刊行物又は特許又は特許出願が、具体的かつ個々にその全体が全ての目的に関して援用されることが示された場合と同程度まで、その全体が全ての目的に関して本明細書に援用される。
[331] 本発明は、本明細書に記載の特定の態様により範囲を限定されるべきではない。実際、本明細書に記載の本発明に加えて本発明の様々な改変が、当業者には前記の記載及び添付の図面から明らかになるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
[331] 本発明は、本明細書に記載の特定の態様により範囲を限定されるべきではない。実際、本明細書に記載の本発明に加えて本発明の様々な改変が、当業者には前記の記載及び添付の図面から明らかになるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
本願は以下の発明を包含する。
［項目１］ 式１：
Figure 2019517582
 式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）、レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２）、アスピリン誘発ＲｖＤ１（ＡＴ−ＲｖＤ１）、ＡＴ−ＲｖＤ２、レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）、ＡＴ−ＲｖＥ１、プロテクチンＤＸ（ＰＤＸ）、ＡＴ−ＰＤ１、リポキシンＡ４（ＬＸＡ４）、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター（ＳＰＭ）分子であり、
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく、
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも１個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいＣ １ 〜Ｃ １０ アルキルであり、
ＸはＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである、
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［項目２］ Ｒ １ 及びＲ ２ が独立して−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｙ １ 及び−（ＣＨ ２ ） ４ −Ｙ ２ から選択され、Ｙ １ 及びＹ ２ はそれぞれ項目１に示された塩基性官能基である、項目１に記載の化合物。
［項目３］ ＸがＨである、項目１又は２に記載の化合物。
［項目４］ Ｒ １ 及びＲ ２ がともに−（ＣＨ ２ ） ４ −Ｙ ２ であり、Ｙ ２ はＮＨ ３ ＋ である、項目２に記載の化合物。
［項目５］ Ｒ １ 及びＲ ２ がともに−（ＣＨ ２ ） ４ −Ｙ ２ であり、Ｙ ２ はＮＨ ３ ＋ である、項目３に記載の化合物。
［項目６］ Ａ及びＢが同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＰＤＸ、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目７］ Ａ及びＢが、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、項目５又は６に記載の化合物。
［項目８］ Ａ及びＢがＲｖＥ１又はＬＸＡ４である、項目７に記載の化合物。
［項目９］ 表５の化合物４、９、１４、１９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
［項目１０］ 表５の化合物４及び９から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
［項目１１］ 表５の化合物１４及び１９から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
［項目１２］ 項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
［項目１３］ 項目９〜１１のいずれか１項、好ましくは項目１１に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、項目１２に記載の医薬組成物。
［項目１４］ 経口又は直腸剤形として配合される、項目１２又は１３に記載の医薬組成物。
［項目１５］ 療法に使用するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目１６］ それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目１〜１４のいずれかに記載の化合物又は組成物。
［項目１７］ 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目１８］ 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目１９］ 項目１７に記載のＩＢＤ関連疾患若しくは障害、又は項目１８に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、項目９、１０、１１、又は１３のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目２０］ 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、項目１８又は１９に記載の化合物又は組成物。
［項目２１］ 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のＳＰＭ溶液を、等モル量のＬ−リジル−Ｌ−リジンと接触させることを含む、項目９〜１１のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
［項目２２］ 式ＩＶ：
Figure 2019517582
 式中、
Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ ２＋ ）、カルシウム（Ｃａ ２＋ ）、及び亜鉛（Ｚｎ ２＋ ）から選択される二価金属であり、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択されるＳＰＭ分子であり、
Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく、
Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｙ １ 及び−（ＣＨ ２ ） ４ −Ｙ ２ であり、ここで、Ｙ １ 及びＹ ２ はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
Ｘ １ 及びＸ ２ は、それぞれ独立してＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜５アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
［項目２３］ Ｍが、マグネシウム（Ｍｇ ２＋ ）又はカルシウム（Ｃａ ２＋ ）から選択される、項目２２に記載の化合物。
［項目２４］ Ｒ １ 及びＲ ２ がそれぞれ−（ＣＨ ２ ） ４ −Ｙ ２ であり、Ｙ ２ は−ＮＨ ３ ＋ である、項目２２又は２３に記載の化合物。
［項目２５］ Ｘ １ 及びＸ ２ がそれぞれＨである、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２６］ Ａ及びＢが同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＰＤＸ、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２７］ Ａ及びＢが、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、項目２６に記載の化合物。
［項目２８］ Ａ及びＢが、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から選択される、項目２７に記載の化合物。
［項目２９］ 表５の化合物１〜３、６〜８、１１〜１３、１６〜１８、２１〜２３、２６〜２８、３１〜３３、及び３６〜３８から成る群より選択される、項目２２に記載の化合物。
［項目３０］ 表５の化合物１〜３及び６〜８から成る群より選択される、項目２２に記載の化合物。
［項目３１］ 表５の化合物１１〜１３及び１６〜１８から成る群より選択される、項目２２に記載の化合物。
［項目３２］ 項目２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
［項目３３］ 項目２９〜３１のいずれか１項、好ましくは項目２８又は２９に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
［項目３４］ 経口又は直腸剤形として配合される、項目３２又は３３に記載の医薬組成物。
［項目３５］ 療法に使用するための、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目３６］ それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目３７］ 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目３８］ 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目３９］ 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、項目３０、３１、又は３３のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
［項目４０］ 処置する方法における、項目３８又は３９に記載の化合物又は組成物。
［項目４１］ 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のＳＰＭ溶液を、ＳＰＭのモル量：金属ジ−リジネートのモル量が約２：１であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、項目２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
［項目４２］ 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、項目４１に記載の方法。

Claims (42)

  1. 式１：
    Figure 2019517582
     式中、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、レゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）、レゾルビンＤ２（ＲｖＤ２）、アスピリン誘発ＲｖＤ１（ＡＴ−ＲｖＤ１）、ＡＴ−ＲｖＤ２、レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）、ＡＴ−ＲｖＥ１、プロテクチンＤＸ（ＰＤＸ）、ＡＴ−ＰＤ１、リポキシンＡ４（ＬＸＡ４）、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター（ＳＰＭ）分子であり、
    Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく、
    Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも１個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    ＸはＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである、
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が独立して−（ＣＨ２）３−Ｙ１及び−（ＣＨ２）４−Ｙ２から選択され、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ請求項１に示された塩基性官能基である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ２がともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１及びＲ２がともに−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２はＮＨ３ ＋である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ａ及びＢが同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＰＤＸ、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａ及びＢが、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、請求項５又は６に記載の化合物。
  8. Ａ及びＢがＲｖＥ１又はＬＸＡ４である、請求項７に記載の化合物。
  9. 表５の化合物４、９、１４、１９、２４、２９、３４、及び３９から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 表５の化合物４及び９から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 表５の化合物１４及び１９から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 請求項９〜１１のいずれか１項、好ましくは請求項１１に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 経口又は直腸剤形として配合される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 療法に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  16. それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又は組成物。
  17. 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  18. 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  19. 請求項１７に記載のＩＢＤ関連疾患若しくは障害、又は請求項１８に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、請求項９、１０、１１、又は１３のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  20. 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、請求項１８又は１９に記載の化合物又は組成物。
  21. 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のＳＰＭ溶液を、等モル量のＬ−リジル−Ｌ−リジンと接触させることを含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
  22. 式ＩＶ：
    Figure 2019517582
     式中、
    Ｍは、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、及び亜鉛（Ｚｎ２＋）から選択される二価金属であり、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＰＤＸ、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＰＤ１、ＡＴ−ＬＸＡ４、及びＡＴ−ＲｖＥ１から成る群より選択されるＳＰＭ分子であり、
    Ａ及びＢは、同じでも異なっていてもよく、
    Ａ又はＢのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）３−Ｙ１及び−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、ここで、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨ又はＣＯ−Ｚであり、Ｚは、１〜５アミノ酸を含むペプチドである、
    の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
  23. Ｍが、マグネシウム（Ｍｇ２＋）又はカルシウム（Ｃａ２＋）から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１及びＲ２がそれぞれ−（ＣＨ２）４−Ｙ２であり、Ｙ２は−ＮＨ３ ＋である、請求項２２又は２３に記載の化合物。
  25. Ｘ１及びＸ２がそれぞれＨである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ａ及びＢが同じであり、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＰＤＸ、ＡＴ−ＲｖＤ１、ＡＴ−ＲｖＤ２、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ａ及びＢが、ＲｖＥ１、ＬＸＡ４、ＡＴ−ＲｖＥ１、及びＡＴ−ＬＸＡ４から成る群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ａ及びＢが、ＲｖＥ１又はＬＸＡ４から選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. 表５の化合物１〜３、６〜８、１１〜１３、１６〜１８、２１〜２３、２６〜２８、３１〜３３、及び３６〜３８から成る群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  30. 表５の化合物１〜３及び６〜８から成る群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  31. 表５の化合物１１〜１３及び１６〜１８から成る群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
  32. 請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  33. 請求項２９〜３１のいずれか１項、好ましくは請求項２８又は２９に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  34. 経口又は直腸剤形として配合される、請求項３２又は３３に記載の医薬組成物。
  35. 療法に使用するための、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  36. それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  37. 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  38. 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  39. 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、請求項３０、３１、又は３３のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
  40. 処置する方法における、請求項３８又は３９に記載の化合物又は組成物。
  41. 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のＳＰＭ溶液を、ＳＰＭのモル量：金属ジ−リジネートのモル量が約２：１であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法。
  42. 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
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