JP2019517582A - 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 - Google Patents

特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症の特定の脂質メディエーターの塩である式I〜IVの化合物、それを含有する組成物、及び慢性炎症若しくは過剰な炎症又は両方を特徴とする様々な疾患及び障害の処置にそれを使用する方法に関するものである。【選択図】なし

Description

[01] 本発明は、脂質分子の塩形態である新規の化学的実体及びそれらの使用に関するものである。
[02] 動物組織における炎症反応は、2つの相:開始及び収束を有する。細胞レベルで、開始は、浮腫並びに免疫細胞、例えば好中球、単球及びマクロファージの蓄積により特性付けられる。炎症反応の開始相は、昔からアラキドン酸の代謝産物、例えば好酸球、好中球及び単球に関する走化性因子であるプロスタグランジンPGE及びPGD並びに白血球の接着、走化性、及び集合を誘発するロイコトリエン、特にLTBにより駆動される活性なプロセスとして認識されてきた。炎症を起こした組織を健康な状態に戻すため、過剰な炎症細胞、細胞の残骸、及び宿主防御の他の残遺物、並びにあらゆる侵入している微生物が排除されなければならない。炎症反応のこの「収束」相は、長年、開始相の走化性因子の希釈の結果である受動的プロセスであると信じられていた。今日では、炎症の収束は、様々な分子により駆動される能動的なプロセスとして認識されている。例えば、プロテクチン類及びレゾルビン類は、炎症の部位において局所的に産生されるオータコイドである。それらは、過剰な好中球及び細胞の残骸を除去することができるマクロファージへと分化する非炎症性単球を集めることにより炎症を収束させるのを助ける。これらの分子は、炎症の「特異的炎症収束性メディエーター(specialized pro-resolving mediators)」(「SPM」)のクラスの一部である。他のSPMには、リポキシン、アスピリン誘発レゾルビン、及びアスピリン誘発プロテクチンが含まれる。Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311を参照。
[03] 過剰な炎症は、血管疾患、代謝疾患、及び神経疾患を含めた多くの慢性疾患における統合的構成要素として広く認識されている。例えば、Serhan, C.N., Nature 2014 510:92-101を参照。従って、過剰な炎症を収束させる能力は、ヒト及び動物の健康に重要である。
[04] 研究者は、アルツハイマー病、熱傷創、慢性膵炎、糖尿病性創傷、皮膚炎、肺炎症、末梢神経損傷、肥満、アレルギー性気道応答、筋萎縮性側索硬化症、急性肺損傷、線維症、細菌感染、腹膜炎、ドライアイ、組織再生、痛み、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、大腸炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、HSV−角膜炎、同種移植片拒絶、心臓虚血、細菌性肺炎、タバコの煙に誘発される肺炎症、血管炎症、線維筋痛症、及び迷走神経切除術に関連する疾患モデルを含む数多くの疾患モデルにおいて様々なSPMに関する役割を確立してきた。例えば、Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311参照。米国特許第8,008,282号及び第6,627,658号は、リポキシン類似体及び血管新生の阻害剤としてのそれらの使用を記載している。米国特許第5,441,951号、第5,648,512号、第6,048,897号、第6,316,648号、第6,569,075号、第6,887,901号、第7,288,569号、及び第7,294,728号、第7,741,369号、及び第7,741,369号は、リポキシン化合物、及び細胞増殖性障害の処置におけるそれらの使用を記載している。米国特許第8,119,691号は、喘息及び炎症性気道疾患の処置におけるリポキシン及びアスピリン誘発リポキシン並びにそれらの類似体を記載している。
[05] 米国特許出願公開第2006−0293288号は、胃腸炎症、並びに潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、抗生物質関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル大腸炎、微視的又はリンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、大腸ポリープ、家族性ポリープ、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、ヘリコバクターピロリ、過敏性腸症候群、非特異性下痢性疾患、及び腸癌のような病気を処置するためのレゾルビンの使用を記載している。
[06] 米国特許第6,670,396号、第7,053,230号、第7,709,669号、第7,737,178号、及び第8,349,896号は、アスピリン誘発脂質メディエーター、並びに炎症を処置するための方法(例えばここで、炎症は、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位(distal)直腸炎、リウマチ様脊椎炎、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、乾癬、皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アトピー性若しくは脂漏性皮膚炎、アレルギー性若しくは刺激性接触性皮膚炎、亀裂性湿疹(eczema craquelee)、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射線皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、動脈炎症、冠動脈梗塞損傷(coronary infarct damage)、再狭窄、ブドウ膜炎、虹彩炎、結膜炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、嚢胞性繊維症、収縮刺激性の病気、喘息、特発性気管支喘息、動脈平滑筋収縮、冠血管攣縮、心筋梗塞、虚血に誘発される心筋損傷、脳攣縮、卒中、炎症性腸障害、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、アレルギー性の病気、湿疹、アレルギー性腸疾患、セリアック病、アレルギー性の眼病、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、血小板凝集を含む病気、冠動脈血栓、静脈炎、又は静脈血栓症として現れる)、及び心血管疾患を処置する方法におけるそれらの使用を記載している。
[07] 米国特許出願公開第2012−0245229号は、レゾルビンを投与することにより糖尿病性神経障害又はHIV感染に関係する痛みを含めた神経障害性の痛みを処置する方法、術後痛、炎症性の痛み、癌と関係する痛み、及び線維筋痛症と関係する痛みを処置する方法を記載している。
[08] Limらは、多数の炎症痛モデルにおけるSPMの鎮痛効力を記載し、レゾルビン及び関連する物質を炎症及び病的な痛みの悪化を予防するための療法的候補として特性付けている。Lim et al. “Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain” BioMed Research International 2015, pp. 1-14, Article ID 830930参照。Linは、これらの分子の「強力な効力」及び「無視できる有害な作用」は、それらを臨床使用のための魅力的な候補薬剤にすることも特筆している。
[09] 米国特許出願公開第2015−0126602号は、天然の特異的炎症収束性メディエーター及びそれらの前駆体、例えば18HEPE及び17HDHAを含有する抗炎症活性を有する油、並びに炎症性の病気、例えば(アテローム性動脈硬化、高血圧、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、内皮反応低下、心筋梗塞及び脳卒中を含む)心血管疾患、(例えばインスリン感受性の喪失、肥満、脂肪肝、及び/又は胆汁うっ滞により特性付けられる)メタボリックシンドローム、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、及び失行症)、アトピー性/アレルギー性反応、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性の痛み、ざ瘡、乾癬、酒さ、喘息、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、敗血症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、歯周炎、炎症性腸疾患、クローン病、黄斑変性、ドライアイ症候群、胃潰瘍形成、癌、及び自己炎症性障害を処置するために同じものを用いる方法を記載している。
[10] 米国特許第7,378,444号及び米国特許第7,595,341号は、ω−3脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体、並びに炎症性、血管増殖性、心血管、血栓静脈炎性(thrombophlebotic)、血管、眼、皮膚科学的、神経変性、肺、内分泌、生殖、リウマチ学的疾患、及び胃腸疾患を処置するための使用の方法を記載している。
[11] これらの化合物の療法的有望性を満たし、多くの有望なインビトロ及び細胞薬理学の観察結果を臨床的利益に変換するために、SPM及び炎症の他の脂質メディエーター(それらの類似体及び誘導体を含む)を療法上有効量で標的組織に送達することができる組成物を開発する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性に取り組む。
米国特許第8,008,282号 米国特許第6,627,658号 米国特許第5,441,951号 米国特許第5,648,512号 米国特許第6,048,897号 米国特許第6,316,648号 米国特許第6,569,075号 米国特許第6,887,901号 米国特許第7,288,569号 米国特許第7,294,728号 米国特許第7,741,369号 米国特許第8,119,691号 米国特許出願公開第2006−0293288号 米国特許第6,670,396号 米国特許第7,053,230号 米国特許第7,709,669号 米国特許第7,737,178号 米国特許第8,349,896号 米国特許出願公開第2012−0245229号 米国特許出願公開第2015−0126602号 米国特許第7,378,444号 米国特許第7,595,341号
Serhan et al., "Lipid Mediators of Inflammation", Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311 Serhan, C.N., Nature 2014 510:92-101 Lim et al. "Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain" BioMed Research International 2015, pp. 1-14, Article ID 830930
[12] 本発明は、リポキシン、レゾルビン、プロテクチン、及びそれらのアスピリン誘発対応物を含む特異的炎症収束性メディエーター(本明細書において「SPM」と呼ばれる)の新規の塩形態を提供する。本明細書に記載のSPM塩は、式I〜IVに記載される骨格により提供される少なくとも1個の塩基性官能基にイオン結合した少なくとも1個又は2個のSPM分子を含有する。例えば、式I及びIIIの化合物において、骨格は、ペプチドベースであり;式IVの化合物において、骨格は、二価金属−アミノ酸キレート又は二価金属−ペプチドキレートであり;そして式IIの化合物において、骨格は、ジペプチド又は一価金属若しくは非金属ジペプチドである。
[13] 本明細書に記載の塩の陰イオン性対イオン構成要素を形成する少なくとも1個又は2個のSPM分子は、本明細書に記載の化合物及び組成物の「SPM構成要素」と呼ばれ得る。ある態様では、SPM構成要素は、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、レゾルビンE1(RvE1)、プロテクチンDX(PDX)、及びリポキシンA4(LXA4)から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、アスピリン誘発(AT)レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ATレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。これらのSPM化合物の化学名及び式を、参照のために以下の表1〜4に提供する。
[14] 式I、III、及びIVの一部の化合物の構造の特定の非限定的な例を表5に示す。
[15] ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して化学分解に対して安定化されている。ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して向上した生物学的利用能を有する。
[16] 本明細書に記載の化合物は、固体剤形を生成するために例えば物理的混合により容易に互いと、そして他の生物学的に有効な薬剤と組み合わせられる、又は液体剤形を生成するために水性媒体中で溶解させられることができる。従って、本明細書に記載の化合物は、固体剤形、例えば経口又は直腸剤形としての配合に関するそれらの適合性に加えて、例えば静脈内及び筋内注射経由を含む非経口投与形態のための水性液体としての配合に適している。これらの利点及び他の利点は、以下により詳細に記載する。
[17] ある態様では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するために有用である。
[18] ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[19] ある態様では、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[20] ある態様では、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[21] ある態様では、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[22] ある態様では、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
式Iの化合物
[23] ある態様では、本開示は、式I:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
及びRは、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであって、分枝していてもよく;
XはH又はCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
、R、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
XはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及びCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
、R、及びCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
、R、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつXはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及びCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR、R、及びCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[24] 式Iの化合物は、少なくとも2個のアミノ酸部分及びSPM構成要素としての1個又は2個のSPM分子(A、B)から成るペプチド構成要素を含む。ある態様では、A及びBは同じであり、それぞれが独立してLXA4、AT−LXA4、PDX、RvE1、AT−RvE1、RvD1、AT−RvD1、RvD2、及びAT−RvD2から成る群より選択される。SPM構成要素を以下により詳細に記載する。
[25] ペプチド構成要素は、長さ2〜10又は2〜20アミノ酸、好ましくは2、3、4、又は5アミノ酸であることができる。ペプチド構成要素は、XがHである場合、2アミノ酸残基から成り、XがCO−Zである場合、3〜5、3〜10、又は3〜20アミノ酸残基のペプチドである。
[26] ある態様では、XはHであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミン、又は前記の1以上の誘導体から選択されるアミノ酸のジペプチドから成る。ある態様では、XはHであり、ペプチド構成要素は、リジンのジペプチドから成る。
[27] ある態様では、XはHであり、R及びRは、それぞれ独立して、−(CH−NHC(NH )−NH、−(CH−NH 、及び−(CH−C(O)NH から選択される。ある態様では、R及びRは同じである。ある態様では、R及びRは異なる。
[28] ある態様では、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され;R及びRはともに−(CH−Yであり、YはNH であり、XはHである。このR、R、及びYの選択は、本明細書において「リジルリジン」(lys−lys)ジペプチドと呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドである。
[29] ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvE1リジルリジンから選択される。1つの態様では、式Iの化合物は、ビスRvE1 lys−lysである。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスAT−RvE1リジルリジンから選択される。1つの態様では、式Iの化合物は、ビスAT−RvE1 lys−lysである。
[30] ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスLXA4リジルリジンから選択される。1つの態様では、式Iの化合物は、ビスLXA4 lys−lysである。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスAT−LXA4リジルリジンから選択される。1つの態様では、式Iの化合物は、ビスAT−LXA4 lys−lysである。
[31] ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvD1リジルリジンから選択される。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスAT−RvD1リジルリジンから選択される。
[32] ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvD2リジルリジンから選択される。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスAT−RvD2リジルリジンから選択される。
[33] ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスPDXリジルリジンから選択される。
[34] 式Iのlys−lys態様の典型的な化合物を表5に提供する。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4及び9から成る群より選択される。
[35] ある態様では、式Iの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[36] ある態様では、本開示は、上記のようなIBD関連疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式Iの化合物を投与することを含む。その方法の態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvE1リジルリジン、モノ又はビスAT−RvE1リジルリジン、モノ又はビスLXA4リジルリジン、及びモノ又はビスAT−LXA4リジルリジンから選択される。
式IIの化合物
[37] ある態様では、本開示は、式II:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、Rは、Hであるか又は存在しない。X及びXは、それぞれ独立してアミノ酸残基の側鎖である。Mは、正に荷電した任意の分子である。Bは、SPM分子である。
[38] 式IIの化合物は、少なくとも正に荷電した任意の分子(M)を伴う(i)ジペプチド構成要素及び(ii)SPM構成要素(B)から成る。ジペプチド構成要素は、X及びXを含有し、それらは、同じでも異なっていてもよく、それぞれアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、X及びXの少なくとも一方は、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。X及びXの一方がセリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である態様では、X又はXの残りは、独立して、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある態様では、残りはリジンの側鎖である。ある態様では、X及びXの少なくとも一方は、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、又はヒスチジンの側鎖であり、残りはリジンの側鎖である。
[39] 正に荷電した任意の分子(M)は、プロトン化された形態の少なくとも1個の塩基性官能基を有し、それは、アミノ酸構成要素の末端カルボニルとイオン結合を形成している。ある態様では、Mは、一価金属陽イオン、例えばNa、K、又は少なくとも1個の塩基性官能基を有する一価アミンベースの陽イオンなどの分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。
[40] 以下により詳細に記載するように、式IIの化合物は、ジペプチドとSPMとの単純な塩(式IIa)、ジペプチド及びSPMと一価金属との単純な金属塩(式IIb)、並びにジペプチド及びSPMと少なくとも1個の塩基性官能基を有する非金属分子との単純な非金属塩(式IIc)を包含する。
[41] 式IIの化合物のある態様では、Bは、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。
ある態様では、式IIの化合物は、グリシンジペプチドであり、式中、RはHであり、X及びXはそれぞれHであり、Mは存在せず、Bは、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。
[42] ある態様では、本開示は、上記のIBD関連疾患又は障害から選択される疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式IIの化合物を投与することを含む。
式IIIの化合物
[43] ある態様では、本開示は、式III:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[44] ある態様では、Rは、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Rは、−(CH−NHC(NH )NH、−(CH−NH 、及び−(CH−C(O)NH から成る群より選択される。ある態様では、Rは−(CH−NH である。
[45] 式IIIの化合物の1つの態様では、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、Rは−(CH−NH である。このRの選択は、本明細書において「線状リジルリジン」(線状lys−lys)ジペプチドと呼ばれる。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドである。
[46] ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジンから選択される。1つの態様では、式IIIの化合物は、ビスRvE1線状lys−lysである。ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスAT−RvE1線状リジルリジンから選択される。1つの態様では、式IIIの化合物は、ビスAT−RvE1線状lys−lysである。
[47] ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスLXA4線状リジルリジンから選択される。1つの態様では、式IIIの化合物は、ビスLXA4線状lys−lysである。ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスAT−LXA4リジルリジンから選択される。1つの態様では、式IIIの化合物は、ビスAT−LXA4線状lys−lysである。
[48] ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスRvD1線状リジルリジンから選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスAT−RvD1線状リジルリジンから選択される。
[49] ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスRvD2線状リジルリジンから選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスAT−RvD2線状リジルリジンから選択される。
[50] ある態様では、式IIIの化合物は、モノ又はビスPDX線状リジルリジンから選択される。
[51] 典型的な式IIIの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5、10、15、20、25、30、35、及び40から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5及び10(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物15及び20(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。
[52] ある態様では、式IIIの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎及び虚血性大腸炎から選択されるIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[53] ある態様では、本開示は、上記のIBD関連疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式IIIの化合物を投与することを含む。ある態様では、その方法に使用するための式IIIの化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジン、モノ又はビスAt−RvE1線状リジルリジン、モノ又はビスLXA4線状リジルリジン、及びモノ又はビスAT−LXA4線状リジルリジンから選択される。
式IVの化合物
[54] ある態様では、本開示は、式IV:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
Mは二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立して脂肪酸陰イオンであり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
及びRは、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであり;
及びXは、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
、R、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
、R、及び2つのCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
、R、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[55] 式IVの化合物は、アミノ酸構成要素として二価金属陽イオンの周囲に配位した2個のアミノ酸部分、及びSPM構成要素として1個又は2個のSPM分子を有する。ある態様では、二価金属は、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Fe2+、Cu2+、Co2+、Ni2+、Mo2+、又はZn2+である。ある態様では、二価金属はMg2+である。ある態様では、二価金属はCa2+である。ある態様では、二価金属はZn2+である。ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含むか、又はリジン又はアルギニンから成る。ある態様では、アミノ酸構成要素はリジン又はアルギニンを含む。ある態様では、R及びRの塩基性官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びグアニジンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、−NH、−NHC(NH )−NH、−NHR、又は−NRを表し、ここで、R、R、Rは、それぞれ独立して、水素、−CN、−COOH、−CONH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR及びR置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は水素結合供与体である。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。
[56] ある態様では、R及びRは、それぞれ塩基性官能基を有するアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、R及びRは同じであり、アミノ酸残基はリジン又はアルギニンである。
[57] ある態様では、R及びRは、独立して、−(CH−Y及び−(CH−Yから選択され、ここで、Y及びYはそれぞれ塩基性官能基であり、同じでも異なっていてもよい。ある態様では、Rは−CHCHNHである。ある態様では、Rは−CHCHNHである。ある態様では、Rは−CHCHCHCHNHである。ある態様では、Rは−CHCHCHCHNHである。
[58] ある態様では、R及びRは、ともに−(CH−Yであり、Yは−NH である。
[59] ある態様では、R及びRは、ともに−(CH−Yであり、Yは−NHC(NH )NHである。
[60] ある態様では、Rは−(CH−Yであり、Yは−NHC(NH )NHであり、Rは−(CH−Yであり、YはNH である。ある態様では、Rは−(CH−Yであり、YはNH であり、Rは−(CH−Yであり、YはNHC(NH )NHである。
[61] ある態様では、X及びXは同じであり、水素(H)である。
[62] ある態様では、A及びBのSPM分子は、以下の通りである。
式IVの化合物の1つの態様では、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され;Mは、Mg2+、Ca2+、又はZn2+であり、R及びRは、ともに−(CH−Yであり、YはNH であり;そしてX及びXはHである。このR、R、及びYの選択は、本明細書において金属「ジ−リジネート」、例えば「マグネシウム ジ−リジネート」又は「Mg−ジ−リジネート」と呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドから成る。
[63] ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg−ジ−リジネートから選択される。1つの態様では、式IVの化合物は、ビスRvE1 Mg−ジ−リジネートである。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスAT−RvE1 Mg−ジ−リジネートから選択される。1つの態様では、式IVの化合物は、ビスAT−RvE1 Mg−ジ−リジネートである。
[64] ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスLXA4 Mg−ジ−リジネートから選択される。1つの態様では、式IVの化合物は、ビスLXA4 Mg−ジ−リジネートである。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスAT−LXA4 Mg−ジ−リジネートから選択される。1つの態様では、式IVの化合物は、ビスAT−LXA4 Mg−ジ−リジネートである。
[65] ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスRvD1 Mg−ジ−リジネートから選択される。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスAT−RvD1 Mg−ジ−リジネートから選択される。
[66] ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスRvD2 Mg−ジ−リジネートから選択される。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスAT−RvD2 Mg−ジ−リジネートから選択される。
[67] ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスPDX Mg−ジ−リジネートから選択される。
[68] 典型的な式IVの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3及び6〜8(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物11〜13及び16〜18(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物21〜23及び26〜28(RvD1及びAT−RvD1態様)から成る群より選択される。
[69] ある態様では、式IVの化合物又はそれを含む組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置するための方法に用いられる。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[70] ある態様では、本開示は、上記のIBD関連疾患又は障害から選択される疾患又は障害を処置するための方法を提供するものであり、そのような処置を必要とする対象に式IVの化合物を投与することを含む。ある態様では、式IVの化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg、Ca、又はZn ジ−リジネート、モノ又はビスAT−RvE1 Mg、Ca、又はZn ジ−リジネート、モノ又はビスLXA4 Mg、Ca、又はZn ジ−リジネート、及びモノ又はビスAT−LXA4 Mg、Ca、又はZn ジ−リジネートから選択される。ある態様では、ジ−リジネートは、マグネシウム ジ−リジネートである。
SPM構成要素
[71] 上記で論じられたように、式I〜IVで表される化合物は、それぞれ、本明細書において化合物の「SPM構成要素」と呼ばれ得る少なくとも1個又は2個のSPM分子、並びにSPM構成要素がイオン結合している骨格部分を含有する。用語「モノ」及び「ビス」は、塩化合物中の1個(モノ)又は2個(ビス)のSPM分子を表す。
[72] 用語「SPM」は、以下により詳細に記載するように、プロテクチン及びレゾルビン並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター(例えばアスピリン誘発リポキシン及びプロテクチン)などのSPMを表す。本明細書に記載される化合物のSPM構成要素を形成することができる特定のSPM分子及びそれらの前駆体分子の例を、以下の表1〜4に提供する。これらの表に記載されている中性化合物は、適切なpHにおいて溶媒和した場合、荷電した(すなわち脱プロトン化された)状態になり得ることは理解されている。
[73] ある態様では、本明細書に記載の化合物のSPM構成要素は、アラキドン酸(AA)由来のメディエーター(表1)、エイコサペンタエン酸(EPA)由来のメディエーター(表2);ドコサヘキサエン酸(DHA)由来のメディエーター(表3);及びアスピリン誘発メディエーター(表4)から選択される1個又は2個のSPM分子を含むか、又はそれから成る。ある態様では、本明細書に記載の化合物のSPM構成要素は、表1〜4から選択される2個のSPM分子を含むか、又はそれから成る。ある態様では、その2個のSPM分子は同じであるか又は異なっている。ある態様では、その2個のSPM分子は同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、本明細書に記載の化合物のSPM構成要素は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される1個又は2個のSPM分子から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、及びAT−LXA4から選択される。
[74] 本開示は、本明細書に記載の単一の化合物を含む組成物、又は本明細書に記載の2種類以上の異なる化合物の混合物を含む組成物も提供する。ある態様では、組成物は、医薬組成物又は獣医学用組成物であり、担体は、ヒト又は動物への投与に許容可能である。
[75] ある態様では、組成物は、固体経口剤形、直腸投与に適した剤形、又は非経口剤形の形態の医薬組成物である。ある態様では、直腸投与に適した剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。ある態様では、非経口剤形は、例えば水性液体の注射による静脈内、動脈内、又は筋内投与に適している。
[76] 本開示は、本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物に関する使用方法も提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又はそれを含む組成物は、慢性炎症又は過剰な炎症によって特性付けられる炎症のような炎症の収束が有益な作用を提供する疾患又は障害を処置するために有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、肺疾患及び障害、関節炎性疾患及び障害、心血管疾患及び障害、代謝疾患及び障害、感染性疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害の処置に有用である。
[77] ある態様では、本開示は、そのような処置を必要とする対象に式I、II、III、又はIVの化合物を投与することにより、胃腸(GI)疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、GI疾患又は障害は、以下に「薬学的使用」と題された節において記載されている疾患又は障害から選択される。その方法の態様では、化合物は、リジル−リジンジペプチド構成要素、並びにRvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM構成要素を有する式Iの化合物である。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、及びAT−LXA4から選択される。その方法の態様では、化合物は、マグネシウム、カルシウム、又は亜鉛 ジ−リジネートペプチド構成要素、並びにRvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM構成要素を有する式IVの化合物である。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、及びAT−LXA4から選択される。SPM構成要素は、モノでもビスでもよいが、好ましくはビスである。
[78] 本開示は、本明細書に記載の化合物又はそれを含む組成物の単位剤形、その単位剤形を保持するための少なくとも1個の容器、及び使用のための説明書を含む、包装又はキットも提供する。
[79] RvE1の化学的安定性。時間ゼロにおけるRvE1遊離酸のHPLCトレース。 RvE1の化学的安定性。8週の時点におけるRvE1のHPLCトレース。 [80] RvE1 Mg−ジ−リジネートの化学的安定性。時間ゼロにおけるRvE1 Mg−ジ−リジネートのHPLCトレース。 RvE1 Mg−ジ−リジネートの化学的安定性。8週の時点におけるRvE1 Mg−ジ−リジネートのHPLCトレース。 [81] RvE1 Ca−ジ−リジネートの化学的安定性。時間ゼロにおけるRvE1 Ca−ジ−リジネートのHPLCトレース。 RvE1 Ca−ジ−リジネートの化学的安定性。6週の時点におけるRvE1 Ca−ジ−リジネートのHPLCトレース。 [82] RvE1リジルリジンの化学的安定性。時間ゼロにおけるRvE1リジルリジンのHPLCトレース。 RvE1リジルリジンの化学的安定性。8週の時点におけるRvE1リジルリジンのHPLCトレース。
[83] 本発明は、以下により詳細に記載するリポキシン、レゾルビン、プロテクチン、及びそれらのアスピリン誘発対応物を含む特異的炎症収束性メディエーター(本明細書において「SPM」と呼ばれる)の新規の塩形態を提供する。本明細書に記載の化合物は、好都合には、少なくとも部分的にそれらの増大した物理的及び/又は化学的安定性のために、薬理学的に有用な形態のSPM分子を提供する。
[84] 本明細書に記載の化合物は、以下の式I〜IVに記載の骨格により提供される少なくとも1個の塩基性官能基にイオン結合した少なくとも1個又は2個のSPM分子を含有する。一般に、本明細書に記載の化合物のSPM分子又はSPM構成要素を形成する分子のカルボン酸部分は、脱プロトン化されて化合物の骨格部分の塩基性官能基とイオン結合を形成している。
[85] 本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に包含されることが意図される。一般に、全ての物理形態は、本発明により意図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
[86] 本明細書で用いられる略語は、化学及び生物学の技術分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び化学式は、化学の技術分野において公知の化学結合価の標準的な規則に従って構成されている。例えば、−NHなどの置換基が電荷なしで示されている場合、それは、形式電荷、すなわちNH を有することが理解される。
[87] それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載されない限り、直鎖(すなわち非分枝状)若しくは分枝状炭素鎖(又は炭素)又はそれらの組み合わせを意味し、それは、完全飽和、一不飽和、又は多価不飽和であり得、示された炭素原子の数(すなわち、C〜C10は、1〜10個の炭素を意味する)を有する一価、二価、及び多価の基を含むことができる。
[88] 用語「塩基性官能基」は、正に荷電した若しくはプロトン化された第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、又は正に荷電したグアニジンを表す。ある態様では、塩基性官能基は、−NH 、−NHC(NH )NH、−NHR、−NRを表し、ここで、R、R、及びRは、それぞれ独立して、水素、−CN、−COOH、−CONH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR及びR置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は、水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電したアミンである。
[89] 共鳴のため、電荷は分子にわたって分布し得ることは理解されている。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学技術分野において公知の化学結合価の標準的な規則に従って構成されており、従って、当業者は、共鳴構造を有する部分の均等性を認識するであろう。例えば、−NHC(NH )NHは、
Figure 2019517582
を表す。
[90] ある態様では、「アミノ酸の側鎖」又は「側鎖」は、本明細書で用いられる際、その通常の意味に従って用いられており、天然アミノ酸に含有される機能的置換基を表す。天然アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされているアミノ酸(例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン)、並びに後で修飾されたアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びO−ホスホセリンである。ある態様では、アミノ酸の側鎖はイオン化されている(例えば、それは形式電荷を有する)。
[91] ある態様では、側鎖は、H、
Figure 2019517582
から成る群より選択される。
[92] ある態様では、側鎖はHである。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[93] ある態様では、側鎖は、場合により隣接する窒素に連結されて非置換ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)を形成していてもよい。
[94] ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。ある態様では、側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[95] グリシンの側鎖はHである。アルギニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アルギニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。ヒスチジンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。リジンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アスパラギン酸の側鎖は、
Figure 2019517582
である。グルタミン酸の側鎖は、
Figure 2019517582
である。セリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。スレオニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アスパラギンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。グルタミンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。システインの側鎖は、
Figure 2019517582
である。プロリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。アラニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。バリンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。イソロイシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。ロイシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。メチオニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。フェニルアラニンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。チロシンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。トリプトファンの側鎖は、
Figure 2019517582
である。
[96] 用語「非天然アミノ酸側鎖」は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、及びR基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、アリルアラニン、2−アミノイソ酪酸の機能的置換基を表す。非天然アミノ酸は、天然か又は化学合成された非タンパク質構成アミノ酸である。そのような類似体は、改変されたR基(例えばノルロイシン)又は改変されたペプチド主鎖を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。非限定的な例には、エキソ−シス−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノシクロヘプタンカルボン酸塩酸塩、シス−6−アミノ−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノ−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノ−2−メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩、2−(Boc−アミノメチル)安息香酸、2−(Boc−アミノ)オクタン二酸、Boc−4,5−デヒドロ−Leu−OH(ジシクロヘキシルアンモニウム)、Boc−4−(Fmoc−アミノ)−L−フェニルアラニン、Boc−β−ホモpyr−OH、Boc−(2−インダニル)−Gly−OH、4−Boc−3−モルホリン酢酸、4−Boc−3−モルホリン酢酸、Boc−ペンタフルオロ−D−フェニルアラニン、Boc−ペンタフルオロ−L−フェニルアラニン、Boc−Phe(2−Br)−OH、Boc−Phe(4−Br)−OH、Boc−D−Phe(4−Br)−OH、Boc−D−Phe(3−Cl)−OH、Boc−Phe(4−NH)−OH、Boc−Phe(3−NO)−OH、Boc−Phe(3,5−F)−OH、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(2−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(4−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−フェニル酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3−ピリジル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 purum、Boc−β−(2−キノリル)−Ala−OH、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロ−2−ピリジンカルボン酸、Boc−β−(4−チアゾリル)−Ala−OH、Boc−β−(2−チエニル)−D−Ala−OH、Fmoc−N−(4−Boc−アミノブチル)−Gly−OH、Fmoc−N−(2−Boc−アミノエチル)−Gly−OH、Fmoc−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−Gly−OH、Fmoc−(2−インダニル)−Gly−OH、Fmoc−ペンタフルオロ−L−フェニルアラニン、Fmoc−Pen(Trt)−OH、Fmoc−Phe(2−Br)−OH、Fmoc−Phe(4−Br)−OH、Fmoc−Phe(3,5−F)−OH、Fmoc−β−(4−チアゾリル)−Ala−OH、Fmoc−β−(2−チエニル)−Ala−OH、4−(ヒドロキシメチル)−D−フェニルアラニンが含まれる。
式Iの化合物
[97] ある態様では、本開示は、式I:
Figure 2019517582
の化合物を、その鏡像異性体、多形体、溶媒和物、及び水和物を含めて提供するものであり、式中、
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
及びRは、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであり;
XはH又はCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
、R、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
Hは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及びCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
、R、及びCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
、R、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつHは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及びCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR、R及、びCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[98] 式Iの化合物は、少なくとも2つのアミノ酸部分から成るペプチド構成要素、及びSPM構成要素として1個又は2個のSPM分子(A、B)を含む。SPM構成要素は、以下により詳細に記載する。ある態様では、SPM構成要素は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、及びLXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、アスピリン誘発(AT)レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ATレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、AT−RvE1、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、及びAT−LXA4から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、又はAT−LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
[99] ペプチド構成要素は、長さ2〜10又は2〜20アミノ酸、好ましくは2、3、4、又は5アミノ酸であることができる。ペプチド構成要素は、XがHである場合、2アミノ酸残基から成り、XがCO−Zである場合、3〜5、3〜10、又は3〜20アミノ酸残基のペプチドである。
[100] ペプチド構成要素のそれぞれのアミノ酸部分は、独立して、単一の天然又は非天然アミノ酸残基を含むか、又はそれから成ることができる。ある態様では、アミノ酸残基は、独立して、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、スレオニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、及びグルタミンの残基から選択される。
[101] R及びRは、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含む非置換C〜C10アルキルである。ある態様では、塩基性官能基は、アミノ酸部分の側鎖である。ある態様では、アミノ酸部分は、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
[102] ある態様では、塩基性官能基は、−NH、−NHC(NH )NH、−NHR、又は−NRを表し、ここで、R、R、Rは、それぞれ独立して、水素、−CN、−COOH、−CONH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR及びR置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は−NH である。
[103] ある態様では、XはHであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミン、又は前記の1以上の誘導体から選択されるアミノ酸のジペプチドから成る。
[104] ある態様では、XはCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜10若しくは2〜5アミノ酸残基のペプチドであり、ペプチド構成要素は、独立して、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択される少なくとも1個又は2個のアミノ酸を含む。
[105] ある態様では、XはHであり、R及びRは、それぞれ独立して、−(CH−NHC(NH )NH、−(CH−NH 、及び−(CH−C(O)NH から選択される。ある態様では、R及びRは同じである。ある態様では、R及びRは異なる。
[106] ある態様では、XはCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜10個若しくは2〜5個のアミノ酸残基のペプチドのどちらかであり、R及びRは、それぞれ独立して、−(CH−NHC(NH )NH、−(CH−NH 、及び−(CH−C(O)NH から選択される。ある態様では、R及びRは同じである。ある態様では、R及びRは異なる。
[107] ある態様では、−NHC(NH )NHは、
Figure 2019517582
である。
[108] ある態様では、A又はBのどちらかは存在しない。A又はBのどちらかが存在しない場合、化合物は「モノ」塩と呼ばれ得る。ある態様では、A及びBは両方とも存在する。A及びBが両方とも存在する場合、化合物は「ビス」塩と呼ばれ得る。1つの態様では、A及びBはそれぞれSPMであり、A及びBは同じであるか又は異なる。
[109] ある態様では、A及びBは同じであり、リポキシンA4、プロテクチンDX、レゾルビンE1、レゾルビンD2、及びアスピリン誘発レゾルビンD1から成る群より選択される。
[110] ある態様では、式Iの化合物は、LXA4 lys−lys、AT−LXA4 lys−lys、RvD1 lys−lys、AT−RvD1 lys−lys、RvE1 lys−lys、AT−RvE1 lys−lys、PDX lys−lys、RvD2 lys−lys、及びAT−RvD2 lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル−リジン(lys−lys)化合物である。ある態様では、式Iの化合物は、AT−RvD1 lys−lys、AT−RvD2 lys−lys、及びAT−LXA4 lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM lys−lys化合物である。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスRvE1 lys−lys及びモノ又はビスAT−RvE1 lys−lysから選択される。ある態様では、式Iの化合物は、モノ又はビスLXA4 lys−lys及びモノ又はビスAT−LXA4 lys−lysから選択される。
[111] 式Iのリジル−リジン態様の典型的な化合物を表5に提供する。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、化合物4及び9(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、化合物14及び19(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。
[112] ある態様では、式Iの化合物は、リジル−グルタミン モノ又はビスリポキシンA4(LXA4)、リジル−グルタミン モノ又はビスアスピリン誘発レゾルビンD1(AT−RvD1)、リジル−グルタミン モノ又はビスレゾルビンE1(RvE1)、リジル−グルタミン モノ又はビスプロテクチンDX(PDX)、及びリジル−グルタミン モノ又はビスレゾルビンD2(RvD2)から成る群より選択されるリジル−グルタミン化合物である。
式IIの化合物
[113] ある態様では、本開示は、式II:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、Rは、Hであるか又は存在せず、X及びXは、それぞれ独立してアミノ酸残基の側鎖であり、Mは、正に荷電した任意の分子であり、Bは、SPM分子である。
[114] ある態様では、RはHであり、X及びXはグリシンの側鎖である。
[115] ある態様では、RはHであり、Xはリジンの側鎖であり、Xは、バリンの側鎖、セリンの側鎖、ロイシンの側鎖、ヒスチジンの側鎖から選択される。
[116] 式IIの化合物は、少なくとも、正に荷電した任意の分子(M)を伴う、(i)ジペプチド構成要素及び(ii)SPM構成要素(B)から成る。ジペプチド構成要素は、X及びXを含有し、それは、同じでも異なっていてもよく、それぞれアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、X及びXの少なくとも一方は、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。X及びXの一方が、セリン、スレオニン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、及びフェニルアラニンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である態様では、X又はXの残りは、独立して、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択されるアミノ酸の側鎖である。ある態様では、残りはリジンの側鎖である。ある態様では、X及びXの少なくとも一方は、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、又はヒスチジンの側鎖であり、残りはリジンの側鎖である。
[117] ある態様では、SPM構成要素(B)は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、及びLXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、アスピリン誘発(AT)レゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンから選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、ATレゾルビン、リポキシン、又はプロテクチンは、AT−RvE1、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、及びAT−LXA4から成る群より選択される。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、又はAT−LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
[118] 正に荷電した任意の分子(M)は、アミノ酸構成要素の末端カルボキシルとイオン結合を形成する少なくとも1個の塩基性官能基を有する。ある態様では、Mは、一価金属陽イオン、例えばNa、Kであるか、又は少なくとも1個の塩基性官能基を有する一価アミンベースの陽イオンなどの分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミンであるか、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。
[119] 以下により詳細に記載するように、式IIの化合物は、ジペプチドとSPMとの単塩(式IIa)、ジペプチド及びSPMの一価金属との単純な金属塩(式IIb)、並びにジペプチド及びSPMの少なくとも1個の塩基性官能基を有する非金属分子との単純な非金属塩(式IIc)を包含する。
[120] 以下の式IIa、IIb、及びIIcの化合物の非限定的な例は、記載の化合物の性質を説明するために提供されており、本開示を以下に示す特定の化合物に限定することを意図するものではない。以下の態様のいずれに関しても、A及びBは、上記及び下記の通りである。
式IIaの例
式IIの化合物であるGly−Gly−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はHであり、
及びXはそれぞれHであり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−Lys−SPM、
式中、
はHであり、
及びXは、それぞれリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−Val−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はそれぞれHであり、
はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
はバリンの側鎖(イソプロピル)であり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−Ser−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はHであり、
はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
はセリンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−Gly−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はHであり、
はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
はグリシンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−Leu−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はHであり、
はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
はロイシンの側鎖(イソブチル)であり、そして
Mは存在しない。
式IIの化合物であるLys−His−SPM、
Figure 2019517582
式中、
はHであり、
はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
はヒスチジンの側鎖(イミダゾール)であり;
Mは存在しない。
[121] ジペプチドがGly−Glyであり、SPMがLXA4、PDX、又はAT−RvD1のいずれかである、式IIaの3つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
Figure 2019517582
[122]
Figure 2019517582
[123]
Figure 2019517582
[124]
式IIbの例
[125] ある態様では、Mは、Na又はKなどの一価金属陽イオンである(式IIb)。式IIbの化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIbの化合物であるNa−Gly−Gly−SPM、
Figure 2019517582
式中、
は存在せず、
及びXはそれぞれHであり;そして
MはNaである。
[126] SPMがAT−RvD1、LXA4、又はPDXのいずれかであり、Mがナトリウム陽イオンである、式IIbの3つの態様に関する例示的構造を以下に示す。
Figure 2019517582
[127]
Figure 2019517582
[128]
Figure 2019517582
[129]
式IIcの例
[130] ある態様では、Mは、一価アミンベースの陽イオンなどの少なくとも1個の塩基性官能基を有する非金属分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。式IIc化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIの化合物であるトリエタノールアミン−Gly−Gly−SPM、
Figure 2019517582
式中、
は存在せず、
及びXはそれぞれHであり、そして
Mはトリエタノールアミンである。
式IIの化合物であるメトホルミン−Gly−Gly−SPM、
Figure 2019517582
式中、
は存在せず、
及びXはそれぞれHであり、そして
Mはメトホルミンである。
式IIIの化合物
[131] ある態様では、本開示は、式III:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであり、式中、
は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[132] ある態様では、Rは、リジン、アルギニン、及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、Rはリジンの側鎖である。ある態様では、Rは、−(CH−NHC(NH )NH、−(CH−NH 、及び−(CH−C(O)NH から成る群より選択される。ある態様では、Rは−(CH−NH である。
[133] ある態様では、Rの塩基性官能基は、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから成る群より選択される。
[134] ある態様では、Rの塩基性官能基は、−NH、−NHC(NH )NH、−NHR、又は−NRを表し、ここで、R、R、Rは、それぞれ独立して、水素、−CN、−COOH、−CONH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR及びR置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。ある態様では、塩基性官能基は第一級アミンである。ある態様では、塩基性官能基は−NH である。
[135] ある態様では、Rはリジンの側鎖であり、A及びBは同じ分子であり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される。
[136] ある態様では、SPM構成要素(A、B)は、RvD1、AT−RvD1、RvD2、AT−RvD2、RvE1、AT−RvE1、PDX、AT−PD1、LXA4、及びAT−LXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、又はAT−LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
[137] ある態様では、式IIIの化合物は、RvE1線状lys−lys、AT−RvE1線状lys−lys、LXA4線状lys−lys、AT−LXA4線状lys−lys、RvD1線状lys−lys、AT−RvD1線状lys−lys、PDX線状lys−lys、及びRvD2線状lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM線状リジル−リジン化合物である。ある態様では、式IIIの化合物は、AT−RvD1線状lys−lys、AT−RvD2線状lys−lys、及びAT−LXA4線状lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル−リジン化合物である。ある態様では、式IIIの化合物は、RvE1線状lys−lys、AT−RvE1線状lys−lys、LXA4線状lys−lys、及びAT−LXA4線状lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPMリジル−リジン化合物である。
[138] 典型的な式IIIの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5、10、15、20、25、30、35、及び40から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5及び10(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物15及び20(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。
式IVの化合物
[139] ある態様では、本開示は、式IV:
Figure 2019517582
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物を提供するものであらり、式中、
Mは、二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
及びRは、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC〜C10アルキルであり;
及びXは、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
、R、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
、R、及び2つのCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
、R、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR、R、及び2つのCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[140] 式IVの化合物は、アミノ酸構成要素として二価金属陽イオンの周囲に配位した2個のアミノ酸部分、及びSPM構成要素として1個又は2個のSPM分子を有する。ある態様では、二価金属陽イオンは、Mg2+、Ca2+、Mn2+、Fe2+、Cu2+、Co2+、Ni2+、Mo2+、又はZn2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはMg2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはCa2+である。ある態様では、二価金属陽イオンはZn2+である。
[141] ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含むか、又はリジン又はアルギニンから成る。ある態様では、アミノ酸構成要素は、リジン又はアルギニンを含む。ある態様では、R及びRの塩基性官能基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びグアニジンから選択される。ある態様では、塩基性官能基は、−NH、−NHC(NH )NH、−NHR、又は−NRを表し、ここで、R、R、Rは、それぞれ独立して、水素、−CN、−COOH、−CONH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、又は非置換ヘテロアリールであり;同じ窒素原子に結合したR及びR置換基は、場合により連結されて非置換ヘテロシクロアルキル又は非置換ヘテロアリールを形成していてもよい。ある態様では、塩基性官能基は水素結合受容体である。ある態様では、塩基性官能基は水素結合供与体である。ある態様では、塩基性官能基は正に荷電したアミンである。
[142] ある態様では、R及びRは、それぞれ塩基性官能基を有するアミノ酸残基の側鎖である。ある態様では、R及びRは同じであり、アミノ酸残基はリジン又はアルギニンである。
[143] ある態様では、R及びRは、独立して、−(CH−Y及び−(CH−Yから選択され、ここで、Y及びYは、それぞれ、同じでも異なっていてもよい塩基性官能基である。
[144] ある態様では、R及びRは、ともに−(CH−Yであり、Yは−NH である。
[145] ある態様では、R及びRは、ともに−(CH−Yであり、Yは−NHC(NH )NHである。
[146] ある態様では、Rは−(CH−Yであり、Yは−NHC(NH )NHであり、Yは−(CH−Yであり、Yは−NH である。ある態様では、Rは−(CH−Yであり、Yは−NH であり、Rは−(CH−Yであり、YはNHC(NH )NHである。
[147] ある態様では、X及びXは同じであり、水素(H)である。ある態様では、Xは水素である。ある態様では、Xは水素である。
[148] ある態様では、SPM構成要素(A、B)は、RvD1、AT−RvD1、RvD2、AT−RvD2、RvE1、AT−RvE1、PDX、AT−PD1、LXA4、及びAT−LXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、又はAT−LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
[149] ある態様では、式IVの化合物は、RvD1 M−lys−lys、AT−RvD1 M−lys−lys、RvD2 M−lys−lys、AT−RvD2 M−lys−lys、RvE1 M−lys−lys、AT−RvE1 M−lys−lys、PDX M−lys−lys、LXA4 M−lys−lys、及びAT−LXA4 M−lys−lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM マグネシウム−、カルシウム−、又は亜鉛−ジ−リジネート(M−lys−lys又はM−ジ−リジネート)化合物である。
[150] ある態様では、式IVの化合物は、RvE1 Mg−lys−lys、AT−RvD1 Mg−lys−lys、RvD2 Mg−lys−lys、PDX Mg−lys−lys、及びLXA4 Mg−lys−lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM Mg−ジ−リジネート化合物である。
[151] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスRvE1 Mg−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−RvE1 Mg−lys−lysである。
[152] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Mg−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Mg−lys−lysである。
[153] ある態様では、式IVの化合物は、RvE1 Ca−lys−lys、AT−RvE1 Ca−lys−lys、LXA4 Ca−lys−lys、及びAT−LXA4 Ca−lys−lysから成る群より選択される、モノ又はビスSPM Ca−ジ−リジネート化合物である。
[154] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスRvE1 Ca−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−RvE1 Ca−lys−lysである。
[155] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Ca−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Ca−lys−lysである。
[156] ある態様では、式IVの化合物は、RvE1 Zn−lys−lys、AT−RvE1 Zn−lys−lys、LXA4 Zn−lys−lys、及びAT−LXA4 Zn−lys−lysから成る群より選択されるモノ又はビスSPM Zn−ジ−リジネート化合物である。
[157] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスRvE1 Zn−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−RvE1 Zn−lys−lysである。
[158] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Zn−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Zn−lys−lysである。
[159] 典型的な式IVの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3及び6〜8(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物11〜13及び16〜18(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物21〜23及び26〜28(RvD1及びAT−RvD1態様)から成る群より選択される。
SPM構成要素
[160] 本明細書で用いられる用語「SPM」は、SPM、例えばプロテクチン及びレゾルビン、並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター(例えばアスピリン誘発リポキシン及びプロテクチン)を表すために用いられている。これらの分子は、例えば米国特許第5,441,951号及び米国特許第8,119,691号(リポキシン及びアスピリン誘発リポキシン)、米国特許第6,670,396号(アスピリン誘発脂質メディエーター)、米国特許出願公開第2006−0293288号(レゾルビン)、米国特許第7,378,444号及び米国特許第7,595,341号(ω−3脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体)に記載されている。
[161] 本明細書に記載の化合物及び組成物のSPM構成要素を形成するために使用し得るSPM分子の一部の特定の例には、アラキドン酸(AA)由来のメディエーター(表1)、エイコサペンタエン酸(EPA)由来のメディエーター(表2);ドコサヘキサエン酸(DHA)由来のメディエーター(表3);及びアスピリン誘発メディエーター(表4)が含まれる。
[162] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のSPM構成要素は、アラキドン酸(AA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、AA由来の脂質メディエーターは、リポキシンA4又はリポキシンB4から選択される。
[163] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のSPM構成要素は、エイコサペンタエン酸(EPA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、EPA由来の脂質メディエーターは、リポキシンA5、リポキシンB5、レゾルビンE1、レゾルビンE2、及びレゾルビンE3から選択される。
[164] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のSPM構成要素は、ドコサヘキサエン酸(DHA)由来の脂質メディエーターから選択される。ある態様では、DHA由来の脂質メディエーターは、レゾルビンD1、レゾルビンD2、レゾルビンD3、レゾルビンD4、レゾルビンD5、レゾルビンD6、プロテクチンD1、及びプロテクチンDXから選択される。
[165] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のSPM構成要素は、アスピリン誘発脂質メディエーターから選択される。ある態様では、アスピリン誘発脂質メディエーターは、15−エピ−リポキシンA4、15−エピ−リポキシンB4、アスピリン誘発レゾルビンD1、アスピリン誘発レゾルビンD2、アスピリン誘発レゾルビンD3、アスピリン誘発レゾルビンD4、アスピリン誘発レゾルビンD5、アスピリン誘発レゾルビンD6、及びアスピリン誘発プロテクチンD1から選択される。
[166] ある態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物のSPM構成要素は、表1、表2、表3、又は表4に示す化合物から選択される。
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
[167] 特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。「溶媒和物」は、別の分子(例えば極性溶媒)に非共有結合により結合した塩の形態を表す。そのような溶媒和物は、典型的には溶質及び溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶質固体である。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物等が含まれる。
[168] ある態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物の結晶形態を提供する。1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のイオン性塩の多形体を提供する。
物理特性
[169] 本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物は、遊離のSPMと比較して有利な化学特性及び物理特性を有する。例えば、ある態様では、本明細書に記載の化合物は、対応する遊離のSPMと比較して化学分解に対して安定化されていることができる。ある態様では、化合物は、酸化的分解を含めた化学分解に対して安定である。ある態様では、化合物は、流動特性などの物理特性における変化、又は例えば分光学的技法、例えば核磁気共鳴(NMR)若しくは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定されるような化学特性における変化の欠如により証明されるように、空気、酸素、及び湿気への曝露により誘導される分解に対して安定である。ある態様では、増大した安定性は、2、4、又は8週間後の化学分解の欠如により証明される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、遊離のSPMと比較して、2週又は8週の時点での分解産物の欠如により証明されるように、化学分解に対して安定化されている。
[170] ある態様では、化合物は、固体剤形、例えば粉末、錠剤、カプセル、又はカプレットへの配合に適した物理的に固体の自由流動する物質である。加えて、本発明の化合物及び組成物は、例えば物理的混合により固体剤形において他の生物学的に有効な薬剤と容易に組み合わせることができる。
薬物動態特性
[171] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、非常に好都合な薬物動態特性を示す。例えば、ある態様では、化合物は、下記の実施例においてより詳細に論じられるように、経口又は(静脈内、動脈内、又は筋内注射による投与を含めた)非経口投与後に血液若しくは血清中の検出可能なレベルの遊離のSPMを提供する。ある態様では、経口剤形として配合された本発明の化合物は、例えば遊離のSPM自体の経口投与により達成可能である量よりも高い量の遊離SPM構成要素を血液/血清に送達する。
組成物
[172] 本開示は、本明細書に記載の2種以上の異なる化合物の混合物を含有する組成物を含めた、本明細書に記載の化合物の1種以上を含む組成物を提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又は化合物の混合物は、医薬組成物として、又は食品添加剤若しくは補助剤として配合することができ、これは、配合物中の化合物自体及びあらゆる添加剤又は賦形剤が、ヒト又は動物への投与に適していることを意味する。ある態様では、組成物は医薬組成物である。ある態様では、組成物は非医薬組成物である。
[173] 本発明の1種類以上の化合物を含む組成物は、経口送達に適合した固体又は液体剤形として配合することができる。経口剤形は、固体、例えば錠剤、微粒子、液体、若しくは粉末を含有するカプセル、トローチ剤(液体を充填されたものを含む)、ガム、又はゲルの形態であり得る。1つの態様では、剤形は固体経口剤形である。ある態様では、組成物は、水性液体中での再構成に適した粉末である。そのような粉末は、例えば静脈内、筋内、又は腹腔内注射による非経口投与に適した液体を調製するために用いることができる。
[174] ある態様では、本明細書に記載の1種類以上の化合物を含む組成物は、直腸送達に適合した剤形として配合することができる。ある態様では、直腸送達に適合した剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。ある態様では、剤形は、1日1回の送達に適合している。ある態様では、剤形は、1日2回の送達に適合している。
[175] ある態様では、式I〜IVのいずれか1つの化合物を含む組成物は、化合物の単位用量の形態であり得る。ある態様では、単位用量は、錠剤、カプセル、坐剤、又は浣腸剤の形態である。ある態様では、単位用量は、式I、II、III、又はIVの化合物のSPM構成要素を形成する1μg〜50mgのSPMを含有する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。ある態様では、単位用量は、1、5、10、25、50、100、250、又は500μgのSPMを含有する。ある態様では、単位用量は、1、5、10、又は20mgのSPMを含有する。
[176] 式Iの態様では、化合物のSPM構成要素は、50重量%〜75重量%のSPMから成る。式Iの態様では、化合物は、リジルリジンのモノSPM塩であり、SPMは、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−PD1、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から選択され、SPMは、化合物の50〜60重量%を構成する。式Iの1つの態様では、化合物はビス塩であり、SPMは、化合物の60〜75重量%を構成する。
[177] 式IVの態様では、化合物のSPM構成要素は、SPMの50重量%〜75重量%から成る。式IVの1つの態様では、化合物は、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−PD1、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から選択されるSPMのビスSPMマグネシウム ジ−リジネート(Mg−lys−lys)塩であり、SPMは、化合物の60〜75重量%を構成する。SPMがモノ塩である態様では、SPMは、化合物の約50〜60重量%を構成する。ある態様では、SPMは、RvE1又はAT−RvE1であり、SPMは、化合物の約65重量%を構成する。ある態様では、SPMは、RvD1、RvD2、AT−RvD1、又はAT−RVD2であり、SPMは、化合物の約70重量%を構成する。
[178] 本明細書に記載の化合物は、単独で、又は1種類以上の追加の有効医薬成分(API)若しくは生物学的に活性な薬剤との組み合わせで配合することができる。本明細書に記載の化合物の1種類以上又はそれの混合物を、第2の有効薬剤と共に含む組成物も提供される。ある態様では、第2の有効薬剤は、生物学的に活性な薬剤又は有効医薬成分(API)である。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、1種類以上の追加のAPI又は生物学的に活性な薬剤と共に単一の剤形に配合される。ある態様では、剤形は、固体又は液体剤形である。ある態様では、固体剤形は、水性媒体中での再構成に適した粉末である。ある態様では、固体剤形は、軟膏、坐剤、又は浣腸剤である。
[179] 本明細書に記載の組成物を構成する化合物及び賦形剤の性質に応じて、組成物は、薬学的若しくは獣医学的使用に、又は食事用添加剤若しくは補助剤としての使用に、又はこれらの使用のあらゆる組み合わせに適している可能性がある。様々な組成物が以下の節において「医薬組成物」又は「添加剤及び補助剤」として論じられている限りにおいて、これらの用語は、限定的であることは意味するものではなく、単に記述的である。
[180] 本明細書に記載の組成物は、1種類以上の適切な賦形剤又は担体を用いて配合することができる。適切な賦形剤又は担体は、ヒト又は動物での使用に適した賦形剤又は担体である。用語「賦形剤」は、担体以外で組成物においてある目的を果たす、例えば安定化剤、矯味剤(例えば甘味料)、可溶化剤、又は懸濁剤の役目を果たす添加剤を表す。しばしば、担体は、単純な担体又は希釈剤及び賦形剤として二重の目的を果たすであろう。従って、薬学的に許容可能な賦形剤の例は、担体を含み得る。本発明の組成物に使用するための賦形剤の非限定的な例には、無菌の液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、界面活性剤、懸濁剤、炭水化物(例えばグルコース、ラクトース、スクロース、又はデキストラン等)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸又はグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、及びそれらの適切な混合物が含まれる。
[181] 適切な賦形剤又は担体は、典型的には動物又はヒト(又は両方)に使用するための薬学的に許容可能な担体又は賦形剤である。用語「薬学的に許容可能な」は、連邦若しくは州政府の規制当局による認可又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方、例えば欧州薬局方において動物における、より詳細にはヒトにおける使用に関して列挙されていることを示す。本発明の医薬組成物の文脈において、「担体」は、例えば本発明のイオン性塩を、それと共に送達するために配合される溶媒、希釈剤、又はビヒクルを表す。本発明の組成物に使用するための薬学的に許容可能な担体の例には、限定されるものではないが、液体剤形に関して無菌の水性及び非水性液体、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、並びに油;又は固体剤形に関して炭水化物(例えばグルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン等)が含まれる。
[182] 本明細書に記載の化合物は、あらゆる適切な形態で、そしてあらゆる適切な意図される投与経路のために配合することができる。典型的には、剤形は、少なくとも部分的に、意図される投与経路により決定される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、経口、直腸、又は非経口経路による投与のための配合である。
[183] 1つの態様では、剤形は、眼への投与に適した液体である。配合物は、眼科用配合物とも呼ばれる点眼に適した、例えば眼への局所投与に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
[184] 1つの態様では、眼科用配合物は水性配合物である。1つの態様では、眼科用配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち1以上を含む。1つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート80、カルボマーコポリマータイプA、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール(aminornethylpropanol)、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム−I、又はソルビトールのうち1以上を含む。
[185] 1つの態様では、眼科用配合物は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒、及び粘性構築剤(viscosity building agents)のうち1以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び/又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧(一般に約150〜450mOsm、好ましくは250〜350mOsm)を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系(例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を、貯蔵条件下でのpHドリフト(pH drift)を防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的pHをpH6〜7.5の範囲内に維持するように選択されるであろう。
[186] これらの配合物又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び場合により1種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
[187] ある態様では、組成物は、本明細書に記載の化合物又はそのあらゆる混合物、並びに場合により薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物である。ある態様では、組成物は、さらに下記のような追加の有効薬剤、例えばAPIを含む。
[188] 1つの態様では、1種類以上の追加の有効医薬成分(API)と物理的混合状態の本発明の化合物を含む固体剤形が提供される。ある態様では、その1種類以上の追加のAPIは、抗高脂血症剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、又は抗炎症剤である。1つの態様では、APIは、抗高脂血症剤又は抗糖尿病剤である。1つの態様では、抗高脂血症剤は、HMG CoA酵素阻害剤(例えばスタチン)、コレステロール吸収阻害剤、及びコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質(CETP)阻害剤から成る群より選択される。1つの態様では、抗高脂血症剤はスタチンである。1つの態様では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン(risuvostatin)、シンバスタチン、プラバスタチン、及びその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグから成る群より選択される。1つの態様では、スタチンは、5mg〜100mgの範囲の量で存在する。1つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。1つの態様では、抗高脂血症剤はコレステロール吸収阻害剤である。1つの態様では、コレステロール吸収阻害剤は、Zetiaとしても知られているエゼチミブである。1つの態様では、抗高脂血症剤はCETP阻害剤である。1つの態様では、CETP阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
[189] 本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、SPM、それらの誘導体及び類似体を用いる処置に反応性である様々な疾患及び障害を処置する方法において有用である。これらの使用は、以下により詳細に記載する。
経腸配合物
[190] ある態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、経腸剤形として配合される。ある態様では、経腸剤形は、経口又は直腸配合物から選択される。経口配合物は、例えば錠剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形態であることができる。直腸配合物は、例えば軟膏、坐剤、又は浣腸剤の形態であることができる。
非経口配合物
[191] 1つの態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、非経口剤形として配合される。ある態様では、非経口剤形は、静脈内剤形、動脈内剤形、又は筋内剤形から選択される。これらの態様のいずれかによれば、剤形は、透明な水溶液の形態又は例えば容器、例えばバイアル若しくはアンプルに収容された、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、若しくは筋内経路による投与のための、明記された量の滅菌水若しくは水性緩衝液による再構成に適した凍結乾燥された固体の形態であることができる。
眼科用配合物
[192] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、以下により詳細に記載するような眼の疾患又は障害の1以上の症状を処置又は改善するために有用である。従って、本発明は、眼科用配合物とも呼ばれる眼への局所投与に適した医薬組成物中の式I〜IVのいずれか1種類の化合物を提供する。配合物は、点眼に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
[193] 1つの態様では、眼科用配合物は水性配合物である。1つの態様では、眼科用配合物は、グリセリン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのうち1以上を含む。1つの態様では、眼科用配合物は、さらにポリソルベート80、カルボマーコポリマータイプA、精製水、水酸化ナトリウム、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、デキストロース、リン酸二ナトリウム、グリシン、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、アミノメチルプロパノール(aminornethylpropanol)、ヒドロキシプロピルグアー、ポリクォータニウム−I、又はソルビトールのうち1以上を含む。
[194] 1つの態様では、眼科用配合物は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒、及び粘性構築剤のうち1以上を含む。様々な等張化剤を、眼科用組成物に関して組成物の等張性を好ましくは天然の涙の等張性まで調節するために利用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、及び/又はマンニトールを、おおよその生理的等張性まで組成物に添加することができる。好ましくは、等張化剤は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧(一般に約150〜450mOsm、好ましくは250〜350mOsm)を有するようにするために十分な量で存在する。適切な緩衝系(例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を、貯蔵条件下でのpHドリフトを防ぐために組成物に添加することができる。特定の濃度は、利用される薬剤に応じて異なるであろう。しかし、好ましくは、緩衝剤は、標的pHをpH6〜7.5の範囲に維持するように選択されるであろう。
[195] ドライアイ型の疾患及び障害の処置のために配合される組成物は、ドライアイ型の病気の即時の短期軽減を提供するように設計された水性担体も含むことができる。そのような担体は、リン脂質担体若しくは人工涙液担体又はそれらの混合物として配合することができる。本明細書で用いられる際、「リン脂質担体」及び「人工涙液担体」は、(i)1種類以上のリン脂質(リン脂質担体の場合)又は他の化合物を含み、それは内在性の涙で潤し、「湿らせ」、その濃度に近づけ、自然な涙の構築を助け、あるいは点眼の際にドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供し;(ii)安全であり;かつ(iii)1種類以上の本発明の脂肪酸塩の有効量を局所投与するための適切な送達ビヒクルを提供する、水性組成物を表す。
[196] 人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例には、商業製品、例えばTears Naturale(商標)、Tears Naturale n(商標)、Tears Naturale Free(商標)、及びBion Tears(商標)(Alcon Laboratories,Inc.、テキサス州フォートワース)が含まれるが、それらに限定されるものではない。リン脂質担体配合物の例には、米国特許第4,804,539号(Guo et al.)、第4,883,658号(Holly)、第4,914,088号(Glonek)、第5,075,104号(Gressel et al.)、第5,278,151号(Korb et al.)、第5,294,607号(Glonek et al.)、第5,371,108号(Korb et al.)、第5,578,586号(Gionek et al.)において開示されている配合物が含まれ;前記の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する限りにおいて、本明細書に援用される。
[197] 内在性の涙を潤滑し、「湿らせ」、その粘稠度に近づき、自然な涙の構築を助け、又は眼への点眼の際に他の点でドライアイの症状及び状態の一時的な軽減を提供するように設計された他の化合物が、当該技術において公知である。そのような化合物は、組成物の粘性を高めることができ、以下の化合物:単量体性ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール;ポリマー性ポリオール、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(「HPC」)、デキストラン、例えばデキストラン70;水溶性タンパク質、例えばゼラチン;及びビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、及びカルボマー、例えばカルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、カルボマー974Pが含まれるが、それらに限定されるものではない。
[198] 粘度増進剤の例には、多糖類、例えばヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー;ビニルポリマー;並びにアクリル酸ポリマーが含まれが、それらに限定されるものではない。一般に、リン脂質担体又は人工涙液は、1〜400センチポアズ(「cps」)の粘度を示すであろう。局所用眼科用製品は、典型的には多用量形態中に包装される。保存剤が、使用の間の微生物汚染を防ぐために必要とされるであろう。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−1、又は当業者に公知の他の薬剤を含む。そのような保存剤は、典型的には0.001〜1.0%w/vのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌であると考えられるが、典型的には保存されない(unpreserved)であろう。従って、そのような組成物は、一般に保存剤を含有しないであろう。
[199] 他の湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤(release agents)、コーティング剤、並びに芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
[200] 薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、以下の抗酸化剤:水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等;油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、a−トコフェロール等;並びに金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
[201] コンタクトレンズが、場合により血管作用性物質のより延長された期間にわたる血管外遊出を可能にするために用いられることができる。血管作用性物質、例えばトロンビン及びトロンボキサンAは、細静脈の血管収縮、並びに涙腺、副涙腺、及び表面微小血管を通る増大した潅流による涙の量の増大をさらに誘導することができ;ここで、毛細血管透過性を増大させる傍細胞の内皮開口部の増大が、この利益をさらに高めることができる。
[202] これらの配合物又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び場合により1種類以上の副成分と混合する工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体と均一によく混合することにより調製される。
薬学的使用
[203] 本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患及び障害を処置する方法に有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、感染性疾患、肺及び血管の疾患及び障害、代謝疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害を含めた、過剰な炎症により特性付けられる慢性疾患の処置に有用である。従って、本開示は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、それを必要とする対象、好ましくはヒトの対象に、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式I、II、III、IVの化合物を投与することを含む。本明細書に記載の方法の態様のいずれかによれば、化合物は、医薬組成物若しくは獣医学用組成物、又は栄養添加剤若しくは補助剤の形態で投与することができる。
[204] ある態様では、本開示は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎(indeterminate colitis)から成る群より選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式I〜IVの化合物を投与することを含む。ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択されるIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[205] ある態様では、本開示は、腸閉塞、慢性膵炎、大腸炎、結腸癌、先天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔(high-output fistula)、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス(POI)、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから成る群より選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法を提供する。
[206] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、本開示は、それを必要とするヒトの患者に式I〜IVの化合物を投与することにより、IBD関連疾患又は障害を処置する方法を提供する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。
[207] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式Iのリジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1リジルリジン、モノ又はビスAT−RvE1リジルリジン、モノ又はビスLXA4リジルリジン、モノ又はビスAT−LXA4リジルリジン、モノ又はビスRvD1リジルリジン、モノ又はビスAT−RvD1リジルリジン、モノ又はビスRvD2リジルリジン、モノ又はビスAT−RvD2リジルリジン、モノ又はビスPDXリジルリジンから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1リジルリジン、モノ又はビスAT−RvE1リジルリジン、モノ又はビスLXA4リジルリジン、及びモノ又はビスAT−LXA4リジルリジンから成る群より選択される。
[208] ある態様では、投与される化合物は、式Iのリジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[209] ある態様では、投与される化合物は、式Iのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[210] ある態様では、投与される化合物は、式Iのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドで誘発される酒さから選択される。
[211] ある態様では、投与される化合物は、式Iのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[212] ある態様では、投与される化合物は、式Iのリジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[213] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル-リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジン、モノ又はビスAT−RvE1線状リジルリジン、モノ又はビスLXA4線状リジルリジン、モノ又はビスAT−LXA4線状リジルリジン、モノ又はビスRvD1線状リジルリジン、モノ又はビスAT−RvD1線状リジルリジン、モノ又はビスRvD2線状リジルリジン、モノ又はビスAT−RvD2線状リジルリジン、モノ又はビスPDX線状リジルリジンから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1線状リジルリジン、モノ又はビスAT−RvE1線状リジルリジン、モノ又はビスLXA4線状リジルリジン、及びモノ又はビスAT−LXA4線状リジルリジンから成る群より選択される。
[214] ある態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[215] ある態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[216] ある態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[217] ある態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[218] ある態様では、投与される化合物は、式IIIの線状リジル−リジンジペプチドから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[219] 本明細書に記載の方法の態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスAT−RvE1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスLXA4 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスAT−LXA4 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスRvD1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスAT−RvD1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスRvD2 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスAT−RvD2 Mg−ジ−リジネート、及びモノ又はビスPDX Mg−ジ−リジネートから成る群より選択される。ある態様では、化合物は、モノ又はビスRvE1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスAT−RvE1 Mg−ジ−リジネート、モノ又はビスLXA4 Mg−ジ−リジネート、及びモノ又はビスAT−LXA4 Mg−ジ−リジネートから成る群より選択される。
[220] ある態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、上記のIBD関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[221] ある態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害である。ある態様では、胃腸疾患又は障害は腸粘膜炎である。
[222] ある態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、皮膚炎、糖尿病性創傷、湿疹、掻痒、治癒している創傷、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される皮膚科学的疾患又は障害である。ある態様では、皮膚科学的疾患又は障害は、皮膚炎、湿疹、掻痒、ざ瘡、及びステロイドに誘発される酒さから選択される。
[223] ある態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、シェーグレン症候群、及び全身性炎症反応症候群から選択される炎症性疾患又は障害である。ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、乾癬、強皮症、及び口腔粘膜炎から選択される。
[224] ある態様では、投与される化合物は、式IVのマグネシウム、カルシウム又は亜鉛 ジ−リジネートから選択され、ここで、A及びBは同じであり、RvE1、LXA4、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され、疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎と関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される神経疾患又は障害である。
[225] 追加の使用を以下に記載する。
[226] 本明細書に記載の方法の文脈において、用語「処置すること」又は「処置するために有効な」は、処置される疾患又は障害に関係する1以上の症状の改善又は安定化を表すことができる。用語「処置すること」は、疾患又は障害の管理も包含することができ、これは、結果として基礎となる疾患又は障害の治癒をもたらさない対象が療法から得る有益な作用を表す。本発明の組成物は、特定の疾患、障害、及び病気の予防に用いることもできる。この文脈において、用語「予防」は、疾患、障害、又は病気の1以上の症状の再発、発現、進行、又は開始を予防することを表す。
[227] 本明細書に記載の方法によれば、本明細書に記載の化合物の療法上有効量が、対象に投与され、療法上有効量は、疾患若しくは障害を処置するために十分な、若しくは所望の療法的結果、例えば処置される疾患若しくは障害の1以上の症状の改善若しくは安定化を達成するために十分な化合物(又は2種類以上の化合物の混合物)の量、又は予防の文脈において疾患、障害、若しくは病気の1以上の症状の再発、発現、進行、若しくは開始の予防を達成するために十分な量である。
[228] 本発明の方法のいずれかの文脈において、対象は、ヒト又は非ヒト哺乳類であり得る。非ヒト哺乳類は、例えば非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類(例えばマウス、ラット、ウサギ)、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、トリ、ニワトリ、又はあらゆる他の非ヒト哺乳類であり得る。好ましくは、対象はヒトである。
[229] ある態様では、対象はヒトの対象である。1つの態様では、ヒトは、それらの用語が医師により理解されているように、例えば米国食品医薬品局により定義されているように、成人のヒト、小児のヒト、又は老齢期のヒトである。
[230] 本明細書に記載の化合物又は組成物は、単独療法又は補助的療法として用いることができる。本発明の組成物は、単独で、又は1種類以上の追加の療法剤(すなわち追加のAPI)若しくは療法との組み合わせで、例えば、例えば食事及び運動の側面を含む療法計画の一部として投与することができる。特定の態様では、本発明の方法は、一次療法としての本発明の組成物の投与を含む。他の態様では、本発明の組成物の投与は、補助的療法である。どちらの場合でも、本発明の方法は、疾患又は障害の処置又は予防のための1種類以上の追加の療法剤及び/又は療法との組み合わせでの本発明の組成物の投与を意図している。用語「療法」は、疾患、若しくは障害、又はその1以上の症状の予防、処置、管理、又は改善において用いることができるあらゆる方法、プロトコル、及び/又は薬剤を表す。
[231] 本明細書に記載の化合物又は組成物は、併用療法に用いることもできる。本明細書で用いられる際、「併用療法」又は「共同療法」は、1以上の化合物及び追加の有効薬剤、例えば追加のAPI又は上記の有効な生物学的薬剤の共同作用から有益な作用を提供することが意図される、特定の処置計画の一部としての療法上有効量の本明細書に記載の化合物の1以上の投与を含む。組み合わせの有益な作用は、その組み合わせの結果としてもたらされる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含むが、それらに限定されるものではない。組み合わせの有益な作用は、組み合わせの別の薬剤と関係する毒性、副作用、又は有害事象の緩和にも関連し得る。「併用療法」は、意図も予測もされていなかった有益な作用を偶発的及び無作為に(arbitrarily)結果としてもたらす別々の単剤療法計画の一部としての2種類以上の化合物の投与を包含することは意図されていない。
皮膚科学的病気及び障害
[232] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、皮膚科学的病気又は障害を処置するための方法を提供する。
[233] ある態様では、皮膚科学的障害は皮膚炎である。
[234] ある態様では、皮膚科学的障害は糖尿病性創傷である。
[235] ある態様では、皮膚科学的障害は湿疹である。
[236] ある態様では、皮膚科学的障害は掻痒である。
[237] ある態様では、皮膚科学的障害は、治癒している創傷である。
[238] ある態様では、皮膚科学的障害はざ瘡である。
[239] ある態様では、皮膚科学的障害は、ステロイドに誘発される酒さである。
胃腸疾患及び障害
[240] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、胃腸疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[241] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、偽膜性大腸炎、及び不確定大腸炎から選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、IBD、潰瘍性大腸炎、及びクローン病から選択される。
[242] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、腸閉塞、慢性膵炎、大腸炎、結腸癌、先天性胃腸異常、腹壁破裂、高出力瘻孔、非経口栄養関連肝疾患、術後イレウス、術後腸炎症、短腸症候群、及び散発性ポリポーシスから選択される。ある態様では、胃腸疾患又は障害は、好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、NSAID腸症、腸管感染症、憩室症、憩室炎、胃炎、膵炎、ウイルス性胃腸炎、及びウィップル病から選択される。
[243] ある態様では、胃腸疾患又は障害は、術後腸炎症、術後イレウス、又はそれらの組み合わせである。ある態様では、胃腸炎症性疾患又は障害は、術後イレウス(POI)である。
感染性因子により引き起こされる感染性疾患及び障害
[244] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、感染性因子、例えば細菌、真菌、又はウイルスにより引き起こされる疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[245] ある態様では、疾患又は障害は細菌感染症である。ある態様では、細菌感染症は細菌性肺炎である。ある態様では、細菌感染症は大腸菌感染症である。ある態様では、細菌感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症である。
[246] ある態様では、疾患又は障害は酵母感染症である。ある態様では、酵母感染症はカンジダ属酵母の感染症である。
[247] ある態様では、疾患又は障害は敗血症である。ある態様では、敗血症は熱傷創敗血症である。
炎症性障害
[248] 本明細書に記載の化合物は、SPMの炎症の収束を媒介する能力、及び本明細書に記載の化合物の療法上有効量のSPMを炎症に関する処置を必要とする対象の組織に送達する能力により、重大な炎症性構成要素を有する疾患及び障害の処置に特に有用であり得る。加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症の急速な収束から利益を得るであろう病気の処置において有用である。従って、本明細書に記載の化合物及び組成物は、熱傷創及び糖尿病性創傷の治癒を含む創傷治癒の促進において有用である。本明細書に記載の方法に従って処置することができる他の病気には、慢性膵炎、皮膚炎、腹膜炎、ドライアイ、細菌感染、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、HSV−角膜炎、同種移植片拒絶、及び心虚血が含まれる。
[249] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、炎症性疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、その有効量は、炎症性疾患又は障害の1以上の症状を処置するために有効である。
[250] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、喘息、虚血再灌流障害、ライム関節炎、歯周炎、腹膜炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、及び全身性炎症反応症候群から成る群より選択される。
[251] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、口腔粘膜炎、口内炎、口唇炎(chelitis)、舌炎、及びシェーグレン症候群から成る群より選択される。
[252] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、骨関節炎又はリウマチ様関節炎である。
[253] ある態様では、炎症性疾患又は障害は脂肪組織炎症である。
[254] ある態様では、炎症性疾患又は障害は血管炎症である。
[255] ある態様では、炎症性疾患又は障害は心虚血である。
[256] ある態様では、炎症性疾患又は障害は子宮内膜症である。
[257] ある態様では、炎症性疾患又は障害は口腔粘膜炎である。
[258] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、眼の系の疾患又は障害である。ある態様では、眼の系の疾患又は障害は、眼の炎症性疾患、ドライアイ症候群、黄斑浮腫、及び網膜症から成る群より選択される。ある態様では、方法は、角膜の創傷の治癒を促進するための方法である。
[259] ある態様では、方法は、ドライアイを処置するための方法である。ドライアイ疾患又は症候群は、乾燥及び刺激の症状により特性付けられる涙及び眼の表面の多因子性障害である。炎症は、ドライアイの発現及び進行における重要な構成要素である(Stevenson et al., Arch. Ophthalmol., 2012, 130(1),90-100; Rashid et al., Arch. Ophthalmol, 2008, 126(2),219-225)。
[260] 用語「ドライアイ」は、不十分な涙の産生及び/又は異常な涙の組成を表す。本明細書で定義されるドライアイ疾患の原因は、以下の原因:特発性先天性無涙症、眼球乾燥症、涙腺切除及び感覚神経支配除去;リウマチ様関節炎、ウェゲナー肉芽腫症及び全身性紅斑性狼瘡を含めた膠原血管病;シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群に関係する自己免疫疾患;眼瞼炎又は酒さにより引き起こされる脂質涙液層の異常;ビタミンA欠乏症により引き起こされるムチン涙液層の異常;トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎;粘膜皮膚障害;加齢;更年期;並びに糖尿病が含まれるが、それらに限定されるものではない。さらに、用語「ドライアイ」は、前部眼科手術、例えば白内障手術及び屈折矯正手術後のドライアイ、並びにアレルギー性結膜炎に付随するドライアイを含む。本明細書で定義されるドライアイの症状は、以下の状況を含むがそれらに限定されない他の状況により引き起こされる可能性もある:長時間の視覚的仕事;コンピューターでの作業;乾燥した環境にいること;眼の刺激;コンタクトレンズ、LASIK及び他の屈折手術;疲労;並びに薬物療法、例えばイソトレチノイン、鎮静剤、利尿剤、三環系抗うつ薬、血圧降下剤、経口避妊剤、抗ヒスタミン剤、鼻充血抑制剤、βブロッカー、フェノチアジン、アトロピン、及び疼痛緩和オピエート、例えばモルヒネ。
[261] ある態様では、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を抗炎症剤と共に投与することを含む。ある態様では、化合物及び抗炎症剤は、同じ剤形に含有される。
代謝疾患及び障害
[262] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、代謝疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
[263] ある態様では、代謝疾患又は障害は、2型糖尿病若しくは前糖尿病、インスリン耐性を含む糖尿病において顕在化する異常なグルコース代謝、高トリグリセリド血症、すなわちトリグリセリドの上昇、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝として顕在化する異常な脂質代謝、並びに肥満において顕在化する異常なグルコース及び脂質代謝の組み合わせ;又は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び混合型脂質異常症から選択される脂質異常症性障害である。
[264] ある態様では、代謝疾患又は障害は、インスリン耐性、混合型脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病、原発性胆汁性症候群、及び原発性硬化性胆管炎である。
[265] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも1種類の追加のAPIと共に単一の固体剤形に配合される。ある態様では、少なくとも1種類の追加のAPIは、抗高脂血症剤又は抗糖尿病剤である。使用できる抗高脂血症剤には、HMG CoA酵素阻害剤(例えばスタチン)、コレステロール吸収阻害剤、及びコレステロールエステラーゼ輸送タンパク質(CETP)阻害剤が含まれる。ある態様では、抗高脂血症剤は、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、CETP阻害剤、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから選択される。薬学的に許容可能な塩は、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−l,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、p−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ヒプル酸塩、グルコン酸塩、及びラクトビオン酸塩から成る群より選択されることができる。
[266] ある態様では、抗高脂血症剤はスタチンである。ある態様では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン(risuvostatin)、シンバスタチン、プラバスタチン、並びに前記いずれかの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグから成る群より選択される。1つの態様では、スタチンは、5mg〜100mgの範囲の量で存在する。1つの態様では、スタチンはプラバスタチンである。
[267] 1つの態様では、抗高脂血症剤はコレステロール吸収阻害剤である。1つの態様では、コレステロール吸収阻害剤は、Zetiaとしても知られるエゼチミブである。
[268] 1つの態様では、抗高脂血症剤はCETP阻害剤である。1つの態様では、CETP阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
神経障害
[269] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、神経障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。ある態様では、処置され得る神経疾患及び障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、末梢神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、痛み、及び線維筋痛症を含む。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎に関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される。
[270] ある態様では、その量は、神経障害の1以上の症状を処置するために有効である。
[271] ある態様では、神経障害は精神障害である。ある態様では、精神障害は、注意欠陥多動性障害(ADHD)及び鬱病から選択される。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後認知機能障害(POCD)又は術後せん妄である。
[272] 本開示は、痛みを処置又は管理するための方法も提供する。ある態様では、痛みは侵害受容性疼痛であり、方法は、侵害受容性疼痛に関する処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物又はその混合物を含む医薬組成物を投与することを含む。ある態様では、方法は、少なくとも1種類の追加のAPIを投与することをさらに含む。ある態様では、追加のAPIは、ガバペンチン又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである。
[273] ある態様では、本開示は、炎症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[274] ある態様では、本開示は、線維筋痛症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[275] ある態様では、本開示は、子宮内膜症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[276] ある態様では、本開示は、外陰部痛に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[277] ある態様では、本開示は、急性術後痛を処置又は管理するための方法も提供する。
[278] ある態様では、本開示は、慢性腰痛を処置又は管理するための方法も提供する。
[279] ある態様では、本開示は、骨関節炎に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[280] ある態様では、本開示は、糖尿病性末梢神経障害に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[281] ある態様では、本開示は、筋骨格損傷又は外傷に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
肺及び血管の疾患及び障害
[282] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、肺障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
[283] ある態様では、処置され得る肺及び血管の疾患及び障害は、限定されるものではないが、肺炎症、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、アレルギー性気道応答、急性肺損傷、肺損傷、特発性肺線維症、細菌性肺炎、タバコの煙に誘発される肺炎症、及び血管炎症を含む。
[284] ある態様では、肺障害は、急性肺損傷、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症、嚢胞性繊維症、特発性肺線維症、肺損傷、及び肺炎症から選択される。
[285] ある態様では、肺障害は、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症である。
[286] ある態様では、肺障害は嚢胞性繊維症である。
[287] ある態様では、肺障害は特発性肺線維症である。
非医薬的使用
[288] 1つの態様では、本発明は、非医薬的使用のための、例えば栄養補助食品として使用するための、本明細書に記載の化合物及びその混合物を含む組成物を提供する。
[289] ある態様では、非医薬的使用は、対象に、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物の2種類以上の混合物を含む有効量の組成物を投与することを含むことができる。ある態様では、有効量は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるために有効な量である。
[290] 1つの態様では、組成物は、対象において食事不足又は栄養障害に対抗するための方法に用いることができる。1つの態様では、組成物は、対象の健康全般を維持、促進、又は向上させるための方法に用いることができる。
[291] 1つの態様では、方法は、心臓の健康を向上させるための方法である。
[292] 1つの態様では、方法は、関節の健康を向上させるための方法である。
[293] 1つの態様では、方法は、眼の健康を向上させるための方法である。
[294] 1つの態様では、方法は、認知の健康を向上させるための方法である。
併用療法
[295] 上記の方法の文脈において、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を疾患若しくは障害の1以上の症状を処置若しくは改善すること、又は上記の追加の非医薬的利益を提供することが意図された1種類以上の追加のAPI又は非医薬的薬剤と共に併用療法として投与することを含むことができる。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも1種類の追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と一緒に、又は追加のAPI若しくは非医薬的薬剤とは別々に投与することができる。送達が一緒である場合、本発明の組成物は、追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と同じ剤形中で、又は異なる剤形中で送達することができる。上記で論じられた本発明の利点の1つは、本明細書に記載の組成物を、追加のAPI又は非医薬的薬剤及び賦形剤と共に、単一の固体剤形に配合することの容易さであり、これは(遊離のSPM及びそれらのエステルの比較的不安定な油性液体形態とは対照的に)化学的及び物理的に安定であるそれらの自由流動性の粉末としての形態によるものである。
[296] 本発明を以下の実施例においてさらに記載するが、それらは、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
[297] 式I及びIVの典型的な化合物の構造を以下の表5に示す。
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
Figure 2019517582
[298] 以下に例示する二価金属陽イオン以外の二価金属陽イオンを用いる本明細書に記載の化合物のペプチド−金属塩構成要素の化学合成は、当該技術で公知の技法を用いて本明細書に記載の方法を適合させることにより達成することができる。例えば、本明細書にその全体が援用される米国特許第5,061,815号において記載されている通りである。加えて、当業者は、以下に例示するSPM分子とは異なるSPM分子が、下記の金属−ジペプチド及びジペプチド骨格と同じ様式で組み合わせられることを理解するであろう。
[299] 代表的なSPM分子、例えばRvE1、AT−RvD1、RvD2、PDX、及びLXA4を合成する典型的な方法を本明細書に提供する。当業者は本明細書に記載の化合物のSPM構成要素を得るために代わりの方法を用いることができるため、これらは限定的でないことが意図される。例えば、合成の方法は、Li et al., Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2762-2766及びVik et al., Bioorganic and Med. Chem. Let 2017に記載されている。加えて、1種類以上のSPMが、Caymen Chemical Co.(ミシガン州アナーバー)のような供給業者を利用して購入可能である。
実施例1: RvE1の合成
(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエン酸)
Figure 2019517582
工程1: イソプロピル (5S,8E,10E,12R,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−8,10,16−トリエン−6,14−ジイノエート
Figure 2019517582
[300] ベンゼン(50mL)中のイソプロピル (5S,8E,10E,12R)−5,12−ジヒドロキシペンタデカ−8,10−ジエン−6,14−ジイノエート(3.972g、13.05mmol)の脱気された溶液を、ベンゼン(25mL)中の(R,E)−1−ヨードペンタ−1−エン−3−オール(3.62g、17.07mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.464g、0.661mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.482g、0.417mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.255g、1.34mmol)の脱気された溶液に添加した。混合物を脱気し、窒素でパージし(2回)、ピペリジン(6.5mL、65.8mmol)を添加し、溶液を脱気し、窒素でパージし、混合物を室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。2時間後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、限定的な(limiting)試薬の消費を示した。反応物をEtOAc(240mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。粗製の粘性の暗い琥珀色の油/赤色の固体をフラッシュクロマトグラフィー(0.75Lシリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら50%)により精製すると、4.22g(83%)のイソプロピル (5S,8E,10E,12R,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−8,10,16−トリエン−6,14−ジイノエートが、粘性の琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.56 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 14.9, 11.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 2H), 5.00 (7重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 4.8, 3.7 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程2: イソプロピル (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエノエート
Figure 2019517582
[301] 亜鉛粉末(208g、3.2mol)及び水(1.2L)をフラスコに入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(20.9g、105mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(21g、123mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し(#2濾紙、18.5cmブフナー漏斗)、残っている固体を水(2×200mL)、メタノール(2×200mL)、アセトン(2×200mL)、及びジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。活性化された亜鉛を、1:1 メタノール/水(1.2L)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(56mL)及びトリメチルシリルクロリド(9.3mL、73mmol)中のイソプロピル (5S,8E,10E,12R,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−8,10,16−トリエン−6,14−ジイノエート(2.1g、5.4mmol)溶液で処理し、40℃に温め、窒素下で一晩撹拌した。反応をGC−MSによりモニターし、22時間後に99%の変換を示した。混合物を濾過し(ブフナー漏斗中の2枚の185mm #2濾紙の間の250mLセライト)、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約99%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<40℃)。残っている溶液にブライン(50mL)、少量の塩化ナトリウム、及びEtOAc(50mL)を添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗製の黄色い油を、Biotage Isolera(120gシリカゲル、10〜60%EtOAc/ヘキサン、60%EtOAc/ヘキサン中で生成物が溶離する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1.27g(60%)のイソプロピル (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエノエートが、透明な黄色い油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 (ddd, J = 15.8, 11.2, 4.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.04 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 16.0, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 5.00 (7重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.48 (7重線, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.45 (m, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
工程3: (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエン酸(RvE1)
Figure 2019517582
[302] THF(37mL)中のイソプロピル (5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエノエート(2.51g、6.08mmol)の溶液を、1M LiOH溶液(26mL、26mmol)で処理した。室温にて2時間の撹拌後、TLC(EtOAc)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(28mL)でpH7〜8に酸性化した。層を分離し、塩化ナトリウムをそれが飽和するまで水層に添加した。生成物が残らなくなるまで水層をEtOAcで洗浄した。有機性溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、トコフェロール(1滴)を添加し、真空中で濃縮した。粗製の粘性の琥珀色の油を15%MeOH/DCM中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(125mLシリカゲル、0〜20%MeOH/DCM)により精製すると、1.38g(65%)の(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエン酸が、琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.52 (ddd, J = 19.6, 14.7, 11.3 Hz, 2H), 6.36 - 6.18 (m, 2H), 6.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.44 (7重線, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.40 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例2: RvE1(L,L)−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[303] メタノール(0.75mL)及びトコフェロール(1.7mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中のRvE1(38.1mg、0.109mmol)の溶液を、L−リジル−L−リジン(30mg、0.109mmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、63mg(93%)のRvE1(L,L)−リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした(crisp)泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.62 - 6.44 (m, 2H), 6.37 - 6.16 (m, 2H), 6.07 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 5.74 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.45 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.43 (tt, J = 14.5, 7.8 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (td, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 16H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例3: ビスRvE1 Mg ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
メタノール(1mL)及びトコフェロール(2.1mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中のRvE1(60.3mg、0.172mmol)の溶液を、マグネシウムリジネート(27.1mg、0.086mmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、85mg(97%)のビス(RvE1) マグネシウム L−リジネート塩が、非常に淡い橙色のパリパリした泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.61 - 6.46 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 2H), 6.10 (td, J = 11.1, 4.1 Hz, 4H), 5.79 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 2H), 5.45 (dt, J = 14.6, 8.9 Hz, 4H), 4.71 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 (ddq, J = 28.8, 14.7, 7.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.46 (m, 20H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
実施例4: ビスRvE1 Ca ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[304] メタノール(0.7mL)及びトコフェロール(2.6mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中のRvE1(74.2mg、0.212mmol)の溶液を、MeOH(0.6mL)中のカルシウムリジネート(35mg、0.106mmol)の溶液で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、104mg(96%)のビス(RvE1) カルシウム L−リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz、酸化重水素) δ 6.64 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 4H), 6.20 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 5.89 - 5.79 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.81 (dtd, J = 9.1, 6.4, 2.7 Hz, 4H), 1.75 - 1.37 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
実施例5: AT−RvD1の合成
(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエン酸(17−エピ−RvD1)
Figure 2019517582
工程1: メチル(Z)−6−((4S,5R)−5−((R,1E,3E,7E,11Z)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7,11−テトラエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ヘキサ−4−エノエート
Figure 2019517582
[305] (R,1E,5Z)−1−ヨードオクタ−1,5−ジエン−3−オール(1.18g、4.03mmol)及びメチル(Z)−6−((4S,5R)−5−((1E,3E)−ヘキサ−1,3−ジエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ヘキサ−4−エノエート(1.13g、3.71mmol)の混合物を、無水アセトニトリル(25mL)を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル(43mL)に溶解させ、脱気し、窒素でパージし(2回)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(388.3mg、0.553mmol)及びヨウ化銅(516.9mg、2.71mol)で処理し、脱気し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.7mL、19.4mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。18.5時間後、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は、限定的な試薬が消費されたことを示し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(20mL)及びEtOAc(80mL)をフラスコに添加した。層を分離し、有機性溶液を合わせて水(Cuがなくなるまで)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー(140mLシリカゲル、20〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、0.46g(29%)のメチル(Z)−6−((4S,5R)−5−((R,1E,3E,7E,11Z)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7,11−テトラエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ヘキサ−4−エノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 14.6, 14.1 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.44 (p, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程2: メチル(4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,15,19−ペンタエン−13−イノエート
Figure 2019517582
[306] メタノール(31mL)中のメチル(Z)−6−((4S,5R)−5−((R,1E,3E,7E,11Z)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7,11−テトラエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ヘキサ−4−エノエート(0.38g、0.883mmol)の溶液を、1M HCl(8mL、8mmol)で処理し、室温で撹拌した。4時間後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム(40mL)で停止させ、次いでEtOAc(100mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて水(60mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。粗生成物を、Biotage Isolera(25gシリカ、45〜90%EtOAc/ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.34g(99%)のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,15,19−ペンタエン−13−イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 15.4, 10.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (td, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程3: メチル(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエノエート
Figure 2019517582
[307] 亜鉛粉末(22.3g、341mmol)及び水(250mL)をフラスコに入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(2.24g、11.2mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(2.24g、13.2mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を中型フリット(medium fritted)ブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水(2×50mL)、メタノール(2×50mL)、アセトン(2×50mL)、及びジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。亜鉛混合物を、1:1 メタノール/水(220mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(325mL)及びトリメチルシリルクロリド(1.56mL、12.2mmol)中のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,15,19−ペンタエン−13−イノエート(350mg、0.901mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をGC−MSによりモニターし、22時間後に100%の変換を示した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し(100mL、フィルターケーキを全ての生成物がセライトを通過するまでメタノールですすいだ)、濾液を、初期体積の約80%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。残っている溶液にブライン(50mL)及びEtOAc(80mL)を添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機性溶液を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40mLシリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、288mg(82%)のメチル(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエノエートが、ガラス状の淡黄色固体として得られた。注釈: 1滴の(+)−α−トコフェロールを、溶媒を除去する前に精製された生成物に添加した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 - 6.65 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 2H), 5.80 (ddd, J = 15.1, 12.6, 6.5 Hz, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.51 - 2.15 (m, 10H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程4: (4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエン酸(17−エピ−RvD1)
Figure 2019517582
[308] THF(13mL)中のメチル (4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエノエート(246mg、0.630mmol)の冷却(3℃)溶液を、1M LiOH水溶液(3.8mL、3.8mmol)で処理した。3℃で22時間の撹拌後、TLC(EtOAc、CAM染色)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(約17mL)でpH7〜8まで酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をEtOAcで洗浄した(6×10mL)。有機性溶液を合わせて水(25mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、トコフェロール(4.2mg)を添加し、真空中で濃縮すると、207mg(87%)の(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエン酸(17−エピ−RvD1)が、半透明の黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (m, 1H), 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.47 - 2.12 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)。
実施例6: AT−RvD1(L,L)−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[309] メタノール(0.5mL)及びトコフェロール(0.9mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中の17−エピ−RvD1(27.4mg、72.8μmol)の溶液を、L−リジル−L−リジン(19.9mg、72.5μmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、47mg(100%)の17−エピ−RvD1(L,L)−リジルリジン塩が、非常に淡い橙色のパリパリした泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 14.8, 11.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.00 (p, J = 10.8 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 3H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.40 - 2.15 (m, 8H), 2.06 (p, J = 8.1, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (dq, J = 16.5, 9.0, 8.0 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例7: ビスAT−RvD1 Mg ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
メタノール(0.5mL)及びトコフェロール(1.3mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中の17−エピ−RvD1(35.9mg、95.4μmol)の溶液を、マグネシウムL−リジネート(15mg、47.7μmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に3時間置くと、51mg(100%)のビス(17−エピ−RvD1) マグネシウム L−リジネート塩が、ガラス状の橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.81 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 14.6, 10.7 Hz, 2H), 6.09 - 5.94 (m, 4H), 5.86 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.49 (m, 6H), 5.36 (dt, J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 16H), 2.09 - 1.91 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 4H), 1.58 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例8: RvD2の合成
(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)−7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエン酸)
Figure 2019517582
工程1: (S,4Z,8E,12E,14E)−メチル 15−((4R,5S)−2,2−ジメチル−5−((Z)−ペンタ−2−エン−1−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−7−ヒドロキシペンタデカ−4,8,12,14−テトラエン−10−イノエート
Figure 2019517582
[310] (4R,5S)−4−((1E,3E)−4−ヨードブタ−1,3−ジエン−1−イル)−2,2−ジメチル−5−((Z)−ペンタ−2−エン−1−イル)−1,3−ジオキソラン(1.68g、4.83mmol)及びメチル−(S,4Z,8E)−7−ヒドロキシウンデカ−4,8−ジエン−10−イノエート(0.919g、4.41mmol)の混合物を、無水アセトニトリル(3×5mL)を用いて共沸的に乾燥させた。混合物を無水アセトニトリル(50mL)に溶解させ、真空下で脱気し、窒素でパージし(2回)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.318g、0.453mmol)及びヨウ化銅(0.315g、1.65mmol)で処理し、脱気し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(3.05mL、21.9mmol)で処理し、0℃で2時間撹拌し、一晩で室温まで温めた。18時間後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン)は、反応が完了したことを示し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(75mL)をフラスコに添加した。層を分離し、水層をEtOAc(150mL)で洗浄した。有機性溶液を合わせて水(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.48g(79%)の(S,4Z,8E,12E,14E)−メチル 15−((4R,5S)−2,2−ジメチル−5−((Z)−ペンタ−2−エン−1−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−7−ヒドロキシペンタデカ−4,8,12,14−テトラエン−10−イノエートが、褐色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 5.48 (m, 3H), 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 6H), 2.27 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程2: (4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)−メチル 7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,12,14,19−ペンタエン−10−イノエート
Figure 2019517582
[311] メタノール(75mL)中の(S,4Z,8E,12E,14E)−メチル 15−((4R,5S,)−2,2−ジメチル−5−((Z)−ペンタ−2−エン−1−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−7−ヒドロキシペンタデカ−4,8,12,14−テトラエン−10−イノエート(1.48g、3.45mmol)の溶液を、1M HCl(19mL、18.9mmol)で処理した。2時間撹拌した後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、反応が完了していることを示した。反応を飽和水性NaHCO(60mL)で停止させ、EtOAc(2×150mL)で抽出した。有機性溶液を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、1滴の(+)−α−トコフェロールで処理し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.03g(77%)の(4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)−メチル 7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,12,14,19−ペンタエン−10−イノエートが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 2H), 5.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.29 (dt, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
工程3: (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)−メチル 7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエノエート
Figure 2019517582
[312] 亜鉛粉末(63.68g、973.6mmol)及び水(750mL)をフラスコに入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(6.35g、31.81mmol)を添加し、脱気をさらに15分間継続した。硝酸銀(6.35g、37.38mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を中型フリットブフナー漏斗で濾過し、残っている固体を水(2×160mL)、メタノール(2×160mL)、アセトン(2×160mL)、及びエーテル(2×160mL)で洗浄した。活性化された亜鉛を、1:1 メタノール/水(320mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(1L)及びトリメチルシリルクロリド(4.4mL、34.4mmol)中の(4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)−メチル 7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,12,14,19−ペンタエン−10−イノエート(1.03g、2.65mmol)の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応をGC−MSによりモニターし、22時間後に100%の変換を示した。混合物をセライトのパッドで濾過し(フィルターケーキをメタノールですすいだ)、濾液を初期体積の約70%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度を27℃未満で維持した)。残っている溶液に、2層が形成されるまで水及びEtOAcを添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(NaSO)、1滴の(+)−α−トコフェロールで処理し、真空中で濃縮(水浴温度を27℃未満で維持した)すると、1.27g(82%)の粗生成物が、淡黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 3H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.25 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.73 (dq, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 6H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程4: (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)−7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエン酸(RvD2)
Figure 2019517582
[313] 窒素下のTHF(54mL)中の(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)−メチル 7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエノエート(1.03g、2.64mmol)の冷却(0℃)溶液を、1M LiOH溶液(16.5mL、16.5mmol)で処理し、4℃で1日撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(175mL)で酸性化した(pH7〜8)。層を分離し、水溶液をEtOAc(6×75mL)で十分に抽出した。有機性溶液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮すると、0.94g(75%)の(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S、19Z)−7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエン酸(RvD2)が、不透明な黄色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.59 - 5.44 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例9: RvD2(L,L)−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[314] メタノール(0.5mL)中のL,L−リジルリジン(58.9mg、0.215mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に2.8mg)及びメタノール(0.5mL)中のRvD2(84.5mg、0.224mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、0℃に冷却し、3時間撹拌して固体を摩砕した。ごく少量の濾過可能な固体が形成され、懸濁液を−20℃で一晩保管した。その物質を濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、46mg(33%)のRvD2 L,L−リジルリジン塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 14.7, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.4, 10.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (m, 4H), 4.27 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.34 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例10: ビスRvD2 Mg ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[315] メタノール(0.5mL)中のマグネシウム L−リジネート(40mg、0.127mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に3.1mg)及びメタノール(0.5mL)中のRvD2(104.6mg、0.278mmol)の溶液で処理した。その混合物を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、1.5時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、107mg(79%)のビス(RvD2) マグネシウム L−リジネート塩が、淡橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.83 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 4H), 5.87 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.54 - 5.34 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 16H), 2.10 - 1.93 (m, 8H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例11: PDX(L,L)−リジルリジン塩の合成
Figure 2019517582
[316] メタノール(0.5mL)中のL,L−リジルリジン(55.7mg、0.203mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中1.8mg)及びメタノール(0.5mL)中のPDX(80.0mg、0.222mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その泡状物質をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、3時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、52mg(39%)のPDX L,L−リジルリジン塩が、非常に粘着性の橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.70 (dd, J = 14.6, 9.3 Hz, 2H), 6.01 - 5.89 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.8, 8.0, 6.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.25 (m, 6H), 4.24 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 6H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 6H), 1.45 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例12: ビスPDX Mg ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[317] メタノール(0.5mL)中のマグネシウムL−リジネート(40.1mg、0.127mmol)の50℃の溶液を、トコフェロールの溶液(0.2mLのEtOAc中に2.2mg)及びメタノール(0.5mL)中のPDX(103.0mg、0.286mmol)の溶液で処理した。その溶液を20分間撹拌し、少し冷却し、真空中で濃縮した。その油をHPLCグレードのアセトニトリル(約3mL)に再懸濁し、1.5時間撹拌して固体を摩砕し、濾過し、真空オーブン(周囲温度)中で一晩乾燥させると、68mg(50%)のビス(PDX) マグネシウム L−リジネート塩が、わずかにべたつく(tacky)橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ 6.74 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 4H), 6.04 - 5.92 (m, 4H), 5.76 (ddd, J = 15.0, 6.4, 3.6 Hz, 4H), 5.53 - 5.29 (m, 12H), 4.30 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.53 - 2.24 (m, 16H), 2.10 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (dt, J = 15.1, 6.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
実施例13: LXA4の合成
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエン酸)
Figure 2019517582
工程1: エチル 4−((4S,5R)−5−((S,1E,3E,7E)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7−トリエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ブタノエート
Figure 2019517582
[318] ベンゼン(10mL)中のエチル 4−((4S,5R)−5−((1E,3E)−ヘキサ−1,3−ジエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ブタノエート(2.28g、7.80mmol)の脱気された溶液を、ベンゼン(34mL)中の(S,E)−1−ヨードオクタ−1−エン−3−オール(2.64g、10.39mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(363mg、0.517mmol)、及びヨウ化銅(I)(181mg、0.950mmol)の脱気された溶液にアルゴン下で添加した。ピペリジン(3.8mL、38.5mmol)を添加し、混合物を脱気し、アルゴンでパージし、室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2時間後、TLC(20%EtOAc/ヘキサン、過マンガン酸塩染色)は、限定的な試薬の消費を示した。反応物をEtOAc(125mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機性溶液を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。粗製の油を50%EtOAc/ヘキサンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(700mLシリカゲル、40〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、2.84g(86%)のエチル 4−((4S,5R)−5−((S,1E,3E,7E)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7−トリエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ブタノエートが、淡い琥珀色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.32 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 1.79 (ddtd, J = 12.6, 10.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (q, J = 3.7, 2.8 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 3H)。
工程2: エチル (5S,6R,7E,9E,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,13−トリエン−11−イノエート
Figure 2019517582
[319] EtOH(110mL)中のエチル 4−((4S,5R)−5−((S,1E,3E,7E)−9−ヒドロキシテトラデカ−1,3,7−トリエン−5−イン−1−イル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)ブタノエート(2.84g、6.79mmol)の溶液を、1M HCl(34mL、34mmol)で処理し、室温で撹拌した。16時間後、TLC(EtOAc、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で停止させ、EtOAcで抽出した(3×40mL)。有機性溶液を合わせて水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した。琥珀色の油をフラッシュクロマトグラフィー(400mLシリカゲル、50%、次いで80%EtOAc/ヘキサン)により精製すると、1.57g(61%)のエチル (5S,6R,7E,9E,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,13−トリエン−11−イノエートが、黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.58 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 6.9 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (dtd, J = 17.6, 6.9, 3.3 Hz, 4H), 3.70 (dq, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 7.3, 2.2 Hz, 2H), 1.83 (ddq, J = 13.2, 9.2, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.28 (m, 10H), 1.25 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
工程3: エチル (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエノエート
Figure 2019517582
[320] 亜鉛粉末(104.6g、1.6mol)及び水(1.2L)をフラスコに入れ、窒素流を溶液に15分間通過させることにより脱気した。酢酸銅(II)一水和物(10.4g、52mmol)を添加し、脱気を15分間継続した。硝酸銀(10.3g、61mmol)を添加し、継続する窒素脱気下で混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し(#2濾紙、ブフナー漏斗)、残っている固体を水(2×100mL)、メタノール(2×100mL)、アセトン(2×100mL)、及びジエチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。亜鉛を、1:1 メタノール/水(840mL)を含有するフラスコに迅速に移し、メタノール(400mL)及びトリメチルシリルクロリド(7mL、55mmol)中のエチル (5S,6R,7E,9E,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,13−トリエン−11−イノエート(1.57g、4.15mmol)の溶液で処理した。その懸濁液を、室温にて窒素下で一晩撹拌した。反応をGC−MSによりモニターし、23時間後に99%より多い変換を示した。混合物を濾過し(ブフナー漏斗中の2枚の185mm #2濾紙の間の100mLセライト)、フィルターケーキを生成物がケーキ上に残らなくなるまでメタノールですすいだ。濾液を、初期体積の約99%が除去されるまで真空中で濃縮した(水浴温度<35℃)。残っている溶液をEtOAc(50mL)及びブライン(30mL)で希釈し、少量の塩化ナトリウムを添加した。有機層を収集し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機性溶液を合わせて乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮した(水浴温度<30℃)。粗製の黄色い蝋状物質を1:1 DCM/ヘキサン中で溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(300mLシリカゲル、50%EtOAc/ヘキサン、次いで一度生成物が溶離し始めたら75%)により精製すると、1.26g(80%)のエチル (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエノエートが、粘着性の半透明の黄色い蝋状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 - 6.63 (m, 1H), 6.44 - 6.19 (m, 4H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.6, 9.1, 6.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 3H)。
工程4: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエン酸(LxA4)
Figure 2019517582
[321] THF(70mL)中のエチル (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエノエート(1.26g、3.31mmol)の冷却(4℃)溶液を、1M LiOH溶液(20mL、20mmol)で処理した。4℃で15時間撹拌した後、TLC(EtOAc、過マンガン酸塩染色)は完了を示した。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、pH7の0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(約30mL)でpH7〜8に酸性化した。層を分離し、生成物がもはや水層中になくなるまで水層をEtOAcで洗浄した。有機性溶液を合わせて水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、トコフェロール(5mg)を添加し、真空中で濃縮すると、0.77g(66%)の(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエン酸が、不透明な淡黄色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.82 - 6.64 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.6, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.3, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.26 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 3H)。
実施例14: ビス LXA4 Mg ジ−(L)−リジネート塩の合成
Figure 2019517582
[322] メタノール(1.6mL)及びトコフェロール(3.3mgを0.2mLの酢酸エチル中で予め溶解させたもの)中のLxA4(84.4.3mg、0.240mmol)の溶液を、マグネシウムL−リジネート(37.7mg、0.120mmol)で処理し、混合物を50℃で20分間撹拌した。溶液を少し冷却し、真空中で濃縮し、次いで室温で真空オーブン中に一晩置くと、122mg(100%)のビス(LxA4) マグネシウム L−リジネート塩が、非常に淡い橙色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 - 6.64 (m, 4H), 6.37 (ddd, J = 15.1, 10.8, 1.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.06 - 5.92 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 6.5, 5.0, 1.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 2.19 (ddd, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 4H), 1.91 - 1.41 (m, 24H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.86 (m, 6H)。
実施例15: 式I及びIVの化合物は、分解に対する増大した安定性を示す
[323] 式I及びIVに基づく選択されたSPM及びそれらのイオン性誘導体の安定性を評価した。親SPM及びその固体性イオン性誘導体を、開いた試験管中に置き、68F〜72Fの室温及び20〜40%の相対湿度で6週又は8週間維持した。安定性の定性的実証は、標準的な高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法を用いて決定した。簡潔には、HPLC分析は、ELS検出器を備えたGilson HPLCシステム上に取り付けられたPFPカラム(Poroshell 120、PFP、4.6×150mm、2.7m、Agilent)にて実施した。移動相は、共に0.1%トリフルオロ酢酸を含有する溶液A(水)と溶液B(アセトニトリル)との勾配で構成した。勾配プログラムは、溶液Bに関して30〜80%であった。流速は0.5mL/分であった。最初の時点でのベースラインのHPLC追跡と比較した新しいHPLCピークの出現は、分解産物及び安定性の欠如を示している。その後の時点におけるそのような新しいHPLCピークの不在は安定性を示している。
[324] 最初の時点において、RvE1は、保持時間(rt)7分における単一の主なピークとして溶離し、わずかな分解産物が、15分及び17.5分において溶離する(図1A)。上記の試験条件への8週間の曝露後、RvE1は、rt15〜25分における分解産物に対応する多数のピークの出現(図1B)により示されるように、大規模に分解していた。
[325] 対照的に、同じ条件下で、RvE1 マグネシウム(Mg) ジ−リジネートは分解産物を一切示さなかった。最初の時点において、RvE1 Mg ジ−リジネートは、そのRvE1 Mg ジ−リジネート塩からの(rt7分における)RvE1及び(rt3分における)リジンへの解離を表す2個のピークとして溶離する(図2A及び2Bを比較)。
[326] 同様に、RvE1のカルシウム(Ca) ジ−リジネート塩形態は、Mg ジ−リジネート塩形態に関して観察されたものと同様の高められた安定性プロフィールを示した(図3A3Bと比較)。この例において、そしてMg ジ−リジネート塩に関して観察されたように、最初の時点及び試験条件への6週間の曝露後において、化合物は、2個のピーク:RvE1(rt7分)及びリジン(rt3分)として溶離し、これは、RvE1 Ca ジ−リジネート塩の解離を反映している。分解産物に対応する追加のピークは観察されなかった。
[327] 式Iの代表的な化合物であるRvE1のリジルリジン(lys lys)塩形態は、同様の高められた安定性を示した。式IVの化合物と同様に、最初の時点において、RvE1 lys lysは2個のピーク:RvE1(rt7分)及びリジン(rt3分)として溶離する(図4A)。上記の試験条件下で8週間後、これらの同じ2個のピークが分解産物を伴わずに存在している(図4B)。
[328] 要約すると、これらの結果は、RvE1の遊離酸形態は試験条件への8週間の曝露の間に有意な分解を経て(図1A1Bと比較)、一方でRvE1をSPM構成要素として有する式I及びIVの代表的な化合物は、同じ条件下で同じ又は同様の期間でSPMの分解を示さなかったことを示している。これらの結果は、式I及びIVの化合物が、そうでなければ本明細書で用いられた条件下で不安定であるSPMの遊離酸形態の安定性を有意に向上させられることを示している。
均等物
[329] 当業者は、単なるルーチン的な実験法を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
[330] 本明細書で引用された全ての参考文献は、それぞれ個々の刊行物又は特許又は特許出願が、具体的かつ個々にその全体が全ての目的に関して援用されることが示された場合と同程度まで、その全体が全ての目的に関して本明細書に援用される。
[331] 本発明は、本明細書に記載の特定の態様により範囲を限定されるべきではない。実際、本明細書に記載の本発明に加えて本発明の様々な改変が、当業者には前記の記載及び添付の図面から明らかになるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
[331] 本発明は、本明細書に記載の特定の態様により範囲を限定されるべきではない。実際、本明細書に記載の本発明に加えて本発明の様々な改変が、当業者には前記の記載及び添付の図面から明らかになるであろう。そのような改変は、添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 式1:
Figure 2019517582
式中、
A及びBは、それぞれ独立して、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、アスピリン誘発RvD1(AT−RvD1)、AT−RvD2、レゾルビンE1(RvE1)、AT−RvE1、プロテクチンDX(PDX)、AT−PD1、リポキシンA4(LXA4)、及びAT−LXA4から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター(SPM)分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
及びR は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも1個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいC 〜C 10 アルキルであり、
XはH又はCO−Zであり、Zは、1〜20個のアミノ酸を含むペプチドである、
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[項目2] R 及びR が独立して−(CH −Y 及び−(CH −Y から選択され、Y 及びY はそれぞれ項目1に示された塩基性官能基である、項目1に記載の化合物。
[項目3] XがHである、項目1又は2に記載の化合物。
[項目4] R 及びR がともに−(CH −Y であり、Y はNH である、項目2に記載の化合物。
[項目5] R 及びR がともに−(CH −Y であり、Y はNH である、項目3に記載の化合物。
[項目6] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
[項目7] A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目5又は6に記載の化合物。
[項目8] A及びBがRvE1又はLXA4である、項目7に記載の化合物。
[項目9] 表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目10] 表5の化合物4及び9から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目11] 表5の化合物14及び19から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目12] 項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目13] 項目9〜11のいずれか1項、好ましくは項目11に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、項目12に記載の医薬組成物。
[項目14] 経口又は直腸剤形として配合される、項目12又は13に記載の医薬組成物。
[項目15] 療法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目16] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれかに記載の化合物又は組成物。
[項目17] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目18] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目19] 項目17に記載のIBD関連疾患若しくは障害、又は項目18に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、項目9、10、11、又は13のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目20] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、項目18又は19に記載の化合物又は組成物。
[項目21] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、等モル量のL−リジル−L−リジンと接触させることを含む、項目9〜11のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目22] 式IV:
Figure 2019517582
式中、
Mは、マグネシウム(Mg 2+ )、カルシウム(Ca 2+ )、及び亜鉛(Zn 2+ )から選択される二価金属であり、
A及びBは、それぞれ独立して、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
及びR は、それぞれ独立して、−(CH −Y 及び−(CH −Y であり、ここで、Y 及びY はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
及びX は、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
[項目23] Mが、マグネシウム(Mg 2+ )又はカルシウム(Ca 2+ )から選択される、項目22に記載の化合物。
[項目24] R 及びR がそれぞれ−(CH −Y であり、Y は−NH である、項目22又は23に記載の化合物。
[項目25] X 及びX がそれぞれHである、項目22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
[項目26] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
[項目27] A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目26に記載の化合物。
[項目28] A及びBが、RvE1又はLXA4から選択される、項目27に記載の化合物。
[項目29] 表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目30] 表5の化合物1〜3及び6〜8から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目31] 表5の化合物11〜13及び16〜18から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目32] 項目22〜31のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目33] 項目29〜31のいずれか1項、好ましくは項目28又は29に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目34] 経口又は直腸剤形として配合される、項目32又は33に記載の医薬組成物。
[項目35] 療法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目36] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目37] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目38] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目39] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、項目30、31、又は33のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目40] 処置する方法における、項目38又は39に記載の化合物又は組成物。
[項目41] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、SPMのモル量:金属ジ−リジネートのモル量が約2:1であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、項目22〜31のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目42] 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、項目41に記載の方法。

Claims (42)

  1. 式1:
    Figure 2019517582
    式中、
    A及びBは、それぞれ独立して、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、アスピリン誘発RvD1(AT−RvD1)、AT−RvD2、レゾルビンE1(RvE1)、AT−RvE1、プロテクチンDX(PDX)、AT−PD1、リポキシンA4(LXA4)、及びAT−LXA4から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター(SPM)分子であり、
    A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
    A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
    及びRは、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも1個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいC〜C10アルキルであり、
    XはH又はCO−Zであり、Zは、1〜20個のアミノ酸を含むペプチドである、
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 及びRが独立して−(CH−Y及び−(CH−Yから選択され、Y及びYはそれぞれ請求項1に示された塩基性官能基である、請求項1に記載の化合物。
  3. XがHである、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 及びRがともに−(CH−Yであり、YはNH である、請求項2に記載の化合物。
  5. 及びRがともに−(CH−Yであり、YはNH である、請求項3に記載の化合物。
  6. A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項5又は6に記載の化合物。
  8. A及びBがRvE1又はLXA4である、請求項7に記載の化合物。
  9. 表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  10. 表5の化合物4及び9から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  11. 表5の化合物14及び19から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  12. 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 請求項9〜11のいずれか1項、好ましくは請求項11に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 経口又は直腸剤形として配合される、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
  15. 療法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  16. それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は組成物。
  17. 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  18. 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  19. 請求項17に記載のIBD関連疾患若しくは障害、又は請求項18に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、請求項9、10、11、又は13のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  20. 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、請求項18又は19に記載の化合物又は組成物。
  21. 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、等モル量のL−リジル−L−リジンと接触させることを含む、請求項9〜11のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
  22. 式IV:
    Figure 2019517582
    式中、
    Mは、マグネシウム(Mg2+)、カルシウム(Ca2+)、及び亜鉛(Zn2+)から選択される二価金属であり、
    A及びBは、それぞれ独立して、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM分子であり、
    A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
    A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
    及びRは、それぞれ独立して、−(CH−Y及び−(CH−Yであり、ここで、Y及びYはそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
    及びXは、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5アミノ酸を含むペプチドである、
    の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
  23. Mが、マグネシウム(Mg2+)又はカルシウム(Ca2+)から選択される、請求項22に記載の化合物。
  24. 及びRがそれぞれ−(CH−Yであり、Yは−NH である、請求項22又は23に記載の化合物。
  25. 及びXがそれぞれHである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
  26. A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
  27. A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項26に記載の化合物。
  28. A及びBが、RvE1又はLXA4から選択される、請求項27に記載の化合物。
  29. 表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
  30. 表5の化合物1〜3及び6〜8から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
  31. 表5の化合物11〜13及び16〜18から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
  32. 請求項22〜31のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  33. 請求項29〜31のいずれか1項、好ましくは請求項28又は29に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  34. 経口又は直腸剤形として配合される、請求項32又は33に記載の医薬組成物。
  35. 療法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  36. それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  37. 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  38. 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  39. 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、請求項30、31、又は33のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
  40. 処置する方法における、請求項38又は39に記載の化合物又は組成物。
  41. 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、SPMのモル量:金属ジ−リジネートのモル量が約2:1であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、請求項22〜31のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
  42. 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、請求項41に記載の方法。
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