JP2019517582A - 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[15] ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して化学分解に対して安定化されている。ある態様では、本明細書に記載のSPM塩は、SPMの遊離酸形態と比較して向上した生物学的利用能を有する。
[18] ある態様では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎又はクローン病である。ある態様では、IBD関連疾患又は障害は嚢炎である。
[23] ある態様では、本開示は、式I:
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであって、分枝していてもよく;
XはH又はCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
XはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及びCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつXはHであって、正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及びCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[34] 式Iのlys−lys態様の典型的な化合物を表5に提供する。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4、9、24、29、34、及び39から成る群より選択される。ある態様では、式Iの化合物は、表5の化合物4及び9から成る群より選択される。
[37] ある態様では、本開示は、式II:
[43] ある態様では、本開示は、式III:
R2は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[51] 典型的な式IIIの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5、10、15、20、25、30、35、及び40から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物5及び10(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IIIの化合物は、表5の化合物15及び20(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。
[54] ある態様では、本開示は、式IV:
Mは二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立して脂肪酸陰イオンであり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであり;
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[59] ある態様では、R1及びR2は、ともに−(CH2)3−Y1であり、Y1は−NHC(NH2 +)NH2である。
[62] ある態様では、A及びBのSPM分子は、以下の通りである。
式IVの化合物の1つの態様では、A及びBは同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択され;Mは、Mg2+、Ca2+、又はZn2+であり、R1及びR2は、ともに−(CH2)4−Y2であり、Y2はNH3 +であり;そしてX1及びX2はHである。このR1、R2、及びY2の選択は、本明細書において金属「ジ−リジネート」、例えば「マグネシウム ジ−リジネート」又は「Mg−ジ−リジネート」と呼ばれ得る。この態様では、ペプチド構成要素はリジンジペプチドから成る。
[68] 典型的な式IVの化合物を表5に提供する。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物1〜3及び6〜8(RvE1及びAT−RvE1態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物11〜13及び16〜18(LXA4及びAT−LXA4態様)から成る群より選択される。ある態様では、式IVの化合物は、表5の化合物21〜23及び26〜28(RvD1及びAT−RvD1態様)から成る群より選択される。
[71] 上記で論じられたように、式I〜IVで表される化合物は、それぞれ、本明細書において化合物の「SPM構成要素」と呼ばれ得る少なくとも1個又は2個のSPM分子、並びにSPM構成要素がイオン結合している骨格部分を含有する。用語「モノ」及び「ビス」は、塩化合物中の1個(モノ)又は2個(ビス)のSPM分子を表す。
[90] ある態様では、「アミノ酸の側鎖」又は「側鎖」は、本明細書で用いられる際、その通常の意味に従って用いられており、天然アミノ酸に含有される機能的置換基を表す。天然アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされているアミノ酸(例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリン)、並びに後で修飾されたアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びO−ホスホセリンである。ある態様では、アミノ酸の側鎖はイオン化されている(例えば、それは形式電荷を有する)。
[92] ある態様では、側鎖はHである。ある態様では、側鎖は、
[93] ある態様では、側鎖は、場合により隣接する窒素に連結されて非置換ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)を形成していてもよい。
[95] グリシンの側鎖はHである。アルギニンの側鎖は、
[96] 用語「非天然アミノ酸側鎖」は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、及びR基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、アリルアラニン、2−アミノイソ酪酸の機能的置換基を表す。非天然アミノ酸は、天然か又は化学合成された非タンパク質構成アミノ酸である。そのような類似体は、改変されたR基(例えばノルロイシン)又は改変されたペプチド主鎖を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持している。非限定的な例には、エキソ−シス−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノシクロヘプタンカルボン酸塩酸塩、シス−6−アミノ−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノ−2−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩、シス−2−アミノ−2−メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩、2−(Boc−アミノメチル)安息香酸、2−(Boc−アミノ)オクタン二酸、Boc−4,5−デヒドロ−Leu−OH(ジシクロヘキシルアンモニウム)、Boc−4−(Fmoc−アミノ)−L−フェニルアラニン、Boc−β−ホモpyr−OH、Boc−(2−インダニル)−Gly−OH、4−Boc−3−モルホリン酢酸、4−Boc−3−モルホリン酢酸、Boc−ペンタフルオロ−D−フェニルアラニン、Boc−ペンタフルオロ−L−フェニルアラニン、Boc−Phe(2−Br)−OH、Boc−Phe(4−Br)−OH、Boc−D−Phe(4−Br)−OH、Boc−D−Phe(3−Cl)−OH、Boc−Phe(4−NH2)−OH、Boc−Phe(3−NO2)−OH、Boc−Phe(3,5−F2)−OH、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(2−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(4−フルオロフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(4−メトキシフェニル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−フェニル酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−(3−ピリジル)酢酸 purum、2−(4−Boc−ピペラジノ)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 purum、Boc−β−(2−キノリル)−Ala−OH、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロ−2−ピリジンカルボン酸、Boc−β−(4−チアゾリル)−Ala−OH、Boc−β−(2−チエニル)−D−Ala−OH、Fmoc−N−(4−Boc−アミノブチル)−Gly−OH、Fmoc−N−(2−Boc−アミノエチル)−Gly−OH、Fmoc−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−Gly−OH、Fmoc−(2−インダニル)−Gly−OH、Fmoc−ペンタフルオロ−L−フェニルアラニン、Fmoc−Pen(Trt)−OH、Fmoc−Phe(2−Br)−OH、Fmoc−Phe(4−Br)−OH、Fmoc−Phe(3,5−F2)−OH、Fmoc−β−(4−チアゾリル)−Ala−OH、Fmoc−β−(2−チエニル)−Ala−OH、4−(ヒドロキシメチル)−D−フェニルアラニンが含まれる。
[97] ある態様では、本開示は、式I:
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであり;
XはH又はCO−Zであり、Zは、単一のアミノ酸残基又は2〜18個のアミノ酸残基を含むペプチドであり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
Hは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及びCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及びCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつHは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及びCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2及、びCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[108] ある態様では、A又はBのどちらかは存在しない。A又はBのどちらかが存在しない場合、化合物は「モノ」塩と呼ばれ得る。ある態様では、A及びBは両方とも存在する。A及びBが両方とも存在する場合、化合物は「ビス」塩と呼ばれ得る。1つの態様では、A及びBはそれぞれSPMであり、A及びBは同じであるか又は異なる。
[113] ある態様では、本開示は、式II:
[115] ある態様では、R1はHであり、X1はリジンの側鎖であり、X2は、バリンの側鎖、セリンの側鎖、ロイシンの側鎖、ヒスチジンの側鎖から選択される。
式IIの化合物であるGly−Gly−SPM、
R1はHであり、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mは存在しない。
式中、
R1はHであり、
X1及びX2は、それぞれリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、そして
Mは存在しない。
R1はそれぞれHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はバリンの側鎖(イソプロピル)であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はセリンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はグリシンの側鎖であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はロイシンの側鎖(イソブチル)であり、そして
Mは存在しない。
R1はHであり、
X1はリジンの側鎖(ブチルアミン)であり、
X2はヒスチジンの側鎖(イミダゾール)であり;
Mは存在しない。
式IIbの例
[125] ある態様では、Mは、Na+又はK+などの一価金属陽イオンである(式IIb)。式IIbの化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIbの化合物であるNa+−Gly−Gly−SPM、
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり;そして
MはNaである。
式IIcの例
[130] ある態様では、Mは、一価アミンベースの陽イオンなどの少なくとも1個の塩基性官能基を有する非金属分子、例えばトリエタノールアミン若しくはトリエチルアミン、又はメトホルミン若しくはガバペンチンなどの塩基性医薬化合物である。式IIc化合物の非限定的な例には、以下の化合物が含まれる:
式IIの化合物であるトリエタノールアミン−Gly−Gly−SPM、
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mはトリエタノールアミンである。
R1は存在せず、
X1及びX2はそれぞれHであり、そして
Mはメトホルミンである。
[131] ある態様では、本開示は、式III:
R2は、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;そして
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできない。
[139] ある態様では、本開示は、式IV:
Mは、二価金属であり;
A及びBは、それぞれ独立してSPM分子であり;
A及びBは、同じでも異なっていてもよく;
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず;
R1及びR2は、それぞれ独立して、少なくとも1個の塩基性官能基を含むC1〜C10アルキルであり;
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5個のアミノ酸を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩であり;
A又はBのどちらかが存在しない場合:
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されているか;又は
2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つ又は正に荷電したHのうち1つは、A又はBのどちらかとイオン結合を形成しており;そして
A及びBが両方存在する場合:
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち2つはプロトン化されているか;又は
R1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つはプロトン化されており、かつ2つのHのうち1つは正に荷電しており;かつ
プロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち2つ又はプロトン化されているR1、R2、及び2つのCO−Zのうち1つ並びに正に荷電したHは、それぞれA及びBとイオン結合を形成している。
[145] ある態様では、R1及びR2は、ともに−(CH2)3−Y1であり、Y1は−NHC(NH2 +)NH2である。
[148] ある態様では、SPM構成要素(A、B)は、RvD1、AT−RvD1、RvD2、AT−RvD2、RvE1、AT−RvE1、PDX、AT−PD1、LXA4、及びAT−LXA4から成る群より選択されるSPMを含むか、又はそれから成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1、AT−RvE1、LXA4、又はAT−LXA4から成る。ある態様では、SPM構成要素は、RvE1又はLXA4から成る。
[152] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Mg−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Mg−lys−lysである。
[155] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Ca−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Ca−lys−lysである。
[158] ある態様では、式IVの化合物は、モノ若しくはビスLXA4 Zn−lys−lys又はモノ若しくはビスAT−LXA4 Zn−lys−lysである。
[160] 本明細書で用いられる用語「SPM」は、SPM、例えばプロテクチン及びレゾルビン、並びにリポキシン及びアスピリン誘発脂質メディエーター(例えばアスピリン誘発リポキシン及びプロテクチン)を表すために用いられている。これらの分子は、例えば米国特許第5,441,951号及び米国特許第8,119,691号(リポキシン及びアスピリン誘発リポキシン)、米国特許第6,670,396号(アスピリン誘発脂質メディエーター)、米国特許出願公開第2006−0293288号(レゾルビン)、米国特許第7,378,444号及び米国特許第7,595,341号(ω−3脂肪酸由来の脂質メディエーターの類似体)に記載されている。
物理特性
[169] 本明細書に記載の化合物及びそれを含む組成物は、遊離のSPMと比較して有利な化学特性及び物理特性を有する。例えば、ある態様では、本明細書に記載の化合物は、対応する遊離のSPMと比較して化学分解に対して安定化されていることができる。ある態様では、化合物は、酸化的分解を含めた化学分解に対して安定である。ある態様では、化合物は、流動特性などの物理特性における変化、又は例えば分光学的技法、例えば核磁気共鳴(NMR)若しくは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定されるような化学特性における変化の欠如により証明されるように、空気、酸素、及び湿気への曝露により誘導される分解に対して安定である。ある態様では、増大した安定性は、2、4、又は8週間後の化学分解の欠如により証明される。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、遊離のSPMと比較して、2週又は8週の時点での分解産物の欠如により証明されるように、化学分解に対して安定化されている。
[171] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、非常に好都合な薬物動態特性を示す。例えば、ある態様では、化合物は、下記の実施例においてより詳細に論じられるように、経口又は(静脈内、動脈内、又は筋内注射による投与を含めた)非経口投与後に血液若しくは血清中の検出可能なレベルの遊離のSPMを提供する。ある態様では、経口剤形として配合された本発明の化合物は、例えば遊離のSPM自体の経口投与により達成可能である量よりも高い量の遊離SPM構成要素を血液/血清に送達する。
[172] 本開示は、本明細書に記載の2種以上の異なる化合物の混合物を含有する組成物を含めた、本明細書に記載の化合物の1種以上を含む組成物を提供する。ある態様では、本明細書に記載の化合物又は化合物の混合物は、医薬組成物として、又は食品添加剤若しくは補助剤として配合することができ、これは、配合物中の化合物自体及びあらゆる添加剤又は賦形剤が、ヒト又は動物への投与に適していることを意味する。ある態様では、組成物は医薬組成物である。ある態様では、組成物は非医薬組成物である。
[190] ある態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、経腸剤形として配合される。ある態様では、経腸剤形は、経口又は直腸配合物から選択される。経口配合物は、例えば錠剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形態であることができる。直腸配合物は、例えば軟膏、坐剤、又は浣腸剤の形態であることができる。
[191] 1つの態様では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及びその混合物は、非経口剤形として配合される。ある態様では、非経口剤形は、静脈内剤形、動脈内剤形、又は筋内剤形から選択される。これらの態様のいずれかによれば、剤形は、透明な水溶液の形態又は例えば容器、例えばバイアル若しくはアンプルに収容された、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、若しくは筋内経路による投与のための、明記された量の滅菌水若しくは水性緩衝液による再構成に適した凍結乾燥された固体の形態であることができる。
[192] ある態様では、本明細書に記載の化合物は、以下により詳細に記載するような眼の疾患又は障害の1以上の症状を処置又は改善するために有用である。従って、本発明は、眼科用配合物とも呼ばれる眼への局所投与に適した医薬組成物中の式I〜IVのいずれか1種類の化合物を提供する。配合物は、点眼に適した溶液、懸濁液、又はゲルであることができる。
[203] 本明細書に記載の化合物及び組成物は、過剰な炎症により特性付けられる疾患及び障害を処置する方法に有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、胃腸疾患及び障害、感染性疾患、肺及び血管の疾患及び障害、代謝疾患及び障害、並びに神経疾患及び障害を含めた、過剰な炎症により特性付けられる慢性疾患の処置に有用である。従って、本開示は、過剰な炎症により特性付けられる疾患又は障害を処置する方法を提供するものであり、それを必要とする対象、好ましくはヒトの対象に、その疾患又は障害を処置するために有効な量の式I、II、III、IVの化合物を投与することを含む。本明細書に記載の方法の態様のいずれかによれば、化合物は、医薬組成物若しくは獣医学用組成物、又は栄養添加剤若しくは補助剤の形態で投与することができる。
[226] 本明細書に記載の方法の文脈において、用語「処置すること」又は「処置するために有効な」は、処置される疾患又は障害に関係する1以上の症状の改善又は安定化を表すことができる。用語「処置すること」は、疾患又は障害の管理も包含することができ、これは、結果として基礎となる疾患又は障害の治癒をもたらさない対象が療法から得る有益な作用を表す。本発明の組成物は、特定の疾患、障害、及び病気の予防に用いることもできる。この文脈において、用語「予防」は、疾患、障害、又は病気の1以上の症状の再発、発現、進行、又は開始を予防することを表す。
[232] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、皮膚科学的病気又は障害を処置するための方法を提供する。
[234] ある態様では、皮膚科学的障害は糖尿病性創傷である。
[235] ある態様では、皮膚科学的障害は湿疹である。
[237] ある態様では、皮膚科学的障害は、治癒している創傷である。
[238] ある態様では、皮膚科学的障害はざ瘡である。
胃腸疾患及び障害
[240] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、胃腸疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[244] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、感染性因子、例えば細菌、真菌、又はウイルスにより引き起こされる疾患又は障害を処置するための方法を提供する。
[247] ある態様では、疾患又は障害は敗血症である。ある態様では、敗血症は熱傷創敗血症である。
[248] 本明細書に記載の化合物は、SPMの炎症の収束を媒介する能力、及び本明細書に記載の化合物の療法上有効量のSPMを炎症に関する処置を必要とする対象の組織に送達する能力により、重大な炎症性構成要素を有する疾患及び障害の処置に特に有用であり得る。加えて、本明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症の急速な収束から利益を得るであろう病気の処置において有用である。従って、本明細書に記載の化合物及び組成物は、熱傷創及び糖尿病性創傷の治癒を含む創傷治癒の促進において有用である。本明細書に記載の方法に従って処置することができる他の病気には、慢性膵炎、皮膚炎、腹膜炎、ドライアイ、細菌感染、脂肪組織炎症、限局型侵襲性歯周炎、顎関節炎症、関節炎、術後痛、術後認知低下、内毒素ショック、HSV−角膜炎、同種移植片拒絶、及び心虚血が含まれる。
[252] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、骨関節炎又はリウマチ様関節炎である。
[254] ある態様では、炎症性疾患又は障害は血管炎症である。
[255] ある態様では、炎症性疾患又は障害は心虚血である。
[257] ある態様では、炎症性疾患又は障害は口腔粘膜炎である。
[258] ある態様では、炎症性疾患又は障害は、眼の系の疾患又は障害である。ある態様では、眼の系の疾患又は障害は、眼の炎症性疾患、ドライアイ症候群、黄斑浮腫、及び網膜症から成る群より選択される。ある態様では、方法は、角膜の創傷の治癒を促進するための方法である。
代謝疾患及び障害
[262] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜Vのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、代謝疾患又は障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
[268] 1つの態様では、抗高脂血症剤はCETP阻害剤である。1つの態様では、CETP阻害剤は、アナセトラピブ又はその水和物若しくは溶媒和物である。
[269] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、神経障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、化合物は、式I又はIVの化合物である。ある態様では、処置され得る神経疾患及び障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、末梢神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、痛み、及び線維筋痛症を含む。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後せん妄、急性術後痛、線維筋痛症、子宮内膜症、外陰部痛、慢性腰痛、骨関節炎に関係する痛みの処置又は管理、糖尿病性末梢神経障害、及び筋骨格損傷又は外傷から選択される。
[271] ある態様では、神経障害は精神障害である。ある態様では、精神障害は、注意欠陥多動性障害(ADHD)及び鬱病から選択される。ある態様では、神経疾患又は障害は、術後認知機能障害(POCD)又は術後せん妄である。
[274] ある態様では、本開示は、線維筋痛症に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[276] ある態様では、本開示は、外陰部痛に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
[278] ある態様では、本開示は、慢性腰痛を処置又は管理するための方法も提供する。
[280] ある態様では、本開示は、糖尿病性末梢神経障害に関係する痛みを処置又は管理するための方法も提供する。
肺及び血管の疾患及び障害
[282] ある態様では、本開示は、それを必要とする対象において、その対象に有効量の式I〜VIのいずれか1つの化合物若しくはその混合物又はそれを含む組成物を投与することにより、肺障害を処置するための方法を提供する。ある態様では、対象はヒトであり、化合物は式I又はIVの化合物である。
[285] ある態様では、肺障害は、新生児慢性肺疾患とも呼ばれる気管支肺異形成症である。
[287] ある態様では、肺障害は特発性肺線維症である。
非医薬的使用
[288] 1つの態様では、本発明は、非医薬的使用のための、例えば栄養補助食品として使用するための、本明細書に記載の化合物及びその混合物を含む組成物を提供する。
[292] 1つの態様では、方法は、関節の健康を向上させるための方法である。
[293] 1つの態様では、方法は、眼の健康を向上させるための方法である。
併用療法
[295] 上記の方法の文脈において、方法は、さらに本明細書に記載の化合物を疾患若しくは障害の1以上の症状を処置若しくは改善すること、又は上記の追加の非医薬的利益を提供することが意図された1種類以上の追加のAPI又は非医薬的薬剤と共に併用療法として投与することを含むことができる。ある態様では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも1種類の追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と一緒に、又は追加のAPI若しくは非医薬的薬剤とは別々に投与することができる。送達が一緒である場合、本発明の組成物は、追加のAPI若しくは非医薬的薬剤と同じ剤形中で、又は異なる剤形中で送達することができる。上記で論じられた本発明の利点の1つは、本明細書に記載の組成物を、追加のAPI又は非医薬的薬剤及び賦形剤と共に、単一の固体剤形に配合することの容易さであり、これは(遊離のSPM及びそれらのエステルの比較的不安定な油性液体形態とは対照的に)化学的及び物理的に安定であるそれらの自由流動性の粉末としての形態によるものである。
[297] 式I及びIVの典型的な化合物の構造を以下の表5に示す。
(5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)−5,12,18−トリヒドロキシイコサ−6,8,10,14,16−ペンタエン酸)
(4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)−7,8,17−トリヒドロキシドコサ−4,9,11,13,15,19−ヘキサエン酸(17−エピ−RvD1)
(4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)−7,16,17−トリヒドロキシドコサ−4,8,10,12,14,19−ヘキサエン酸)
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)−5,6,15−トリヒドロキシイコサ−7,9,11,13−テトラエン酸)
[323] 式I及びIVに基づく選択されたSPM及びそれらのイオン性誘導体の安定性を評価した。親SPM及びその固体性イオン性誘導体を、開いた試験管中に置き、68F〜72Fの室温及び20〜40%の相対湿度で6週又は8週間維持した。安定性の定性的実証は、標準的な高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法を用いて決定した。簡潔には、HPLC分析は、ELS検出器を備えたGilson HPLCシステム上に取り付けられたPFPカラム(Poroshell 120、PFP、4.6×150mm、2.7m、Agilent)にて実施した。移動相は、共に0.1%トリフルオロ酢酸を含有する溶液A(水)と溶液B(アセトニトリル)との勾配で構成した。勾配プログラムは、溶液Bに関して30〜80%であった。流速は0.5mL/分であった。最初の時点でのベースラインのHPLC追跡と比較した新しいHPLCピークの出現は、分解産物及び安定性の欠如を示している。その後の時点におけるそのような新しいHPLCピークの不在は安定性を示している。
[329] 当業者は、単なるルーチン的な実験法を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 式1:
A及びBは、それぞれ独立して、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、アスピリン誘発RvD1(AT−RvD1)、AT−RvD2、レゾルビンE1(RvE1)、AT−RvE1、プロテクチンDX(PDX)、AT−PD1、リポキシンA4(LXA4)、及びAT−LXA4から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター(SPM)分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも1個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいC 1 〜C 10 アルキルであり、
XはH又はCO−Zであり、Zは、1〜20個のアミノ酸を含むペプチドである、
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[項目2] R 1 及びR 2 が独立して−(CH 2 ) 3 −Y 1 及び−(CH 2 ) 4 −Y 2 から選択され、Y 1 及びY 2 はそれぞれ項目1に示された塩基性官能基である、項目1に記載の化合物。
[項目3] XがHである、項目1又は2に記載の化合物。
[項目4] R 1 及びR 2 がともに−(CH 2 ) 4 −Y 2 であり、Y 2 はNH 3 + である、項目2に記載の化合物。
[項目5] R 1 及びR 2 がともに−(CH 2 ) 4 −Y 2 であり、Y 2 はNH 3 + である、項目3に記載の化合物。
[項目6] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
[項目7] A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目5又は6に記載の化合物。
[項目8] A及びBがRvE1又はLXA4である、項目7に記載の化合物。
[項目9] 表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目10] 表5の化合物4及び9から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目11] 表5の化合物14及び19から成る群より選択される、項目1に記載の化合物。
[項目12] 項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目13] 項目9〜11のいずれか1項、好ましくは項目11に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、項目12に記載の医薬組成物。
[項目14] 経口又は直腸剤形として配合される、項目12又は13に記載の医薬組成物。
[項目15] 療法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目16] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれかに記載の化合物又は組成物。
[項目17] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目18] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目19] 項目17に記載のIBD関連疾患若しくは障害、又は項目18に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、項目9、10、11、又は13のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目20] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、項目18又は19に記載の化合物又は組成物。
[項目21] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、等モル量のL−リジル−L−リジンと接触させることを含む、項目9〜11のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目22] 式IV:
Mは、マグネシウム(Mg 2+ )、カルシウム(Ca 2+ )、及び亜鉛(Zn 2+ )から選択される二価金属であり、
A及びBは、それぞれ独立して、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R 1 及びR 2 は、それぞれ独立して、−(CH 2 ) 3 −Y 1 及び−(CH 2 ) 4 −Y 2 であり、ここで、Y 1 及びY 2 はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
X 1 及びX 2 は、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。
[項目23] Mが、マグネシウム(Mg 2+ )又はカルシウム(Ca 2+ )から選択される、項目22に記載の化合物。
[項目24] R 1 及びR 2 がそれぞれ−(CH 2 ) 4 −Y 2 であり、Y 2 は−NH 3 + である、項目22又は23に記載の化合物。
[項目25] X 1 及びX 2 がそれぞれHである、項目22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
[項目26] A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
[項目27] A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、項目26に記載の化合物。
[項目28] A及びBが、RvE1又はLXA4から選択される、項目27に記載の化合物。
[項目29] 表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目30] 表5の化合物1〜3及び6〜8から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目31] 表5の化合物11〜13及び16〜18から成る群より選択される、項目22に記載の化合物。
[項目32] 項目22〜31のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目33] 項目29〜31のいずれか1項、好ましくは項目28又は29に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[項目34] 経口又は直腸剤形として配合される、項目32又は33に記載の医薬組成物。
[項目35] 療法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目36] それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目37] 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目38] 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、項目22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目39] 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、項目30、31、又は33のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
[項目40] 処置する方法における、項目38又は39に記載の化合物又は組成物。
[項目41] 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、SPMのモル量:金属ジ−リジネートのモル量が約2:1であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、項目22〜31のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
[項目42] 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、項目41に記載の方法。
Claims (42)
- 式1:
A及びBは、それぞれ独立して、レゾルビンD1(RvD1)、レゾルビンD2(RvD2)、アスピリン誘発RvD1(AT−RvD1)、AT−RvD2、レゾルビンE1(RvE1)、AT−RvE1、プロテクチンDX(PDX)、AT−PD1、リポキシンA4(LXA4)、及びAT−LXA4から成る群より選択される特異的炎症収束性メディエーター(SPM)分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから独立して選択される少なくとも1個の塩基性官能基を含む、分枝していてもよいC1〜C10アルキルであり、
XはH又はCO−Zであり、Zは、1〜20個のアミノ酸を含むペプチドである、
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1及びR2が独立して−(CH2)3−Y1及び−(CH2)4−Y2から選択され、Y1及びY2はそれぞれ請求項1に示された塩基性官能基である、請求項1に記載の化合物。
- XがHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2がともに−(CH2)4−Y2であり、Y2はNH3 +である、請求項2に記載の化合物。
- R1及びR2がともに−(CH2)4−Y2であり、Y2はNH3 +である、請求項3に記載の化合物。
- A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項5又は6に記載の化合物。
- A及びBがRvE1又はLXA4である、請求項7に記載の化合物。
- 表5の化合物4、9、14、19、24、29、34、及び39から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 表5の化合物4及び9から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 表5の化合物14及び19から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項9〜11のいずれか1項、好ましくは請求項11に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口又は直腸剤形として配合される、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は組成物。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 請求項17に記載のIBD関連疾患若しくは障害、又は請求項18に記載の胃腸疾患若しくは障害を処置する方法に使用するための、請求項9、10、11、又は13のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法における、請求項18又は19に記載の化合物又は組成物。
- 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、等モル量のL−リジル−L−リジンと接触させることを含む、請求項9〜11のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
- 式IV:
Mは、マグネシウム(Mg2+)、カルシウム(Ca2+)、及び亜鉛(Zn2+)から選択される二価金属であり、
A及びBは、それぞれ独立して、RvD1、RvD2、RvE1、PDX、LXA4、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−PD1、AT−LXA4、及びAT−RvE1から成る群より選択されるSPM分子であり、
A及びBは、同じでも異なっていてもよく、
A又はBのどちらかは存在しなくてもよいが、両方が存在しないことはできず、
R1及びR2は、それぞれ独立して、−(CH2)3−Y1及び−(CH2)4−Y2であり、ここで、Y1及びY2はそれぞれ、正に荷電した第一級アミン、正に荷電した第二級アミン、正に荷電した第三級アミン、及び正に荷電したグアニジンから選択される塩基性官能基であり、
X1及びX2は、それぞれ独立してH又はCO−Zであり、Zは、1〜5アミノ酸を含むペプチドである、
の化合物、又はその鏡像異性体、多形体、溶媒和物、若しくは水和物。 - Mが、マグネシウム(Mg2+)又はカルシウム(Ca2+)から選択される、請求項22に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ−(CH2)4−Y2であり、Y2は−NH3 +である、請求項22又は23に記載の化合物。
- X1及びX2がそれぞれHである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びBが同じであり、RvD1、RvD2、RvE1、LXA4、PDX、AT−RvD1、AT−RvD2、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びBが、RvE1、LXA4、AT−RvE1、及びAT−LXA4から成る群より選択される、請求項26に記載の化合物。
- A及びBが、RvE1又はLXA4から選択される、請求項27に記載の化合物。
- 表5の化合物1〜3、6〜8、11〜13、16〜18、21〜23、26〜28、31〜33、及び36〜38から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
- 表5の化合物1〜3及び6〜8から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
- 表5の化合物11〜13及び16〜18から成る群より選択される、請求項22に記載の化合物。
- 請求項22〜31のいずれか1項に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項29〜31のいずれか1項、好ましくは請求項28又は29に記載の化合物、及び担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 経口又は直腸剤形として配合される、請求項32又は33に記載の医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- それを必要とする対象において炎症を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、直腸炎、嚢炎、嚢のクローン病、好酸球性大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、空置性大腸炎、化学性大腸炎、及び虚血性大腸炎から選択される炎症性腸疾患(IBD)関連疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 好酸球性食道炎、ベーチェット病、過敏性腸症候群、セリアック病、腸粘膜炎、憩室炎、及び短腸症候群から選択される胃腸疾患又は障害を処置する方法に使用するための、請求項22〜34のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病、又は嚢炎を処置する方法に使用するための、請求項30、31、又は33のいずれか1項に記載の化合物又は組成物。
- 処置する方法における、請求項38又は39に記載の化合物又は組成物。
- 非水性溶媒、好ましくはメタノール中のSPM溶液を、SPMのモル量:金属ジ−リジネートのモル量が約2:1であるような量のマグネシウム、カルシウム、又は亜鉛のジ−リジネートと接触させることを含む、請求項22〜31のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。
- 溶液が、抗酸化剤、好ましくはトコフェロールをさらに含む、請求項41に記載の方法。
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