JPH08509490A - ４−アミノ−フルオロベンザミドおよび細胞毒性プロドラッグとしてのそれらの使用 - Google Patents

４−アミノ−フルオロベンザミドおよび細胞毒性プロドラッグとしてのそれらの使用

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JPH08509490A JP6524059A JP52405994A JPH08509490A JP H08509490 A JPH08509490 A JP H08509490A JP 6524059 A JP6524059 A JP 6524059A JP 52405994 A JP52405994 A JP 52405994A JP H08509490 A JPH08509490 A JP H08509490A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ａ）： ［式中、Ｒ−ＮＨは、α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の残基であり、Ｍは、式：

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アミノ−フルオロベンザミドおよび細胞毒性プロドラッグとしてのそれら の使用 本発明は、プロドラッグ、治療におけるそれらの使用、およびそれらの製造方 法に関する。 何年もの間、癌の化学療法において有用な多くの細胞毒性化合物が見いだされ てきた。かかる細胞毒性化合物の１つの重要なファミリーからのナイトロジェン マスタード。一般的な細胞毒性化合物、特にナイトロジェンマスタードの臨床的 使用は、腫瘍細胞と正常細胞との間の細胞毒性効果における乏しい選択性のため に制限されきた。 この問題を解消するための１つのアプローチは、細胞毒特性が親薬物のものと 比較して非常に低下する、細胞毒物の誘導体、しばしば、比較的簡単な誘導体で あるいわゆるプロドラッグの研究を含んだ。治療下の患者にかかるプロドラッグ を投与し、これによりプロドラッグが単に意図された作用部位の領域において細 胞毒物に転換されることについての多くの提案がなされた。 １つの特に有望なアプローチは、酵素の影響下で目的作用の部位で親ナイトロ ジェンマスタードに転換され得るプロドラッグを形成させるための、ナイトロジ ェンマスタードの、アミノ酸またはオリゴペプチドとの反応生成物への転換を含 む。このアプローチは、プロドラッグに関連する抗体／酵素コンジュゲートの利 用によって行われる。この抗体／酵素コンジュゲートは、腫瘍関連抗原に対する 抗体、および、プロドラッグを細胞毒物に転換する酵素から形成されるものであ る。臨床的実践において、まず、この抗体／酵素コンジュゲートを患者に投与し 、治療されるべき腫瘍の領域に局在化させる。次いで、該患者にプロドラッグを 投与し、その結果、プロドラッグの細胞毒物への転換も、局在した酵素の影響下 で治療されるべき腫瘍の領域に局在化する。かかる系は、本発明者のＷＯ−Ａ− ８８／０７３７８に開示されており、現在、「抗体指向性酵素プロドラッグ治療 法」 （antibody-directed enzyme prodrug therapy）（ＡＤＥＰＴ）と称されている 。 ＡＤＥＰＴにおいて使用することができる特異的なプロドラッグは、安息香酸 ナイトロジェンマスタードに基づくものである（ＷＯ−Ａ−８８／０７３７８） 。細胞毒性安息香酸ナイトロジェンマスタードは、二官能性アルキル化剤であり 、α−アミノ酸（好ましいα−アミノ酸は、グルタミン酸である）との反応によ りカルボキシル基をアミドに転換することによって、イオン化されたカルボキシ ル基の活性化効果は、プロドラッグにおいて遮蔽される。比較的不活性なプロド ラッグは、酵素カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）に結合したモノクロー ナル抗体の前投与によって、腫瘍部位でその対応する安息香酸に活性化され得る 。安息香酸ナイトロジェンマスタードプロドラッグおよびそれらの細胞毒物は、 スプリンガー（Springer）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （J.Med.Chem.）（１９９０）３３、６７７−６８１およびスプリンガーら、ア ンチ−キャンサー・ドラッグ・デザイン（Anti−Cancer Drug Design）（１９９ １）６、４６７−４７９にも開示されている。 ＡＤＥＰＴにおいては腫瘍部で非常に反応性の薬物を放出することが望ましい 。したがって、高反応性を有するプロドラッグおよび対応する活性薬物を有する ことが好都合であり、その結果、in vivoで高い効果が得られる。 本発明者は、ここで、一般式（Ａ'）： ［式中、Ｒ−ＮＨは、α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の 残基であり、Ｍは、式： （式中、ＹおよびＬは、分子中で同一であっても異なっていてもよく、離 脱基である） で示されるナイトロジェンマスタード基ある］ で示される２−および３−フルオロ環置換安息香酸ナイトロジェンマスタードお よびその医薬的に許容される塩を合成した。Ｆ基は、−ＣＯＮＨ−Ｒ基に対して ２位または３位にある。 本発明者は、これらの化合物が驚くべき反応性を有することを見いだした。フ ッ素の強い誘導効果のために、環の２位または３位にあるフッ素は、アルキル化 部分の不活性化の原因であること、および、誘導効果は、２位におけるよりも３ 位における方が大きいことが予想された。かくして、これにより、理論的には、 ３−フルオロ化合物が２−フルオロ化合物よりも反応性ではないことが導かれる であろう。しかしながら、本発明者は、２−フルオロプロドラッグおよびそれら の対応する薬物は、予想されるように不活化されるが（すなわち、それらの非フ ッ素化類似物よりも反応性ではない）、３−フルオロプロドラッグおよび薬物は 、非常に活性化される（すなわち、それらの非フッ素化類似物よりも非常に反応 性である）ことが見いだした。さらに、試験される２−フルオロプロドラッグは 全てではないが、３−フルオロは全て、ＣＰＧ２に対して良好な基質である。 ＷＯ ９３／０８２８８には、２−および３−フルオロ環置換ナイトロジェン マスタード化合物が開示されているが、これらの化合物は、本発明の安息香酸ナ イトロジェンマスタードをベースとするプロドラッグの保護されたカルボキシル 基の代わりに−ＮＨ2を含有する。−ＮＨ2基を含有する該化合物は、非常に反応 性であり、３−フルオロ基の付加は、本発明化合物において３−フルオロ基が原 因である反応性の大きな増加とは対照的に、それらの反応性に対して有意な差を 生じない。 本発明は、式（Ａ） ［式中、Ｒ−ＮＨは、α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の 残基であり、Ｍは、式： （式中、ＹおよびＬは、分子中で同一であっても異なっていてもよく、離 脱基である） で示されるナイトロジェンマスタード基である］ で示される３−フルオロベンザミドである化合物またはその医薬的に許容される 塩を提供するものである。 当該プロドラッグは、α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2 の残基と安息香酸ナイトロジェンマスタードの残基との間のアミド結合の切断に よって活性薬物に転換される。活性薬物は、式（Ｂ）： ［式中、Ｍは、前記定義と同じである］ で示される。 当該プロドラッグは、治療によるヒトまたは動物体の治療方法、特に、癌の治 療方法における使用に適している。本発明は、本発明のプロドラッグを患者に投 与することを特徴とする、癌に罹っているヒトまたは動物の治療方法を含む。癌 は、白血病および充実性腫瘍（例えば、結腸直腸腫瘍および卵巣腫瘍）を含む、 新生細胞増殖がある疾患である。 当該プロドラッグは、治療されるべき腫瘍の領域において局在化したイムノグ ロブリン／酵素コンジュゲートの酵素成分によって活性薬物に選択的に転換され る。したがって、当該プロドラッグは、 （i）イムノグロブリンが腫瘍関連抗原について特異的であり、酵素がα−ア ミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の残基と安息香酸ナイトロジェ ンマスタード残基との間のアミド結合を切断するイムノグロブリン／酵素コンジ ュゲート；次いで、 （ii）当該プロドラッグ の医薬的に有効な量を癌に罹っているヒトまたは動物に投与することを特徴とす る方法において使用される。 好適なイムノグロブリンおよび酵素の例は、ＷＯ−Ａ−８８／０７３７８に開 示されている。イムノグロブリンは、抗体または抗体の抗原結合部位の少なくと も１つを含有する抗体のフラグメントである。該抗体は、好ましくは、モノクロ ーナルであるが、ポリクローナルであってもよい。該抗体は、一般に、ＩｇＧク ラスのものであるが、抗体の他のクラスが除外されるわけではない。抗体は、例 えば、ＥＰ−Ａ−２３９ ４００においてウインター（Winter）によって開示さ れているように、ヒューマナイズされていてもよい。抗体フラグメントは、一般 に、Fab'またはＦ（ab'）2フラグメントである。酵素は、好ましくは、カルボキ シペプチダーゼ（例えば、細菌性カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２））で ある。 本発明のプロドラッグにおいて、基ＹおよびＬは、分子中で同一であっても異 なっていてもよく、例えば、ハロ、メシルオキシまたは４−トシルオキシである 。好ましくは、ＹおよびＬは、共に、メシルオキシであるか、ＹおよびＬは、共 に、クロロであるか、または、Ｙは、メシルオキシであり、Ｌは、クロロである 。 アミノ酸またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2は、本発明のプロドラッグの基Ｒ− ＮＨが酵素の影響下でin vivoで除去されるように選択される。グルタミン酸お よびアスパラギン酸は、好適なアミノ酸であるが、他のα−アミノカルボン酸も 有用である。該アミノ酸は、Ｌ立体配置であるのが好ましい。 本発明のプロドラッグの例は、 ３−フルオロ−４−[ビスー[２−（メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾイル −Ｌ−グルタミン酸、 ３−フルオロ−４−[（２−クロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル]ア ミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、 ３−フルオロ−４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸、 およびそれらの医薬的に許容される塩である。 本発明のプロドラッグは、ＷＯ−Ａ−８８／０７３７８、ＷＯ−Ａ−９０／０ ２７２９およびＷＯ−Ａ−９１／０３４６０に開示されている方法と同様の方法 によって製造される。本発明の製造方法は、式（Ｃ）： ［式中、Ｍは、前記定義と同じであり、Ｒ'−ＮＨは、少なくとも１つの保護カ ルボン酸基を含有するα−アミノ酸Ｒ'−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ'−ＮＨ2 の残基である］ で示される化合物を脱保護し、所望により、得られた前記式（Ａ）で示される化 合物をその医薬的に許容される塩に転換することからなる。式（Ｃ）で示される 化合物は、新規であり、本発明の一部を形成する。 少なくとも１つの保護カルボン酸基は、例えば、エチルまたはtert−ブチル基 によって保護される。ＷＯ−Ａ−８８／０７３７８には、本発明で使用されるエ チル保護基を除去するための慣用方法が開示されている。これらの方法では、エ チル保護基は、水酸化ナトリウムを用いてアルカリ加水分解し、次いで、塩酸を 使用して、得られたナトリウム塩を遊離カルボン酸に転換することによって除去 される。 好ましくは、保護基は、tert−ブチルである。ＷＯ−Ａ−９０／０２７２９に は、tert−ブチル保護基を除去するための好適な方法が開示されている。tert− ブチルエステル基は、例えば、非水性媒質中、酸による処理によって、遊離カル ボン酸基に転換され得る。トリフルオロ酢酸およびギ酸は、好適な酸である。 tert−ブチルエステル基の除去は、室温、例えば、１５〜２５℃で、トリフルオ ロ酢酸と一緒に、実質的には非水性の溶液中に該tert−ブチルエステルを維持す ることによって非常に簡単に行うことができる。加水分解されるべきtert−ブチ ルエステル基と少なくとも同等の量のトリフルオロ酢酸を使用するのが望ましい が、過剰割合のトリフルオロ酢酸および加水分解温度は、決定的ではなく、より 低い温度およびより少量のトリフルオロ酢酸は、tert−ブチルエステル基の全加 水分解を生じさせるのに必要な時間を延長させるだけである。非水性条件下での tert−ブチルエステル基のトリフルオロ酢酸による加水分解は、ほとんど定量的 に（＞８０％）進行する。 式（Ｃ）で示される化合物は、式（Ｄ）： ［式中、Ｘは、ヒドロキシまたはハロゲン（例えば、塩素）であり、Ｚは、前記 定義のナイトロジェンマスタード基への転換能を有する基（例えば、ＮＯ2）で ある］ で示される化合物を、前記定義の保護α−アミノ酸Ｒ'−ＮＨ2またはオリゴペプ チドＲ'−ＮＨ2と反応させ、次いで、基Ｚを（例えば、ＮＨ2を介して）前記定 義の基Ｍに転換させることによって得られる。 保護α−アミノ酸（例えば、ｔ−ブチル化グルタミン酸またはアスパラギン酸 ）およびオリゴペプチドは、商業的に［例えば、シグマ・ケミカル・カンパニー ・リミテッド（Sigma Chemical Company Limited）から］得られる。別法として は、それらは、慣用手段によって製造される。例えば、グルタミン酸を酢酸ｔ− ブチルと反応させる。式（Ｄ）で示される化合物は、ジャックマン（Jackman） ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）（１９９ ０）３３、３０６７−３０７１およびマーシャム（Marsham）ら、同書、３０７ ２−３０７８の方法によって、市販の［例えば、オールドリッチ・ケミカル・ カンパニー・リミテッド（Aldrich Chemical Company Limited）から］３Ｆ、４ ＮＯ2トルエンから得られる。 式（Ｃ）で示される化合物の好ましい製造方法において、式（Ｅ）： ［式中、Ｒ'−ＮＨは、前記定義と同じである］ で示される化合物を、式： Ａ−ＳＯ2−Ｂ ［式中、Ａは、メチルまたは４−トリル基であり、Ｂは、ハロゲン（例えば、塩 素）である］ で示される化合物と反応させる。該反応は、有機溶媒、例えば、ピリジン中で行 われるのが好適である。 式（Ｅ）で示される化合物は、好ましくは、溶媒、例えば、酢酸中で、式（Ｆ ）： ［式中、Ｒ'−ＮＨ2は、前記定義と同じである］ で示される化合物を酸化エチレンと反応させることによって製造される。 式（Ｆ）で示される化合物は、好ましくは、式（Ｇ）： ［式中、Ｒ'−ＮＨ2は、前記定義と同じである］ で示される化合物を反応させることによって製造される。該還元は、例えば、 Pd／Ｃ触媒の存在下でメタノール中のギ酸アンモニウムによるなどの式（Ｇ）で 示される化合物の触媒転移によって行われる。 式（Ｇ）で示される化合物は、式（Ｄ）で示される化合物を前記定義の式Ｒ' −ＮＨ2で示されるα−アミノ酸またはオリゴペプチドと反応させることによっ て得られる。該反応は、ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で行われる。 式（Ａ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）で示される化合物は、各々、 慣用手段、例えば、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製され る。これらの化合物は、各々、塩の形で製造される。式（Ａ）で示される化合物 の医薬的に許容される塩としては、塩基塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナ トリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）から誘導されたも の、およびアンモニウム塩;塩酸塩および酢酸塩を含む酸付加塩が挙げられる。 本発明は、本発明のプロドラッグおよび医薬的に許容される担体または希釈剤 からなる医薬組成物を含む。本発明は、また、本発明のプロドラッグまたは組成 物、および、イムノグロブリンが腫瘍関連抗原に対して特異的であり、酵素がα −アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の残基と安息香酸ナイトロ ジェンマスタード残基との間のアミド結合を切断するイムノグロブリン／酵素コ ンジュゲートからなるキットも含む。 プロドラッグおよびイムノグロブリン／酵素コンジュゲートは、通常、非経口 的に、例えば、静脈内または腹腔内投与されるであろう。かくして、本発明の医 薬組成物は、通常、非経口（例えば、静脈内または腹腔内）投与に適するもので ある。かかる組成物は、好都合には、当該プロドラッグおよび希釈剤としての等 張性生理食塩水または重炭酸塩を含有する。プロドラッグおよびコンジュゲート の投与量は、最終的には、医師の自由裁量であり、該医師は、患者の年齢、体重 および状態などの因子を考慮する。プロドラッグおよびコンジュゲートの好適な 投与量は、バッグショー（Bagshawe）ら、アンチボディ，イムノコンジュゲーテ ィズ，アンド・レイディオウファーマシューティカルズ（Antibody，Immunoconj ugates，and Radiopharmaceuticals）（１９９１）、４、９１５−９２２に開示 されている。コンジュゲートの好適な投与量は、２０００〜２００， ０００酵素単位／m2（例えば、２０，０００酵素単位／m2）であり、プロドラッ グの好適な投与量は、２０〜２０００mg／m2（例えば、２００mg／m2）である。 所望の治療の部位でコンジュゲートの最大濃度を確実にするためには、通常、 ２つの成分の投与間隔を少なくとも４時間おくのが望ましい。厳密な治療法は、 標的とされるべき腫瘍の性質およびプロドラッグの性質を含む種々の因子によっ て影響されるであろう。典型的な治療法は、０時間目にコンジュゲートを、２４ 時間目にガラクトシル化された透明化抗体（clearing antibody）を、次いで、 ４８時間目にプロドラッグを投与することである。透明化抗体を使用しない場合 、それは、通常、４８時間以上後にプロドラッグを注射することができる。 以下の実施例は、本発明の説明に供する。以下の反応スキーム１および２は、 各々、実施例１および２の方法を概略記載する。 実施例１： ２−フルオロプロドラッグの合成を示す参考実施例 ２−フルオロ,４−ニトロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（ １） Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル・塩酸塩（５.０ｇ、１６.９mmol）のＥｔ3 Ｎ（５.０ml、３４.０mmol）中溶液に２−フルオロ,４−ニトロベンゾイルクロ リド（３.５ｇ、１７.０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中溶液を滴下した。抽出 後処理により、油状物（１）を得た；収量（６.８ｇ、９４％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.４０（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４３（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３４ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、４.３５（ｍ,１Ｈ,Ｃ Ｈ）、７.８５（ｄｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,H-3＝１.１,ＪH-6,F＝７.１,Ｊ＝H-6,H-5＝ ８.２Ｈｚ,Ｈ−６）、８.１８（ｍ,２Ｈ,Ｈ-３,Ｈ-５）、８.９２（ｄ,１Ｈ,Ｊ ＝７.４６Ｈｚ,ＮＨ）； 19ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１０.４１（ｄｄ,ＪF,H-3〜ＪF,H-6＝６. ９６Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ+],１８）、３１５（Ｍ−t-Ｂｕ2,１００ ）； 元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ7Ｆ−０.０４ＣＨ2Ｃｌ2）：理論値：Ｃ,５５.９９ ；Ｈ,６.３５；Ｎ,６.５２；Ｆ,４.４２；Ｃｌ,０.６６、測定値：Ｃ,５５.６４ ；Ｈ,６.０８；Ｎ,６.４１；Ｆ,４.４４；Ｃｌ,０.３１。（元素分析において注 目されるＣＨ2Ｃｌ2の存在は、ＮＭＲによって確認された。） ２−フルオロ,４−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（ ２） ＭｅＯＨ（６０ml）中のニトロ化合物（１）（５.８ｇ、１３.６mmol）の、Ｐ ｄ／Ｃ（１０％）上でのギ酸アンモニウム（４.５ｇ、７１.５mmol）による触媒 転移還元により、油状物としてアミン（２）を得た；収量（５.２ｇ、９６％） 。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３８（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４１（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.２９ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.１３Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2ｔ−Ｂｕ）、４.３１（ｍ,１Ｈ,Ｃ Ｈ）、５.９８（ｓ,２Ｈ,ＮＨ2）、６.３０（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-3,F＝１４.３３Ｈ ｚ,Ｈ−３）、６.４ ０（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.５７Ｈｚ,Ｈ−５）、７.４２（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6, H-5 ＝８.７０,ＪH-6,F＝１７.４６Ｈｚ,Ｈ−６）、７.６９（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H -C ６.７５,ＪH-N,F＝１３.９３Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１２.２３（ｄｄｄ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（３９７[Ｍ＋Ｈ+],１００）、３４１（Ｍ−ｔ−Ｂ ｕ,４５）； 元素分析（Ｃ20Ｈ29Ｎ2Ｏ5Ｆ−０.５ＭｅＯＨ）：理論値：Ｃ,５９.６９；Ｈ, ７.５８；Ｎ,６.７９；Ｆ,４.６１、測定値：Ｃ,５９.８４；Ｈ,７.４８；Ｎ,７ .０２；Ｆ,４.７９。 ２−フルオロ,４−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ− グルタミン酸ジ−tert−ブチル（３） ＨＯＡｃ（１０ml）中のアミン（２）（１.６ｇ、４.０mmol）を酸化エチレン （１３.０ml、２６０mmol）と一緒に室温で１１２時間攪拌した。該生成物をＣ Ｈ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。粗製油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付して、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、油状物（３）を得た；収量（ １.０ｇ、４９％）。 1Ｎ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４２（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.２９ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.４６（ｄ,４Ｈ, Ｊ＝５.２３Ｈｚ,（ＨＯＣＨ2 ＣＨ2）2）、３.５５（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝４.８０Ｈｚ, （ＨＯＣＨ 2ＣＨ2 ）2）、４.３４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、４.７５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４. ６７Ｈｚ,（ＯＨ）2）、６.５０（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-3,F＝１７.０９Ｈｚ,Ｈ−３） 、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.９７Ｈｚ,Ｈ−５）、７.３３（ｄｄ,１Ｈ ,ＪH-6,F＝９.１Ｈｚ,Ｈ−６）、７.６９（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝７.１１,ＪH- N,F ＝１４.０７Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１１.０３（ｄｄｄ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（４８５[Ｍ＋Ｈ+],４）、２２６（Ｍ−glutBu2,１ ００）； 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ2Ｏ7Ｆ−０.５ＥｔＯＡｃ）：理論値：Ｃ,５９.０７； Ｈ,７.８２；Ｎ,５.３０；Ｆ,３.５９、測定値：Ｃ,５９.２３；Ｈ,７.７１；Ｎ ,５.２０；Ｆ,３.３２。（元素分析において注目されるＥｔＯＡｃの存在は、Ｎ ＭＲによって確認された。） ２−フルオロ,４−[ビス（２−（メシルオキシ）エチル）アミノ]ベンゾイル −Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（４） ２−フルオロ,４−[（２−クロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル）（ ２−フルオロ）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（５） ２−フルオロ,４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸ジ−tert-ブチル（６） （３）（１.４ｇ、２.９mmol）のピリジン（４.５ml）中溶液をメタンスルホ ニルクロリド（０.９ml、１.８mmol）と一緒に０℃で２０分間、次いで、８０℃ で２０分間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびクエン酸（１０％）に分 配した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固 させた。濃縮物は、３つの反応生成物を含有しており、各々、エプスタイン（Ep stein）試薬による陽性変色を生じた。該混合物をシリカゲル上でクロマトグラ フィーに付した。最も遅い溶出は、固体の２−フルオロ,ビス[２−（メシルオキ シ）エチル誘導体（４）であった；融点９０〜９２℃、収量（０.１０ｇ、５％ ）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３８（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４２（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９４（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３０ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.７９Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.１６（ｓ,６Ｈ, （ＣＨ3 ＳＯ3）2）、３.８０（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝５.２１Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2Ｃ Ｈ2 ）2）、４.３３（ｔ,５Ｈ,Ｊ＝５.３０Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）2＆Ｃ Ｈ）、６.６８（ｄｄ,２Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.１４,ＪH-3,F＝１５.２７Ｈｚ,Ｈ− ３,Ｈ−５）、７.５４（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,F＝９.１Ｈｚ,Ｈ−６）、７.９０（ｄ ｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝５.３１,ＪH-N,F＝１２.５２Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１００.５２（ｄｄ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（６４１[Ｍ＋Ｈ+],１２）、３８２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ11ＦＳ2）：理論値：Ｃ,４８.７３；Ｈ,６.４５；Ｎ ,４.３７；Ｆ,２.９７；Ｓ,１０.０１、測定値：Ｃ,４８.６２；Ｈ,６.２６；Ｎ ,４.３２；Ｆ,２.７３；Ｓ,１０.０９。 ２番目の溶出は、油状物の２−フルオロ,（２−クロロエチル）[２−（メシル オキシ）エチル]誘導体（５）であった；収量（０.５８ｇ、３４％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３８（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４２（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３０ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.８２Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.１５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3 ＳＯ3）、３.７７（ｓ,４Ｈ,ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ）、３.８２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５ .１８Ｈｚ,ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）、４.３２（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝５.１７Ｈｚ,ＣＨ3 ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2＆ＣＨ）、６.６６（ｍ,２Ｈ,Ｈ−３,Ｈ−５）、７.５５（ｄｄ ,１Ｈ,ＪH-6,H-5＝８.７９,ＪH-6,F＝９.２Ｈｚ,Ｈ−６）、７.８９（ｄｄ,１Ｈ ,ＪH-N,H-C＝５.６４,ＪH-N,F＝１２.８２Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ2−ｄ6）δ−１１０.４５（ｍ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（５８１[Ｍ＋Ｍ+],１４）、３２２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ8ＦＣｌＳ）：理論値：Ｃ,５１.６７；Ｈ,６.５９； Ｎ,４.８２；Ｆ,３.２７；Ｃｌ,６.１０；Ｓ,５.５２、測定値：Ｃ,５１.９２； Ｈ,６.５３；Ｎ,４.８２；Ｆ,３.１６；Ｃｌ,６.０６；Ｓ,５.４８。 最も速い溶出は、固体の２−フルオロ,ビス（２−クロロエチル）誘導体（６ ）であった；融点１０４〜１０６℃、収量（０.５３ｇ、３４％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３８（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４２（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９６（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.２９ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.７９Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.７８（ｄｔ,８ Ｈ,Ｊ＝５.２９Ｈｚ（ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ）2）、４.３５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、６.６ ５（ｍ,２Ｈ,Ｈ−３,Ｈ−５）、７.５５（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,H-5＝９.１,ＪH-6,H -5 ＝９.４Ｈｚ,Ｈ−６）、７.８８（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝５.５３,ＪH-N,F＝ １２.８４Ｈｚ,ＮＨ）。 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１０.５５（ｄｄｄ,ＪF,H-N＝１１.２ ６,ＪF,H-3＝１４.０７、ＪF,H-6＝１６.３２Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（５２１[Ｍ＋Ｈ+],１６）、２６２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｃｌ2）：理論値：Ｃ,５５.２８；Ｈ,６.７７；Ｎ, ５.３７；Ｆ,３.６４；Ｃｌ,１３.６０、測定値：Ｃ,５５.４３；Ｈ,６.８２； Ｎ,５.３９；Ｆ,３.６２；Ｃｌ,１３.９１。 二酸の製造−一般的な方法 化合物（４）（０.１３ｇ、０.２０mmol）、（５）（０.２１ｇ、０.３６mmol ）、または（６）（０.２０ｇ、０.３８mmol）をＴＦＡ（４〜８％ｗ／ｖ）に懸 濁させ、室温で４０分間攪拌した。減圧下、溶媒を除去し、残留油状物を酢酸エ チル（１ml）で希釈し、蒸発させた。この後者の工程を５〜２０回繰り返した。 （４）から純粋な生成物として化合物（７）、２−フルオロ,４−[ビス−[２− （メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を得た；収量（ ０.１２ｇ、１００％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ２.０５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２ .３２（t,２Ｈ,Ｊ＝７.６１Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.１６（ｓ,６Ｈ,（Ｃ Ｈ3 ＳＯ3）2）、３.８１（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝４.９８Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）2 ）、４.３３（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝５.３０Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）2）、４.４ １（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝４.１６Ｈｚ,ＣＨ）、６.６９（ｍ,２Ｈ,Ｈ−３,Ｈ−５）、７ .５８（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,F＝９.１,ＪH-6,H-5＝９.３Ｈｚ,Ｈ−６）、７.８９（ ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝６.０４,ＪH-N,F＝１２.０８Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１０.３５（ｄｄｄ,ＪF,H,-3＝１４.５ ２Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ/ｚ（５２９[Ｍ＋Ｈ+],１２）、３８２（Ｍ-glu,１００ ）； 予想された正確な質量：５２９.０９６１；測定値：＋２.０ppm； 元素分析（Ｃ18Ｈ25Ｎ2Ｏ11ＦＳ2−０.４０ＴＦＡ−０.３０ＥｔＯＡｃ）：理 論値：Ｃ,３９.９９；Ｈ,４.６７；Ｎ,４.６７；Ｆ,６.９６；Ｓ,１０.６８、測 定 値：Ｃ,３９.６２；Ｈ,４.５０；Ｎ,Ａ.６４；Ｆ,６.５７；Ｓ,１０.４０。（元 素分析において注目されるＥｔＯＡｃおよびＴＦＡの存在は、ＮＭＲによって確 認された。） 本化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 同様に、（５）から油状物として化合物（８）、２−フルオロ,４−[（２−ク ロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミ ン酸を得た；収量（０.１７ｇ、９２％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ２.０２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２ .３２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５３Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.１５（ｓ,３Ｈ,Ｃ Ｈ3 ＳＯ3）、３.７７（ｓ,４Ｈ,ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ）、３.８２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５. １１Ｈｚ,ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）、４.３２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３１Ｈｚ,ＣＨ3 ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）、４.４０（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝４.５４Ｈｚ,ＣＨ）、６.６７（ｍ, Ｈ−３,Ｈ−５）、７.５７（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,F＝９.１,ＪH-6,H-5＝９.４Ｈｚ, Ｈ−６）、７.８８（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝６.５３,ＪH-N,F＝１３.０６Ｈｚ, ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１０.３５（ｄｄｄ,ＪF,H-3＝１６.１ ９Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（４６９[Ｍ＋Ｈ+],８）、３２２（Ｍ−glu,１００ ）； 予想された正確な質量：４６９.０８４７；測定値：＋３.２ppm； 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ8ＦＣｌＳ−０.２６ＴＦＡ−０.１５ＥｔＯＡｃ）： 理論値：Ｃ,４２.５２；Ｈ,４.６２；Ｎ,５.４８；Ｆ,６.６０；Ｃｌ,６.９３； Ｓ,６.２７、測定値：Ｃ,４２.１２；Ｈ,４.６８；Ｎ,５.１３；Ｆ,６.２０；Ｃ ｌ,６.６７；Ｓ,６.０。（元素分析において注目されるＥｔＯＡｃおよびＴＦＡ の存在は、ＮＭＲによって確認された。） この化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 同様に、（６）から油状物として化合物（９）、２−フルオロ,４−[ビス（２ −クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を得た；収量（０.１７ ｇ、９７％）； 1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＳＯ−ｄ6）δ１.９８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２. ３ ３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.７０Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.７８（ｄｔ,８Ｈ,（Ｃ ｌＣＨ2ＣＨ2 ）2）、４.４１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、６.６５（ｍ,２Ｈ,Ｈ−３,Ｈ− ５）、７.５８（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,H-5＝８.８３,ＪH-6,F＝９.１Ｈｚ,Ｈ−６） 、７.８５（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-N,H-C＝５.５３,ＪH-N,F＝１２.８４Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１０.４３（ｄｄｄ,ＪF,H-3＝１５.２ ７Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（４０９[Ｍ＋Ｈ+]３）、２６２（Ｍ−glu,１００ ）； 予想された正確な質量：４０９.０７３３；測定値：＋３.７ppm； 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ2−０.４０ＴＦＡ）：理論値：Ｃ,４４.３６ ；Ｈ,４.３０；Ｎ,６.１６；Ｆ,９.１９；Ｃｌ,１５.５８、測定値：Ｃ,４４.５ ９；Ｈ,４.２９；Ｎ,５.８３；Ｆ,８.８１；Ｃｌ,１５.５８。（元素分析におい て注目されるＴＦＡの存在は、ＮＭＲによって確認された。） この化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 実施例２： ３−フルオロプロドラッグの合成 ３−フルオロ,４−ニトロベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（ １３） Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル・塩酸塩（２０.０ｇ、６７.６mol）のＥ ｔ3Ｎ（１９ml、１３６.０mmol）中溶液に３−フルオロ,４−ニトロベンゾイル クロリド（１３.８ｇ、６８.０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）中溶液を滴下し た。抽出処理により、油状物（１３）を得た；収量（２８.０ｇ、９７％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Mｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.４０（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４２（ｓ, ９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９９（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３６（ ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４５Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、４.３５（ｍ,１Ｈ,Ｃ Ｈ）、７.９２（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,H-5＝７.５６Ｈｚ,Ｈ−６）、８.０１（ｄｄ, １Ｈ,ＪH-2,F＝１１.９７Ｈｚ,Ｈ−２）、８.２９（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝７. ８３,ＪH-5,F＝１６.１０Ｈｚ,Ｈ−５）、８.９７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ, ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１１７.９８（ｄｄ,ＪF,H-2＝７.３２、 ＪF,H-5＝１７.８Ｈｚ）； 質量分析（Ｃｌ）ｍ／ｚ ４２７（[Ｍ＋Ｈ+],１００）； 元素分析（Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ7Ｆ−０.２５ＣＨ2Ｃｌ2）：理論値：Ｃ,５４.３３ ；Ｈ,６.１９；Ｎ,６.２６；Ｆ,４.２４；Ｃｌ,３.９６、測定値:Ｃ,５４.２２ ；Ｈ,６.３８；Ｎ,６.０５；Ｆ,４.３４；Ｃｌ,４.１５。（元素分析において注 目されるＣＨ2Ｃｌ2の存在は、ＮＭＲによって確認された。） ３−フルオロ,４−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（ １４） ＭｅＯＨ（６０ml）中のニトロ化合物（１３）（７.５ｇ、１７.５mmol）の、 Ｐｄ／Ｃ（１０％）上でのギ酸アンモニウム（５.８ｇ、９１.６mmol）による触 媒転移還元により、油状物としてアミン（１４）（６.９ｇ、９９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４０（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３１ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４４Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、４.２８（ｍ,１Ｈ, ＣＨ）、５.７１（ｓ,２Ｈ,ＮＨ2）、６.７７（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.７７, ＪH-5,F＝１７.４３Ｈｚ,Ｈ−５）、７.４９（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-6,H-5＝８.３２Ｈ ｚ,Ｈ−６）、７.５６（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-2,F＝１２.７９Ｈｚ,Ｈ−２）、８.１９ （ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.５５Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１３５.５６（ｄｄ,ＪF,H-2＝１２.２１ 、ＪF,H-5＝２０.５１Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３９６（[Ｍ＋Ｈ+],５｝１３８（Ｍ−glu,１００ ）； 元素分析（Ｃ20Ｈ29Ｎ2Ｏ5Ｆ）：理論値：Ｃ,６０.５９；Ｈ,７.３７；Ｎ,７. ０７；Ｆ,４.７９、測定値：Ｃ,６０.５０；Ｈ,７.３４；Ｎ,７.０９；Ｆ,４.６ ９。 ３−フルオロ,４−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ− グルタミン酸ジ−tert−ブチル（１５） ＨＯＡｃ（３０ml）中のアミン（１４）（５.３ｇ、１３.４mmol）を酸化エチ レン（６０ml、１.２mmol）と一緒に室温で３３６時間攪拌した。溶媒をＥｔＯ ＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ （Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。粗製油状物をシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付して、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、純粋な油状物（１５）を得 た；収量（３.３ｇ、５１％）。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４１（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３２ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.４３（ｔ,４Ｈ, Ｊ＝５.９３Ｈｚ,（ＨＯＣＨ2 ＣＨ2）2）、３.５４（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝５.４６Ｈｚ, （ＨＯＣＨ 2ＣＨ2 ）2）、４.３１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、４.６７（ｓ,２Ｈ,（ＯＨ ）2）、６.９９（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.８６,ＪH-5,F＝１７.８４Ｈｚ,Ｈ− ５）、７.６０（ｄｄ,２Ｈ,ＪH-6,H-5＝９.５６,ＪH-2,F＝１４.２６Ｈｚ,Ｈ− ６,Ｈ−２）、８.３０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４８Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２４.３１（ｄｄ,ＪF,H-2＝１１.６３, ＪF,H-5＝１７.０８Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（４８５[Ｍ＋Ｈ+],２２）、２２６（Ｍ−glutBu, １００）； 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ2Ｏ7Ｆ−１.１ＥｔＯＡｃ）：理論値：Ｃ,５８.６６； Ｈ,７.９４；Ｎ,４.８２；Ｆ,３.２７、測定値：Ｃ,５８.３１；Ｈ,７.８３；Ｎ ,５.１８；Ｆ,３.４９。（元素分析において注目されるＥｔＯＡｃの存在は、Ｎ ＭＲによって確認された。） ３−フルオロ,４−[ビス（２−（メシルオキシ）エチル）アミノ]ベンゾイル −Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（１６） ３−フルオロ,４−[（２−クロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル）（ ２−フルオロ）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル（１７ ） ３−フルオロ,４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸ジ−tert-ブチル（１８） （１５）（０.６７ｇ、１.４mmol）のピリジン（３ml）中溶液をメタンスルホ ニルクロリド（０.６ml、７.７mmol）と一緒に０℃で２０分間、次いで、８０℃ で１５分間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびクエン酸（１０％）に分 配し た。有機相を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させ た。濃縮物は、３つの反応生成物を含有しており、各々、エプスタイン試薬と陽 性の変色反応を生じた。該混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した 。最も遅い溶出油状物は、油状物としての３−フルオロ,ビス[２−（メシルオキ シ）エチル誘導体（１６）であった；収量（０.３１ｇ、３５％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４１（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３２ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.１２（ｓ,６Ｈ, （ＣＨ3ＳＯ3）2）、３.７２（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝５.４１Ｈｚ,ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）2）、４.３０（ｔ,５Ｈ,Ｊ＝５.３２Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）2＆ＣＨ ）、７.１６（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.７９,ＪH-5,F＝８.８Ｈｚ,Ｈ−５）、 ７.６７（ｄｄ,２Ｈ,ＪH-2,F＝１３.８１Ｈｚ,Ｈ−２,Ｈ−６）、８.４３（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝７.５６Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２２.６９（ｄｄ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（６４１[Ｍ＋Ｈ+],１５）、３８２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ11ＦＳ2−０.６ＥｔＯＡｃ）：理論値：Ｃ,４９.１ ８；Ｈ,６.６６；Ｎ,４.０４；Ｆ,２.７４；Ｓ,９.２５、測定値：Ｃ,４８.９２ ；Ｈ,６.５９；Ｎ,４.００；Ｆ,２.８５；Ｓ,８.９３。（元素分析において注目 されるＥｔＯＡｃの存在は、ＮＭＲによって確認された。） ２番目の溶出は、油状物としての３−フルオロ,（２−クロロエチル）[２−（ メシルオキシ）エチル]誘導体（１７）であった；収量（０.２９ｇ、３７％）。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４１（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.９９（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３２ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３７Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.１２（ｓ,３Ｈ, ＣＨ3ＳＯ3）、３.７１（Ｓ,６Ｈ,ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ＋ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）、 ４.３０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝５.２９Ｈｚ,ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2＋ＣＨ）、７.１３（ ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.８１,ＪH-5,F＝９.０Ｈｚ,Ｈ−５）、７.６６（ｄｄ, ２Ｈ,ＪH-2,F＝１４.５８Ｈｚ,Ｈ−２,Ｈ−６）、８.４１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.５ ４Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２３.４０（ｍ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（５８１[Ｍ＋Ｈ+]３０）、３２２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ8ＦＣｌＳ）：理論値：Ｃ,５１.６７；Ｈ,６.５９； Ｎ,４.８２；Ｆ,３.２７；Ｃｌ,６.１０；Ｓ,５.５２、測定値：Ｃ,５１.２９； Ｈ,６.６０；Ｎ,４.５６；Ｆ,３.１８；Ｃｌ,５.７４；Ｓ,５.２９。 最も速い流出は、３−フルオロ,ビス（２−クロロエチル）誘導体（固体）（ １８）であった；融点１００〜１０３℃；収量（０．１１ｇ、１５％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.３９（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.４１（ｓ ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、２.０１（ｍ,２Ｈ,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、２.３３ （ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.３４Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2−ｔ−Ｂｕ）、３.７２（ｓ,８Ｈ, （ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ）2）、４.３２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、７.１１（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5 ,H-6 ＝８.８６,ＪH-5,F＝９.１Ｈｚ,Ｈ−５）、７.６５（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２,Ｈ− ６）、８.４０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.３５Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ-ｄ6）δ−１２３.８３（ｄｄ,ＪF,H-2＝１４.８Ｈｚ ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（５２１[Ｍ＋Ｈ+],１９）、２６２（Ｍ−glutBu2, １００）； 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｃｌ2−０.５Ｈ2Ｏ）：理論値：Ｃ,５４.３４；Ｈ, ６.８４；Ｎ,５.２８；Ｆ,３.５８；Ｃｌ,１３.３７、測定値:Ｃ,５４.７１；Ｈ ,６.６１；Ｎ,５.３１；Ｆ,３.６４；Ｃｌ,１３.５４。 二酸の製造−一般的な方法 化合物（１６）（０.１０ｇ、０.１６mmol）、（１７）（０.０８ｇ、０.１３ mmol）、または（１８）（０.０６ｇ、０.１１mmol）をＴＦＡ（４％ｗ／ｖ）に 懸濁させ、室温で４０分間攪拌した。酸を減圧下で除去し、残留油状物を酢酸エ チル（１ml）で希釈し、蒸発させた。この後者の工程を５〜６回繰り返した。（１６ ）から純粋な生成物として化合物（１９）、３−フルオロ,４−[ビス−[２ −メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾイル-Ｌ-グルタミン酸を得た；収量（０ .０９ｇ、９１％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ１.９９（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２ . ３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４５Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.１３（ｓ,６Ｈ,（Ｃ Ｈ3 ＳＯ3）2）、３.７２（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝５.３４Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）2 ）、４.３１（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝５.１６Ｈｚ,（ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）2）、４.３ ９（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、７.１６（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.５９,ＪH-5,F＝１８. ０３Ｈｚ,Ｈ-５）、７.６８（ｄｄ,ＪH-6,H-5＝８.９１,ＪH-2,F＝１５.２９Ｈ ｚ,Ｈ−２,Ｈ−６）、８.４５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２２.５４（ｍ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ/ｚ（５２９[Ｍ＋Ｈ+],４５）、３８２（Ｍ-glu,１００ ）； 予測された正確な質量：５２９.０９６１；測定値：＋５.４ppm； 元素分析（Ｃ18Ｈ25Ｎ2Ｏ11ＦＳ2−０.２２ＴＦＡ−０.２１ＥｔＯＡｃ）：理 論値：Ｃ,４０.４７；Ｈ,４.７４；Ｎ,４.９０；Ｆ,５.５１；Ｓ,１１.２１、測 定値：Ｃ,４０.８７；Ｈ,４.７６；Ｎ,４.７５；Ｆ,５.８５；Ｓ,１０.９８。（ 元素分析において注目されるＥｔＯＡｃおよびＴＦＡの存在は、ＮＭＲによって 確認された。） この化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 同様に、（１７）から油状物として化合物（２０）、３−フルオロ,４−[（２ −クロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸を得た；収量（０.０６ｇ、９１％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ5）δ２.００（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２ .３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４３Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.１３（ｓ,３Ｈ,Ｃ Ｈ3ＳＯ3）、３．７３（ｓ,６Ｈ,ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ＋ＣＨ3ＳＯ3ＣＨ 2ＣＨ2 ）、４ .３１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４０Ｈｚ,ＣＨ3ＳＯ 3ＣＨ2 ＣＨ2）、４.３９（ｍ,１Ｈ, ＣＨ）、７.１５（ｄd,１Ｈ,ＪH-5,H-6＝８.８１,ＪH-5,F＝１８.２４Ｈｚ,Ｈ− ５）、７.６８（ｄｄ,２Ｈ,ＪH-2,F＝１４.７５Ｈｚ,Ｈ−２,Ｈ−６）、８.４５ （ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.６４Ｈｚ,ＮＨ）； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２３.１９（ｄｄ,ＪF,H-2＝１１.４６, ＪF,H-5＝１４.１２Ｈｚ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ/ｚ（４６９[Ｍ＋Ｈ+],１０）、３２２（Ｍ-glu,１００ ）； 予測された正確な質量：４６９.０８４７；測定値：＋４.９ppm； 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ8ＦＣｌＳ−０.２０ＴＦＡ−０.２１ＥｔＯＡｃ）： 理論値：Ｃ,４２.９４；Ｈ,４.７２；Ｎ,５.４９；Ｆ,５.９６；Ｃｌ,６.９５； Ｓ,６.２８、測定値：Ｃ,４３.３４；Ｈ,４.７９；Ｎ,５.１６；Ｆ,５.９５；Ｃ ｌ,６.８２；Ｓ,５.８９。（元素分析において注目されるＥｔＯＡｃおよびＴＦ Ａの存在は、ＮＭＲによって確認された。） この化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 同様に、（１８）から油状物として化合物（２１）、３−フルオロ,４−[ビス （２−クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を得た；収量（０. ０５ｇ、９７％）； 1Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ２.００（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２ .３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.４８Ｈｚ,ＣＨ 2ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ）、３.７３（ｓ,８Ｈ,（ ＣｌＣＨ2ＣＨ2 ）2）、４.４１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）、７.１２（ｄｄ,１Ｈ,ＪH-5,H -6 ＝８.７８,ＪH-5,F＝１８.１７Ｈｚ,Ｈ−５）、７.６７（ｄｄ,２Ｈ,ＪH-2,F ＝１５.３９Ｈｚ,Ｈ−２,Ｈ−６）、８.４２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.２２Ｈｚ,ＮＨ） ； 19Ｆ ＮＭＲ（Ｍｅ2ＳＯ−ｄ6）δ−１２３.６５（ｄｄ）； 質量分析（ＦＡＢ）ｍ/ｚ（４０９[Ｍ＋Ｈ+],４８）、２６２（Ｍ-glu,１００ ）； 予想される正確な質量：４０９.０７３３；測定値：−０.７ppm； 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ2Ｏ5ＦＣｌ2−０.１８ＴＦＡ−０.２ＥｔＯＡｃ）：理 論値：Ｃ,４６.０７；Ｈ,４.６８；Ｎ,６.２６；Ｆ,６.５４；Ｃｌ,１５.８５、 測定値：Ｃ,４６.２９；Ｈ,４.８０；Ｎ,５.９９；Ｆ,６.２９；Ｃｌ,１５.９９ 。（元素分析において注目されるＥｔＯＡｃおよびＴＦＡの存在は、ＮＭＲによ って確認された。） この化合物は、エプスタインスプレイ試薬と陽性反応を生じた。 実施例３： プロドラッグの、ＣＰＧ２基質としての作用能 プロドラッグの、ＣＰＧ２についての基質としての作用能を試験した。 スプリンガー（Springer）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー （Eur.J.Cancer）（１９９１）２７、１３６１−１３６６の開示に従って、 酵素反応速度を測定した。結果を第１表に示す。試験された全ての３−フルオロ 置換プロドラッグ（１９、２０および２１）は、ＣＰＧ２について良好な基質で あることが判明した。２−フルオロ置換プロドラッグのうち、プロドラッグ（８ ）および（９）は、良好な基質であったが、プロドラッグ（７）は、劣性な基質 であり、その結果、その反応速度を測定することが可能ではなかった。 実施例４：プロドラッグおよび活性薬物の反応性 プロドラッグおよび活性薬物の相対的な反応性を測定するために、該プロドラ ッグおよび活性薬物の化学的半減期を測定した。 スプリンガー（Springer）ら、アンチキャンサー・ドラッグ・デザイン（Anti cancer Drug Design）（１９９１）６ ４６７−４７９に従って、ＮａＯＨに対 する滴定によって、ｐＨスタットにおいて半減期を測定した。結果を第２表に示 す。３つの２−フルオロプロドラッグ（７、８および９）の全ておよびそれらに 対応する活性薬物（１０、１１および１２）は、失活した。２−フルオロプロド ラッグの化学的半減期は、長すぎてｐＨスタットにおいて測定することができな かった。対照的に、３−フルオロプロドラッグ（１９、２０および２１）および 対応する薬物（２２、２３および２４）は、対応する非フッ素化類似物およひ２ −フルオロ類似物と比較して活性化された。 実施例５： ＣＰＧ２を用いる場合または用いない場合の結腸直腸細胞系にお けるプロドラッグの細胞毒性 ２−および３−フルオロプロドラッグ（７−９および１９−２１）、および非 フッ素化プロドラッグ２６を、ＣＰＧ２を用いる場合または用いない場合の結腸 直腸細胞系ＬＳ１７４Ｔにおけるそれらの細胞毒性を１時間測定することによっ てプロドラッグ活性について試験した［トム（Tom）ら（１９７６）イン・ビト ロ（In Vitro）１２、１８０−１８１］。対応する活性薬物（１０−１２、２２ −２４および２９）を、各々、同一条件下でスクリーンした。 結果を第３表に示す。３−フルオロプロドラッグ（１９−２１）の全ては、非 フッ素化プロドラッグ（２６）と同様に実質的なプロドラッグ活性を示した。各 々の場合、プロドラッグは、８００μＭでさえ、完全に非細胞毒性であり、ＣＰ Ｇ２によるその対応する薬物への転換により、細胞毒性が増大した。活性薬物２ ２ −２４および２９の各々単独での細胞毒性は、各々、そのプロドラッグ＋ＣＰ Ｇ２（１９−２１および２６）のものとは、有意には異ならなかった。２−フル オロプロドッグの全ては、単独で、非毒性であったが、それらが、プロドラッグ ＋ＣＰＧ２試験で細胞毒性種に転換されなかったので、プロドラッグ活性を全く 示さなかった。これらのデータは、２−フルオロ活性薬物を使用する細胞毒性実 験についての良好な論証であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 309/73 7419−4Ｈ 309/73

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ａ）： ［式中、Ｒ−ＮＨは、α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の 残基であり、Ｍは、式： （式中、ＹおよびＬは、分子中で同一であっても異なっていてもよく、離 脱基である） で示されるナイトロジェンマスタード基である］ で示される３−フルオロベンザミドである化合物またはその医薬的に許容される 塩。 ２．ＹおよびＬが、分子中で同一であっも異なっていてもよく、ハロ、メシル オキシおよび４−トシルオキシから選択される請求項１記載の化合物。 ３．ＹおよびＬが、共に、メシルオキシであるか、ＹおよびＬが、共に、クロ ロであるか、または、Ｙがメシルオキシであり、Ｌがクロロである請求項２記載 の化合物。 ４．アミノ酸Ｒ−ＮＨ2がグルタミン酸またはアスパラギン酸である請求項１ 〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５．アミノ酸Ｒ−ＮＨ2がＬ−アミノ酸である請求項１〜４のいずれか１項記 載の化合物。 ６．３−フルオロ−４−[ビス−[２−（メシルオキシ）エチル]アミノ]ベンゾ イ ル−Ｌ−グルタミン酸、 ３−フルオロ−４−[（２−クロロエチル）[２−（メシルオキシ）エチル]ア ミノ]ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、 ３−フルオロ−４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]ベンゾイル−Ｌ−グル タミン酸、または、その医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。 ７．請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体 または希釈剤からなることを特徴とする医薬組成物。 ８．請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または請求項７記載の組成物、 および、イムノグロブリンが腫瘍関連抗原について特異的であり、酵素がα−ア ミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の残基と安息香酸ナイトロジェ ンマスタード残基との間のアミド結合を切断するイムノグロブリン／酵素コンジ ュゲートからなることを特徴とするキット。 ９．治療によるヒトまたは動物体の治療方法において有用な請求項１〜６のい ずれか１項記載の化合物、請求項７記載の組成物、または、請求項８記載のキッ ト。 １０．癌の治療方法において有用な請求項９記載の化合物、組成物またはキッ ト。 １１．（i）イムノグロブリンが腫瘍関連抗原について特異的であり、酵素が α−アミノ酸Ｒ−ＮＨ2またはオリゴペプチドＲ−ＮＨ2の残基と安息香酸ナイト ロジェンマスタード残基との間のアミド結合を切断するイムノグロブリン／酵素 コンジュゲート；および、次いで、 （ii）請求項１０記載の化合物または組成物 の医薬的に有効な量を癌に罹っているヒトまたは動物に投与することからなる方 法において有用な請求項１０記載の化合物、組成物またはキット。 １２．式（Ｃ）： ［式中、Ｍは、請求項１、２または３における定義と同じであり、Ｒ'−ＮＨは 、少なくとも１つの保護カルボン酸基を含有するα−アミノ酸Ｒ'−ＮＨ2または オリゴペプチドＲ'−ＮＨ2の残基である］ で示される化合物を脱保護し、所望により、得られた請求項１記載の式（Ａ）で 示される化合物をその医薬的に許容される塩に転換することからなる請求項１〜 ６および９〜１１のいずれか１項記載の化合物の製造方法。 １３．少なくとも１つの保護カルボン酸基がエチルまたはtert−ブチル基によ って保護されている請求項１２記載の製造方法。 １４．式（Ｃ）で示される化合物が、式（Ｄ）： ［式中、Ｘは、ヒドロキシまたはハロであり、Ｚは、請求項１において定義され たナイトロジェンマスタード基Ｍへの転換能を有する基である］ で示される化合物を請求項１２または１３記載において定義されたα−アミノ酸 またはオリゴペプチドと反応させ、次いで、基Ｚを請求項１、２または３におい て定義された基Ｍに転換させることによって得られる請求項１２または１３記載 の製造方法。 １５．式（Ｂ）： ［式中、Ｍは、請求項１、２または３における定義と同じである］ で示される化合物。 １６．式（Ｃ）： ［式中、Ｍは、請求項１、２または３における定義と同じであり、Ｒ'−ＮＨは 、少なくとも１つの保護カルボン酸基を含有するα−アミノ酸Ｒ'−ＮＨ2または オリゴペプチドＲ'−ＮＨ2の残基である］ で示される化合物。 １７．少なくとも１つの保護カルボン酸基がエチルまたはtert−ブチル基によ って保護されている請求項１６記載の化合物。 １８．請求項１記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる癌に罹っ ているヒトまたは動物患者の治療方法。
JP6524059A 1993-04-30 1994-05-03 ４−アミノ−フルオロベンザミドおよび細胞毒性プロドラッグとしてのそれらの使用 Ceased JPH08509490A (ja)

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