JP2020518579A - Jak阻害剤化合物を使用する処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
炎症性疾患で上昇するサイトカインの数、および各サイトカインが特定のJAK対合に関連することを考慮すれば、眼疾患の処置のためにJAKファミリーの全てのメンバーに対する汎活性(pan-activity)を化学阻害剤に与えることが望ましいと考えられる。しかし、そのような阻害剤の広範な抗炎症効果は、正常な免疫細胞機能を抑制し、感染リスクの増加を潜在的にもたらす可能性がある。したがって、眼の中の作用部位に局所的に送達することができる阻害剤を提供し、それによって有害な全身免疫抑制の可能性を制限することが望ましいと考えられる。
2016年11月2日に出願された、本発明の譲受人に譲渡された米国出願第15/341,226号は、JAK阻害剤として有用なジアミノ化合物を開示している。特に、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール(化合物1)
さらに、本発明の化合物の構造におけるテトラヒドロイミダゾピリジン部分(moiety)のイミダゾ部分(portion)は、互変異性型で存在する。化合物は、
(定義)
(化合物1)
(医薬組成物)
(眼注射用の水性製剤)
(眼注射用の水性製剤)
(乾燥粉末組成物)
(乾燥粉末組成物)
(定量吸入器組成物)
(ネブライザ組成物)
(有用性)
(眼疾患)
(呼吸器疾患)
(胃腸炎症性疾患)
(炎症性皮膚疾患)
(その他の疾患)
(併用療法)
ACN=アセトニトリル
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−メチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
min=分
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
RT=室温
THF=テトラヒドロフラン
ビス(ピナコラト)二ホウ素=4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]
Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2=ジクロロメタンとのジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)−ジパラジウム(II)錯体
(分取HPLC条件)
カラム:C18、5μm 21.2×150mm、またはC18、5μm 21×250、またはC14、5μm 21×150mm
カラム温度:室温
流量:20.0mL/分
移動相:A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA
注入体積:(100〜1500μL)
検出器波長:214nm
(分析HPLC条件)
(方法A)
カラム:Agilent Zorbax Bonus−RP C18、150×4.60nm、3.5ミクロン
カラム温度:40℃
流量:1.5mL/分
注入体積:5μL
試料の調製:1:1のACN:1M HClに溶解
移動相:A=水:TFA(99.95:0.05)
B=ACN:TFA(99.95:0.05)
検出器の波長:254nmおよび214nm
勾配:合計26分(時間(分)/%B):0/5、18/90、22/90、22.5/90、26/5
(方法B)
カラム:Agilent Poroshell 120 Bonus−RP、4.6×150mm、2.7μm
カラム温度:30℃
流量:1.5mL/分
注入体積:10μL
移動相:A=ACN:水:TFA(2:98:0.1)
B=ACN:水:TFA(90:10:0.1)
試料の調製:移動相Bに溶解
検出器の波長:254nmおよび214nm
勾配:合計60分(時間(分)/%B):0/0、50/100、55/100、55.1/0、60/0
調製1:1−ベンジル−4−イミノ−1,4−ジヒドロピリジン−3−アミン
調製2:5−ベンジル−2−(6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
調製3:5−ベンジル−2−(6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
調製4:(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム
(b)(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)トリフルオロホウ酸カリウム
調製5:5−ベンジル−2−(6−(4−(ベンジルオキシ)−2−エチル−5−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
調製6:5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール
(実施例1)
5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールの結晶質水和物
(実施例2)
粉末X線回折
アッセイ1:生化学的JAKキナーゼアッセイ
アッセイ3:細胞JAK効力アッセイ:ヒトPBMC中のIL−2/抗CD3刺激IFNγの阻害
アッセイ4:細胞JAK効力アッセイ:CD4+T細胞におけるIL−2刺激pSTAT5の阻害
アッセイ5:細胞JAK効力アッセイ:CD3+T細胞におけるIL−4刺激pSTAT6の阻害
アッセイ6:細胞JAK効力アッセイ:CD3+T細胞でのIL−6刺激pSTAT3の阻害
アッセイ7:細胞JAK効力アッセイ:IFNγ−誘導性pSTAT1の阻害
アッセイ8:ウサギの眼における眼の薬物動態
(溶液製剤)
(懸濁液製剤)
アッセイ9:薬力学アッセイ:ラットにおけるIL6−誘導性pSTAT3の阻害
アッセイ10:薬力学アッセイ:ウサギにおけるIFNγ−誘導性IP−10の阻害
アッセイ11:マウスの血漿および肺における薬物動態
アッセイ12:肺組織におけるIL−13誘導性pSTAT6誘導のネズミ(マウス)モデル
アッセイ13:肺のAlternaria alternata−誘発性好酸球性炎症のネズミモデル
アッセイ14:肺モデルのLPS/G−CSF/IL−6/IFNγカクテル−誘発性気道好中球性炎症のネズミモデル
アッセイ15:ヒト3D気道培養物中のIFNγおよびIL−27誘導性ケモカインCXCL9およびCXCL10の阻害
アッセイ16:IL−5媒介性好酸球生存アッセイ
アッセイ17:薬力学的アッセイ:ウサギの眼におけるIFNγ誘導性pSTAT1の阻害
本発明では、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
哺乳動物の眼疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物の眼に投与することを含む、方法。
(項目2)
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記眼疾患が、ブドウ膜炎または糖尿病性黄斑浮腫である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記医薬組成物が、注射によって投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
哺乳動物の眼疾患の処置に使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
哺乳動物の眼疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目8)
哺乳動物の呼吸器疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である方法。
(項目9)
前記医薬組成物が、吸入によって投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記医薬組成物が、ネブライザ吸入器によって投与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記医薬組成物が、乾燥粉末吸入器によって投与される、項目9に記載の方法。
(項目12)
哺乳動物の呼吸器疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である方法。
(項目13)
前記医薬組成物が、吸入によって投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記医薬組成物が、ネブライザ吸入器によって投与される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記医薬組成物が、乾燥粉末吸入器によって投与される、項目13に記載の方法。
(項目16)
哺乳動物の呼吸器疾患の処置で使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩であって、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である化合物またはその塩。
(項目17)
哺乳動物の呼吸器疾患の処置で使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩であって、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である化合物またはその塩。
(項目18)
哺乳動物の呼吸器疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である使用。
(項目19)
前記医薬が、吸入による投与に適している、項目18に記載の使用。
(項目20)
前記医薬が、ネブライザ吸入器による投与に適している、項目19に記載の使用。
(項目21)
前記医薬が、乾燥粉末吸入器による投与に適している、項目19に記載の使用。
(項目22)
哺乳動物の呼吸器疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である使用。
(項目23)
前記医薬が、吸入による投与に適している、項目22に記載の使用。
(項目24)
前記医薬が、ネブライザ吸入器による投与に適している、項目23に記載の使用。
(項目25)
前記医薬が、乾燥粉末吸入器による投与に適している、項目24に記載の使用。
Claims (25)
- 哺乳動物の眼疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物の眼に投与することを含む、方法。
- 前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記眼疾患が、ブドウ膜炎または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、注射によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物の眼疾患の処置に使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記眼疾患が、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である、請求項5に記載の化合物。
- 哺乳動物の眼疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 哺乳動物の呼吸器疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である方法。
- 前記医薬組成物が、吸入によって投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、ネブライザ吸入器によって投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、乾燥粉末吸入器によって投与される、請求項9に記載の方法。
- 哺乳動物の呼吸器疾患を処置する方法であって、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含み、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である方法。
- 前記医薬組成物が、吸入によって投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、ネブライザ吸入器によって投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、乾燥粉末吸入器によって投与される、請求項13に記載の方法。
- 哺乳動物の呼吸器疾患の処置で使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩であって、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である化合物またはその塩。
- 哺乳動物の呼吸器疾患の処置で使用される、化合物5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩であって、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である化合物またはその塩。
- 哺乳動物の呼吸器疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノール、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器疾患が、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈性肺高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫症、気管支拡張症、または浸潤性肺疾患である使用。
- 前記医薬が、吸入による投与に適している、請求項18に記載の使用。
- 前記医薬が、ネブライザ吸入器による投与に適している、請求項19に記載の使用。
- 前記医薬が、乾燥粉末吸入器による投与に適している、請求項19に記載の使用。
- 哺乳動物の呼吸器疾患を処置するための医薬の製造での、5−エチル−2−フルオロ−4−(3−(5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器疾患が、薬物誘発性肺臓炎、真菌誘発性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増多症候群、レフレル症候群、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘発性肺臓炎である使用。
- 前記医薬が、吸入による投与に適している、請求項22に記載の使用。
- 前記医薬が、ネブライザ吸入器による投与に適している、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬が、乾燥粉末吸入器による投与に適している、請求項24に記載の使用。
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