TW202304902A - Jak抑制劑化合物之二鹽酸鹽之結晶形式 - Google Patents
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Abstract
本發明提供5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式。本發明亦提供包含此結晶形式之醫藥組合物,使用此結晶形式治療呼吸道疾病之方法,及可用於製備此結晶形式之方法。
Description
本文中提供可用於治療呼吸道疾病及其他疾病之JAK抑制劑化合物之二鹽酸鹽的結晶形式。本文中亦提供包含此化合物之醫藥組合物,使用該鹽形式治療呼吸道疾病之方法,及可用於製備此結晶鹽形式之方法。
細胞激素為分子間信號傳導分子,其包括趨化因子、干擾素、介白素、淋巴因子及腫瘤壞死因子。細胞激素不但對正常細胞生長及免疫調節係關鍵的,而且驅動免疫介導之疾病且促進惡性細胞之生長。升高之含量之許多細胞激素已牽涉許多疾病或病狀,特定言之特徵為發炎之彼等疾病之病理學。牽涉疾病之許多細胞激素通過依賴於詹納斯(Janus)酪胺酸激酶家族(JAK)之信號路徑作用,其通過轉錄因子之信號轉導子及轉錄活化子(STAT)家族信號傳導。
JAK家族包含四個成員JAK1、JAK2、JAK3及酪胺酸激酶2 (TYK2)。細胞激素至JAK依賴性細胞激素受體之結合誘導受體二聚化,其導致JAK激酶上之酪胺酸殘基之磷酸化,從而實現JAK活化。經磷酸化之JAK繼而結合及磷酸化各種STAT蛋白,其二聚,於細胞核中內在化及直接調節基因轉錄,除其他效應外導致與發炎性疾病相關聯之下游效應。JAK通常與細胞激素受體以作為同二聚體或異二聚體之對締合。特定細胞激素係與特定JAK配對締合。JAK家族之四個成員各者牽涉與發炎相關聯之細胞激素中之至少一者之信號傳導。
氣喘為氣道慢性疾病,針對其不存在預防或治癒。該疾病之特徵為氣道之發炎、纖維化、過度敏感反應及重塑,其均促進氣流限制。估計全球3億人患有氣喘及據估計2025年患氣喘之人數將增長超過1億。雖然大多數患者可使用吸入之皮質類固醇達成氣喘症狀之控制,該皮質類固醇可與白三烯改性劑及/或長效β促效劑組合,但是仍存在患有重度氣喘之患者子集,其疾病不受習知療法控制。牽涉通過JAK-STAT路徑信號傳導之氣喘發炎之細胞激素包括IL-2、IL-3、IL-4、IL‑5、IL-6、IL-9、IL-11、IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)、干擾素-γ (IFNγ)及粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)。氣道發炎為除了氣喘之其他呼吸道疾病之特徵。慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫及阻塞性細支氣管炎亦為呼吸道疾病,其中據信病理生理學與JAK信號傳導細胞激素相關。
2016年11月02日申請,以US 2017/0121327公開之共同頒與之美國申請案序列號15/341,226揭示可用作JAK抑制劑之二胺基化合物。特定言之,化合物5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚(化合物
1)
於該申請案中特定揭示為強效泛JAK抑制劑。
為有效使用此化合物作為治療劑,期望具有結晶固態鹽形式。例如,高度期望具有在合理高溫下熱穩定之物理形式,從而促進該物質之加工及儲存。結晶固體一般優於非晶型形式,因為增強所製造產品之純度及穩定性。然而,有機化合物之結晶形式之形成係高度不可預測。不存在可靠方法用於預測(若有的話)有機化合物之形式將為結晶。此外,不存在方法用於預測(若有的話)結晶形式將具有用作醫藥劑所需之物理性質。對化合物
1之穩定結晶鹽形式存在需求。
本文中提供5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚(
1)之二鹽酸鹽之結晶形式。
已發現該結晶形式具有在312.6℃起始之熔化溫度及在325.7℃之吸熱峰。
當在室溫下暴露於約5%與約90%之間之相對濕度範圍時,該結晶形式展示約0.8%之總吸水。
除了其他用途,期望本發明之結晶固體形式可用於製備用於治療或改善易於利用JAK抑制劑治療之疾病,特定言之呼吸道疾病之醫藥組合物。因此,本文中提供醫藥組合物,其包含醫藥上可接受之載劑及5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式。
本文中亦提供一種治療哺乳動物之呼吸道疾病(特定言之,氣喘)之方法,該方法包括向該哺乳動物投與本發明之結晶固體形式或醫藥組合物。於單獨及不同態樣中,本發明亦提供可用於製備本發明之結晶形式之合成方法。
亦提供如本文中所述之本發明之結晶固體形式,其用於醫學療法,以及本發明之結晶固體形式於製造用於治療哺乳動物之呼吸道疾病之調配物或藥劑中之用途。
相關申請案之交互參照
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年3月26日申請之美國臨時申請案第63/166,800號之權益,其全文係以引用的方式併入本文中。
定義於本發明(包含其各種態樣及實施例)中,除非另有指定,否則下列術語具有下列含義。
術語「治療上有效量」意指當向需要治療之患者投與時足以實現治療之量。
術語「治療(treating/treatment)」意指改善或抑制患者(特定言之人類)之正在治療之醫學病狀、疾病或病症(例如,呼吸道疾病);或減輕醫學病狀、疾病或病症之症狀。
於一些實施例中,術語「約」意指指定值之±5%。於一些實施例中,術語「約」意指指定值之±2%。於一些實施例中,術語「約」意指指定值之±1%。於一些實施例中,術語「約」意指指定值之±10%。
必須注意,如本說明書及隨附申請專利範圍中所用,除非上下文另有明確指定,否則單數形式「一(a/an)」、「一個」及「該」可包含複數個提及物。
命名慣例根據IUPAC慣例如ChemDraw軟體(PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA)中所實施,將化合物
1指定為5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚。
根據IUPAC慣例,此等表示引起咪唑部分之原子之不同編號:2-(1
H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-
1
H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構A)相對於2-(1
H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-
3
H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構B)。應瞭解,雖然以特定形式顯示或命名結構,但是本發明亦包含其互變異構體。
於一個實施例中,該結晶二鹽酸鹽形式藉由包含5.99±0.2、11.98±0.2、17.67±0.2及18.02±0.2之2θ值處之繞射峰之粉末X-射線繞射圖表徵。於一些實施例中,該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有22.17±0.2之2θ值處之一個附加繞射峰表徵。於一些實施例中,該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有12.47±0.2及21.22±0.2之2θ值處之兩個附加繞射峰表徵。於一些實施例中,該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有7.74±0.2及8.48±0.2之2θ值處之兩個附加繞射峰表徵。於一些實施例中,該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有選自7.74±0.2、8.48±0.2、12.47±0.2、21.22±0.2及22.17±0.2之2θ值處之兩個或更多個附加繞射峰表徵。於一些實施例中,該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有選自13.11±0.2、15.12±0.2、15.53±0.2、19.45±0.2、19.77±0.2、20.64±0.2、21.48±0.2、23.66±0.2、24.99±0.2、26.84±0.2、27.29±0.2及28.13±0.2之2θ值處之兩個或更多個附加繞射峰表徵。
如粉末X-射線繞射領域中熟知,PXRD光譜之峰位置對實驗細節(諸如樣品製備及儀器幾何學之細節)較相對峰高度相對較不敏感。因此,於一些實施例中,該結晶形式藉由粉末X-射線繞射圖表徵,其中峰位置實質上與圖1中所示之圖之峰位置一致。於另一態樣中,該結晶形式藉由當暴露於高溫時之其行為表徵。於一些實施例中,該結晶形式藉由以10℃/分鐘之加熱速率記錄之示差掃描量熱法跡線表徵,其顯示在312.6℃起始之熔化溫度及在325.7℃下之吸熱峰(最大吸熱熱流)。於一些實施例中,該結晶形式藉由實質上與圖2中所示一致之示差掃描量熱法跡線表徵。
圖3之熱重分析(TGA)跡線顯示在約285℃之起始溫度下之分解。
已證實本發明結晶形式具有可逆吸附/解吸附譜與吸濕性之輕微傾向。當在室溫下暴露於約5%與約90%之間之相對濕度範圍時,該結晶形式展示約0.8%之總吸水,如圖4中所示。於兩個水分吸附及解吸附循環之後,不存在形式之變化。
本發明結晶形式展示於水及模擬肺液中之良好溶解度。
於一些實施例中,本文中提供包含式I化合物之醫藥組合物,其中至少95%之式I化合物為上述結晶二鹽酸鹽形式。於一些實施例中,本文中提供包含式I化合物之醫藥組合物,其中至少96%之式I化合物為上述結晶二鹽酸鹽形式。於一些實施例中,本文中提供包含式I化合物之醫藥組合物,其中至少97%之式I化合物為上述結晶二鹽酸鹽形式。於一些實施例中,本文中提供包含式I化合物之醫藥組合物,其中至少98%之式I化合物為上述結晶二鹽酸鹽形式。於一些實施例中,本文中提供包含式I化合物之醫藥組合物,其中至少99%之式I化合物為上述結晶二鹽酸鹽形式。
合成程序該結晶形式藉由將5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚結晶水合物(結晶水合物之製法示於2016年11月2日申請之公開為US 2017/0121327之美國申請案15/341,226中)於DMSO及乙醇(以DMSO:乙醇之1:2至3比率,例如以約1:2.4比率)中加熱至約55℃,接著冷卻至約25℃及在約25℃下添加鹽酸(2至2.5當量,例如2.1當量)及乙醇來方便地製備。然後將所獲得之固體過濾,用乙醇洗滌及乾燥。將乙醇及水(以15至25:1之比率,例如約19:1)添加至固體中及將混合物在約40℃下攪拌12至36小時(例如,約24小時)。然後將所得懸浮液過濾及用乙醇洗滌,以得到二鹽酸鹽形式。
因此,本文中提供一種製備結晶形式之方法,其包括:
(a)將5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚或其水合物或溶劑化物於DMSO及乙醇中混合,視情況加熱,以得到混合物,
(b)向於步驟(a)中獲得之混合物中添加含2當量或過量鹽酸之乙醇溶液,以產生懸浮液,
(c)自步驟(b)之懸浮液分離固體,
(d)向步驟(c)之固體中添加乙醇及水及將所獲得之混合物攪拌,以得到懸浮液,及
(e)自步驟(d)之懸浮液分離結晶形式。
本文中亦提供一種製備結晶形式之方法,其包括:
(a)將5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚或其水合物或溶劑化物於DMSO及乙醇中在55℃±10℃下加熱,其中DMSO:乙醇之比率為1:2至3,以得到混合物,
(b)將於步驟(a)中獲得之該混合物冷卻至約25℃及在25℃±10℃下添加含2至2.5當量之鹽酸之乙醇溶液,以產生懸浮液,
(c)將步驟(b)之該懸浮液過濾,以得到固體,
(d)將乙醇及水以15至25:1之乙醇:水之比率添加至步驟(c)之該固體中及將所獲得之混合物在25℃±10℃下攪拌12至36小時,以得到懸浮液,及
(e)自步驟(d)之該懸浮液分離該結晶形式。
於一些實施例中,該方法涉及在進行步驟(d)之前將步驟(c)之固體在50℃±10℃下乾燥。於一些實施例中,用於步驟(a)之5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚為水合物。
醫藥組合物本發明之結晶二鹽酸鹽形式通常以醫藥組合物或調配物之形式使用。此等醫藥組合物可藉由吸入有利地向患者投與。此外,醫藥組合物可藉由任何可接受之投與途徑,包括(但不限於)口服、局部(包括經皮)、直腸、鼻及非經腸投與模式投與。
因此,本文中提供醫藥組合物,其包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑及化合物
1之二鹽酸鹽之結晶形式。視情況,若所需,則此等醫藥組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。當討論組合物及其用途時,本發明之結晶固體形式於本文中亦可被稱作「活性劑」。
本發明之醫藥組合物通常含有治療上有效量之本發明之結晶形式。然而,熟習此項技術者應知曉,醫藥組合物可含有超過治療上有效量(即,散裝組合物)或少於治療上有效量(即,為達成治療上有效量針對多次投與設計之個別單位劑量)。
通常,此等醫藥組合物將含有約0.01至約95重量%活性劑;包含,例如,約0.05至約30重量%;及約0.1重量%至約10重量%活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合之選擇將取決於正在用於治療特定患者或醫學狀況或疾病狀態類型之投與模式。就此而言,針對特定投與模式之適宜醫藥組合物之製法正好於熟習醫藥技術者之範圍內。因此,用於本發明之醫藥組合物之載劑或賦形劑係市面上可得。經由進一步說明,習知調配技術述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000);及H.C. Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)中。
可用作醫藥上可接受之載劑之物質之代表性實例包括(但不限於)下列:糖,諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖;澱粉,諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉;纖維素,諸如微晶纖維素,及其衍生物,諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素;粉末狀黃蓍膠;麥芽;明膠;滑石;賦形劑,諸如可可油及栓劑蠟;油,諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油;甘醇,諸如丙二醇;多元醇,諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇;酯,諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁;藻酸;無熱原水;等滲鹽水;林格氏(Ringer's)溶液;乙醇;磷酸鹽緩衝溶液;及醫藥組合物中採用之其他無毒相容性物質。
醫藥組合物通常藉由將活性劑與醫藥上可接受之載劑及一或多種視情況可選的成分徹底且密切混合或摻合來製備。然後可使用習知程序及設備將所得均勻摻合混合物成型或裝入錠劑、膠囊、丸劑及類似者。
於一個態樣中,該醫藥組合物適用於吸入投與。用於吸入投與之醫藥組合物通常呈氣溶膠或粉末之形式。此等組合物一般使用吸入器遞送裝置,諸如乾粉末吸入器(DPI)、定劑量吸入器(MDI)、噴霧器吸入器或相似遞送裝置投與。
於特定實施例中,該醫藥組合物藉由吸入使用乾粉末吸入器投與。此等乾粉末吸入器通常投與呈自由流動粉末之醫藥組合物,該粉末在吸入期間於患者之氣流中分散。為達成自由流動粉末組合物,通常將治療劑用適宜賦形劑,諸如乳糖、澱粉、甘露醇、葡聚糖、聚乳酸(PLA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)或其組合調配。通常,將治療劑微粉化及與適宜載劑組合以形成適用於吸入之組合物。
用於乾粉末吸入器之代表性醫藥組合物包含呈微粉化形式之乳糖及本發明之結晶固體形式。此乾粉末組合物可(例如)藉由將經乾研磨之乳糖與治療劑組合及然後將組分乾摻合來製備。然後通常將組合物裝入乾粉末分配器中,或用於乾粉末遞送裝置之吸入藥筒或膠囊中。
此項技術中描述適用於藉由吸入投與治療劑之乾粉末吸入器遞送裝置及此等裝置之實例係自市面上可得。例如,代表性乾粉末吸入器遞送裝置或產品包括Aeolizer (Novartis)、Airmax (IVAX)、ClickHaler (Innovata Biomed)、Diskhaler (GlaxoSmithKline)、Diskus/Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Ellipta (GlaxoSmithKline)、Easyhaler (Orion Pharma)、Eclipse (Aventis)、FlowCaps (Hovione)、Handihaler (Boehringer Ingelheim)、Pulvinal (Chiesi)、Rotahaler (GlaxoSmithKline)、SkyeHaler/Certihaler (SkyePharma)、Twisthaler (Schering-Plough)、Turbuhaler (AstraZeneca)、Ultrahaler (Aventis)及類似者。
於另一特定實施例中,該醫藥組合物藉由吸入使用定劑量吸入器投與。此等定劑量吸入器通常使用壓縮推進劑氣體釋放測得量治療劑。因此,使用定劑量吸入器投與之醫藥組合物通常包含含於液化推進劑中之治療劑之溶液或懸浮液。可採用任何適宜液化推進劑,包括氫氟烷烴(HFA),諸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(HFA 227);及氯氟碳,諸如CCl
3F。於特定實施例中,該推進劑為氫氟烷烴。於一些實施例中,氫氟烷烴調配物含有共溶劑,諸如乙醇或戊烷,及/或表面活性劑,諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂及甘油。
用於定劑量吸入器之代表性醫藥組合物包含約0.01重量%至約5重量%本發明之結晶形式;約0重量%至約20重量%乙醇;及約0重量%至約5重量%表面活性劑;其餘為HFA推進劑。此等組合物通常藉由添加經冷凍或加壓之氫氟烷烴至含有本發明之結晶形式、乙醇(若存在)及表面活性劑(若存在)之適宜容器中來製備。為製備懸浮液,可將本發明之結晶形式微粉化及然後與推進劑組合。然後將組合物裝入氣溶膠罐中,該罐通常形成定劑量吸入器裝置之一部分。
此項技術中描述適用於藉由吸入投與治療劑之定劑量吸入器裝置及此等裝置之實例係自市面上可得。例如,代表性定劑量吸入器裝置或產品包括AeroBid吸入器系統(Forest Pharmaceuticals)、Atrovent吸入氣溶膠(Boehringer Ingelheim)、Flovent (GlaxoSmithKline)、Maxair吸入器(3M)、Proventil吸入器(Schering)、Serevent吸入氣溶膠(GlaxoSmithKline)及類似者。
於另一特定態樣中,該醫藥組合物藉由吸入使用噴霧器吸入器投與。此等噴霧器裝置通常產生高速空氣流,其引起醫藥組合物呈霧噴射,該霧經攜帶至患者之呼吸道。因此,當用於噴霧器吸入器調配時,可將本發明之結晶形式溶解於適宜載劑中以形成溶液。或者,可將本發明之結晶形式微粉化或奈米研磨及與適宜載劑組合以形成懸浮液。
用於噴霧器吸入器之代表性醫藥組合物包括包含約0.05 µg/mL至約20 mg/mL本發明之結晶形式及與經噴霧調配物相容之賦形劑之溶液或懸浮液。於一個實施例中,該溶液具有約3至約8之pH。
此項技術中描述適用於藉由吸入投與治療劑之噴霧器裝置及此等裝置之實例係自市面上可得。例如,代表性噴霧器裝置或產品包括Respimat Softmist吸入器(Boehringer Ingelheim)、AERx肺遞送系統(Aradigm Corp.)、PARI LC Plus可重複使用噴霧器(Pari GmbH)及類似者。
於又一態樣中,本發明之醫藥組合物或者可以意欲口服投與之劑型製備。用於口服投與之適宜醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣丸、粉末、顆粒之形式;或呈含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液;或呈水包油或油包水液體乳液;或呈酏劑或糖漿;及類似者;各含有預定量之本發明之化合物作為活性成分。
當意欲呈固體劑型口服投與時,本發明之醫藥組合物通常將包含活性劑及一或多種醫藥上可接受之載劑,諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或或者,此等固體劑型亦可包含:填料或填充劑、黏合劑、保濕劑、溶液阻滯劑、吸收加速劑、潤濕劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑及緩衝劑。釋放劑、潤濕劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。
該結晶固體形式亦可經調配成用於眼部注射之無菌水性懸浮液或溶液。可包含於此水性調配物中之可用賦形劑包括聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉、組胺酸、α‑α‑海藻糖二水合物、蔗糖、聚山梨醇酯20、羥丙基-β-環糊精及磷酸鈉。苄基醇可用作防腐劑及可包含氯化鈉以調整滲壓性。此外,可將鹽酸及/或氫氧化鈉添加至溶液中用於pH調整。用於眼部注射之水性調配物可製備為無防腐劑。
替代調配物亦可包括可控釋放調配物、用於口服投與之液體劑型、經皮貼片及非經腸調配物。製備此等替代調配物之習知賦形劑及方法述於(例如) Remington,見上之參考文獻中。
下列非限制性實例說明本發明之代表性醫藥組合物。
乾粉末組合物
將本發明之微粉化固體形式(1 g)與經研磨之乳糖(25 g)摻合。然後將此經摻合之混合物以足以提供約0.1 mg至約4 mg式I化合物/劑量之量裝入可剝泡殼包裝之個別泡殼中。使用乾粉末吸入器投與泡殼之內容物。
乾粉末組合物將本發明之微粉化固體形式(1 g)與經研磨之乳糖(20 g)摻合
以形成具有1:20之化合物:經研磨乳糖之重量比之散裝組合物。將經摻合之組合物包裝至能遞送約0.1 mg至約4 mg式I化合物/劑量之乾粉末吸入裝置中。
定劑量吸入器組合物 將本發明之微粉化固體形式(10 g)分散於藉由將卵磷脂(0.2 g)溶解於去礦物質水(200 mL)中製備之溶液中。將所得懸浮液噴霧乾燥及然後微粉化,以形成包含具有小於約1.5 μm之平均直徑之粒子的微粉化組合物。然後將該微粉化組合物以當藉由定劑量吸入器投與時足以提供約0.1 mg至約25 mg式I化合物/劑量之量裝入含有加壓之1,1,1,2-四氟乙烷之定劑量吸入器藥筒中。
噴霧器組合物將本發明之固體形式添加至水中,接著添加氫氧化鈉及鹽酸以調整pH至3.5至5.5及3重量%甘油。將溶液充分攪拌直至所有組分溶解。使用噴霧器裝置投與該溶液,其提供約0.1 mg至約25 mg式I化合物/劑量。
用於眼部注射之水性調配物各mL無菌水性懸浮液包含5 mg至50 mg本發明之固體形式、用於滲壓性之氯化鈉、作為防腐劑之0.99% (w/v)苄基醇、0.75%羧甲基纖維素鈉及0.04%聚山梨醇酯。可包含氫氧化鈉或鹽酸以調整pH至5至7.5。
用於眼部注射之水性調配物無菌無防腐劑水性懸浮液包含5 mg/mL至50 mg/mL本發明之固體形式於10 mM磷酸鈉、40 mM氯化鈉、0.03%聚山梨醇酯20及5%蔗糖中。
方法已顯示本發明化合物5‑乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚(化合物
1)為JAK家族酶:JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之強效抑制劑。化合物
1已證實促發炎性及促纖維化細胞激素之強效抑制及顯著肺滯留及因此化合物
1可用於治療呼吸道之發炎性及纖維化疾病。此外。已認識到,JAK抑制劑之廣泛抗發炎性效應可抑制正常免疫細胞功能,潛在導致增加之感染風險。本發明化合物已經最佳化以限制自肺至血漿之吸收,因此最小化免疫抑制之風險。
JAK抑制劑之抗發炎性活性已於氣喘之臨床前模型中經穩健證實(Malaviya等人,
Int. Immunopharmacol., 2010, 10, 829-836;Matsunaga等人,
Biochem. and Biophys. Res. Commun., 2011, 404, 261-267;Kudlacz等人,
Eur. J. Pharmacol,
2008,
582, 154-161)。牽涉通過JAK-STAT路徑信號傳導之氣喘發炎中之細胞激素包括IL-2、IL-3、IL-4、IL‑5、IL-6、IL-9、IL-11、IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)、干擾素-γ (IFNγ)及粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)。因此,期望本發明之結晶形式可用於治療發炎性呼吸道病症,特定言之,氣喘。氣喘已經分類為「Th2低」及「Th2高」亞型(Simpson等人,
Respirology,
2006, 11, 54-61)。IL-4、IL-13、IL-5及TSLP牽涉Th2高氣喘,而IL-23/IL-12、IL-6、IL-27及IFNγ牽涉Th2低氣喘。基於其泛JAK抑制特性,化合物
1潛在抑制Th2高及Th2低氣喘二者之介體。因此,期望本發明之結晶形式可用於治療Th2高及Th2低氣喘二者。
肺之發炎及纖維化為除了氣喘之其他呼吸道疾病,諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎及肉瘤病之特徵。亦期望本發明之結晶形式可用於治療慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎及肉瘤病。
化合物
1已證實對與發炎相關聯之細胞激素之抑制。因此,期望本發明之結晶形式可用於治療某些特定呼吸道疾病,如下所詳述。
嗜酸性白血球性氣道發炎為統稱為嗜酸性白血球性肺病之疾病之特性特徵(Cottin等人,
Clin. Chest. Med.,
2016, 37(3), 535-56)。嗜酸性白血球性疾病與IL-4、IL-13及IL‑5信號傳導相關聯。嗜酸性白血球性肺病包括感染(尤其蠕蟲感染)、藥物誘導之肺炎(例如藉由治療性藥物,諸如抗生素、苯妥英(phenytoin)或l‑色胺酸誘導)、真菌誘導之肺炎(例如,過敏性支氣管肺麯黴病)、過敏性肺炎及嗜酸性白血球性肉芽腫病伴多血管炎(先前稱作Churg-Strauss症候群)。未知病因學之嗜酸性白血球性肺病包括特發性急性嗜酸性白血球性肺炎、特發性慢性嗜酸性白血球性肺炎、嗜酸性白血球增多症候群及洛夫勒(Löffler)症候群。
IL-6基因之多形性與升高之IL-6含量及增加之發展肺動脈高壓(PAH)之風險相關聯(Fang對人,
J. Am. Soc. Hypertens.,
2017, 11(3), 171-177)。證實IL-6於PAH中之作用,IL-6受體鏈gp130之抑制改善PAH之大鼠模型之疾病(Huang等人,
Can. J. Cardiol.,
2016, 32(11), 1356.e1-1356.e10)。
諸如IFNγ、IL-12及IL-6之細胞激素牽涉廣泛非過敏性肺病,諸如肉瘤病及淋巴管平滑肌瘤病(El-Hashemite等人,
Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.,
2005, 33, 227-230,及El-Hashemite等人,
Cancer Res.,
2004, 64, 3436-3443)。
支氣管擴張及浸潤性肺病為與慢性嗜中性白血球性發炎相關聯之疾病。
病理學T細胞活化於多種呼吸道疾病之病因學中係關鍵的。自體反應性T細胞於阻塞性細支氣管炎組織性肺炎(亦稱作COS)中起作用。與COS類似,肺移植排斥之病因學與接受者T細胞藉由移植之供體肺之異常T細胞活化相關。肺移植排斥可早在原發性移植功能障礙(PGD)、組織性肺炎(OP)、急性排斥(AR)或淋巴細胞性細支氣管炎(LB)時發生或其可於肺移植後幾年作為慢性肺同種異體移植功能障礙(CLAD)發生。CLAD先前被稱作阻塞性細支氣管炎(BO),但是現在被認為可具有不同病理學表現,包括BO、限制性CLAD (rCLAD或RAS)及嗜中性白血球性同種異體移植功能障礙之症候群。慢性肺同種異體移植功能障礙(CLAD)為肺移植接受者之長期管理之主要挑戰,因為其引起經移植之肺逐漸失去功能性(Gauthier等人,Curr Transplant Rep.,
2016, 3(3), 185-191)。CLAD對治療反應差及因此,仍存在對能預防或治療此病狀之有效化合物之需求。若干JAK依賴性細胞激素(諸如IFNγ及IL-5)於CLAD及肺移植排斥中上調(Berastegui等人,
Clin. Transplant. 2017, 31, e12898)。此外,為JAK依賴性IFN信號傳導之下游之CXCR3趨化因子(諸如CXCL9 及CXCL10)之高肺含量與肺移植患者之更差結果相關(Shino等人,
PLOS One,
2017, 12 (7), e0180281)。已顯示全身性JAK抑制於腎移植排斥中有效(Vicenti等人,
American Journal of Transplantation,
2012, 12, 2446-56)。因此,JAK抑制劑於預防或延遲肺移植排斥及CLAD中具有有效潛力。如作為肺移植排斥之基礎所述之相似T細胞活化事件亦被認為可在造血幹細胞移植後發生之肺移植物抗宿主病(GVHD)之主要驅動因子。與CLAD相似,肺GVHD為具有極其差結果之慢性進行性病狀且目前無治療被批准。接受全身性JAK抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)作為挽救療法之患有類固醇難治性急性或慢性GVHD之95名患者之回顧性多中心調查研究證實,於大多數患者(包含患有肺GVHD之彼等)中對魯索替尼之完全或部分反應(Zeiser等人,
Leukemia,
2015, 29, 10, 2062-68)。因為全身性JAK抑制劑與嚴重不良事件及小的治療指數相關聯,仍需要吸入之肺定向之非全身性JAK抑制劑以預防或延遲肺移植排斥或肺GVHD。本發明之化合物
1及結晶形式具有滿足此需求所需之特徵。更近地,免疫檢查點抑制劑誘導之肺炎,另一種T細胞介導之肺病隨著增加使用免疫檢查點抑制劑而出現。於經此等T細胞刺激劑治療之癌症患者中,致命性肺炎可發展。
因此,於一個實施例中,本發明提供一種治療哺乳動物(例如,人類)之呼吸道疾病之方法,該方法包括向該哺乳動物(或人類)投與治療上有效量之本發明之結晶形式,或包含本發明之結晶形式及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
於一個實施例中,該呼吸道疾病選自由以下組成之群:氣喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、肉瘤病、嗜酸性白血球性疾病、肺感染、蠕蟲感染、肺動脈高壓、淋巴管平滑肌瘤病、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘導之肺炎、真菌誘導之肺炎、過敏性支氣管肺麯黴病、過敏性肺炎、嗜酸性白血球性肉芽腫病伴多血管炎、特發性急性嗜酸性白血球性肺炎、特發性慢性嗜酸性白血球性肺炎、嗜酸性白血球增多症候群、洛夫勒症候群、阻塞性細支氣管炎組織性肺炎、肺移植物抗宿主病及免疫檢查點抑制劑誘導之肺炎。於一些實例中,該呼吸道疾病為氣喘。於一些實施例中,該氣喘為中度至重度氣喘。於一些實施例中,該氣喘為輕度至中度氣喘。於一些實施例中,該醫藥組合物藉由吸入投與。於一些實施例中,該氣喘為Th2高氣喘。於一些實施例中,該氣喘為Th2低氣喘。
於一個實施例中,本發明提供一種預防或延遲哺乳動物(例如,人類)之肺移植排斥之方法,該方法包括向該哺乳動物(或人類)投與治療上有效量之本發明之結晶形式,或包含本發明之結晶形式及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。於一些實施例中,該肺移植排斥選自由原發性移植功能障礙、組織性肺炎、急性排斥、淋巴細胞性細支氣管炎及慢性肺同種異體移植功能障礙組成之群。於一些實施例中,該肺移植排斥為急性肺移植排斥。於一些實施例中,該肺移植排斥為慢性肺同種異體移植功能障礙。於一些實施例中,該肺移植排斥選自由阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙及嗜中性白血球性同種異體移植功能障礙組成之群。於一些實施例中,本發明之結晶形式或對應醫藥組合物藉由吸入投與。
本文中亦提供本發明之結晶形式於醫學療法中及於製造用於治療、預防、延遲或改善易於利用JAK抑制劑治療之疾病,特定言之呼吸道疾病及肺移植排斥之調配物或藥劑中的用途。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物之氣喘之方法,該方法包括向該哺乳動物投與治療上有效量之本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。
當用於治療氣喘時,雖然可使用其他投與形式,但是本發明之結晶形式通常將以單個每日劑量或以多個劑量/天投與。每劑量投與之活性劑之量或每天投與之總量通常將藉由醫生根據相關情況,包括待治療之病狀、所選途徑途徑、所投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀之嚴重度及類似者確定。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物之呼吸道疾病(包括但不限於本文中所述之疾病)之方法,該方法包括向該哺乳動物投與治療上有效量之本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。
人類冠狀病毒為常見呼吸道病原體及通常誘導輕度上呼吸道疾病。兩種高度病原性病毒,嚴重急性呼吸道症候群相關聯之冠狀病毒(SARS-CoV-1)及中東呼吸道症候群相關聯之冠狀病毒(MERS-CoV)引起嚴重呼吸道症候群,各自導致超過10%及35%死亡率(Assiri等人,N Engl J Med.,
2013, 369, 407-1)。最近出現之冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)及隨後大流行病創造全球健康護理緊急情況。與SARS-CoV-1及MERS-CoV相似,患者之子集(約16%)可發展藉由急性肺損傷(ALI)表現之嚴重呼吸道疾病,導致ICU入院(約5%)、呼吸衰竭(約6.1%)及死亡(Wang等人,JAMA,
2020,
323, 11, 1061-1069;Guan等人,
N Engl J Med.,
2020, 382, 1708-1720;Huang等人,
The Lancet,
2020. 395 (10223), 497-506;Chen等人,
The Lancet,
2020, 395(10223), 507-13)。患有COVID-19之患者之亞群似乎具有高發炎性「細胞激素風暴」,其導致急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。此細胞激素風暴亦可外溢至全身循環及產生膿毒症及最終導致多器官功能障礙症候群。於COVID-19中出現之失調之細胞激素信號傳導藉由增加之干擾素(IFN)、介白素(IL)及趨化因子之表現表徵,從而導致ALI及相關死亡。此高發炎性反應可潛在藉由肺選擇性泛詹納斯激酶(JAK)抑制劑調節及治療。儘管已公開COVID-19之活體內模型,但是經2003 SARS-CoV-1及2012 MERS-CoV之小鼠適應之株系感染,以及經人類SARS-CoV-1感染之表現人類SARS-CoV-1受體hACE2之轉殖基因小鼠證實,JAK依賴性細胞激素,諸如IFNγ、IL-6及IL-12,及下游趨化因子,諸如趨化因子(C-C基序)配位體10 (CCL10)、CCL2及CCL7之升高(McCray等人,
J Virol.,
2007, 81(2), 813-21;Gretebeck等人,
Curr Opin Virol. 2015, 13, 123-9;Day等人,
Virology.
2009, 395(2), 210-22)。亦已顯示JAK抑制劑於脂多醣或更昔洛韋(ganciclovir)誘導之ALI之小鼠模型中之效益(Severgnini等人,
Am J Respir Crit Care Med., 2005, 171(8), 858-67;Jin等人,
Am J Physiol-Lung Cell Mol Physiol.,
2018, 314(5), L882-92)。
因此,本發明之結晶形式可用於抑制與COVID-19相關聯之細胞激素風暴。藉由遞送至肺及避免全身免疫抑制,亦可避免導致惡化之死亡率之附加感染。此於需要通氣支援之彼等患者中特別正確。因為患有COVID-19之個體之死亡之主要原因似乎為並存病及重複感染,所以吸入之藥物可為避免將處於此等風險之易感患者之全身免疫抑制之方法。
因此,本發明提供一種治療感染冠狀病毒(諸如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV)或其症狀之哺乳動物(或患者)之方法,該方法包括向該哺乳動物(或患者)投與本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。本發明亦提供一種治療藉由冠狀病毒感染(諸如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV)引起之哺乳動物(或患者)之ALI及/或ARDS之方法,該方法包括向該哺乳動物(或患者)投與本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。
JAK抑制劑之作用機理與治療鼻發炎性疾病相關(Therapeutic Effects of Intranasal Tofacitinib on Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps in Mice, Joo等人,
The Laryngoscope,
2020, https://doi.org/10.1002/lary.29129)。另外,藉由阻斷IL-4及IL-13信號路徑作用之度匹魯單抗(Dupilumab)已經批准用於治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉。因此,本文中亦提供一種治療哺乳動物(例如,人類)之鼻發炎性疾病之方法,該方法包括向該哺乳動物(或人類)投與本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。於一些實施例中,該鼻發炎性疾病選自由慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉、鼻息肉病、鼻竇炎伴鼻息肉及鼻炎(非過敏性、過敏性、長期及血管運動性鼻炎)組成之群。
作為JAK抑制劑,本發明之結晶形式亦可用於各種其他疾病。本發明之結晶形式可用於各種胃腸發炎性疾病,其包括(但不限於)發炎性腸病、潰瘍性結腸炎(直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左側結腸炎)、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、乳糜瀉、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎、迴腸炎、嗜酸性白血球性食道炎、移植物抗宿主病相關之結腸炎及感染性結腸炎。潰瘍性結腸炎(Reimund等人,
J. Clin. Immunology, 1996,
16, 144-150)、克羅恩氏病(Woywodt等人,
Eur. J. Gastroenterology Hepatology,
1999,
11, 267-276)、膠原性結腸炎(Kumawat等人,
Mol. Immunology,
2013,
55, 355-364)、淋巴細胞性結腸炎(Kumawat等人,
2013)、嗜酸性白血球性食道炎(Weinbrand-Goichberg等人,
Immunol. Res.,
2013,
56, 249-260)、移植物抗宿主病相關之結腸炎(Coghill等人,
Blood,
2001,
117, 3268-3276)、感染性結腸炎(Stallmach等人,
Int. J. Colorectal Dis.,
2004,
19, 308-315)、白塞氏病(Zhou等人,
Autoimmun. Rev.,
2012,
11, 699-704)、乳糜瀉(de Nitto等人,
World J. Gastroenterol.,
2009,
15, 4609-4614)、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎(例如,CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎;(Yano等人,
J. Translation. Med.,
2014,
12, 191)、PD-1- 或PD-L1抑制劑誘導之結腸炎)及迴腸炎(Yamamoto等人,
Dig. Liver Dis.,
2008,
40, 253-259)藉由某些促發炎性細胞激素含量之升高表徵。因為許多促發炎性細胞激素經由JAK活化信號傳導,所以本發明之結晶形式可能減輕發炎及提供症狀緩解。特定言之,本發明之結晶形式可用於誘導及維持潰瘍性結腸炎之緩解,及用於治療克羅恩氏病、免疫檢查點抑制劑誘導之結腸炎及移植物抗宿主病之胃腸不良效應。因此,於一個實施例中,本發明提供一種治療哺乳動物(例如,人類)之胃腸發炎性疾病之方法,該方法包括向該哺乳動物投與本發明之結晶形式,或包含醫藥上可接受之載劑及本發明之結晶形式之醫藥組合物。
異位性皮膚炎及其他發炎性皮膚病與依賴於JAK-STAT路徑之促發炎性細胞激素之升高相關聯。因此,本發明之結晶形式可於許多皮膚發炎性或瘙癢病狀中有益,該等病狀包括(但不限於)異位性皮膚炎、斑禿、白斑病、牛皮癬、皮肌炎、皮膚T細胞淋巴瘤(Netchiporouk等人,
Cell Cycle 2014;
13, 3331-3335)及亞型(塞紮裡(Sezary)症候群、蕈樣黴菌病、變形性骨炎樣網狀細胞增多症、肉芽腫鬆弛皮膚、淋巴瘤樣丘疹病、慢性苔蘚樣糠疹、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、CD30+皮膚T-細胞淋巴瘤、繼發性皮膚CD30+大細胞淋巴瘤、非蕈樣黴菌病CD30−皮膚大T-細胞淋巴瘤、多形性T-細胞淋巴瘤、倫納特(Lennert)淋巴瘤、皮下T-細胞淋巴瘤、血管中心淋巴瘤、母細胞性NK-細胞淋巴瘤)、結節性癢疹、扁平苔蘚、原發性局部皮膚澱粉樣變性、大疱性類天疱瘡、移植物抗宿主病之皮膚表現、類天疱瘡、盤狀狼瘡、環狀肉芽腫、慢性單純性苔蘚、外陰/陰囊/肛周瘙癢、硬化性苔蘚、後疱疹性神經痛瘙癢、扁平毛髮苔蘚及禿髮性毛囊炎。特定言之,異位性皮膚炎(Bao等人,
JAK-STAT,
2013,
2, e24137)、斑禿(Xing等人,
Nat. Med.
2014,
20, 1043-1049)、白斑病(Craiglow等人,
JAMA Dermatol.
2015,
151, 1110-1112)、結節性癢疹(Sonkoly等人,
J. Allergy Clin. Immunol. 2006,
117,411-417)、扁平苔蘚(Welz-Kubiak等人,
J. Immunol. Res.
2015, ID:854747)、原發性局部皮膚澱粉樣變性(Tanaka等人,
Br. J. Dermatol.
2009,
161, 1217-1224)、大疱性類天疱瘡(Feliciani等人,
Int. J. Immunopathol. Pharmacol.
1999,
12, 55-61)及移植物抗宿主病之皮膚表現 (Okiyama等人,
J. Invest. Dermatol. 2014,
134, 992-1000)藉由經由JAK活化信號傳導之某些細胞激素之升高表徵。因此,本發明之結晶形式可能減輕藉由此等細胞激素驅動之相關皮膚發炎或瘙癢。特定言之,可期望本發明之結晶形式可用於治療異位性皮膚炎及其他發炎性皮膚病。因此,於一個實施例中,本發明提供一種治療哺乳動物(例如,人類)之發炎性皮膚病之方法,該方法包括向該哺乳動物之皮膚施覆包含本發明之結晶形式及醫藥載劑之醫藥組合物。於一個實施例中,該發炎性皮膚病為異位性皮膚炎。
已顯示許多眼部疾病與依賴於JAK-STAT路徑之促發炎性細胞激素之升高相關聯。因此,本發明之結晶形式可用於治療許多眼部疾病,該等眼部疾病包括(但不限於)葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、乾眼病、年齡相關之黃斑變性及異位性角膜結膜炎。特定言之,葡萄膜炎(Horai及Caspi,
J. Interferon Cytokine Res.,
2011,
31, 733-744)、糖尿病性視網膜病(Abcouwer,
J. Clin. Cell. Immunol.,
2013,
Suppl 1, 1-12)、糖尿病性黃斑水腫(Sohn等人,
American Journal of Ophthalmology,
2011, 152, 686-694)、乾眼病(Stevenson等人,
Arch. Ophthalmol., 2012,
130, 90-100)及年齡相關黃斑變性(Knickelbein等人,
Int. Ophthalmol. Clin.,
2015,
55(3), 63-78)藉由經由JAK-STAT路徑信號傳導之某些促發炎性細胞激素之升高表徵。視網膜靜脈阻塞(RVO)為高度盛行視覺失能病。視網膜血流阻塞可導致視網膜脈管系統損傷、出血及組織局部缺血。雖然RVO之原因係多因素,但是血管以及發炎介體顯示為重要的(Deobhakta等人,
International Journal of Inflammation,
2013,文章ID 438412)。於患有RVO之患者之眼部組織中檢測到升高含量之通過JAK-STAT路徑信號傳導之細胞激素,諸如IL-6及IL-13,以及其他細胞激素,諸如MCP-1 (其產生藉由JAK-STAT路徑信號傳導部分驅動) (Shchuko等人,
Indian Journal of Ophthalmology,
2015, 63(12), 905-911)。因此,本發明之結晶形式可能減輕相關眼部發炎及逆轉疾病進展或提供此疾病之症狀緩解。雖然許多具有RVO之患者藉由光凝固治療,但是此為內在破壞性療法。亦使用抗VEGF劑,但是其僅於一部分患者中有效。亦顯示降低眼睛之發炎水平之類固醇藥物(曲安奈德(Triamcinolone)縮丙酮及地塞米松(dexamethasone)移植物)對具有某些形式之RVO之患者提供有益結果,但是亦顯示其引起白內障及增加之眼內壓力/青光眼。
因此,本發明之結晶形式可能減輕相關眼部發炎及逆轉疾病進展或提供症狀緩解。因此,於一個實施例中,本發明提供一種治療哺乳動物之眼部疾病之方法,該方法包括向該哺乳動物之眼睛投與包含本發明之結晶形式及醫藥載劑之醫藥組合物。於一個實施例中,該眼部疾病為葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、乾眼病、年齡相關之黃斑變性、視網膜靜脈阻塞或異位性角膜結膜炎。於一個實施例中,該方法包括藉由玻璃體內注射投與本發明之結晶形式。本發明之結晶形式亦可與可用於眼部疾病之一或多種化合物組合使用。
本發明之結晶形式亦可用於治療其他疾病,諸如其他發炎性疾病、自體免疫性疾病或癌症。本發明之結晶形式可用於治療下列中之一或多者:關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、移植排斥、乾眼病、牛皮癬性關節炎、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、運動神經元病、骨髓增生異常症候群、疼痛、少肌症、惡病質、膿毒性休克、全身性紅斑狼瘡、白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、強直性脊柱炎、骨髓纖維化、B-細胞淋巴瘤、肝細胞癌、霍奇金氏病(Hodgkins disease)、乳癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、卵巢透明細胞癌、卵巢腫瘤、胰腫瘤、真性紅細胞增多、修格蘭氏(Sjogren’s)症候群、軟組織肉瘤、肉瘤、脾腫大、T-細胞淋巴瘤及重型地中海貧血。
組合療法本發明之結晶形式可與藉由相同機理或藉由不同機理作用之一或多種劑組合使用以治療疾病。不同劑可於分開組合物中或於相同組合物中依序或同時投與。用於組合療法之劑之可用類別包括(但不限於) β2腎上腺素受體促效劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、糖皮質激素促效劑、G-蛋白偶合之受體-44拮抗劑、白三烯D4拮抗劑、毒蕈鹼M3受體拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、免疫球蛋白E拮抗劑、PDE 4抑制劑、IL-4 拮抗劑、毒蕈鹼M1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-5 拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、β腎上腺素受體促效劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CFTR刺激劑、免疫球蛋白調節劑、介白素33配位體抑制劑、PDE 3抑制劑、磷酸肌醇-3激酶δ抑制劑、凝血脂素A2拮抗劑、彈性蛋白酶抑制劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、白三烯E4拮抗劑、白三烯拮抗劑、PGD2拮抗劑、TNF α配位體抑制劑、TNF結合劑、補體級聯抑制劑、嗜酸性白血球趨化因子配位體抑制劑、麩胱甘肽還原酶抑制劑、組織胺H4受體拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL2基因刺激劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB調節劑、干擾素γ配位體、介白素13配位體抑制劑、介白素17配位體抑制劑、L-選擇素拮抗劑、白血球彈性蛋白酶抑制劑、白三烯C4拮抗劑、白三烯C4合成酶抑制劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、金屬蛋白酶-12抑制劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、蟎過敏原調節劑、毒蕈鹼受體調節劑、菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑、核因子κ B抑制劑、p-選擇素拮抗劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體拮抗劑、磷酸肌醇-3激酶γ抑制劑、TLR-7促效劑、TNF拮抗劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、乙醯膽鹼受體拮抗劑、酸性哺乳動物幾丁質酶抑制劑、ACTH受體促效劑、肌動蛋白聚合調節劑、腺苷A1受體拮抗劑、腺苷酸環化酶刺激劑、腎上腺素受體拮抗劑、促腎上腺皮質激素配位體、乙醇脫氫酶5抑制劑、α1抗胰蛋白酶刺激劑、α1蛋白酶抑制劑、雄激素受體調節劑、血管緊張素轉化酶2刺激劑、ANP促效劑、Bcr蛋白抑制劑、β1腎上腺素受體拮抗劑、β2腎上腺素受體拮抗劑、β2腎上腺素受體調節劑、β澱粉樣蛋白調節劑、BMP10基因抑制劑、BMP15基因抑制劑、鈣離子通道抑制劑、組織蛋白酶G抑制劑、CCL26基因抑制劑、CCR3趨化因子調節劑、CCR4趨化因子拮抗劑、細胞黏附分子抑制劑、伴侶蛋白刺激劑、幾丁質酶抑制劑、膠原I拮抗劑、補體C3抑制劑、CSF-1拮抗劑、CXCR2趨化因子拮抗劑、細胞激素受體共同β鏈調節劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4刺激劑、脫氧核糖核酸酶I刺激劑、脫氧核糖核酸酶刺激劑、二肽基肽酶I抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、DP前列腺素類受體調節劑、E-選擇素拮抗劑、EGFR家族酪胺酸激酶受體抑制劑、彈性蛋白調節劑、內皮素ET-A拮抗劑、內皮素ET-B 拮抗劑、環氧化物水解酶抑制劑、FGF3受體拮抗劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、葡糖神經醯胺酶調節劑、麩胺酸受體調節劑、GM-CSF配位體抑制劑、鳥苷酸環化酶刺激劑、H+ K+ ATPase抑制劑、血紅蛋白調節劑、肝素促效劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶-2刺激劑、HMG CoA還原酶抑制劑、I-κ B激酶β抑制劑、ICAM1基因抑制劑、IL-17 拮抗劑、IL-17受體調節劑、IL-23拮抗劑、IL-4 受體調節劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白ε Fc受體IA拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、免疫球蛋白κ調節劑、胰島素敏化劑、干擾素β配位體、類介白素1受體拮抗劑、介白素18配位體抑制劑、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1β配位體抑制劑、介白素-5配位體抑制劑、介白素-6配位體抑制劑、KCNA電壓閘控鉀離子通道-3抑制劑、Kit配位體抑制劑、層黏連蛋白-5促效劑、白三烯CysLT1受體拮抗劑、白三烯CysLT2受體拮抗劑、LOXL2基因抑制劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、MARCKS蛋白抑制劑、MDR相關蛋白4抑制劑、金屬蛋白酶-2調節劑、金屬蛋白酶-9調節劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、毒蕈鹼M2受體拮抗劑、毒蕈鹼M4受體拮抗劑、毒蕈鹼M5受體拮抗劑、利鈉肽受體A促效劑、自然殺手細胞受體調節劑、菸鹼ACh受體α7亞單元刺激劑、NK細胞受體調節劑、核因子κ B調節劑、類阿片生長因子受體促效劑、P-醣蛋白抑制劑、P2X3嘌呤受體拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑、肽酶1調節劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶C抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑1抑制劑、血小板活化因子受體拮抗劑、PPAR γ促效劑、前列環素促效劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、SH2域肌醇磷酸酶1刺激劑、信號轉導抑制劑、鈉離子通道抑制劑、STAT-3調節劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T-細胞表面醣蛋白CD8抑制劑、TGF β促效劑、TGF β拮抗劑、凝血脂素合成酶抑制劑、胸腺基質淋巴蛋白配位體抑制劑、胸腺素促效劑、胸腺素β4配位體、TLR-8促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、拓撲異構酶IV抑制劑、肌鈣蛋白I快速骨骼肌刺激劑、肌鈣蛋白T快速骨骼肌刺激劑、I型IL-1受體拮抗劑、II型TNF受體調節劑、離子通道調節劑、子宮球蛋白刺激劑及VIP促效劑。
可與本發明之結晶形式組合使用之特定劑包括(但不限於)乙酸羅西普(rosiptor)、烏美溴銨(umeclidinium bromide)、蘇金單抗(secukinumab)、乙酸甲萘福林(metenkefalin)、乙酸曲地卡肽(tridecactide)、丙酸氟替卡松(fluticasone)、經α-環糊精穩定之蘿蔔硫素(sulforaphane)、特澤佩魯單抗(tezepelumab)、糠酸莫米松(mometasone)、BI-1467335、杜匹單抗(dupilumab)、阿地溴銨(aclidinium)、福莫特羅(formoterol)、AZD-1419、HI-1640V、裡維潘塞(rivipansel)、CMP-001、甘露醇、ANB-020、奧馬珠單抗(omalizumab)、曲加珠單抗(tregalizumab)、米蒂紮單抗(Mitizax)、貝那利珠單抗(benralizumab)、戈利木單抗(golimumab)、羅氟司特(roflumilast)、伊馬替尼(imatinib)、REGN-3500、馬賽替尼(masitinib)、阿普斯特(apremilast)、RPL-554、Actimmune、阿達木單抗(adalimumab)、蘆帕他定(rupatadine)、帕格瑞利(parogrelil)、MK-1029、二丙酸倍氯米松(beclometasone)、富馬酸福莫特羅、莫加木單抗(mogamulizumab)、舍拉司特(seratrodast)、UCB-4144、奈拉昔布(nemiralisib)、CK-2127107、非韋匹侖(fevipiprant)、丹尼利辛(danirixin)、波生坦(bosentan)、阿巴西普(abatacept)、EC-18、杜韋利西布(duvelisib)、多西帕他(dociparstat)、環丙沙星(ciprofloxacin)、沙丁胺醇(salbutamol) HFA、厄多司坦(erdosteine)、PrEP-001、奈多羅米(nedocromil)、CDX-0158、沙丁胺醇、依諾沙姆(enobosarm)、R-TPR-022、倫齊魯單抗(lenzilumab)、糠酸氟替卡松、三苯甲酸維蘭特羅(vilanterol)、丙酸氟替卡松、沙美特羅(salmeterol)、PT-007、PRS-060、瑞米塞爾(remestemcel)-L、瓜胺酸、RPC-4046、氧化氮、DS-102、吉利姆單抗(gerilimzumab)、Actair、糠酸氟替卡松、烏美銨(umeclidinium)、維蘭特羅、AG-NPP709、Gamunex、英夫利昔單抗(infliximab)、Ampion、阿庫莫德(acumapimod)、康納單抗(canakinumab)、INS-1007、CYP-001、西魯庫單抗(sirukumab)、丙酸氟替卡松、美泊利單抗(mepolizumab)、匹伐他汀(pitavastatin)、索利黴素(solithromycin)、依那西普(etanercept)、依伐卡托(ivacaftor)、阿那白滯素(anakinra)、MPC-300-IV、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、FP-025、利桑珠單抗(risankizumab)、格隆銨(glycopyrronium)、富馬酸福莫特羅、Adipocell、YPL-001、噻托溴銨(tiotropium bromide)、格隆溴銨、馬來酸茚達特羅(indacaterol)、安地昔單抗(andecaliximab)、奧達特羅(olodaterol)、埃索美拉唑(esomeprazole)、塵蟎疫苗、艾蒿花粉過敏原疫苗、伐莫龍(vamorolone)、吉法匹生(gefapixant)、瑞芬那新(revefenacin)、吉非替尼(gefitinib)、ReJoin、替魯司特(tipelukast)、貝朵拉君(bedoradrine)、SCM-CGH、SHP-652、RNS-60、布羅達魯單抗(brodalumab)、BIO-11006、烏美溴銨、三苯甲酸維蘭特羅、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、曲洛單抗(tralokinumab)、PUR-1800、VX-561、VX-371、奧洛他定(olopatadine)、妥洛特羅(tulobuterol)、富馬酸福莫特羅、曲安奈德縮丙酮、瑞利珠單抗(reslizumab)、昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、富馬酸福莫特羅、噻托溴銨、利格珠單抗(ligelizumab)、RUTI、貝替木單抗(bertilimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、格隆溴銨、SENS-111、二丙酸倍氯米松、CHF-5992、LT-4001、茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松、非索非那定(fexofenadine)、格隆溴銨、阿奇黴素(azithromycin)、AZD-7594、福莫特羅、CHF-6001、巴芬特羅(batefenterol)、OATD-01、奧達特羅、CJM-112、羅格列酮(rosiglitazone)、沙美特羅、西提普蘭(setipiprant)、吸入干擾素β、AZD-8871、普卡那肽(plecanatide)、氟替卡松、沙美特羅、二十碳五烯酸單甘油酯、來布裡基單抗(lebrikizumab)、RG-6149、QBKPN、莫米松、茚達特羅、AZD-9898、丙酮酸鈉、齊留通(zileuton)、CG-201、咪達那新(imidafenacin)、CNTO-6785、CLBS-03、莫米松、RGN-137、丙卡特羅(procaterol)、福莫特羅、CCI-15106、POL-6014、茚達特羅、倍氯米松、MV-130、GC-1112、Allergovac庫、MEDI-3506、QBW-251、ZPL-389、優地那非(udenafil)、GSK-3772847、左西替利嗪(levocetirizine)、AXP-1275、ADC-3680、替馬匹蘭(timapiprant)、阿比特羅(abediterol)、AZD-7594、異丙托溴銨、硫酸沙丁胺醇、他德白介素(tadekinig) α、ACT-774312、α鏈道酶(dornase)、伊洛前列素(iloprost)、巴芬特羅、糠酸氟替卡松、阿利卡福森(alicaforsen)、環索奈德(ciclesonide)、艾美拉胺(emeramide)、阿福特羅、SB-010、奧紮格雷(Ozagrel)、BTT-1023、地曲庫單抗(Dectrekumab)、左旋沙丁胺醇、普魯司特(pranlukast)、透明質酸、GSK-2292767、福莫特羅、NOV-14、蘆西納坦(Lucinactant)、沙丁胺醇、潑尼松龍(prednisolone)、依巴斯汀(ebastine)、地塞米松培酯、GSK-2586881、BI-443651、GSK-2256294、VR-179、VR-096、hdm-ASIT+、布地奈德(budesonide)、GSK-2245035、VTX-1463、依美斯汀(Emedastine)、右旋普拉克索(dexpramipexole)、左旋沙丁胺醇、N-6022、地塞米松磷酸鈉、PIN-201104、OPK-0018、TEV-48107、甲磺司特(suplatast)、BI-1060469、吉米魯司特(Gemilukast)、干擾素γ、達拉紮肽(dalazatide)、比拉斯汀(bilastine)、丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特羅、RP-3128、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)、瑞利珠單抗、PBF-680、CRTH2拮抗劑、普魯司特、昔萘酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、噻托溴銨單水合物、馬魯司特(masilukast)、RG-7990、多索茶鹼(Doxofylline)、阿比特羅、格隆溴銨、TEV-46017、ASM-024、丙酸氟替卡松、格隆溴銨、昔萘酸沙美特羅、沙丁胺醇、TA-270、氟尼縮松(Flunisolide)、色甘酸鈉、Epsi-gam、ZPL-521、沙丁胺醇、阿肽地爾(aviptadil)、TRN-157、紮魯司特(Zafirlukast)、斯坦普塞爾(Stempeucel)、培司特鈉(pemirolast sodium)、納多洛爾(nadolol)、丙酸氟替卡松+昔萘酸沙美特羅、RV-1729、硫酸沙丁胺醇、二氧化碳+全氟辛基溴、APL-1、地曲庫單抗+ VAK-694、離胺酸乙醯水楊酸鹽、齊留通、TR-4、人類同種異體脂肪源間葉細胞祖細胞療法、MEDI-9314、PL-3994、HMP-301、TD-5471、NKTT-120、培米司特(pemirolast)、二丙酸倍氯米松、曲群特羅(trantinterol)、α魯米諾(luminol)單鈉、IMD-1041、AM-211、TBS-5、ARRY-502、塞曲司特(seratrodast)、重組中間酶(midismase)、ASM-8、地夫可特(deflazacort)、班布特羅(bambuterol)、RBx-10017609、異丙托銨(ipratropium) +非諾特羅(fenoterol)、氟替卡松+福莫特羅、依匹斯汀(epinastine)、WIN-901X、VALERGEN-DS、OligoG-COPD-5/20、妥洛特羅、oxis Turbuhaler、DSP-3025、ASM-024、咪唑斯汀(mizolastine)、布地奈德+沙美特羅、LH-011、AXP-E、組織胺人類免疫球蛋白、YHD-001、茶鹼、胺溴索(ambroxol) +厄多司坦、雷馬曲班(ramatroban)、孟魯司特(montelukast)、普魯斯特、AG-1321001、妥洛特羅、異丙托銨+沙丁胺醇、曲尼司特(tranilast)、磺庚甲基潑尼松龍、考福新達羅派特(colforsin daropate)、瑞吡司特(repirinast)及多索茶鹼。
本文中亦提供醫藥組合物,其包含本發明之結晶形式及一或多種其他治療劑。該治療劑可選自以上指定之類別之劑及上述特定劑之列表。於一些實施例中,該醫藥組合物適用於向肺遞送。於一些實施例中,該醫藥組合物適用於吸入或噴霧投與。於一些實施例中,該醫藥組合物為乾粉末、液體或懸浮液。
另外,於方法實施例中,本發明提供一種治療哺乳動物之疾病或病症之方法,其包括向該哺乳動物投與本發明之結晶形式及一或多種其他治療劑。
當用於組合療法中時,該等劑可於單一醫藥組合物中調配,或該等劑可於分開組合物中提供,其藉由相同或不同投與途徑同時或在分開時間投與。此等組合物可分開包裝或可一起包裝作為套組。套組中之兩種或更多種治療劑可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。
實例
下列合成及生物學實例係說明性,且不應以任何方式解釋為限制本發明之範圍。於以下實例中,除非另有指定,否則下列縮寫具有下列含義。以下未定義之縮寫具有其一般接受之含義。
DPPC =二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼
DMSO =二甲亞碸
h =小時
min =分鐘
RT = 室溫
試劑及溶劑係購自商業供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等),及使用而無需進一步純化。
反應產物之表徵藉由質譜法及
1H‑NMR光譜法常規進行。化合物之質譜法識別係藉由電噴霧電離法(ESMS)利用耦接至自動純化系統之Biosystems (Foster City, CA)型號API 150 EX儀器或Waters (Milford, MA) 3100儀器進行。
製備型 HPLC 條件管柱: C18,5 µm 21.2 x 150 mm或C18,5 µm 21 x 250或C14,5 µm 21x150 mm
管柱溫度: 室溫
流率: 20.0 mL/min
流動相: A =水+ 0.05% TFA
B = ACN + 0.05% TFA,
注射體積: (100至1500 µL)
檢測器波長: 214 nm
將粗製化合物以約50 mg/mL溶解於1:1水:乙酸中。使用2.1 x 50 mm C18管柱進行4分鐘分析標度測試運行,接著使用100 mL注射利用基於分析標度測試運行之B滯留%之梯度進行15或20分鐘製備型標度運行。精確梯度係樣品依賴性。利用21 x 250 mm C18管柱及/或21 x 150 mm C14管柱檢查具有密切運行雜質之樣品用於最佳分離。藉由質譜法分析識別含有所需產物之溶離份。
分析型 HPLC 條件 方法 A管柱: Agilent Zorbax Bonus-RP C18,150 x 4.60 nm,3.5 µm
管柱溫度: 40℃
流率: 1.5 mL/min
注射體積: 5 µL
樣品製備: 溶解於1:1 ACN:1M HCl中
流動相: A = 水: TFA (99.95:0.05)
B = ACN:TFA (99.95:0.05)
檢測器波長: 254 nm及214 nm
梯度: 總計26分鐘(時間(分鐘)/% B):0/5、18/90、22/90、22.5/90、26/5
方法 B管柱: Agilent Poroshell 120 Bonus-RP,4.6 x 150 mm,2.7 μm
管柱溫度: 30℃
流率: 1.5 mL/min
注射體積: 10 µL
流動相: A = ACN:水:TFA (2:98:0.1)
B = ACN:水:TFA (90:10:0.1)
樣品製備: 溶解於流動相B中
檢測器波長: 254 nm及214 nm
梯度: 總計60分鐘(時間(分鐘)/% B):0/0、50/100、55/100、55.1/0、60/0
方法 C管柱: Agilent Poroshell 120 Bonus-RP,4.6 x 150 mm,2.7 μm
管柱溫度: 30℃
流率: 1.5 mL/min
注射體積: 10 µL
流動相: A = ACN:水:TFA (2:98:0.1)
B = ACN:水:TFA (90:10:0.1)
樣品製備: 溶解於流動相B (0.15 mL)中,然後用流動相A (0.85 mL)稀釋
檢測器波長: 245 nm
梯度: 總計46分鐘(時間(分鐘)/% B):0/0、25/50、35/100、40/100、40.1/0、46/0
實例 1 : 5- 乙基 -2- 氟 -4-(3-(5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1
H-
咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 苯酚 2HCl 結晶形式向反應器A中添加5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚結晶水合物(766 g,1.55 mol,2016年11月2日申請之公開為US 2017/0121327之美國申請案15/341,226中所示之結晶水合物之製法)、二甲亞碸(1.38 L)及200酒精純度(proof)乙醇(3.29 L)。在攪拌下,將漿液加熱至55℃及過濾至乾淨20 L反應器B中以移除任何未溶解之固體。將反應器B冷卻至25℃。將200酒精純度乙醇(1.15 L)添加至反應器A中及通過過濾器轉移至反應器B中。將反應器B中之溶液冷卻至25℃。將200酒精純度乙醇(11.5 L)及6N鹽酸水溶液(0.54 L,3.27 mol)添加至反應器A中及將混合物在25℃下攪拌5分鐘。在25℃下歷時4小時將反應器A中之溶液通過過濾器轉移至反應器B中,以產生懸浮液。將200酒精純度乙醇(1.15 L)添加至反應器A中及通過過濾器轉移至反應器B中作為沖洗液。將反應器B中之懸浮液在25℃下攪拌12小時,過濾,及用200酒精純度乙醇(2.68 L)洗滌。將固體在真空下在50℃下乾燥過夜,以得到呈白色固體之5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚2HCl (809 g,95%產率)。將此固體(805 g,1.47 mol)添加至反應器B中。將200酒精純度乙醇(15.3 L)及水(0.8 L)添加至反應器A中,攪拌5分鐘,及通過過濾器轉移至反應器B中。將反應器B中之懸浮液在40℃下攪拌一天。歷時1小時將該懸浮液冷卻至25℃,攪拌2小時,然後過濾及用200酒精純度乙醇(2.67 L)及水(0.14 L)之混合物洗滌。將固體在真空下在50℃下乾燥過夜,以得到呈白色固體之5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚2HCl結晶形式(771 g,95%產率)。
實例 2 至 8 :固體形式之性質藉由粉末X-射線繞射(PXRD)、示差掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態吸濕(DMS)、單晶X-射線繞射及氯離子測定分析實例1之5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式的樣品。亦測定該形式之穩定性及溶解度。
實例 2 :粉末 X- 射線繞射圖1之粉末X-射線繞射圖係利用Bruker D8-Advance X-射線繞射儀使用Cu-
Kα輻射(λ = 1.54051 Å)利用45 kV之輸出電壓及40 mA之電流獲得。以Bragg-Brentano幾何學利用為最大化樣品之強度設置之入射、發散及散射狹縫操作儀器。用於量測,將少量粉末(5至25 mg)輕輕壓入樣品架以形成平滑表面及經受X-射線暴露。將樣品以2θ-2θ模式自2°至35° 2θ利用0.02°之步長及0.30°秒/步之掃描速度掃描。藉由Bruker DiffracSuite量測軟體控制及藉由Jade軟體(版本7.7)分析數據獲取。將儀器利用剛玉標準物校準,於±0.02° 2-θ角內。表1中顯示觀察到之PXRD 2θ峰位置及
d-間距。
表 1 :結晶形式之 PXRD 數據
2θ | d(Å) | 面積 |
5.99 | 6.06 | 3.4 |
7.74 | 4.69 | 0.2 |
8.48 | 4.29 | 0.6 |
11.98 | 3.03 | 4.5 |
12.47 | 2.92 | 2.4 |
13.11 | 2.77 | 0.3 |
15.12 | 2.41 | 0.8 |
15.53 | 2.34 | 1 |
17.67 | 2.06 | 6.2 |
18.02 | 2.02 | 14.4 |
19.45 | 1.87 | 0.5 |
19.77 | 1.84 | 0.5 |
20.64 | 1.77 | 0.7 |
21.22 | 1.72 | 2.6 |
21.48 | 1.70 | 1.5 |
22.17 | 1.65 | 3.7 |
23.66 | 1.54 | 1.2 |
24.99 | 1.46 | 2.1 |
26.84 | 1.36 | 1 |
27.29 | 1.34 | 1.6 |
28.13 | 1.30 | 1.3 |
實例 3 :熱分析示差掃描量熱法(DSC)係使用TA Instruments型號Q-100模組與熱分析控制器進行。使用TA Instruments熱分析軟體收集及分析數據。將結晶形式之樣品精確稱重至經覆蓋之鋁鍋中。於5℃下5分鐘等溫平衡期後,將樣品使用10℃/min之線性加熱斜升自0℃至335℃加熱。圖2中顯示結晶形式之代表性DSC溫譜圖。發現該結晶形式具有在312.6℃起始之熔化溫度,及在325.7℃之吸熱峰。該溫譜圖顯示熔化及分解之重疊。
熱重分析(TGA)量測係使用配備有高解析能力之TA Instruments型號Q-50模組進行。使用TA Instruments熱分析控制器收集及使用TA Instruments通用分析軟體分析數據。將經稱重之樣品放入鋁鍋中及利用10℃之加熱速率自環境溫度至360℃掃描。在使用期間將天平及爐腔用氮氣流淨化。圖3中顯示結晶形式之代表性TGA跡線。該結晶形式在約285℃之起始溫度下分解。
實例 4 :動態吸濕評估動態吸濕(DMS)量測係使用VTI大氣微量天平、SGA-100系統(VTI Corp., Hialeah, FL 33016)進行。使用經稱重之樣品及在開始分析時之濕度為最低可能值(接近於0% RH)。DMS分析由初始乾燥步驟(約0%RH)持續16小時,接著在5% RH至90% RH之濕度範圍利用5% RH/步驟之掃描速率之兩個吸附及解吸附循環組成。DMS運行係在25℃下等溫進行。圖4中顯示結晶形式之代表性DMS跡線。當在室溫下暴露於約5%與約90%之間之相對濕度範圍時,該結晶形式展示約0.8%之總吸水。於2個水分吸附及解吸附循環後不存在形式之改變。
實例 5 :單晶 X- 射線繞射將具有0.11 x 0.05 x 0.1 mm之尺寸之結晶形式之晶體安裝在尼龍環上。在配備有Oxford Cryosystem Cobra冷卻裝置之Rigaku Atlas CCD繞射儀上收集數據。使用Cu Kα輻射收集數據及使用Bruker AXS SHELXTL軟體解析及精修晶體結構。將連接至碳之氫原子幾何學放置及允許用騎式各向同性位移參數精修。將連接至雜原子之氫原子於不同傅裡葉(Fourier)圖中定位及允許用各向同性位移參數自由精修。表2中提供晶胞參數連同晶系及空間群細節。
表 2 :單晶 X- 射線繞射分析數據
數據收集之溫度 | 293(2) K |
用於數據收集之波長 | 1.54184 Å |
晶系 | 單斜晶系 |
空間群 | P2 1/ c |
晶胞尺寸 | a = 15.2725(8) Å |
b = 7.6112(6) Å | |
c = 23.6525(13) Å | |
α= 90° | |
β= 105.105(6)° | |
γ= 90° | |
晶胞體積 | 2654.4(3) Å 3 |
最終R指數[F 2> 2σ(F 2)] | R 1 = 0.0520,wR 2 = 0.1240 |
實例 6 :穩定性研究在40℃及75%相對濕度(RH)下,將結晶形式之樣品儲存於具有螺帽之玻璃小瓶中。在特定間隔,移除代表性樣品之內容物及藉由HPLC分析含量及化學純度,如表3中所示。於40℃及75% RH下6個月後二鹽酸鹽形式之純度或含量不存在顯著變化,指示此鹽形式係穩定。
表 3 :結晶二鹽酸鹽形式穩定性結果
T=0 | T=1 週 | T=2 週 | T=4 週 | T=3 個月 | T=6 個月 | |
HPLC純度%a/a | 98.7 | 98.7 | 98.7 | 98.7 | 98.7 | 98.5 |
含量%w/w | 85.0 | 86.8 | 85.1 | 86.9 | 84.5 | 85.1 |
實例 7 :氯離子測定氯離子含量係使用離子層析法及導電性檢測測定。將結晶形式之樣品溶解於10%乙腈中及針對以25 µg/mL製備之氯化物標準溶液使用安裝在Dionex ICS-2100離子層析法系統上之Dionex IonPac AS20管柱分析。發現氯離子含量為12.6% w/w,其證實該結晶形式為化合物
1之二鹽酸鹽。
實例 8 :結晶形式於水及模擬肺液中之溶解度結晶形式之溶解度係於水及模擬肺液(SLF)中評估。將結晶形式分散於多個小瓶之液體介質中以形成漿液,其中各小瓶含有約7.5 mg結晶形式及0.5 mL液體介質。將漿液於熱振動器中在25℃下攪拌及在約5、15、30、60分鐘及24小時時自不同小瓶收集樣品。在各時間點,將漿液離心10分鐘。收集上清液及再離心10分鐘。藉由使用HPLC分析上清液中之化合物濃度來測定在各時間點之溶解度。SLF組成:0.4% NaCl,含0.02% DPPC之50 mM磷酸鹽緩衝液pH 6.9
結晶形式於SLF中之溶解度在前30分鐘增加至0.21 mg/mL及然後在24小時時減少至0.07 mg/mL。SLF之起始pH為6.9;其仍幾乎未改變,其中在前60分鐘期間記錄pH 6.8。在24小時時,pH降低至5.1。
結晶形式於水中之溶解度在前60分鐘增加至8.9 mg/mL及然後在24小時時減少至3.2 mg/mL。水之pH在研究期間之所有時間點降低至4.0。
雖然本發明提供對特定態樣或實施例之參考,但是一般技術者應瞭解,可在不背離本發明之真正精神及範圍下作出各種變化或可取代等效物。另外,在可適用專利章程及法規允許之範圍內,本文中引用之所有出版物、專利及專利申請案之全文係以引用的方式併入本文中,併入程度如同各文檔以引用的方式個別併入本文中般。
本發明之各種態樣藉由參考附圖來說明。
圖1顯示5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式之粉末x-射線繞射(PXRD)圖。
圖2顯示5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖3顯示5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式之熱重分析(TGA)圖。
圖4顯示在約25℃之溫度下觀察到之5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1
H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式的動態吸濕(DMS)等溫線。
Claims (53)
- 一種5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1 H-吲唑-6-基)苯酚之二鹽酸鹽之結晶形式,其特徵在於包含5.99±0.2、11.98±0.2、17.67±0.2及18.02±0.2之2θ值處之繞射峰之粉末X-射線繞射圖。
- 如請求項1之結晶形式,其中該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有22.17±0.2之2θ值處之一個附加繞射峰表徵。
- 如請求項2之結晶形式,其中該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有12.47±0.2及21.22±0.2之2θ值處之兩個附加繞射峰表徵。
- 如請求項3之結晶形式,其中該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有7.74±0.2及8.48±0.2之2θ值處之兩個附加繞射峰表徵。
- 如請求項1之結晶形式,其中該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有選自7.74±0.2、8.48±0.2、12.47±0.2、21.22±0.2及22.17±0.2之2θ值處之兩個或更多個附加繞射峰表徵。
- 如請求項4之結晶形式,其中該粉末X-射線繞射圖進一步藉由具有選自13.11±0.2、15.12±0.2、15.53±0.2、19.45±0.2、19.77±0.2、20.64±0.2、21.48±0.2、23.66±0.2、24.99±0.2、26.84±0.2、27.29±0.2及28.13±0.2之2θ值處之兩個或更多個附加繞射峰表徵。
- 如請求項1之結晶形式,其中該結晶形式藉由峰位置實質上與圖1中所示之該圖之該等峰位置一致之粉末X-射線繞射圖表徵。
- 如請求項1之結晶形式,其中該結晶形式藉由以10℃/分鐘之加熱速率記錄之示差掃描量熱法跡線表徵,該跡線顯示在325.7±2℃之溫度下之最大吸熱熱流。
- 如請求項1之結晶形式,其中該結晶形式藉由以10℃/分鐘之加熱速率記錄之示差掃描量熱法跡線表徵,該跡線顯示在312.6±2℃起始之熔化吸熱。
- 如請求項1之結晶形式,其中該結晶形式藉由實質上與圖2中所示一致之示差掃描量熱法跡線表徵。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至10中任一項之結晶形式及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項11之醫藥組合物,其為適用於吸入之乾粉末。
- 一種製備如請求項1至10中任一項之結晶形式之方法,其包括: (a)將5-乙基-2-氟-4-(3-(4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1 H-吲唑-6-基)苯酚或其水合物或溶劑化物於DMSO及乙醇中在55℃±10℃下加熱,其中DMSO:乙醇之比率為1:2至3,以得到混合物, (b)將於步驟(a)中獲得之該混合物冷卻至約25℃及在25℃±10℃下添加含2至2.5當量之鹽酸之乙醇溶液,以產生懸浮液, (c)將步驟(b)之該懸浮液過濾,以得到固體, (d)將乙醇及水以15至25:1之乙醇:水之比率添加至步驟(c)之該固體中及將所獲得之混合物在25℃±10℃下攪拌12至36小時,以得到懸浮液,及 (e)自步驟(d)之該懸浮液分離該結晶形式。
- 如請求項13之方法,其中該方法涉及在進行步驟(d)之前將步驟(c)之該固體在50℃±10℃下乾燥。
- 如請求項1至10中任一項之結晶形式,其用於治療哺乳動物之呼吸道疾病。
- 如請求項15之結晶形式,其中該呼吸道疾病選自由以下組成之群:氣喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、肉瘤病、嗜酸性白血球性疾病、蠕蟲感染、肺動脈高壓、淋巴管平滑肌瘤病、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘導之肺炎、真菌誘導之肺炎、過敏性支氣管肺麯黴病、過敏性肺炎、嗜酸性白血球性肉芽腫病伴多血管炎、特發性急性嗜酸性白血球性肺炎、特發性慢性嗜酸性白血球性肺炎、嗜酸性白血球增多症候群、洛夫勒(Löffler)症候群、阻塞性細支氣管炎組織性肺炎、肺移植物抗宿主病及免疫檢查點抑制劑誘導之肺炎。
- 如請求項15之結晶形式,其中該呼吸道疾病為氣喘。
- 如請求項17之結晶形式,其中該氣喘為中度至重度氣喘。
- 如請求項17之結晶形式,其中該氣喘為Th2高氣喘。
- 如請求項17之結晶形式,其中該氣喘為Th2低氣喘。
- 如請求項15之結晶形式,其中該結晶形式以醫藥組合物藉由吸入投與。
- 如請求項1至10中任一項之結晶形式,其用於預防或延遲哺乳動物之肺移植排斥。
- 如請求項22之結晶形式,其中該肺移植排斥選自由原發性移植功能障礙、組織性肺炎、急性排斥、淋巴細胞性細支氣管炎及慢性肺同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項22之結晶形式,其中該肺移植排斥為急性肺移植排斥。
- 如請求項22之結晶形式,其中該肺移植排斥為慢性肺同種異體移植功能障礙。
- 如請求項22之結晶形式,其中該肺移植排斥選自由阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙及嗜中性白血球性同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項22之結晶形式,其中該結晶形式以醫藥組合物藉由吸入投與。
- 一種如請求項1至10中任一項之結晶形式於製造用於治療哺乳動物之呼吸道疾病之藥劑中的用途。
- 如請求項28之用途,其中該呼吸道疾病選自由以下組成之群:氣喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、肉瘤病、嗜酸性白血球性疾病、蠕蟲感染、肺動脈高壓、淋巴管平滑肌瘤病、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘導之肺炎、真菌誘導之肺炎、過敏性支氣管肺麯黴病、過敏性肺炎、嗜酸性白血球性肉芽腫病伴多血管炎、特發性急性嗜酸性白血球性肺炎、特發性慢性嗜酸性白血球性肺炎、嗜酸性白血球增多症候群、洛夫勒症候群、阻塞性細支氣管炎組織性肺炎、肺移植物抗宿主病及免疫檢查點抑制劑誘導之肺炎。
- 如請求項28之用途,其中該呼吸道疾病為氣喘。
- 如請求項30之用途,其中該氣喘為中度至重度氣喘。
- 如請求項30之用途,其中該氣喘為Th2高氣喘。
- 如請求項30之用途,其中該氣喘為Th2低氣喘。
- 如請求項28之用途,其中該藥劑藉由吸入投與。
- 一種如請求項1至10中任一項之結晶形式於製造用於預防或延遲哺乳動物之肺移植排斥之藥劑中的用途。
- 如請求項35之用途,其中該肺移植排斥選自由原發性移植功能障礙、組織性肺炎、急性排斥、淋巴細胞性細支氣管炎及慢性肺同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項35之用途,其中該肺移植排斥為急性肺移植排斥。
- 如請求項35之用途,其中該肺移植排斥為慢性肺同種異體移植功能障礙。
- 如請求項35之用途,其中該肺移植排斥選自由阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙及嗜中性白血球性同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項35之用途,其中該藥劑藉由吸入投與。
- 一種治療哺乳動物之呼吸道疾病之方法,該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1至10中任一項之結晶形式及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項41之方法,其中該呼吸道疾病選自由以下組成之群:氣喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、肉瘤病、嗜酸性白血球性疾病、蠕蟲感染、肺動脈高壓、淋巴管平滑肌瘤病、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘導之肺炎、真菌誘導之肺炎、過敏性支氣管肺麯黴病、過敏性肺炎、嗜酸性白血球性肉芽腫病伴多血管炎、特發性急性嗜酸性白血球性肺炎、特發性慢性嗜酸性白血球性肺炎、嗜酸性白血球增多症候群、洛夫勒症候群、阻塞性細支氣管炎組織性肺炎、肺移植物抗宿主病及免疫檢查點抑制劑誘導之肺炎。
- 如請求項41之方法,其中該呼吸道疾病為氣喘。
- 如請求項43之方法,其中該氣喘為中度至重度氣喘。
- 如請求項43之方法,其中該氣喘為Th2高氣喘。
- 如請求項43之方法,其中該氣喘為Th2低氣喘。
- 如請求項41之方法,其中該結晶形式藉由吸入投與。
- 一種預防或延遲哺乳動物之肺移植排斥之方法,該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1至10中任一項之結晶形式及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項48之方法,其中該肺移植排斥選自由原發性移植功能障礙、組織性肺炎、急性排斥、淋巴細胞性細支氣管炎及慢性肺同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項48之方法,其中該肺移植排斥為急性肺移植排斥。
- 如請求項48之方法,其中該肺移植排斥為慢性肺同種異體移植功能障礙。
- 如請求項48之方法,其中該肺移植排斥選自由阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙及嗜中性白血球性同種異體移植功能障礙組成之群。
- 如請求項48之方法,其中該結晶形式藉由吸入投與。
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