JP2020516655A - 肺癌を予防又は処置する為のamhrii結合性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Eスコア=FREQ×AMHRII_LEVEL、
により決定される。ここで、式中
Eスコアは、所与の肺癌細胞サンプルに対する膜性AMHRII発現スコア値を意味し、
FREQは、膜性AMHRII発現が検出される上記肺癌細胞サンプルに含まれる細胞の頻度を意味し、
AMHRII_LEVELは、上記所与の肺癌細胞サンプルに含まれるAMHRII発現細胞による膜性AMHRIIの発現レベルを意味する。
本明細書で使用される場合、AMHRII結合性剤は、AMHRIIに特異的に結合する任意の薬剤を含み、適切に提示された場合、上記薬剤が細胞膜発現型AMHRIIに結合した後に、細胞表面においてAMHRIIを発現する標的細胞の死を引き起こす。
a)配列番号2を含む軽鎖及び配列番号4を含む重鎖(リーダーを有さない3C23 VL及びVH配列);
b)配列番号6を含む軽鎖及び配列番号8を含む重鎖(リーダーを有さない3C23K VL及びVH配列);
c)配列番号10を含む軽鎖及び配列番号12を含む重鎖(リーダーを有さない3C23軽鎖及び重鎖);
d)配列番号14を含む軽鎖及び配列番号16を含む重鎖(リーダーを有さない3C23K軽鎖及び重鎖)
を含む。
CDRL−1:RASX1X2VX3X4X5A(配列番号65)、ここで、X1及びX2は独立してS又はPであり、X3はR又はW又はGであり、X4はT又はDであり、X5はI又はTである;
CDRL−2は、PTSSLX6S(配列番号66)であり、ここで、X6はK又はEである;並びに、
CDRL−3は、LQWSSYPWT(配列番号67)である;
CDRH−1は、KASGYX7FTX8X9HIH(配列番号68)であり、ここで、X7はS又はTであり、X8はS又はGであり、及びX9はY又はNである;
CDRH−2は、WIYPX10DDSTKYSQKFQG(配列番号69)であり、ここで、X10はG又はEである、並びに、
CDRH−3は、GDRFAY(配列番号70)である。
VHアミノ酸配列について配列番号19
VLアミノ酸配列について配列番号36
により定義される。
語「抗体」は、最も広い意味で使用され、モノクロナール抗体(完全長又は天然のモノクロナール抗体を含む)、ポリクロナール抗体、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメント(下記参照)を含む。
本発明の為に使用されうるAMHRII結合性剤は、細胞毒性剤、例えば化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち、ラジオコンジュゲート)、にコンジュゲートした、本明細書で定義される抗体を含む。そのような抗体コンジュゲートとして、PCT出願番号 国際公開第2017/025458号に記載されているコンジュゲートが挙げられる。PCT出願番号 国際公開第2017/025458号は、抗AMHRII3C23K抗体、並びに3C23K ADCコンジュゲートについて特に開示したが、それらについて、非婦人科ヒト癌に対するイン・ビボ(in vivo)での抗癌活性が本明細書において明らかにされる。
幾つかの実施態様において、ヒトAMHRII結合性剤は、AMHRII結合性受容体、又はAMHRII結合性受容体を発現する細胞、特にAMHRII結合性受容体を発現する、CAR T細胞、AMHRII結合性受容体NK細胞、又はAMHRII結合性受容体を発現するCARマクロファージである。
1つの実施態様において、本発明のCARは、本明細書に記載されている抗AMHRIIモノクロナール抗体のうちの1つに由来する細胞外抗原結合性ドメインを含む。
CDRL−1は、RASX1X2VX3X4X5A(配列番号65)であり、ここで、X1及びX2は独立にS又はPであり、X3はR又はW又はGであり、X4はT又はDであり、X5はI又はTであり;
CDRL−2は、PTSSLX6S(配列番号66)であり、ここで、X6は、K又はEであり;
CDRL−3は、LQWSSYPWT(配列番号67)であり;
CDRH−1は、KASGYX7FTX8X9HIH(配列番号68)であり、ここで、X7はS又はTであり、X8はS又はGであり、X9はY又はNであり、
CDRH−2は、WIYPX10DDSTKYSQKFQG(配列番号69)であり、ここで、X10はG又はEであり、
CDRH−3は、GDRFAY(配列番号70)である。
更なる実施態様において、抗AMHRII VLは、可撓性リンカーを介して抗AMHRII VHとリンクしている。特に、可撓性リンカーは、約10〜30個のアミノ酸(例えば、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、又は5個のアミノ酸)からなるグリシン/セリンリンカーであり、構造(Gly4Ser)3を含む。
細胞外抗原結合性ドメインは、「スペーサー」の使用により、細胞内シグナリングドメインとリンクしている。スペーサーは、抗原の認識及びそれとの結合が容易となるように抗原結合性ドメインが配向可能となるのに十分可撓性であるように設計される。スペーサーは、抗AMHRII免疫グロブリンそれ自体に由来しうるが、またIgG1ヒンジ領域、又はIgGのCH2及び/若しくはCH3領域を含みうる。
細胞内シグナリングドメインは、CD3鎖の全部又は一部を含む。CDは、CD247としても知られているが、CD4又はCD8のT細胞コレセプターと共に、細胞外抗原認識を細胞内シグナルカスケードに結びつける役割を有する。
本明細書に記載されているCAR T細胞、CAR NK細胞、及びCARマクロファージを含むCAR細胞は、AMHRII発現性の肺腫瘍を処置する為に使用されうる。本発明のCAR細胞は、好ましくは本明細書に記載されている肺癌、特に非小細胞肺癌又は小細胞肺癌に作用された患者のAMHRII発現性の肺腫瘍を処置する為に使用される。
本明細書で別途すでに開示されているように、(i)本明細書で開示される抗AMHRII抗体、(ii)本明細書で開示される抗体薬物コンジュゲート、及び(iii)本明細書で開示されるCAR細胞(CAR T細胞、CAR NK細胞、及びCARマクロファージを含む)を含む、本明細書で開示されるAMHRII結合性剤は、AMHRII発現性の肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、より正確には類表皮腫NSCLC、腺癌NSCLC、大細胞NSCLC、及び扁平上皮細胞癌NSCLC、及び神経内分泌NSCLCを含む群から選択されるNSCLCを予防又は処置する為に使用されうる有効成分からなる。
a)上記患者から得られた癌細胞がその膜でAMHRIIを発現しているか判断すること、
b)上記肺癌細胞によるAMHRIIの膜発現が工程a)において確認された場合には、上記患者は、AMHRII結合性剤による肺癌処置に対して適格性を有する、すなわちAMHRII結合性剤による肺癌処置に対して反応性であると結論付けること
の工程を含む上記方法に関する。
(式中、
Eスコアは、所与の癌細胞サンプルに対する膜性AMHRII発現スコア値を意味し、
FREQは、膜性AMHRII発現が検出される上記肺癌細胞サンプルに含まれる細胞の頻度を意味し、
AMHRII_LEVELは、上記所与の肺癌細胞サンプルに含まれるAMHRII発現細胞によるAMHRIIの膜発現レベルを意味する)
に従い、Eスコア値の決定を可能にするスコアリング法を実施したときに、上記癌患者を起源とする癌細胞サンプルにおいて、膜性AMHRII発現スコア値が1.0又はそれ超と決定されるとき、AMHRII結合性剤による肺癌処置に対して適格性を有する(すなわち、応答性である)と判断される。
a)上記個体から予め得られた腫瘍組織サンプルが、細胞表面においてAMHRIIタンパク質を発現するか判断すること、
b)AMHRIIの細胞表面発現が工程a)において確認された場合には、上記個体を、AMHRII結合性剤で処置すること
の工程を含む上記方法に関する。
本明細書の実施例で示されるように、有効な抗肺癌肺療法は、抗AMHRIIモノクロナール抗体が、1以上の別個の抗癌剤と組み合わせられる療法を含む。本明細書の実施例は、抗AMHRII抗体が、ドセタキセルと、又はシスプラチンとゲムシタビンとの組み合わせと組み合わせられる肺癌に対する組み合わせ療法について例証する。
A.材料及び方法
A.1.細胞株及び培養
COV434 WT細胞株(ECACC番号07071909)が、10%のFBS、ペニシリン(100U/ml)、及びストレプトマイシン(100μg/ml)で補充されたDMEM/GlutaMax(Gibco社)内で維持された。400μg/mlのジェネテシン(Gibco社)が、COV434 MISRIIトランスフェクト細胞株に添加された。赤白血病K562細胞株(ATCC(登録商標)CCL−243(商標)が、10%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシンで補充されたIMDM培地(Sigma−Aldrich社)内、懸濁状態で培養され、T75フラスコ内、細胞1×105〜1×106個/mlの間の密度において維持された。OV90細胞株(ATCC(登録商標)CRL−11732(商標)、卵巣漿液性腺癌)が、最終濃度1.5g/lの重炭酸ナトリウムを含有するMCDB105培地(Sigma−Aldrich社)と、15%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシンで補充された、最終濃度2.2g/lの重炭酸ナトリウムを含有する培地199(Sigma−Aldrich社)との1:1混合物中で培養された。NCI−H295R細胞株(副腎皮質癌、ATCC(登録商標)CRL−2128(商標))が、iTS+Premix(Corning社)、2.5%のNu−Serum(Falcon社)、及びペニシリン/ストレプトマイシンで補充されたDMEM:F12培地(Sigma−Aldrich社)内で維持された。細胞は、8%のCO2を含む加湿雰囲気で、37℃において増殖され、培地は、細胞株に応じて1週間に1回又は2回交換された。
RNAの抽出。1〜5×106個の細胞ペレットから得られた全RNAが、製造業者の指示に従い、Trizol(登録商標)Plus RNA Purification Kit(Ambion社)を使用して調製された。要するに、フェノール/クロロホルム抽出後、溶解した細胞のRNAがシリカマトリックスに吸着され、DNAse処理され、次に30μlのRNAseフリーの水で洗浄及び溶出された。RNA濃度及び品質は、分光光度計(NanoDrop、ThermoFisher Scientific社)を用いて評価された。
蛍光活性化セルソーティング(FACS)分析では、細胞4×105個を、25μg/mlの3C23Kと共に4℃で30分間インキュベートした。PBS−BSA(2%)を用いて洗浄した後、蛍光物質にコンジュゲートした抗種二次抗体により一次抗体が検出された。3C23Kが、フィコエリトリンにコンジュゲートした抗ヒトF(ab’)2により検出された(1:1000、Beckman−Coulter社、IM0550)。PBSで洗浄した後、再懸濁された細胞のFACS分析が、BD Accuri(商標)C6フローサイトメーター(BD Bioscience社)のFL2チャンネルにおいて実現された。
結果は図2に示される。結果は、COV434−WT細胞株はヒトAMHRIIタンパク質について明白な膜発現レベルを有するものの、組換え細胞株COV434−WTのAMHRII遺伝子発現レベルは、細胞株NCI−H295Rについて測定されたAMHRII遺伝子発現レベルの約3%に過ぎないことを示した。
A.材料及び方法
A.1.目的
ビオチン化された3C23Kモノクロナール抗体を使用して抗ミュラー管ホルモン受容体2型(AMHR2)の発現を検出する為の、マウス(PDX)を対象としたヒト癌細胞異種移植の免疫組織化学試験。
細胞株:ホルムアルデヒド酢酸アルコール(AFA)中において、セルブロックの構成で固定化された。
ヒト腫瘍:外部サンプルについてホルマリン中で固定、及びキュリー研究所(Curie Institute)から入手したスライドについてAFA中で固定
免疫組織化学(IHC:Immunohistochemistry)技術は、サンプルを脱蝋し、pH9でアンマスキングした後に可能であった(EZ Retrieverマイクロウェーブ中、90℃で15分間、その後に20分間冷却)。
免疫ペルオキシダーゼ技術、及びDAB発色基質の顕在化による抗ミュラー管ホルモン受容体II型の検出。
内因性ペルオキシダーゼ活性をブロックした後、スライドは、希釈されたビオチン化一次抗体(1/800、8μg/mL)と共に室温で90分間インキュベートされた。組織切片は、次にPBSで洗浄され、アビジン/ビオチンABC[Vector社]複合体と共に30分間インキュベートされた。免疫反応シグナルがDAB基質溶液を使用して検出された(DAB+基質バッファー/液体DAB+クロモゲン、10分間インキュベーション)。最終的に、切片は、Mayerのヘマトキシリン(Lillieの変法)を用いて軽度に対比染色された。
免疫組織化学染色手順において、陰性対照が、一次抗体をアイソタイプの対照免疫グロブリン(R565)又は抗体希釈剤単独(陰性バッファー対照)と置換することにより取得された。
陽性対照が、AMHR2トランスフェクトCOV434細胞及びヒト顆粒膜腫瘍サンプルを使用することにより取得された。
処理後、Philips IMSによるデジタル化により、切片が観察された。全ての試料は、病理学者2名により独立にスコア化された。
標識の局在化が詳記された:細胞質及び/又は膜。
強度が、下記のスコアリングシステムを通じて腫瘍細胞膜及び/又は細胞質の明白な褐色標識として分類された:標識の強度は、陰性の場合0、弱い場合1、中程度の場合2、及びCOV434陽性対照で示されるように強い場合には3として定義された。
頻度は、AMHRIIを発現する細胞のパーセント(%)として定義された。壊死性のエリアは分析から除外された。グローバル組織学的スコアが、頻度×膜発現と細胞質発現とを足し合わせた強度スコアの平均値(0〜3)を使用することにより規定された。
全てのスライドが遅滞なく保管された。
様々な一次ヒト肺癌細胞によるAMHRII膜発現の結果が、下記の表3にも示されており、AMHRII発現スコアが、異なる肺癌サンプルのパネルについて提示されている。
A.材料及び方法
A.1.目的
患者由来の異種移植(PDX)又は新鮮なヒト腫瘍サンプルを起源とするヒト肺癌細胞の試験が、ビオチン化された3C23Kモノクロナール抗体を使用して、抗ミュラー管ホルモン受容体型2(AMHR2)発現を検出する為に開始された。
分析用の細胞の調製
組織は、手術1時間内に切除され、1〜mm2の断片に細分化され、ペニシリン(10%)、ストレプトマイシン(10%)、及びゲンタマイシン(0.1mg/mL;Sigma−Aldrich社)を含有するRPMI内で洗浄された。
組織断片は、コラゲナーゼ及びDNAse(2mg/mL;Sigma−Aldrich社)を用いて、37℃において高速振盪させながら2〜4時間消化された。
粘液及び大きなデブリは、40−lm細胞ストレーナーを通じた濾過により除去された。
生存細胞が、フィコールグラジエント遠心分離により取得された。
要するに、ヒトIgG抗体のFc部分に対して特異的なマウス抗ヒトIgGを用いて、その異なる校正済みの量で標識された4つのミクロビーズ集団が、AlexaFluor488コンジュゲート抗AMHRII3C23Kで染色された。FACSチューブにおいて、キットに含まれる各バイアルの一滴が、PBS1×(50μl)に添加される:
1−ビーズB(ブランク)
2−ビーズ1+3C23K−AF、10μg/mL
3−ビーズ2+3C23K−AF、10μg/mL
4−ビーズ3+3C23K−AF、10μg/mL
5−ビーズ4+3C23K−AF、10μg/mL(必要な場合には、濃度は25μg/mlまで高めることができた)
各ビーズ集団は、異なる量のAlexaFluor488コンジュゲート抗AMHRII3C23Kと結合して、対応する蛍光強度を生成し、その強度はFACS Canto IIサイトメーター(BD社)上で分析される。
校正曲線は、その割り振られた抗体結合能(ABC:Antibody Binding Capacity)に対して各ビーズ集団の平均蛍光強度をプロッティングすることにより生成された。
全ての遠心分離工程は、4℃において実施された。
全てのインキュベーション工程は、抗体の内部移行を回避する為に4℃で実施された。
細胞3.5百万個(トリプシン処理されたCOV434−MISRII又は新たに解離させた腫瘍細胞)が、200〜300gで5分間遠心分離され、PBS(1チューブ当たり500μl)で1回洗浄された。
氷冷PBS/2%FBSを用いて洗浄され(200〜300gで3分間)、700μlのPBS1×中に再懸濁され、下記の表4に記載されている条件の為にFACSチューブにより100μl分配する:
PBS/2%BSA中で2回洗浄する(200〜300gで3分間)
PBS中で2回洗浄する(200〜300gで3分間)
PBS(300〜400μl)を添加し、できる限り速やかにFACS上で分析する。
このプロトコールは、膜の完全性を維持する為に、細胞外染色する為の固定工程を一切含まない。従って、膜AMHRIIのみが検出される。
細胞株:ホルムアルデヒド酢酸アルコール(AFA)中において、セルブロックの構成で固定化された
ヒト腫瘍:外部サンプルについてホルマリン中で固定、及びキュリー研究所から入手したライドについてAFA中で固定
免疫組織化学(IHC)技術は、サンプルを脱蝋し、pH9でアンマスキングした後に可能であった(EZ Retrieverマイクロウェーブ中、90℃で15分間、その後に20分間冷却)。
免疫ペルオキシダーゼ技術、及びDAB発色基質の顕在化による抗ミュラー管ホルモン受容体II型の検出。
内因性ペルオキシダーゼ活性をブロックした後、スライドは、希釈されたビオチン化一次抗体(1/800、8μg/mL)と共に室温で90分間インキュベートされた。組織切片は、次にPBSで洗浄され、アビジン/ビオチンABC[Vector社]複合体と共に30分間インキュベートされた。免疫反応シグナルがDAB基質溶液を使用して検出された(DAB+基質バッファー/液体DAB+クロモゲン、10分間インキュベーション)。最終的に、切片は、Mayerのヘマトキシリン(Lillieの変法)を用いて軽度に対比染色された。
免疫組織化学染色手順において、陰性対照が、一次抗体をアイソタイプの対照免疫グロブリン(R565)又は抗体希釈剤単独(陰性バッファー対照)と置換することにより取得された。
陽性対照が、AMHR2トランスフェクトCOV434細胞及びヒト顆粒膜腫瘍サンプルを使用することにより取得された。
処理後、Philips IMSによるデジタル化により、切片が観察された。全ての試料は、病理学者2名により独立にスコア化された。
標識の局在化が詳記された:細胞質及び/又は膜。
強度が、下記のスコアリングシステムを通じて腫瘍細胞膜及び/又は細胞質の明白な褐色標識として分類された:標識の強度は、陰性の場合0、弱い場合1、中程度の場合2、及びCOV434陽性対照で示されるように強い場合には3として定義された。
頻度は、AMHRIIを発現する細胞のパーセント(%)として定義された。壊死性のエリアは分析から除外された。グローバル組織学的スコアが、頻度×膜発現と細胞質発現とを足し合わせた強度スコアの平均値(0〜3)を使用することにより規定された。
全てのスライドが遅滞なく保管された。
a)対照
陰性対照及びアイソタイプ対照は、腫瘍細胞上で反応性が欠損していた。
陽性対照サンプル(増幅されたCOV434 AMHRII)は、拡散性の細胞免疫染色を示した(強度スコア:3)。標識は均質であり(頻度スコア:100%)、細胞質及び膜の局在化が認められた。
陽性の顆粒膜対照サンプルは、強い腫瘍細胞の免疫染色を示した(強度スコア3)。標識は均質であり(頻度スコア:100%)、細胞質及び膜の局在化が認められた。
指摘すべき重要事項として、AFA中で処理されたサンプルと比較して、サンプルがホルマリン中で固定化されたとき、AMHR2の膜発現が過小評価されるように思われることが挙げられる。
図3A〜3Eに示される結果は、AMHRIIは、検討される肺癌の種類を問わず、肺癌患者由来の異種移植を起源とする腫瘍細胞の膜において発現していることを示している。図3A〜3Eに示される結果は、AMHRIIの膜タンパク質発現は、肺扁平上皮細胞癌(図3A、図3C、図3D)、大細胞肺癌(図3B)、及び多形性細胞肺癌(図3E)に見出されることを示している。
図3F及び図3Gで示される結果は、AMHRIIは、外科的に切除されたヒトNSCLCを起源とする腫瘍細胞の膜において発現している(図3G)一方、AMHRIIは、同一の患者に由来する健康な周辺部を起源とする細胞の膜においては発現していないことを示している(図3F)。
AMHR2タンパク質発現が、AMHR2転写について陽性の肺癌PDXモデルにおいて確認された。これらのPDXは、肺(IC8LC10及びSC131癌から調製された。発現のレベルは中程度であったが、しかし有意であり、グローバルスコア1〜1.5により特徴付けられた。このようなデータは、婦人科癌以外の癌がAMHR2を発現した可能性があることを示唆する。
1.目的の概要
免疫不全のメスマウス内で発現させたSC131患者由来の非小細胞肺異種移植モデルにおいて、単一の薬剤として、又はドセタキセル、若しくはシスプラチン/ゲムシタビンの組み合わせと組み合わせて使用されるGamamab社のテスト化合物、GM102(本明細書において3C23K抗体とも呼ばれる)の抗腫瘍効果を分析すること。
62.5〜220.5mm3の間まで皮下増殖させたSC131腫瘍(P22.1.3/0)を有するマウス54匹が、平均及びメジアン腫瘍容積がそれぞれ130.76及び126.00mm3に達したときに処置に割り振られた。
群1では、ビヒクルが、5ml/kgで、i.v.により、2qwk×3投与された;
群2では、GM102が、20mg/kgで、i.v.により、2qwk×3投与された;
群3では、ドセタキセルが、20mg/kgで、低速i.v.により、D0に1回投与された;
群4では、20mg/kgで、低速i.v.により、D0に1回投与されるドセタキセルと組み合わせて、GM102が、20mg/kgで、i.v.により、2qwk×1又は2投与された;
群5では、100mg/kgで、i.p.により、qwk×2又は3投与されるゲムシタビンと組み合わせて、シスプラチンが、5mg/kgで、i.p.により、qwk×2又は3投与された;
群6では、5mg/kgで、i.p.により、qwk×1又は2投与されるシスプラチン及び100mg/kgで、i.p.により、qwk×1又は2投与されるゲムシタビンと組み合わせて、GM102が、20mg/kgで、i.v.により、2qwk×1又は2投与された。
群7では、5mg/kgで、i.p.により、qwk×3投与されるシスプラチンと組み合わせて、GM102が、20mg/kgで、i.v.により、2qwk×3投与された;
群8では、100mg/kgで、i.p.により、qwk×3投与されるゲムシタビンと組み合わせて、GM102が、20mg/kgで、i.v.により、2qwk×3投与された。
この報告に記載されている実験は、GM102のコードを有するGamamabs社の1つのテスト化合物について、患者由来の非小細胞肺異種移植モデルSC131を対象として、単独で、又はドセタキセルと、若しくはシスプラチン/ゲムシタビンの組み合わせと組み合わせて使用したときに、その抗腫瘍効果を確認することを目的とした。
抗AMHR2製品、GM102は、抗ミュラー管ホルモン(AMHR2)の受容体を標的とする、或いはミュラー管阻害性物質受容体II(MISRII)として知られているヒト化mAbである。AMHR2は、子宮内期間中に、雌内部生殖器官前駆体(ミュラー索)のレベルにおいて存在し、成人期では卵巣(顆粒膜細胞)及び睾丸(ライディッヒ細胞)に限定される。AMHR2は、約65%の婦人科癌、例えば卵巣及び子宮内膜の癌、においても発現している(Bakkum JN, Gynecol Oncol, 2007; Sahli I, Biochem, 2004; Anttonen M, Lab Invest, 2011; Song JY, Int J. Oncol, 2009年)。
癌センターで処置された患者からインフォームドコンセントを得た上で、様々な組織学的起源のヒト腫瘍サンプルが取得され、免疫不全マウスにおいて移植可能な異種移植物として確立された。グラフトされたサンプルは、一次腫瘍由来の残渣物、又は処置前後に取得された腫瘍転移である。このような患者由来の異種移植(PDX)モデルが、事前のイン・ビトロ(in vitro)での培養を行わずに確立され、組織学、細胞遺伝学、遺伝的及びその他の生物学的マーカー、及びその標準療法(SOC)である療法に対する応答について試験された。
4.1.動物及び維持条件
体重18〜25グラムの非近交系胸腺欠損(nu/nu)メスマウス(《HSD:胸腺欠損ヌード−Foxn1nu》)(ENVIGO社、Gannat、フランス)が、操作前少なくとも6日間、食品及び水に適宜アクセスできる動物施設内で順化させる為に割り振られた(下記表7)。
CERFE施設内での動物使用許可が、Direction des Services Veterinaires,Ministere de l’Agriculture et de la Peche、フランス(合意番号B−91−228−107)より取得された。動物の飼育及び動物舎は、実験動物の保護に関するフランスの規制法令に準拠する。
マウスは、順化期間中に最多7匹の動物、実験段階においては最多6匹の動物からなる群内に収容された。マウスは、滅菌処理され塵埃を含まないベディングコブ材を備えた、ポリスルホン(PSU)プラスチックの個別換気されたケージ(IVC)(213W×362D×185H(mm)、Allentown、米国)内に収容された。飼料及び水は滅菌処理された。動物は、明光−暗光サイクル(人工光による14時間の概日周期)、並びに管理された室内温度及び湿度の下で収容された。
飲料水が適宜提供された。各マウスには、完全なペレット飼料(150−SP−25タイプ、SAFE)が試験全体を通じて提供された。動物飼料及び水の分析証明書がCERFE施設において保持された。
全ての動物が、各実験前に秤量され、耳部パンチナンバリングシステムにおける固有パターンにより識別された。
PBS1×ビヒクルが、PBS10×(Sigma社PBS10×、#P5493−1L、バッチSLBJ2848)を無菌の脱イオン水中で1/10に希釈することにより調製された。これは、処置分量及びGM102希釈用として4℃で30日間保管された。
5.1.腫瘍グラフトモデルの誘発
同一継代の腫瘍が、マウス3〜24匹(ドナーマウス、継代(n−1))に対して皮下移植された。この腫瘍が700〜2000mm3に達したとき、ドナーマウスは頸椎脱臼により命を奪われ、腫瘍は無菌的に切除及び切り分けられた。壊死性のエリアを除去した後、腫瘍は、およそ20mm3の大きさを有する断片に裁断され、グラフティング前に培養培地に移された。
XTS−1526有効性のパートでは、62.5〜220.5mm3まで皮下増殖させたSC131腫瘍(P22.1.3/0)を有するマウス54匹が、処置群毎に均一な平均及びメジアン腫瘍容積を得る為に、その腫瘍容積に従い割り振られた。処置は、最多マウス5匹を収容するボックスに無作為に割り付けられ、腫瘍移植後18日経過して開始された(スタッガード式の組み入れ法により60%の組み入れ率)。試験では、最初1群当たりマウス5匹が組み込まれ、2日後には1群当たりマウス4匹が組み込まれるスタッガード式の組み入れ法が採用された。処置開始後31日経過した後、試験は終了した。
腫瘍容積は、処置期間中、1週間に3回、カリパスを用いて腫瘍径を測定することにより評価された。式TV(mm3)=[長さ(mm)×幅(mm)2]/2が使用され、式中、長さ及び幅は、それぞれ腫瘍の最長径及び最短径である。
相対体重(RBW:Relative body weight)が、測定毎に、体重を処置開始時の体重で割り算することにより計算される。
個々の体重減少率(%)(%BWL)=100−(BWx/BW0×100)(式中、BWxは、処置期間中のある日のBWであり、BW0は処置初日のBWである)。
表9にまとめられるように、合計8群が使用された。群1〜群6において、各群はマウス9匹を当初含んだ。群7及び群8では、各群はマウス8匹を当初含んだ。
腫瘍測定及び体重モニタリングの日(1週間に3回)に、何らかの副作用が認められた場合、又は組み入れ日と比較して体重減少≧15%が認められた場合には、治験依頼者は、副作用/問題を発見したときから最短遅延内で通知を受けた。
懸念される動物について処置が中止された;体重減少<10%の場合には処置が再開された
DietGel Recovery(登録商標)が、体重減少が認められた群全体に対して与えられ、対応する動物が体重減少<10%となるまで毎日秤量された;体重減少<10%の場合には、DietGel Recovery(登録商標)が中止された。
動物は、下記の基準に基づき命を奪われた:
処置初日と比較して、連続48時間(3回測定)体重減少(BWL)≧20%。
挙動又は臨床徴候の全体的な変化。
腫瘍容積≧2000mm3。
倫理的絶命基準に達したマウスのみが、しかるべき時に命を奪われた。
4週間の処置段階
フォローアップ段階は含まれない。
5.8.1.腫瘍サンプリング
5.8.1.1.FFPE用の腫瘍サンプリング
腫瘍の半分がFFPE用として処理された:腫瘍は10%のホルマリン中で24時間固定され、70%エタノールに移され、次にパラフィン包埋する為に下記住所のHistalimに送られた(すなわち、[メインの試験からの]FFPE腫瘍サンプル17例):
腫瘍の半分が急速凍結用として処理された:腫瘍が3×3×3mmの小片に裁断され、液体窒素中で急速凍結され、次に保管する為に−80℃に移された(すなわち、[メインの試験からの]17例+[忍容性2群試験からの]6例の急速凍結された腫瘍サンプル)。
5.9.1.データ処理
全ての生データが、番号が付された記録簿内に綴じられた該当する書式に記録され、保管され、及びコンピューターシステムにより処理された。
6.1.忍容性データ、臨床観察所見
処置期間中の平均体重変化率(%)が、図4において例証される。
腫瘍増殖曲線(経時的な平均腫瘍容積)が、図4で例証される。処置群毎のパーセントT/C値が表11に提示されており、図5及び図6で例証される。統計分析は表12に示される。
結果及び考察
SC131腫瘍モデルの悪液質効果は予想よりも大きく、ビヒクル及びGM102処置群の両方で類似した体重減少を引き起こした。従って、単独使用されるGM102は良好な忍容性を示したとみなすことができる。
A.材料及び方法
A.1.組織免疫化学によるAMHRII膜発現
間接的免疫蛍光検査法が、従ってAlexa Fluor(登録商標)488にコンジュゲートした抗AMHRII3C23K抗体を用いて開発された。次にウサギ抗AF488抗体、及びAlexa Fluor(登録商標)647にコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体を用いて、シグナル増幅が2工程で実施された。
ヌードマウスに異種移植を行って連続継代し、その異種移植から腫瘍断片が取得された。ドナーマウスから取り出した後、腫瘍は断片(端部長さ3〜4mm)に裁断され、10%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有するPBS内に配置された。レシピエント動物は、イソフルランの吸入により麻酔され、側腹部の皮下に片側又は両側腫瘍移植を受けた。
B.肺腫瘍に対するGM102抗AMHRII抗体のイン・ビボ(in vivo)活性
腫瘍増殖曲線(経時的な平均腫瘍容積)が、図7で例証される。腫瘍は、実験期間中に1週間に3回測定された。
Claims (10)
- 類表皮腫NSCLC、腺癌NSCLC、大細胞NSCLC、扁平上皮細胞癌NSCLC、多形性細胞癌NSCLC、及び神経内分泌NSCLCからなる群から選択される肺癌に作用された患者における肺癌を予防又は処置する方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- モノクロナール抗AMHRII抗体及びそのAMHRII結合性フラグメントからなる群から選択される、請求項1に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- 下記の抗体からなる群から選択されるモノクロナール抗体である、請求項1又は2に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤:
a)配列番号2を含む軽鎖及び配列番号4を含む重鎖(リーダーを有さない3C23 VL及びVH配列);
b)配列番号6を含む軽鎖及び配列番号8を含む重鎖(リーダーを有さない3C23K VL及びVH配列);
c)配列番号10を含む軽鎖及び配列番号12を含む重鎖(リーダーを有さない3C23軽鎖及び重鎖);
d)配列番号14を含む軽鎖及び配列番号16を含む重鎖(リーダーを有さない3C23K軽鎖及び重鎖)。 - 下記の配列を含む複数のCDRを含むモノクロナール抗体である、請求項1に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤:
CDRL−1:RASX1X2VX3X4X5A、ここで、X1及びX2は独立してS又はPであり、X3はR又はW又はGであり、X4はT又はDであり、X5はI又はTである;
CDRL−2は、PTSSLX6Sであり、ここで、X6はK又はEである;並びに、
CDRL−3は、LQWSSYPWTである;
CDRH−1は、KASGYX7FTX8X9HIHであり、ここで、X7はS又はTであり、X8はS又はGであり、及びX9はY又はNである;
CDRH−2は、WIYPX10DDSTKYSQKFQGであり、ここで、XwはG又はEである 、並びに、
CDRH−3は、GDRFAYである。 - 上記結合性剤が、抗体薬物コンジュゲート(ADC)からなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- AMHRII結合性の操作された受容体である、請求項1に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- AMHRII結合性の操作された受容体を発現する細胞である、請求項1に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- AMHRII結合性の操作された受容体を発現する、CAR T細胞、CAR NK細胞又はCARマクロファージである、請求項7に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- 前記ヒトAMHRII結合性剤が、1以上の別個の抗癌剤と組み合わされている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法で使用する為のヒトAMHRII結合性剤。
- 肺癌に作用された個体が、請求項1〜8のいずれか1項に記載のAMHRII結合性剤での癌処置に応答性であるかを判断する方法であって、上記個体から予め得られた腫瘍組織サンプルが、細胞表面においてAMHRIIタンパク質を発現するかを決定する工程を含む上記方法。
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