JP2020515235A - プログラム細胞死(pd−1)に対するシングルドメイン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができないトランスジェニック動物を、PD-1抗原によって免疫する工程、
b)前記動物からライブラリを生成する工程
c)前記ライブラリからVHシングルドメイン抗体を単離する工程
d)ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しないVHシングルドメイン抗体を同定する工程、及び
e)前記抗体を単離する工程
を含む方法に関する。
(a)実施例に示されるKDでヒトPD-1に結合する;
(b)PD-1とそのリガンドとの機能的相互作用を遮断しない;
(c)ヒトPD-1及びカニクイザルPD-1に結合する;
(d)マウスPD-1に結合しない;
(e)そのような抗体に連結された場合に、アンタゴニスト性のヒトVHシングルドメイン抗体のアンタゴニスト作用を増強することができる;
(f)T細胞活性化を増強しない;
(g)実施例に示されるEC50又はIC50値を有する。
a)5L→V、11S→L、32H→Y、44G→D、55S→G、62D→A、66D→G、及び77S→N、又は
b)5L→V、11S→L、32H→Y、44G→D、55S→G、66D→G、及び77S→N、又は
c)1E→Q、5L→V、11S→L、32H→Y、44G→D、55S→G、66D→G、77S→N、98R→K、99E→D、105T→I、及び102M→T
のうちの1つから選択されるアミノ酸置換を有する配列番号4を含む。
a)M34→L、M58→Y、V116A(Humabody(登録商標)1.39);
b)M34→F、G54→A、M58→Q、V102A(Humabody(登録商標)1.50);
c)V116A(Humabody(登録商標)1.26);
d)M34→L、M58→Q、V116A(Humabody(登録商標)1.40)
のうちの1つから選択されるアミノ酸置換を有する配列番号136を含む。
a)G109→D、D66→G、G55→A(Humabody(登録商標)2.12);
b)G109→D、G55→A(Humabody(登録商標)2.27);
c)G109→D(Humabody(登録商標)2.53);
d)G109→D、D66→G(Humabody(登録商標)2.29);
e)G109→V、D66→G(Humabody(登録商標)2.28)
のうちの1つから選択されるアミノ酸置換を有する配列番号254を含む。
a)トランスジェニック齧歯類をPD-1抗原によって免疫する工程であって、前記齧歯類が、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができない工程、
b)ヒト重鎖のみの抗体を単離する工程、
c)ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しない重鎖のみの抗体を同定する工程
を含む方法にも関する。
a)トランスジェニック齧歯類をPD-1抗原によって免疫する工程であって、前記齧歯類が、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができない工程、
b)前記マウスからVHドメイン配列を含む配列のライブラリを生成する工程、
c)前記ライブラリからVHドメイン配列を含む配列を単離する工程、
d)ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しないVHドメインを同定する工程
を含む方法にも関する。
a)アミノ酸配列をコードする核酸配列の組、コレクション、又はライブラリを提供する工程;及び
b)PD-1に結合することができる/PD-1に対して親和性を有するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しないアミノ酸配列に関して、前記組、コレクション、又はライブラリをスクリーニングする工程;及び
c)PD-1に結合することができる/PD-1に対して親和性を有するアミノ酸配列(複数)を単離する工程
を含みうる。
Tg/TKOマウスの構築
内因性の重鎖及び軽鎖抗体発現に関して沈黙化されているバックグラウンド内の生殖系列構成にヒト重鎖抗体トランスジェニック座を有するマウス(トリプルノックアウト、又はTKO)を、既に記述されているとおりに作製した(国際公開第2004/076618号、国際公開第2003/000737号、Renら、Genomics, 84, 686, 2004;Zouら、J. Immunol., 170, 1354, 2003、及び国際公開第2016/062990号)。簡単に説明すると、トランスジェニックマウスを、CH1ドメイン、マウスエンハンサー、及び調節領域を欠如するマウス免疫グロブリン定常領域遺伝子と組み合わせて過剰なヒトVH、D、及びJ遺伝子を含む酵母人工染色体(YAC)を、新鮮な受精卵母細胞の前核にマイクロインジェクション後に誘導した。酵母人工染色体(YAC)は、酵母における非常に大きいDNAインサートのクローニングのために使用することができるベクターである。天然の酵母染色体のように挙動するために必須である3つ全てのシス作用構造エレメント(自律複製配列(ARS)、セントロメア(CEN)、及び2つのテロメア(TEL))を含むことに加えて、大きいDNAインサートを受容するその許容量によって、それらは酵母細胞における染色体様安定性、及び伝播の正確性にとって必要な最小のサイズ(150kb)に達することができる。YACの構築及び使用は当技術分野で周知である(例えば、Bruschi, C.V.及びGjuracic, K. Yeast Artificial Chromosomes, Encyclopedia of Life Sciences, 2002, Macmillan Publishers Ltd., Nature Publishing Group/www.els.net)。
免疫のための抗原
免疫は、R&D社から購入した組換えヒトPD-1 Fcキメラ、カタログ番号1086-PD、ロット番号FVQ081502Bを使用した。
免疫プロトコール
8〜12週齢のTg/TKOマウスの各々に、フロイント完全アジュバント中で乳化した組換え精製ヒトPD-1タンパク質の50μg又は10μgのいずれかの初回プライミング用量を投与し、皮下に送達した後、フロイントの不完全アジュバント中で乳化した組換えタンパク質10μgの3回の追加免疫も同様に最初のプライミング後の様々な間隔で皮下投与した。組換え精製ヒトPD-1タンパク質抗原10μgの最終用量を、リン酸緩衝食塩水中、アジュバントの非存在下で腹腔内に投与した。
血清のELISA
血清を免疫の前後にマウスから収集し、組換えhuPD-1-FcのPBS中の溶液によって一晩コーティングしたNunc Maxisorpプレート(Nunc社、カタログ番号443404)を使用してPD-1/Fc免疫に応答した血清中PD-1/Fc反応性重鎖抗体の存在に関してELISAによってチェックした。プレートを、PBSを使用して洗浄した。非特異的タンパク質相互作用を遮断するために、3%(重量/体積)スキムミルク粉末(Marvel(登録商標))のPBS溶液をウェルに添加し、プレートを室温で少なくとも1時間インキュベートした後、不要物を捨てた。
免疫したマウスからのライブラリの生成
上記の免疫したマウスからのライブラリの生成は、以下に概要するライブラリ生成の標準プロトコールに従った。
脾臓全体、鼠径部及び上腕リンパ節を、標準的なプロトコールに従って使用した。
脾臓:上清400μlを、総RNAの調製のために使用した。RNAを、Qiagen RNeasy(登録商標)キット(カタログ番号74104)を使用して、製造元のプロトコールに従って脾臓全体から抽出した。
これらの試験においてファージミドベクターpUCG3を使用した。通常のPCRに基づく方法を使用して、増幅したVH配列からVHファージミドライブラリを構築した。精製したVH RT-PCR産物を使用して、線形pUCG3からPCR反応をプライミングし、それによってVHの異種集団をpUCG3にクローニングした。
VH/ファージミドPCR産物を、動物起源毎にプールし、Fermentas PCR精製キット(カタログ番号K0702)を使用して製造元の説明書に従って精製した。溶出したDNAを使用してTG1大腸菌(Lucigen社、カタログ番号60502-2)を、Bio-Rad GenePulser Xcellを使用する電気穿孔によって形質転換した。電気穿孔した細胞をプールした。
PD-1結合VHの単離のための選択戦略
ライブラリファージストックの調製及びファージディスプレイ選択は、公表された方法(Antibody Engineering、Benny Lo編、8章、161〜176頁、2004)に従って実施した。ほとんどの場合、パニングアプローチと組み合わせたファージディスプレイを使用して、結合VHドメインを単離した。しかし、可溶性選択及びストレス(例えば、熱)下で実施する選択を含む、多様な異なる選択方法が当技術分野において十分に記載されている。
CHOヒトPD-1細胞に対する結合及びPD-L1結合PD-1の阻害に関するペリプラズム抽出物のスクリーニング
ライブラリの選択後、ヒトPD-1を発現するCHO細胞に結合し、組換えヒトPD-1タンパク質と組換えヒトPD-L1タンパク質との間の相互作用を部分的に阻害するか、又は阻害しない特定のVHを、細菌ペリプラズム抽出物のシングルポイントスクリーニングによって同定した。小規模細菌ペリプラズム抽出物を、深型ウェルプレートにおいて成長させた1ml培養物から調製した。開始培養物を使用して、0.1%(重量/体積)グルコース及び100μg/mlアンピシリンを補充した2×TYブロス(Melford社、カタログ番号M2130)を含む96ウェル深型プレート(Fisher社、カタログ番号MPA-600-030X)に接種し、37℃、250rpmで振とうさせた。OD600が、0.6〜1に達すると、VH産生を、0.5mM IPTG及びアンピシリンを補充した2×TY 100μlを添加することによって誘導し、培養物を、220rpmで振とうさせながら30℃で一晩成長させた。大腸菌を、3200rpmで10分間の遠心分離によって沈降させ、上清を捨てた。細胞沈降物を、氷冷抽出緩衝液(50mM MOP、0.5mM EDTA、0.5Mスクロース)120μlに再懸濁した後、1:5希釈した氷冷抽出緩衝液180μlを添加した。細胞を氷中で30分間インキュベートした後、4500rpm、4℃で15分間遠心分離した。上清を、アッセイで試験するためにポリプロピレンプレートに移した。
シークエンシング
上記のように同定した各々の個々のVHクローンをファージミドからシークエンシングし、VH生殖系列及びCDR3アミノ酸類似性に基づいて群分けした。代表的なクローンを更に特徴付けした。更なるクローンを、クローン1.1又は2.1の配列最適化によって生成した。最適化のために標準的な方法を使用した。Table 1(表1)に示されるクローン1.1〜1.18を上記のように単離して、単一のファミリーに群分けした。クローン1.19〜1.50は、クローン1.1の配列最適化クローンである。Table 2(表2)に示されるクローン2.1〜2.11を上記のように単離して、単一のファミリーに群分けした。クローン2.12〜2.53は、クローン2.1の配列最適化クローンである。
精製VHシングルドメイン抗体の調製及び特徴付け
a)精製VHの調製
精製VHを、ペリプラズム抽出物のニッケル-アガロースアフィニティクロマトグラフィー精製のために、VH C末端6xHISタグを使用することによって得た。各VHの開始培養物を、2%(重量/体積)グルコース及び100μg/mlアンピシリンを補充した2×TY培地(2×TYブロス(Melford社、カタログ番号M2103)中、250rpmで振とうさせながら30℃で一晩成長させた。次いでこの一晩培養物を使用して2×TY培地50ml〜200mlを接種し、250rpmで振とうさせながら37℃でおよそ6〜8時間(OD600=0.6〜1.0となるまで)インキュベートした。培養物を3200rpmで10分間遠心分離し、細胞ペレットを100μg/mlアンピシリン/1mM IPTGを含む新鮮な2×TYブロス中に再懸濁した。振とうフラスコを30℃及び250rpmで一晩インキュベートした。培養物を再度、3200rpmで10分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞ペレットを、氷冷抽出緩衝液(20%(重量/体積)スクロース、1mM EDTA、50mM Tris-HCl pH8.0、又は50mM MOPS)中で軽くピペッティングして再懸濁した後、1:5希釈した氷冷抽出緩衝液で更に希釈した。細胞を氷中で30分間インキュベートした後、4500rpm、4℃で15分間遠心分離させた。上清を、10mMイミダゾール(Sigma社、カタログ番号I2399)及び予め平衡にしたニッケルアガロースビーズ(Qiagen社、Ni-NTA 50%溶液、カタログ番号30210)を含むチューブに移した。VH結合を軽く振とうさせながら4℃で2時間進行させた。ビーズをpolyprepカラム(BioRad社、カタログ番号731-1550)に移し、上清を重力流によって捨てた。カラムをPBS/0.05% Tween(登録商標)によって3回洗浄後、PBS/20mMイミダゾール5mlによって3回洗浄した。VHを、PBS/250mMイミダゾールを使用してカラムから溶出した。イミダゾールを、NAP-5カラム(GE Healthcare社、17-0853-01)による緩衝液交換及びPBSによる溶出によって精製VH調製物から除去した。精製VHの収率を、分光光度法によって推定し、SDS PAGEを使用して純度を評価した。
精製VHを、HTRF結合アッセイフォーマットにおいて、ヒトPD-1(R&D Systems社、カタログ番号1086-PD)、カニクイザルPD-1(Acro Biosystems社、カタログ番号PD1-C5254)及びマウスPD1(R&D Systems社、カタログ番号1021-PD)に対するその結合能に関して試験した。全ての試薬及び連続希釈したVHを、PBS、0.1% BSA、及び0.4Mフッ化カリウムを含むアッセイ緩衝液中で調製した。試料又はアッセイ緩衝液(非特異的結合)を、黒色384ウェル浅型アッセイプレートにおいて、2nMヒト/カニクイザル又はマウスPD-1、1nM抗ヒト-FcクリプテートPAb(Cisbio社、カタログ番号61HFCKLB)、及び30nM抗His-D2(CisBio社、カタログ番号61HISDLA)と共に室温で少なくとも3時間インキュベートした。620nm及び665nmでの時間分解蛍光発光をBMG PHERAstarプレートリーダーにおいて337nmで励起後に測定した。HTRF比((665nm発光/620nm発光)×10000)を計算し、データを(非特異的結合)に関して補正し、特異的結合シグナルを生じた。
精製VHをHTRFアッセイ緩衝液によって連続希釈し、上記に記述されているようにHTRF PD-1:PD-L1阻害アッセイにおいて試験した。
精製VHをFMATアッセイ緩衝液中で連続希釈し、上記のようにCHOヒトPD-1細胞に対する結合に関して、及びCHOヒトPD-1細胞に対するヒトPD-L1結合の阻害に関して試験した。
VHシングルドメイン抗体が、PD-1:PD-L1遮断の結果としてトランスフェクトJurkat細胞における機能的応答を阻害する能力を、NFAT-ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。NFAT応答エレメントと共にプロモーターの制御下でヒトPD-1及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するJurkatレポーター細胞株、並びにテトラサイクリン誘導プロモーターの制御下でT細胞受容体活性化因子及びヒトPD-L1を発現するCHO細胞株を、標準的な方法によって生成した。細胞をバルクで調製した後、液体窒素中で凍結保存した。
ヒトPD-1-huFcに対するクローンの結合速度論を、リアルタイムバイオレイヤー干渉計に基づくバイオセンサーOctet(ForteBio社)において測定した。組換えヒトPD-1-huFcを、標準的なアミンカップリングによってpH 5.0の10mM酢酸ナトリウム中のアミン反応性バイオセンサーに固定したか、又はプロテインGバイオセンサー(ForteBio社)によって捕捉した。結合試験は全て、HBS-ET Octet速度論緩衝液中で実施した。バイオセンサーは、異なる工程の間にOctet速度論緩衝液中で常に洗浄した。各々のHumabody(登録商標)VHの2倍希釈シリーズを、100〜30nM範囲の最高濃度から7点濃度で作製した。結合工程の各々の接触時間は、180〜300秒まで異なり、解離工程は400〜600秒まで異なった。速度論の結合速度定数(ka)及び解離速度定数(kd)を、ForteBio社の分析ソフトウェアを使用してデータを処理し、1:1結合モデルにフィットさせることによって決定した。計算した親和性及び速度論定数をTable 5(表6)に示し、KDはナノモル濃度範囲である。
ヒトPD-1-huFcに対するある特定のVHシングルドメイン抗体結合の結合速度論を、Biacore T200機器(GE Healthcare社)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって測定した。組換えヒトPD-1-huFcを、pH5.5の10mM酢酸ナトリウム中で0.01mg/ml溶液の抗原を使用して、標準的なアミンカップリングによってCM5センサーチップ(GE Healthcare社)に固定した。参照フローセルでは、ブランク固定を実施した。単一サイクル速度論アッセイを使用して、相互作用を調べ、各Humabody(登録商標)の3倍希釈シリーズを最高濃度30nMから5点濃度で作製した。結合速度論は、Humabody(登録商標)をHBS EP+緩衝液中でチップ表面に流速30μl/分で流すことによって追跡した。結合工程の各々の接触時間は180秒間であり、解離工程は1200〜3600秒まで変化した。データを、Biacore T200評価ソフトウェアを使用してダブルリファレンスを差し引いた後に、1:1結合モデルにフィットさせた。計算した親和性及び速度論定数を以下のTable 6(表7)に示す。
VHの血清中安定性を、ヒト及びマウス血清(Sigma社、M5905)の両方において0、1、4、又は7日間インキュベーション後のその活性の測定によって評価した。プレインキュベートした試料を、連続希釈し、2.1エピトープ競合アッセイにおいて試験した。マウス又はヒト血清のいずれかの存在下、37℃でインキュベーション後、活性の有意な変化は認められなかった(Table 7)(表8)。例示的な結合曲線データを図9a及び図9bに示す。
精製VHをサイズ排除クロマトグラフィーに供した。簡単に説明すると、精製VHを、PBS緩衝液中の1又は5mg/mlで、4℃又は40℃のいずれかで0〜14日間保存した後、Waters ACQUITY BEH 125Å SECカラム上での分離のために、PDA検出器(280nmでの検出)を含むWaters H-Class Bio UPLCを使用して様々な時点で分析した。試料を、10μl体積で注入し、200mM NaCl、100mMリン酸ナトリウム、pH7.4+5%プロパン-1-オールを含む移動相によって流速0.4ml/分で実行した。データを6分間収集し、開始時(T=0)に存在している量と比較して貯蔵後に残っている単量体ピークの面積を計算した。40℃で14日間インキュベートした抗PD-1 VHシングルドメイン抗体1.1の例を図6及びTable 8(表9)に例証する。4℃で14日間インキュベーション後、有意な変化は認められなかった。
親の(非最適化)シングルドメイン抗体と比較して改善された活性及び/又は発現レベルを有する配列最適化シングルドメイン抗体を、最初に、FMATエピトープ競合アッセイにおいてCHOヒトPD-1細胞に対する親クローン1.1又は2.1の結合と競合することができるか否かに関して細菌ペリプラズム抽出物を試験することによって同定した。
PD-1特異的VHシングルドメイン抗体VH 1.1は、PD-1とPD-L1との機能的相互作用を遮断せず、したがってリンパ球混合反応におけるT細胞活性化に影響を及ぼさない。単球をヒト末梢血単核球(PBMC)から単離し、GM-CSF及びIL-4を使用して樹状細胞に7日間分化させた。樹状細胞を、同種異系CD4+ T細胞と共に培養し、磁気分離を介してPBMCから単離した。共培養物を、PD-1特異的VHシングルドメイン抗体又は対照の存在下で2〜7日間インキュベートした。T細胞刺激を、増殖アッセイ又は細胞上清からのサイトカイン定量によって測定した。IL-2レベルを、ホモジニアス時間分解蛍光アッセイ(HTRF、CisBio社)によって3日後に決定した。
VHシングルドメイン抗体のエピトープマッピング
VHシングルドメイン抗体1.1及び2.1のPD-1に及ぼす結合エピトープを、ペプチドスキャン分析(PepScan)を使用して決定した。一価フォーマットの1.1を、PD-1線形ペプチド並びにループ及びβ鎖を模倣するように拘束されたPD-1ペプチドのアレイに対して、各セットにおけるペプチド間の1残基オフセットでスクリーニングした。二価フォーマットの1.1及び2.1は、不連続なペプチドを組み合わせるアレイに対してスクリーニングした。
PD-1刺激
PD-1シグナル伝達を測定するDiscoverX PathHunterチェックポイントアッセイを使用して実験を行った。PD-1を発現する細胞を細胞内酵素断片に連結し、ホスファターゼを含むSH2ドメインを別の酵素断片に連結した。受容体が二量体形成すると、酵素の相補化が起こる。基質を添加すると、化学発光シグナルを生じる。PD-1二量体形成は、PD-L1+細胞株に反応して起こる。リガンドの非存在下では、この二量体形成は抗体によって誘導されうる。PD-1+細胞をHumabody(登録商標)VHの希釈シリーズと共に3時間インキュベートした後、検出試薬を添加した。化学発光を相対光単位として読み取り、EC50をカーブフィットから計算した。最大反応は基礎反応を超えたRLUのパーセント増加として計算した。Table 11(表11)二パラトープ性Humabody(1GS)はPD-1シグナル伝達を増強する。
Claims (59)
- ヒトPD-1に結合するが、ヒトPD-1とヒトPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しない単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記シングルドメイン抗体が、ヒトPD-1のR104、D105、F106、H107、M108、S109、及びV110から選択される1つ又は複数の残基を含むエピトープに結合する、請求項1に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記シングルドメイン抗体が、ヒトPD-1のG103、V111、R112、及びA113から選択される1つ又は複数の残基を更に含むエピトープに結合する、請求項1又は2に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記エピトープが、N102、D105、F106、H107、M108、R114、及びR115から選択される1つ、1つ超、又は全ての残基を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記エピトープが、N33、P34、P35、T36、F37、S38、C54、F55、S56、N57、T58、S59、E60、S61、F62、V63、L64、N65、W66、P101、N102、及びG103から選択される1つ、複数、又は全ての残基を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記エピトープが、S60、E61、S62、F63、V64、L65、N66、W67、Y68、R69、M70、S71、G90、Q91、D92、C93、R94、F95、R96、V97、T98、V111、R112、A113、及びR114から選択される1つ、1つ超、又は全ての残基を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記シングルドメインが、ヒト重鎖可変ドメイン(VH)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 配列番号1又は1若しくは2個のアミノ酸置換を有する配列番号1に示されるCDR1、配列番号2又は1から5個のアミノ酸置換を有する配列番号2に示されるCDR2、及び配列番号3又は1から5個のアミノ酸置換を有する配列番号3に示されるCDR3を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 以下のVH配列、配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、又は220のCDR1から3から選択されるCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、若しくは220から選択される配列、又はそれと少なくとも60%、70%、80%、若しくは90%の相同性を有する配列を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 配列番号251又は1若しくは2個のアミノ酸置換を有する配列番号251に示されるCDR1、配列番号252又は1から5個のアミノ酸置換を有する配列番号252に示されるCDR2、及び配列番号253又は1から5個のアミノ酸置換を有する配列番号253に示されるCDR3を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 以下のVH配列、配列番号254、258、262、266、270、274、278、282、286、290、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430、434、438、442、446、450、454、458、又は462のCDR1〜3から選択されるCDR1、CDR2、及びCDR3を含む、請求項11に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 配列番号254、258、262、266、270、274、278、282、286、290、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430、434、438、442、446、450、454、458、若しくは462から選択される配列、又はそれと少なくとも60%、70%、80%、若しくは90%の相同性を有する配列を含む、請求項12に記載のシングルドメイン抗体。
- 毒素、酵素、放射性同位体、半減期延長部分、標識、治療分子、又は他の化学部分にコンジュゲートされている、請求項1から13のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、及びアルブミン結合ペプチド又はヒト血清アルブミンに結合するシングルドメイン抗体からなる群から選択される、請求項14に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- PD-1とPD-L1との相互作用及び/又はPD-1とPD-L2との相互作用を遮断する抗体と競合しない、請求項1から15のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- ヒトV、D、及びJ領域を含むトランスジーンを発現するトランスジェニック齧歯類から得られた又は得ることができる、請求項1から16のいずれか一項に記載の単離されたシングルドメイン抗体。
- 前記齧歯類が、いかなる機能的な内因性の軽鎖及び重鎖も産生しない、請求項17に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体と本質的に同じエピトープに結合する、単離された結合剤。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体とヒトPD-1に対する結合に関して競合する、単離された結合剤。
- 抗体又はその断片である、請求項19又は20に記載の単離された結合剤。
- 前記断片が、ヒト重鎖可変ドメイン(VH)である、請求項21に記載の単離された結合剤。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を含む単離された結合剤。
- 前記シングルドメイン抗体が、PD-1に結合しない第2の結合分子に連結される、請求項23に記載の単離された結合剤。
- 前記第2のシングルドメイン抗体が、免疫腫瘍学標的に結合する、請求項24に記載の単離された結合剤。
- 前記シングルドメイン抗体が、PD-1に結合する第2の結合分子に連結される、請求項23に記載の単離された結合剤。
- 前記結合分子が、PD-1とPDL-1及び/又はPDL-2との相互作用を遮断する、請求項26に記載の単離された結合剤。
- 前記結合分子が抗体又はその断片である、請求項23から27のいずれか一項に記載の単離された結合剤。
- 前記結合分子がヒト重鎖可変ドメイン(VH)である、請求項28に記載の単離された結合剤。
- 毒素、酵素、放射性同位体、半減期延長部分、治療分子、又は他の化学部分にコンジュゲートされている、請求項19から29のいずれか一項に記載の単離された結合剤。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、及びアルブミン結合ペプチド又はヒト血清アルブミンに結合するシングルドメイン抗体からなる群から選択される、請求項30に記載の単離された結合剤。
- 多特異性結合剤又は多価結合剤における請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体の使用。
- 治療剤に連結された、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体又は請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤を含む免疫コンジュゲート。
- 前記治療剤が、毒素、酵素、放射性同位体、又は他の化学部分である、請求項33に記載の免疫コンジュゲート。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項33又は34に記載の免疫コンジュゲート、並びに薬学的担体を含む、医薬組成物。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、又は他の免疫系関連障害を処置する方法であって、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項33及び34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、又は他の免疫系関連障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項33若しくは34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項33若しくは34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、及び他の免疫系関連障害の処置に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項33若しくは34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、乳がん、脳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、腎臓がん、軟部組織肉腫、尿道がん、膀胱がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、尿路上皮癌、白血病、前立腺がん、中皮腫、副腎皮質癌、リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項36に記載の方法、請求項37に記載の使用、又は請求項35に記載のシングルドメイン抗体、結合剤、若しくは医薬組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、請求項33若しくは34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、免疫応答を調節する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 配列番号81から100、221から250、又は463から515から選択される、請求項42に記載の単離された核酸分子。
- 請求項42又は43に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項42若しくは43に記載の核酸、又は請求項44に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 細菌、昆虫、植物、ウイルス、又は哺乳動物細胞である、請求項45に記載の宿主細胞。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を産生する方法であって、宿主細胞において前記結合分子をコードする核酸を発現させる工程及び宿主細胞から結合分子を単離する工程を含む、方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項19から31のいずれか一項に記載の結合剤、請求項33若しくは34に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項35に記載の医薬組成物を含むキット。
- 試験試料中のヒトPD-1の存在を検出する方法であって、前記試料を請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体及び少なくとも1つの検出可能な標識と接触させる工程、並びにヒトPD-1に対する前記シングルドメイン抗体の結合を検出する工程を含む、方法。
- ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しないシングルVHドメイン抗体を産生する方法であって:
a)ヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができないトランスジェニック動物を、PD-1抗原によって免疫する工程、
b)前記動物からライブラリを生成する工程
c)前記ライブラリからシングルVHドメイン抗体を単離する工程
d)ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しないシングルVHドメイン抗体を同定する工程、及び
e)前記抗体を単離する工程
を含む方法。 - 請求項50に記載の方法によって得られた又は得ることができるシングルVHドメイン抗体。
- ヒトPD-1に結合するが、PD-1とPD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断しない、VHドメインを含む単離された重鎖のみの抗体。
- 請求項52に記載の重鎖のみの抗体を産生するトランスジェニック齧歯類。
- 前記シングルドメイン抗体とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結されている、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を含む二特異性分子。
- 前記第2の部分が、抗体、抗体断片、又は抗体模倣体である、請求項54に記載の二特異性分子。
- 前記第2の部分が免疫腫瘍学標的に結合する、請求項54又は55に記載の二特異性分子。
- アゴニストとして使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を含む多価結合剤。
- 前記結合分子が、請求項1から18のいずれか一項に記載の2つ又はそれより多くのシングルドメイン抗体を含む、請求項57に記載の多価結合剤。
- 前記結合分子が、請求項1から18のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、及びPD-1に結合し、PD-L1及び/又はPD-L2との相互作用を遮断するシングルドメイン抗体を含む、請求項57に記載の多価結合剤。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009114335A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
JP2013521769A (ja) * | 2010-03-11 | 2013-06-13 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 生物学的製剤:ヒト化アゴニスト抗pd−1抗体 |
WO2016020856A2 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | MabQuest SA | Immunological reagents |
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WO2016106159A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holding, Inc. | Anti-pd-1 antibodies |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9113120D0 (en) * | 1991-06-18 | 1991-08-07 | Kodak Ltd | Photographic processing apparatus |
GB0115256D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Babraham Inst | Mouse light chain locus |
ES2559002T3 (es) | 2001-10-23 | 2016-02-10 | Psma Development Company, L.L.C. | Anticuerpos contra PSMA |
GB2398784B (en) | 2003-02-26 | 2005-07-27 | Babraham Inst | Removal and modification of the immunoglobulin constant region gene cluster of a non-human mammal |
PL1644412T5 (pl) * | 2003-07-01 | 2019-01-31 | Ucb Biopharma Sprl | Modyfikowane fragmenty Fab przeciwciała |
GB0315450D0 (en) * | 2003-07-01 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
GB0315457D0 (en) * | 2003-07-01 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
GB0400440D0 (en) | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Isis Innovation | Receptor modulators |
BRPI0511782B8 (pt) | 2004-06-03 | 2021-05-25 | Novimmune Sa | anticorpos anti-cd3, uso e método de produção dos mesmos, composição farmacêutica, molécula de ácido nucleico isolada e vetor |
CN101124249B (zh) | 2005-02-18 | 2011-06-29 | 米德列斯公司 | 抗前列腺特异性膜抗原(psma)的人单克隆抗体 |
CA2616859C (en) | 2005-08-03 | 2015-04-14 | Fraunhofer Usa, Inc. | Compositions and methods for production of immunoglobulins |
CA2718705A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Allergan, Inc. | S1p3 receptor inhibitors for treating inflammation |
US20100122358A1 (en) | 2008-06-06 | 2010-05-13 | Crescendo Biologics Limited | H-Chain-only antibodies |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
US20130202623A1 (en) | 2010-02-16 | 2013-08-08 | Nicolas Chomont | Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication |
US20130266567A1 (en) | 2010-12-01 | 2013-10-10 | Haren Arulanantham | Anti-serum albumin binding single variable domains |
JP2015513399A (ja) | 2012-02-22 | 2015-05-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌の治療のために有用なt細胞の存続的集団を作製するための組成物および方法 |
WO2013167883A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Single domain binding molecule |
CN103087171B (zh) | 2012-12-24 | 2015-01-14 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种用于前列腺癌早期诊断和治疗的抗psma/fitc双特异性抗体及其制备方法 |
US10993420B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-04 | Erasmus University Medical Center | Production of heavy chain only antibodies in transgenic mammals |
CN103333249A (zh) | 2013-06-14 | 2013-10-02 | 广州康合生物科技有限公司 | 一种抗前列腺特异性膜抗原(psma)的单克隆抗体及其应用 |
KR102276644B1 (ko) * | 2013-09-04 | 2021-07-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역조절제로서 유용한 화합물 |
US20150201768A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-23 | Thomas J. Bower | Dining napkin with special perforation feature |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
EA201691361A1 (ru) | 2014-01-28 | 2016-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Антитела к lag-3 для лечения гематологических злокачественных опухолей |
KR20150089702A (ko) | 2014-01-28 | 2015-08-05 | 제일모직주식회사 | 신규 화합물, 신규 폴리머, 이를 포함하는 착색제, 이를 포함하는 감광성 수지 조성물 및 컬러필터 |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
CN112851808A (zh) * | 2014-04-25 | 2021-05-28 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Igf-1r抗体及其作为定位载体用于治疗癌症的用途 |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
CN107109459A (zh) * | 2014-11-05 | 2017-08-29 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于分层对阻断pd1/pdl1轴的疗法的无响应者的方法 |
CN108112253B (zh) | 2015-05-18 | 2022-09-23 | 皮里斯制药有限公司 | 抗癌融合多肽 |
CN105061597B (zh) * | 2015-06-09 | 2016-04-27 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法 |
PT3328419T (pt) | 2015-07-30 | 2021-11-26 | Macrogenics Inc | Moléculas de ligação pd-1 e métodos de utilização |
CN106397592A (zh) | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
RU2018116402A (ru) | 2015-10-07 | 2019-11-07 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела, четырехвалентные в отношении костимуляторного tnf-рецептора |
KR102317574B1 (ko) | 2015-11-18 | 2021-10-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Pd1 및/또는 lag3 결합제 |
IL260530B2 (en) | 2016-01-11 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Multispecific and multivalent 41BB-binding fusion proteins, preparations containing them and their uses |
CN116478293A (zh) | 2016-01-12 | 2023-07-25 | 克雷森多生物制剂有限公司 | 治疗分子 |
GB201607968D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Crescendo Biolog Ltd | Chimeric antigen receptor |
WO2017201488A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
IL310340A (en) | 2016-12-07 | 2024-03-01 | Ablynx Nv | Immunoglobulin sites with a single variable enhance serum albumin binding |
EP3565841A1 (en) | 2017-01-06 | 2019-11-13 | Crescendo Biologics Limited | Single domain antibodies to programmed cell death (pd-1) |
CN110520157A (zh) | 2017-02-09 | 2019-11-29 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | 抗-kir3dl1抗体 |
WO2018224439A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Numab Innovation Ag | Novel anti-hsa antibodies |
EP3425763B1 (en) | 2017-07-03 | 2020-11-18 | France Brevets | Coupling interface and method of operation |
TW201920275A (zh) | 2017-07-06 | 2019-06-01 | 荷蘭商米樂斯股份有限公司 | 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體 |
GB201711068D0 (en) | 2017-07-10 | 2017-08-23 | Crescendo Biologics Ltd | Therapeutic molecules binding PSMA |
EP3470426A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-17 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibody |
CA3082321A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Crescendo Biologics Limited | Single domain antibodies that bind to cd137 |
GB201802573D0 (en) | 2018-02-16 | 2018-04-04 | Crescendo Biologics Ltd | Therapeutic molecules that bind to LAG3 |
GB201818460D0 (en) | 2018-11-13 | 2018-12-26 | Crescendo Biologics Ltd | Single domain antibodies that bind human serum albumin |
CA3136598A1 (en) | 2019-05-15 | 2021-11-19 | Grainne Dunlevy | Binding molecules |
-
2018
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2022
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-
2023
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009114335A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
JP2013521769A (ja) * | 2010-03-11 | 2013-06-13 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 生物学的製剤:ヒト化アゴニスト抗pd−1抗体 |
WO2016020856A2 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | MabQuest SA | Immunological reagents |
WO2016062990A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Crescendo Biologics Limited | Transgenic mice |
WO2016106159A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holding, Inc. | Anti-pd-1 antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YU GENG: "SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST IMMUNE CHECKPOINT TARGETS PD-1 AND PD-L1", IMMUNOME RESEARCH, vol. V12 N2 (SUPPL), JPN5020005380, December 2016 (2016-12-01), pages 47, ISSN: 0004784643 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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