JP2020503870A - プログラム細胞死(pd−1)に対するシングルドメイン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができないトランスジェニック動物を、PD-1抗原によって免疫する工程、
b)前記動物からライブラリを生成する工程
c)前記ライブラリからシングルVHドメイン抗体を単離する工程
d)ヒトPD-1に結合するシングルVHドメイン抗体を同定する工程、及び
e)前記抗体を単離する工程
を含む方法も提供する。
(a)実施例において測定されるKDでヒトPD-1に結合する;
(b)MLRアッセイにおいてIL-2分泌を増加させる;
(c)ヒトPD-1及びカニクイザルPD-1に結合する;
(d)マウスPD-1に結合しない;
(e)PD-1に対するPD-L1及び/又はPD-L2の結合を阻害する;
(f)in vivoで腫瘍細胞の成長を阻害する(例えば、実施例において測定した場合に)。
1)D31→G、N32→S(Humabody(登録商標) 1.67);
2)S30→G、D31→G、N32→S、I58→K、A61→T(Humabody(登録商標)1.71);
3)T35→S(1.69);
4)S30→G、N32→S、G56→A、I58→K、A61→T(Humabody(登録商標)1.70);
5)S25→T、N32→S、S53→A、I58→R、A61→T(Humabody(登録商標)1.73);
6)N32→S、I58→K、A61→T、N84→D、I114→T(Humabody(登録商標)1.66);
7)S30→G、Q117→R、M120→T(Humabody(登録商標)1.68);
8)N32→S、T35→S(Humabody(登録商標)1.72);
9)N32→S、G56→A、I58→K、A61→T(Humabody(登録商標)1.62);
10)N32→S、I58→K(Humabody(登録商標)1.65);
11)Q1→E、N32→S、I58→K(Humabody(登録商標)1.64);
12)Q1→E、N32→S、I58→K、A61→T(Humabody(登録商標)1.63)
のうちの1つから選択されるアミノ酸置換を有する。
1.S32→E、D90→E(Humabody(登録商標)1.92)
2.S32→R、D90→E(Humabody(登録商標)1.99)
3.S32→Y、D90→E(Humabody(登録商標)1.89)
4.S32→E、D90→E A61→T(Humabody(登録商標)1.84)
5.D85→E A60→T(Humabody(登録商標)1.77)
6.S32→T、D90→E A60→T(Humabody(登録商標)1.82)
のうちの1つから選択されるアミノ酸置換を有する。
a)トランスジェニック齧歯類をPD-1抗原によって免疫する工程であって、前記齧歯類が、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができない工程、
b)ヒト重鎖のみの抗体を単離する工程
を含む方法にも関する。
a)トランスジェニック齧歯類をPD-1抗原によって免疫する工程であって、前記齧歯類が、再構成されていないヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現し、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができない工程、
b)前記マウスからVHドメイン配列を含む配列のライブラリを生成する工程、及び
c)前記ライブラリからVHドメイン配列を含む配列を単離する工程
を含む方法にも関する。
a)アミノ酸配列をコードする核酸配列の組、コレクション、又はライブラリを提供する工程;及び
b)PD-1に結合することができる/PD-1に対して親和性を有するアミノ酸配列に関して前記組、コレクション、又はライブラリをスクリーニングする工程;及び
c)PD-1に結合することができる/親和性を有するアミノ酸配列(複数)を単離する工程
を含みうる。
Tg/TKOマウスの構築
内因性の重鎖及び軽鎖抗体発現に関して沈黙化されているバックグラウンド内の生殖系列構成にヒト重鎖抗体トランスジェニック座を有するマウス(トリプルノックアウト、又はTKO)を、既に記述されているとおりに作製した(国際公開第2004/076618号、国際公開第2003/000737号、Renら、Genomics, 84, 686, 2004;Zouら、J. Immunol., 170, 1354, 2003、及び国際公開第2016/062990号)。簡単に説明すると、トランスジェニックマウスを、CH1ドメイン、マウスエンハンサー、及び調節領域を欠如するマウス免疫グロブリン定常領域遺伝子と組み合わせて過剰なヒトVH、D、及びJ遺伝子を含む酵母人工染色体(YAC)を、新鮮な受精卵母細胞の前核にマイクロインジェクション後に誘導した。酵母人工染色体(YAC)は、酵母における非常に大きいDNAインサートのクローニングのために使用することができるベクターである。天然の酵母染色体のように挙動するために必須である3つ全てのシス作用構造エレメント(自律複製配列(ARS)、セントロメア(CEN)、及び2つのテロメア(TEL))を含むことに加えて、大きいDNAインサートを受容するその許容量によって、それらは酵母細胞における染色体様安定性、及び伝播の正確性にとって必要な最小のサイズ(150kb)に達することができる。YACの構築及び使用は当技術分野で周知である(例えば、Bruschi, C.V.及びGjuracic, K. Yeast Artificial Chromosomes, Encyclopedia of Life Sciences, 2002, Macmillan Publishers Ltd., Nature Publishing Group/www.els.net)。
免疫のための抗原
免疫は、R&D社から購入した組換えヒトPD-1 Fcキメラ、カタログ番号1086-PD、ロット番号FVQ081502B又はFVQ081503Aを使用した。
免疫プロトコール
8〜12週齢のTg/TKOマウスの各々に、フロイント完全アジュバント中で乳化した組換え精製ヒトPD-1-Fcタンパク質の50μg又は10μgのいずれかの初回プライミング用量を投与し、皮下に送達した後、フロイントの不完全アジュバント中で乳化した組換えタンパク質10μgの3回の追加免疫も同様に最初のプライミング後の様々な間隔で皮下投与した。組換え精製ヒトPD-1タンパク質抗原10μg又は20μgの最終用量を、リン酸緩衝食塩水中、アジュバントの非存在下で腹腔内に投与した。
血清のELISA
血清を免疫の前後にマウスから収集し、PD-1抗原による免疫に応答した血清中PD-1/Fc反応性重鎖抗体の存在に関してELISAによってチェックした。Nunc Maxisorpプレート(Nunc社、カタログ番号443404)を、1μg/ml組換えhuPD-1-FcのPBS(R&D 1086-PD)中の溶液、又はhPD-1 HISのPBS R&D(8986-PD又は9047-PD)中の溶液のいずれかによって4℃で一晩コーティングした。プレートを、0.05%(容積/容積v)Tween(登録商標)20(Sigma P1379)を補充したPBS(PBSタブレット、Oxoid社、カタログ番号BR0014G)を使用して洗浄した後、Tween 20を添加しないPBSによって洗浄した。非特異的タンパク質相互作用を遮断するために、3%(重量/体積)スキムミルク粉末(Marvel(登録商標))のPBS溶液をウェルに添加し、プレートを室温で少なくとも1時間インキュベートした後、不要物を捨てた。
免疫したマウスからのライブラリの生成
組織収集及びホモジナイゼーション
上記の免疫したマウスからのライブラリの生成は、以下に概要するライブラリ生成の標準プロトコールに従った。
脾臓:上清400μlを総RNAの調製のために使用した。RNAを、Qiagen RNeasy(登録商標)キット(カタログ番号74104)を使用して製造元のプロトコールに従って抽出した。
これらの試験においてファージミドベクターpUCG3を使用した。通常のPCRに基づく方法を使用して、増幅したVH配列からVHファージミドライブラリを構築した。簡単に説明すると、以下の手順を使用した:
VH/ファージミドPCR産物を、動物起源毎にプールし、Fermentas PCR精製キット(カタログ番号K0702)を使用して製造元の説明書に従って精製した。最終的な溶出は、H2O 22μl中であった。
PD-1結合VHの単離のための選択戦略及び最適化
ライブラリファージストックの調製及びファージディスプレイ選択は、公表された方法(Antibody Engineering、Benny Lo編、8章、161〜176頁、2004)に従って実施した。ほとんどの場合、パニングアプローチと組み合わせたファージディスプレイを使用して、結合VHドメインを単離した。しかし、可溶性選択及びストレス(例えば、熱)下で実施する選択を含む、多様な異なる選択方法が当技術分野において十分に記載されている。
a)シャッフリング(Antibody Engineering、Benny Lo編、19章、327〜343頁、2004);
b)無作為化オリゴヌクレオチド及びファージディスプレイ技術を使用したCDR3領域の標的無作為化(Mainら、J Pharmacol Exp Ther. 2006年12月;319頁(3):1395〜404頁)及び
c)リボソームディスプレイ。
CHOヒトPD1細胞に対する結合及びPD-L1結合PD-1の阻害に関するペリプラズム抽出物のスクリーニング
ライブラリの選択後、ヒトPD-1を発現するCHO細胞に結合し、組換えヒトPD-1タンパク質と組換えヒトPD-L1タンパク質との間の相互作用を阻害する特異的VHを、細菌ペリプラズム抽出物のシングルポイントスクリーニングによって同定した。
シークエンシング
上記のように同定した各々の個々のVHクローンをファージミドからシークエンシングし、VH生殖系列及びCDR3アミノ酸類似性に基づいて群分けした。代表的なクローンを更に特徴付けした。更なるクローンを、Table 1(表1)に示されるクローン1.1の配列最適化によって生成した。標準的な方法を最適化のために使用した。上記のように単離されたクローン1.1から1.40を、単一のファミリーに群分けした。クローン1.41〜1.115は、クローン1.1の配列最適化多様体である。
精製VHの調製及び特徴付け
a)精製VHの調製
精製VHを、ペリプラズム抽出物のニッケル-アガロースアフィニティクロマトグラフィー精製のために、VH C末端6xHISタグを使用することによって得た。各VHの開始培養物を、2%(重量/体積)グルコース+100μg/mlアンピシリンを補充した2×TY培地(2×TYブロス(Melford社、カタログ番号M2103)中、250rpmで振とうさせながら30℃で一晩成長させた。次いでこの一晩培養物を使用して2×TY培地50ml〜200mlを接種し、250rpmで振とうさせながら37℃でおよそ6〜8時間(OD600=0.6〜1.0となるまで)インキュベートした。培養物を3200rpmで10分間遠心分離し、細胞ペレットを100μg/mlアンピシリン+1mM IPTGを含む新鮮な2×TYブロス中に再懸濁した。振とうフラスコを30℃及び250rpmで一晩インキュベートした。培養物を再度、3200rpmで10分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞ペレットを、氷冷抽出緩衝液(20%(重量/体積)スクロース、1mM EDTA、50mM Tris-HCl pH8.0、又は50mM MOPS)中で軽くピペッティングして再懸濁した後、1:5希釈した氷冷抽出緩衝液で更に希釈した。細胞を氷中で30分間インキュベートした後、4500rpm、4℃で15分間遠心分離させた。上清を、イミダゾール(Sigma社、カタログ番号I2399-最終濃度10mM)及び予め平衡にしたニッケルアガロースビーズ(Qiagen社、Ni-NTA 50%溶液、カタログ番号30210)を含むチューブに移した。VH結合を軽く振とうさせながら4℃で2時間進行させた。ビーズをpolyprepカラム(BioRad社、カタログ番号731-1550)に移し、上清を重力流によって捨てた。カラムをPBS+0.05% Tween(登録商標)によって3回洗浄後、PBS/20mMイミダゾール5mlによって3回洗浄した。VHを、PBS/250mMイミダゾールを使用してカラムから溶出した。イミダゾールを、NAP-5カラム(GE Healthcare社、17-0853-01)による緩衝液交換及びPBSによる溶出によって精製VH調製物から除去した。精製VHの収率を、分光光度法によって推定し、SDS PAGEを使用して純度を評価した。
精製VHをHTRFアッセイ緩衝液によって連続希釈し、実施例1に既に記述されているようにHTRF PD-1:PD-L1阻害アッセイにおいて試験し、IC50値を決定した。これらを以下のTable 3(表3)に示す。
親の(非最適化)シングルドメイン抗体と比較して改善された活性及び/又は発現レベルを有する配列最適化シングルドメイン抗体を、最初に、FMATエピトープ競合アッセイにおいてCHOヒトPD-1細胞に対する親クローン1.1又は部分的に最適化したHumabody(登録商標)1.57の結合と競合することができるか否かに関して細菌ペリプラズム抽出物を試験することによって同定した。
VHがPD-1:PD-L1遮断の結果としてトランスフェクトJurkat細胞における機能的応答を増加させる能力を、NFAT-ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。NFAT応答エレメントと共にプロモーターの制御下でヒトPD-1及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するJurkatレポーター細胞株、並びにテトラサイクリン誘導プロモーターの制御下でT細胞受容体活性化因子及びヒトPD-L1を発現するCHO細胞株を、標準的な方法によって生成した。細胞をバルクで調製した後、液体窒素中で凍結保存した。
精製VHを、HTRF結合アッセイフォーマットにおいて、ヒトPD-1(R&D Systems社、カタログ番号1086-PD)、カニクイザルPD-1(Acro Biosystems社、カタログ番号PD-1-C5254)及びマウスPD-1(R&D Systems社、カタログ番号1021-PD)に対するその結合能に関して試験した。全ての試薬及び連続希釈したVHを、PBS、0.1% BSA、及び0.4Mフッ化カリウムを含むアッセイ緩衝液中で調製した。試料又はアッセイ緩衝液(非特異的結合)を、黒色384ウェル浅型アッセイプレートにおいて、2nMヒト/カニクイザル又はマウスPD-1、1nM抗ヒト-FcクリプテートPAb(Cisbio社、カタログ番号61HFCKLB)、及び30nM抗His-D2(CisBio社、カタログ番号61HISDLA)と共に室温で少なくとも3時間インキュベートした。620nm及び665nmでの時間分解蛍光発光をBMG PHERAstarプレートリーダーにおいて337nmで励起後に測定した。HTRF比((665nm発光/620nm発光)×10000)を計算し、データを(非特異的結合)に関して補正し、特異的結合シグナルを生じた。
精製VHをFMATアッセイ緩衝液中で連続希釈し、上記のようにCHOヒトPD-1細胞に対する結合に関して、及びCHOヒトPD-1細胞に対するヒトPD-L1結合の阻害に関して試験した。精製した一価及び多価VHがCHOヒトPD-1細胞に対するPD-L1及びPD-L2の結合をそれぞれ阻害する能力を、FMAT阻害アッセイ(図4)を使用して確認した。
プレートを室温で2時間インキュベートした後、Mirrorballプレートリーダー(TTP)において488nm及び640nmで励起後、FL2(502nm〜537nm)及びFL5(677〜800nm)チャネルにおいて蛍光を測定した。データは、非特異的結合対照ウェルから決定したバックグラウンドシグナルを差し引いた後の総結合対照の%(すなわち、%対照)として表記した。
多価VH構築物の機能的活性を、上記のようなヒトPD-1レポーター遺伝子アッセイにおいて試験し、EC50値を決定した。これらを以下のTable 8(表9)に示す。例としてのデータを図9に示す。非ブロッキングVH(1)は、配列番号587を有する。非ブロッキングVH(2)は、配列番号588を有する。ブロッキング効果は、10から25倍増強されうる。
VH及び多価VH構築物の血清中安定性を、マウス血清(Sigma社、M5905)中で0、1、4、又は7日間インキュベーション後のその活性を測定することによって評価した。プレインキュベートした試料を連続希釈し、実施例3において既に記述したように1.57エピトープ競合アッセイにおいて試験した。血清とのインキュベーション後に観察された活性の損失はわずかであった(図5)。試験したHumabody(登録商標)分子は、1.57、1.64、1.57-4GS-MSA、及び1.92であった。例としてのデータを図5a及び図5bに示す。
T細胞に対する一価のシングルドメイン抗体及び多価結合剤の結合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。末梢血単核球(PBMC)をヒト血液から密度勾配遠心分離によって単離した後、CD4+T細胞を、ネガティブ選択単離キットを使用して製造元のプロトコール(Miltenyi Biotech社、カタログ番号130-096-533)に従って精製した。T細胞を、10% FBS、2mMグルタミン、1×ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI培地中で2.5μg/ml PHAによって2〜4日間刺激した。細胞を96ウェルプレート(75000個/ウェル)に移し、PBS/1% BSAによって10分間ブロックした後、染色緩衝液(PBS/1% BSA)中で連続希釈したVHと共に4℃で1時間インキュベートした。細胞を遠心分離によって染色緩衝液によって洗浄した後、10μg/mlビオチン化抗His抗体と共に4℃で40分間インキュベートした。細胞を再度洗浄し、ストレプトアビジンAlexa Fluor-488(10μg/ml)、及び1:5000希釈したLive Dead近IR染料(Molecular Probes社、カタログ番号L10119)によって4℃で30分間染色した。更に洗浄後、細胞を固定し、蛍光をフローサイトメトリーによって測定した。EC50値をTable 10(表11)に示す。生細胞でゲート設定したCD4+T細胞の染色の例としての結合曲線データを図6に示す。
精製VHを、サイズ排除クロマトグラフィーに供した。簡単に説明すると、精製VHを、酢酸Na pH5.5、150mM NaCl、又はPBS pH7.4のいずれかの中で0〜14日間、4℃又は40℃のいずれかで貯蔵した後、Waters ACQUITY BEH 125Å SECカラム上での分離のために、PDA検出器(280nmでの検出)を含むWaters H-Class Bio UPLCを使用して様々な時点で分析した。試料を、10μl体積で注入し、200mM NaCl、100mMリン酸ナトリウム、pH7.4+5%プロパン-1-オールを含む移動相によって流速0.4ml/分で実行した。データを6分間収集し、開始時(T=0)に存在している量と比較して貯蔵後に残っている単量体ピークの面積を計算した。40℃で14日間インキュベートした抗PD-1 VHシングルドメイン抗体の例をTable 11(表12)に例証する。4℃で14日間インキュベート後、有意な変化は認められなかった。
単球を、ヒト末梢血単核球(PBMC)から単離し、STEMCELL Technologies樹状細胞分化培地、又はGM-CSF及びIL-4を使用して樹状細胞に7日間分化させた。樹状細胞を、同種異系CD4+T細胞と共に培養し、磁気分離を介してPBMCから単離した。共培養物を、PD-1特異的Humabody(登録商標)又は対照の存在下で2日間インキュベートした。T細胞刺激を、増殖アッセイ又は細胞上清からのサイトカイン定量によって測定した。
結合速度論を、以下に記載される方法を使用して測定した。
ヒトPD-1-huFcに対するある特定のVHシングルドメイン抗体結合の結合速度論を、Biacore T200機器(GE Healthcare社)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって測定した。組換えヒトPD-1-huFcを、pH5.5の10mM酢酸ナトリウム中で0.1〜0.01mg/ml溶液の範囲の抗原を使用して、標準的なアミンカップリングによってCM5センサーチップ(GE Healthcare社)に固定した。参照フローセルでは、ブランク固定を実施した。単一サイクル速度論アッセイを使用して、相互作用を調べ、各Humabody(登録商標)の3倍希釈シリーズを最高濃度30nMから5点濃度で作製した。結合速度論は、Humabody(登録商標)をHBS EP+緩衝液中でチップ表面に流速30μl/分で流すことによって追跡した。結合工程の各々の接触時間は180秒間であり、解離工程は1200〜3600秒まで変化した。データを、Biacore T200評価ソフトウェアを使用してダブルリファレンスを差し引いた後に、1:1結合モデルにフィットさせた。計算した親和性及び速度論定数を以下のTable 13(表13)に示す。
単一サイクル速度論アッセイを使用して、Biacore T200機器(GE Healthcare社)上でヒトPD-1とHumabody(登録商標)との相互作用を調べた。Strepタグ付き組換えヒトPD-1を、標準的なBiacore試薬を使用して、CM-5チップの1つのフローセルにアミンカップリングして、低密度表面(14RU)を作製した。参照フローセルでは、ブランク固定を実施した。各Humabody(登録商標)の3倍希釈シリーズを、最高濃度25nMから5点濃度で作製した。結合速度論は、Humabody(登録商標)をHBS EP+緩衝液中でチップ表面に流速30μl/分で流すことによって追跡した。結合工程の各々の接触時間は180秒間であり、解離工程は3300秒であった。データを、Biacore T200評価ソフトウェアを使用してダブルリファレンスを差し引いた後に、1:1結合モデルにフィットさせた。計算した親和性及び速度論定数を以下のTable 11(表14)に示す。
単一サイクル速度論アッセイを使用して、ヒトFcタグ付きPD-1とHumabody(登録商標)との相互作用をBiacore T200機器(GE Healthcare社)において試験した。プロテインGを、CM-5チップの2つのフローセルにアミンカップリングした。ヒトFcタグ付き組換えヒトPD-1を、フローセルの1つに捕捉した。他方を、参照フローセルとして使用した。各々のHumabody(登録商標)の3倍希釈シリーズを、50〜150nMの範囲内の最高濃度から5点濃度で作製した。結合速度論は、Humabody(登録商標)をHBS EP+緩衝液中でチップ表面に流速30μl/分で流すことによって追跡した。結合工程の各々の接触時間は180秒間であり、解離工程は3600秒であった。データを、Biacore T200評価ソフトウェアを使用してダブルリファレンスを差し引いた後に、1:1結合モデルにフィットさせた。計算した親和性及び速度論定数を以下のTable 15(表15)に示す。
多価構築物
上記の多価構築物を、Xが2、4、6、又は9であるペプチドリンカー(G4S)xを使用して、単離されたVH核酸配列を連結させることによって生成し、タンパク質を発現させた。使用した技術は、標準的な分子生物学技術に基づいた。
皮下MC38マウス結腸腺癌を有するHuGEMM PD-1モデルにおけるHumabody(登録商標)化合物のin vivo有効性
PD-1 HuGEMMマウスは、C57BL/6マウスにおいてヒト化エクソン2を含むキメラヒト/マウスPD-1遺伝子(h/mPD-1)を有する遺伝子操作されたマウスモデル(GEMM)である。マウスはCrown Biosciences社が作製し、試験はCrown社が実行及び実施した。
Claims (44)
- 以下のCDR1、2、及び3の組合せ:配列番号1、2、3;配列番号5、6、7;配列番号9、10、11;配列番号13、14、15;配列番号17、18、19;配列番号21、22、23;配列番号25、26、27;配列番号29、30、31;配列番号33、34、35;配列番号37、38、39;配列番号41、42、43;配列番号45、46、47;配列番号49、50、51;配列番号53、54、55;配列番号57、58、59;配列番号61、62、63;配列番号65、66、67;配列番号69、70、71;配列番号73、74、75;配列番号77、78、79;配列番号101、102、103;配列番号105、106、107;配列番号109、110、111;配列番号113、114、115;配列番号117、118、119;配列番号121、122、123;配列番号125、126、127;配列番号129、130、131;配列番号133、134、15;配列番号137、18、139;配列番号141、142、143;配列番号145、146、147;配列番号149、150、151;配列番号153、154、155;配列番号157、158、159;配列番号161、162、163;配列番号165、166、167;配列番号169、170、171;配列番号173、174、175;配列番号177、178、179;配列番号181、182、183;配列番号185、186、187;配列番号189、190、191;配列番号193、194、195;配列番号197、198、199;配列番号201、202、203;配列番号205、206、207;配列番号209、210、211;配列番号213、214、215;配列番号217、218、219;配列番号221、222、223;配列番号225、226、227;配列番号229、230、231;配列番号233、234、235;配列番号237、238、239;配列番号241、242、243;配列番号245、246、247;配列番号249、250、251;配列番号253、254、255;配列番号257、258、259;配列番号261、262、263;配列番号265、266、267;配列番号269、270、271;配列番号273、274、275;配列番号277、278、279;配列番号281、282、283;配列番号285、286、287;配列番号289、290、291;配列番号366、367、368;配列番号370、371、372;配列番号374、375、376;配列番号378、379、380;配列番号382、383、384;配列番号386、387、388;配列番号390、391、392;配列番号394、395、396;配列番号398、399、400;配列番号403、403、404;配列番号406、407、408;配列番号410、411、412;配列番号414、415、416;配列番号418、419、420;配列番号422、423、425;配列番号426、427、428;配列番号430、431、432;配列番号434、436、436;配列番号438、439、440;配列番号442、443、444;配列番号446、447、448;配列番号450、451、452;配列番号454、455、456;配列番号458、459、460;配列番号462、463、464;配列番号466、467、468;配列番号470、471、472;配列番号474、475、476;配列番号478、479、480;配列番号482、483、484;配列番号486、487、488;配列番号490、491、492;配列番号494、495、496;配列番号498、499、500;配列番号502、503、504;配列番号506、507、508;配列番号510、511、512;配列番号514、515、516;配列番号518、519、520;配列番号522、523、524;配列番号526、527、528、又は配列番号530、531、532のうちの1つを含むヒトPD-1に結合する単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、280、284、288、292、369、373、377、381、385、389、393、397、401、405、409、413、417、421、425、429、433、437、441、445、449、453、457、461、465、469、473、477、481、485、489、493、497、501、505、509、513、517、521、525、529、若しくは533から選択される配列、又はそれらと少なくとも60%、70%、80%、若しくは90%相同性を有する配列を含む、請求項1に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 毒素、酵素、放射性同位体、半減期延長部分、標識、治療分子、又は他の化学部分にコンジュゲートされている、請求項1又は2に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、及びアルブミン結合ペプチド又はヒト血清アルブミンに結合するシングルドメイン抗体からなる群から選択される、請求項3に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- ヒトV、D、及びJ領域を含むトランスジーンを発現するトランスジェニック齧歯類から得られた又は得ることができる、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 前記齧歯類が、いかなる機能的な内因性の軽鎖及び重鎖も産生しない、請求項5に記載の単離されたVHシングルドメイン抗体。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体と本質的に同じエピトープに結合する、単離された結合剤。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体とヒトPD-1に対する結合に関して競合する、単離された結合剤。
- 抗体又はその断片である、請求項7又は8に記載の単離された結合剤。
- 前記断片が、Fab、Fab′、F(ab′)2、dAb、Fd、Fv、又は一本鎖Fv断片、ヒト重鎖可変ドメイン(VH)、又は単離されたCDRである、請求項9に記載の単離された結合剤。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を含む単離された結合剤。
- 前記シングルドメイン抗体が、PD-1に結合しない第2の結合分子に連結される、請求項11に記載の単離された結合剤。
- 前記第2のシングルドメイン抗体が、免疫腫瘍学標的に結合する、請求項12に記載の単離された結合剤。
- 前記シングルドメイン抗体が、同じ、重複する、又は異なるエピトープでPD-1に結合する第2の結合分子に連結される、請求項11に記載の単離された結合剤。
- 前記結合分子が抗体又はその断片である、請求項7から14のいずれか一項に記載の単離された結合剤。
- 前記結合分子がヒト重鎖可変ドメイン(VH)である、請求項15に記載の単離された結合剤。
- 毒素、酵素、放射性同位体、半減期延長部分、治療分子、又は他の化学部分にコンジュゲートされている、請求項7から16のいずれか一項に記載の単離された結合剤。
- 前記半減期延長部分が、アルブミン結合部分、トランスフェリン結合部分、ポリエチレングリコール分子、組換えポリエチレングリコール分子、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンの断片、及びアルブミン結合ペプチド又はヒト血清アルブミンに結合するシングルドメイン抗体からなる群から選択される、請求項17に記載の単離された結合剤。
- 多特異性結合剤又は多価結合剤における請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体の使用。
- 治療剤に連結された、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体又は請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤を含む免疫コンジュゲート。
- 前記治療剤が、毒素、酵素、放射性同位体、又は他の化学部分である、請求項20に記載の免疫コンジュゲート。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、並びに薬学的担体を含む、医薬組成物。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、又は他の免疫系関連障害を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、又は他の免疫系関連障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物。
- がん、免疫障害、神経疾患、炎症障害、アレルギー、移植拒絶反応、ウイルス感染症、免疫不全、及び他の免疫系関連障害の処置に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、又は請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、乳がん、脳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、腎臓がん、軟部組織肉腫、尿道がん、膀胱がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、胸腺腫、尿路上皮癌、白血病、前立腺がん、中皮腫、副腎皮質癌、リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、胃がん、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項23に記載の方法、請求項24に記載の使用、又は請求項26に記載のシングルドメイン抗体、結合剤、若しくは医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、免疫応答を調節する方法。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 配列番号293から365、又は534から575から選択される、請求項29に記載の単離された核酸分子。
- 請求項29又は30に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項29若しくは30に記載の核酸、又は請求項31に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 細菌、酵母、昆虫、植物、ウイルス、又は哺乳動物細胞である、請求項32に記載の宿主細胞。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を産生する方法であって、宿主細胞において前記結合分子をコードする核酸を発現させる工程及び宿主細胞から結合分子を単離する工程を含む、方法。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体、請求項7から18のいずれか一項に記載の結合剤、請求項20若しくは21に記載の免疫コンジュゲート、又は請求項22に記載の医薬組成物を含むキット。
- 試験試料中のヒトPD-1の存在を検出する方法であって、前記試料を請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体及び少なくとも1つの検出可能な標識と接触させる工程、並びにヒトPD-1に対する前記シングルドメイン抗体の結合を検出する工程を含む、方法。
- ヒトPD-1に結合するシングルVHドメイン抗体を産生する方法であって、
a)ヒト重鎖V遺伝子を含む核酸構築物を発現するが、機能的な内因性の軽鎖又は重鎖を作製することができないトランスジェニック動物を、PD-1抗原によって免疫する工程、
b)前記動物からライブラリを生成する工程、
c)前記ライブラリからシングルVHドメイン抗体を単離する工程、
d)ヒトPD-1に結合するシングルVHドメイン抗体を同定する工程、及び
e)前記抗体を単離する工程
を含む、方法。 - 請求項37に記載の方法によって得られた又は得ることができるシングルVHドメイン抗体。
- ヒトPD-1に結合するVHドメインを含む、単離された重鎖のみの抗体。
- 請求項39に記載の重鎖のみの抗体を産生するトランスジェニック齧歯類。
- ヒトV、D、及びJ座を発現するが、機能的な内因性のラムダ及びカッパ軽鎖及び重鎖を産生しないトランスジェニックマウスから得られた又は得ることができる、ヒトPD-1に結合するVHドメインを含む重鎖のみの抗体。
- 前記シングルドメイン抗体とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結されている、請求項1から6のいずれか一項に記載のシングルドメイン抗体を含む二特異性分子。
- 前記第2の部分が、抗体、抗体断片、又は抗体模倣体である、請求項42に記載の二特異性分子。
- 前記第2の部分が免疫腫瘍学標的に結合する、請求項42又は43に記載の二特異性分子。
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