JP2020513777A - 新規の遺伝子スイッチ発現系を介したポリペプチドの発現のモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて、電子的に提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2018年1月9日に作成された前記ASCIIコピーは、50471_706_601_SL.txtと名付けられ、421,163バイトのサイズである。
本明細書で言及される、全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、参照により具体的かつ個別に組み込まれることが指し示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の記載および例は、本開示の実施形態について、詳細に例示する。本開示は、本明細書で記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして、変動しうることを理解されたい。当業者は、本開示には、多数の変動および改変がなされ、これらは、その範囲内に包含されることを認識するであろう。
以下の定義は、当技術分野における定義を補完し、本出願へと方向付けられ、いかなる関連または非関連の案件、例えば、共同所有される、いかなる特許または出願にも帰属しない。本明細書で記載される方法および材料と、同様または同等である、任意の方法および材料を、本開示の試験の実施において使用しうるが、本明細書では、好ましい材料および方法について記載する。したがって、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態について記載することだけを目的とするものであり、限定的であることを意図するものではない。
遺伝子操作の分野では、遺伝子発現の精密な制御は、発生および他の生理学的過程について研究し、これを操作し、制御するための貴重なツールである。遺伝子発現は、多数の特異的なタンパク質間相互作用を伴う、複雑な生物学的過程である。緊密に調節された誘導性遺伝子発現系または「遺伝子スイッチ」は、遺伝子治療、細胞内の、大スケールのタンパク質の作製、細胞ベースのハイスループットのスクリーニングアッセイ、機能的なゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の調節など、多様な適用に有用である。しかし、治療のためには、調節され、局在化された発現が、オフターゲット作用を防止するのに重要である。本明細書では、必要とされる場合に、かつ、標的細胞の特異的近傍、または特異的位置において、サイトカインなど、異種遺伝子の発現を調節する手段が提示される。本明細書では、さらに、サイトカインなど、異種遺伝子の発現を調節する方法であって、例えば、サイトカインが、リガンド誘導性プロモーターの制御下にある方法が提示される。場合によって、方法は、リガンドの非存在下で、異種遺伝子発現の基礎レベルの低下または非存在を結果としてもたらす。さらなる実施形態では、リガンド誘導性プロモーターは、遺伝子スイッチのリガンド誘導性プロモーターである。本明細書では、さらに、サイトカインなど、異種遺伝子の、操作細胞からの発現を調節する方法が提示される。本明細書における操作細胞とは、その天然状態または内因性状態から改変された細胞である。操作細胞の例は、改変された(例えば、ポリヌクレオチドの、細胞へのトランスフェクションにより)、本明細書で記載される細胞である。場合によって、操作細胞は、操作免疫エフェクター細胞でありうる。1つの場合には、操作細胞は、T細胞である。別の場合には、操作細胞は、NK細胞である。1つの場合には、リガンドで異種遺伝子の発現を誘導する前に、操作細胞を活性化させる。別の場合には、細胞を抗原へと曝露することにより、操作細胞を活性化させる。抗原は、操作細胞が発現する抗原結合性ポリペプチドにより認識される抗原でありうる。抗原は、腫瘍抗原または感染性疾患抗原でありうる。1つの場合には、操作細胞は、このような抗原に結合する、抗原結合性ポリペプチドを含みうる。
本明細書で記載される方法および組成物に有用なポリヌクレオチドベクターは、「医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準」(GMP)に適合するベクターでありうる。例えば、GMPベクターは、非GMPベクターより純粋でありうる。場合によって、純度は、バイオバーデンにより測定することができる。例えば、バイオバーデンは、ベクター組成物中の、好気性細菌、嫌気性細菌、芽胞形成菌、真菌、またはこれらの組合せの存在または非存在でありうる。場合によって、純粋なベクターは、低内毒素または内毒素非含有でありうる。純度は、二本鎖プライマーウォーキングシーケンシングによってもまた測定することができる。プラスミドの同一性は、ベクターの純度を決定する源泉でありうる。本開示のGMPベクターは、非GMPベクターより、10%〜99%純粋でありうる。GMPベクターは、バイオバーデン、内毒素、シーケンシング、またはこれらの組合せの存在により測定される通り、非GMPベクターより、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%純粋でありうる。
本明細書ではまた、本明細書で記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの発現および機能性を容易とする、IRESエレメントを含む構築物も開示される。本明細書で使用される「内部リボソーム進入部位(IRES)」という用語は、内部リボソーム進入部位を意味することが意図されうる。IRES配列を含むベクター内では、第1の遺伝子が、その独自の5’−UTRを伴う機構である、キャップ依存性のリボソーム走査により翻訳されうるのに対し、後続の遺伝子の翻訳は、リボソームの、IRESへの直接的な動員により、キャップ非依存的に達せられうる。IRES配列は、真核リボソームが結合し、5’キャップ末端に結合せずに、翻訳を開始することを可能としうる。IRES配列は、1つの転写物からの、複数の遺伝子の発現を可能としうる(Mountford and Smith 1995)。
また、本明細書で記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの発現および機能性を促進するリンカーを含む構築物も開示される。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチド内で用いることができる。ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチドを含むベクターと適合性である末端構造を創出するように付加されうる、所望の制限部位を含有する、DNAの二本鎖セグメントでありうる。場合によって、ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを修飾するために有用でありうる。例えば、ポリヌクレオチドリンカーを含む、ベクターの修飾は、複数のクローニング部位の変化、またはポリヒスチジンテールの付加でありうる。ポリヌクレオチドリンカーはまた、平滑末端インサートDNAの末端を、制限酵素により切断され、粘着末端を伴うベクターへのクローニングに適応させるのに使用することもできる。ポリヌクレオチドリンカーの使用は、ベクターへの平滑末端ライゲーションより効率的な場合があり、後段の適用において、インサートを、ベクターから放出する方法をもたらしうる。場合によって、インサートは、治療適用に有用なポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列でありうる。場合によって、リンカーは、切断型リンカーでありうる。
本明細書では、遺伝子スイッチポリペプチド、リガンド誘導性遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびにこれらのポリペプチドおよび/またはポリヌクレオチドを組み込む方法および系が提示される。
本明細書では、遺伝子スイッチポリペプチドおよびサイトカイン、またはこれらの変異体もしくは誘導体をコードするポリヌクレオチド、ならびにこれらを組み込む方法および系が提示される。サイトカインとは、細胞のシグナル伝達に関与する、約5〜20kDaの間の、小型タンパク質の類別である。一部の場合には、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、または腫瘍壊死因子を含む。一部の実施形態では、ケモカインは、細胞の遊走を導く、化学誘引物質としての役割を果たし、4つのサブファミリー:CXC、CC、CX3C、およびXCへと分類される。例示的なケモカインは、CCサブファミリー:CCL1、CCL2(MCP−1)、CCL3、CCL4、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9(またはCCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、およびCCL28;CXCサブファミリー:CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、およびCXCL17;XCサブファミリー:XCL1およびXCL2;ならびにCX3CサブファミリーであるCX3CL1に由来するケモカインを含む。
一部の実施形態では、誘導性遺伝子スイッチの調節のために使用されるリガンドは、以下:N−[(1R)−1−(1,1−ジメチルエチル)ブチル]−N’−(2−エチル−3−メトキシベンゾイル)−3,5−ジメチルベンゾヒドラジド(ベレジメクスともまた称する)、(2S,3R,5R,9R,10R,13R,14S,17R)−17−[(2S,3R)−3,6−ジヒドロキシ−6−メチルヘプタン−2−イル]−2,3,14−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−2,3,4,5,9,11,12,15,16,17−デカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン;N’−(3,5−ジメチルベンゾイル)−N’−[(3R)−2,2−ジメチル−3−ヘキサニル]−2−エチル−3−メトキシベンゾヒドラジド;5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;2−メトキシ−ニコチン酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(4−エチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−N’−(4−エチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;および3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジドのうちのいずれかから選択しうるがこれらに限定されない。
本明細書で開示されるポリペプチドおよびタンパク質(これらの機能的部分および機能的変異体を含む)は、1または複数の、天然アミノ酸の代わりに、合成アミノ酸を含みうる。当技術分野では、このような合成アミノ酸が公知であり、例えば、アミノシクロヘキサンカルボン酸、ノルロイシン、α−アミノn−デカン酸、ホモセリン、S−アセチルアミノメチル−システイン、trans−3−ヒドロキシプロリンおよびtrans−4−ヒドロキシプロリン、4−アミノフェニルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、4−クロロフェニルアラニン、4−カルボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリンβ−ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、N’−ベンジル−N’−メチル−リシン、N’,N’−ジベンジル−リシン、6−ヒドロキシリシン、オルニチン、α−アミノシクロペンタンカルボン酸、α−アミノシクロヘキサンカルボン酸、α−アミノシクロヘプタンカルボン酸、α−(2−アミノ−2−ノルボルナン)−カルボン酸、α,γ−ジアミノ酪酸、α,β−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、およびα−tert−ブチルグリシンを含む。
一部の実施形態では、本明細書では、細胞表面上で発現したキメラ受容体をコードする、ポリヌクレオチドが記載される。一部の場合には、キメラ受容体は、抗原、例えば、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原などの腫瘍抗原の認識およびこれへの結合を可能とする抗原結合性領域を含む。一部の場合には、抗原結合性領域は、抗体または結合性断片、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、scFv、sc(Fv)2、dsFv、ダイアボディー、ミニボディー、およびナノボディーまたはこれらの結合性断片を含む。場合によって、抗原結合性領域は、scFvを含む。場合によって、キメラ受容体は、scFv(例えば、キメラ抗原受容体(CAR))を含む。一部の場合には、キメラ抗原受容体は、パターン認識受容体を含む。他の場合には、キメラ受容体は、操作T細胞受容体(TCR)を含む。
一部の実施形態では、CD33抗原結合性ドメインは、配列番号214のアミノ酸配列(hM195 VL)との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む。一部の実施形態では、CD33抗原結合性ドメインは、配列番号215のアミノ酸配列(hM195 VH)との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む。一部の実施形態では、CD33抗原結合性ドメインは、配列番号216のアミノ酸配列(リンカーを伴う、hM195 scFv)との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む。
CD19とは、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面糖タンパク質である。一部の場合には、CD19は、膵臓がん、肝臓がん、および前立腺がんなど、充実性腫瘍内で検出されている。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドによりコードされるキメラ受容体は、操作T細胞受容体を含む。T細胞受容体(TCR)は、T細胞の表面上で対合して、ヘテロ二量体の受容体を形成する、2つの鎖(αβまたはγδ)から構成される。一部の場合には、αβ TCRは、体内の大半のT細胞上で発現し、特異的MHC拘束抗原の認識に関与することが公知である。α鎖およびβ鎖の各々は、2つのドメイン:タンパク質を、細胞膜へとアンカリングし、CD3シグナル伝達装置の不変サブユニットと関連する定常ドメイン(C)と;相補性決定領域(CDR)と称する、6回ループを介して、抗原認識を付与する可変ドメイン(V)とから構成される。一部の場合には、各Vドメインは、3つのCDR、例えば、CDR3を超可変領域とする、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。これらのCDRは、主要組織適合性複合体によりコードされるタンパク質に結合した抗原性ペプチドとの間で形成される複合体(pepMHC)(例えば、HLA−A複合体、HLA−B複合体、HLA−C複合体、HLA−DPA1複合体、HLA−DPB1複合体、HLA−DQA1複合体、HLA−DQB1複合体、HLA−DRA複合体、またはHLA−DRB1複合体)と相互作用する。一部の場合には、定常ドメインは、定常ドメインを、可変ドメインへと連結する接合領域をさらに含む。場合によって、ベータ鎖は、接合領域の一部を構成する、短い多様性領域をさらに含む。
細胞療法は、ヒト疾患の処置のために、極めて有望であるが、細胞自体またはそれらのトランス遺伝子産物に由来する著明な毒性は、臨床的探索を妨げている。本明細書で記載される、複数の実施形態では、本明細書で記載されるCARまたはTCRを含む免疫エフェクター細胞であって、哺乳動物対象、例えば、ヒトへと輸注された細胞は、それらの使用から、毒性が生じる場合は、このような免疫エフェクター細胞の効果を調節するために、枯渇させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で記載される、特異的キメラ抗原受容体に加えて、第2の遺伝子もまた、本明細書で記載される、操作免疫エフェクター細胞へと導入することができる。第2の遺伝子は、実質的に、CARもしくはTCRまたは抗原結合性ポリペプチドを含有する細胞の枯渇を可能とする、「キルスイッチ」または「細胞タグ」である。ある特定の実施形態では、「キルスイッチ」とは、HER1の、少なくとも1つの抗体結合性エピトープまたはその機能的断片と、任意選択で、シグナルポリペプチド配列またはその断片とを含む、切断型HER1ペプチド(本明細書では、HER1tまたはEGFRtと呼ぶ)である。
本明細書で開示される遺伝子スイッチポリペプチドにより調節される、1または複数の異種遺伝子または遺伝子を発現するように改変されたエフェクター細胞(免疫エフェクター細胞ともまた称する)が提供される。
一部の実施形態では、ある量の改変エフェクター細胞を、それを必要とする対象へと投与するが、量は、サイトカインと関連する傷害作用を誘導する有効性および潜在的可能性に基づき決定する。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105〜約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105〜約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105〜約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106〜約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106〜約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107〜約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105〜約106個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106〜約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107〜約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約108〜約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105個を含む。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドをコードする改変エフェクター細胞を、障害、例えば、がんまたは感染性疾患を有する対象へと投与する方法が開示される。場合によって、がんは、CD19、CD33、BCMA、CD44、α−葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP−2、EGP−40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL−13R−a2、KDR、EDB−F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC−1、MAGE−A1、MUC16、h5T4、PSMA、TAG−72、EGFRvIII、CD123、またはVEGF−R2の発現と関連するがんである。
本開示はまた、本明細書で記載される核酸を挿入したウイルスのベースの系などの送達系も提供する。代表的なウイルス発現ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベースのベクター(例えば、Crucell,Inc.(Leiden、Netherlands)から市販されている、アデノウイルスベースのPer.C6系)、レンチウイルスベースのベクター(例えば、Life Technologies(Carlsbad、Calif.)製の、レンチウイルスベースのpLPI)、レトロウイルスベクター(例えば、pCFB−EGSHを付加したpFB−ERV)、およびヘルペスウイルスベースのベクターを含むがこれらに限定されない。ある実施形態では、ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の、娘細胞における、長期にわたる、安定的な組込みおよびその繁殖を可能とするので、長期にわたる遺伝子導入を達成するのに適するツールである。レンチウイルスベクターは、肝細胞などの非増殖性細胞に形質導入しうるという点で、マウス白血病ウイルスなど、がんレトロウイルスに由来するベクターに優る追加の利点を有する。レンチウイルスベクターはまた、低免疫原性という追加の利点も有する。さらなる実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスベクターである。さらなる実施形態では、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである。一般に、かつ、複数の実施形態では、適切なベクターは、少なくとも1つの生物において機能的な複製起点、プロモーター配列、好都合な制限エンドヌクレアーゼ部位、および1または複数の選択用マーカー(例えば、国際公開第01/96584号パンフレット、国際公開第01/29058号パンフレット、および米国特許第6,326,193号明細書)を含有する。
誘導性プロモーターの他の例は、本明細書で記載される、組織特異的プロモーターを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、プロモーターは、NF−κB結合部位(配列番号44〜46)、活性化T細胞核内因子(NFAT)応答エレメント(配列番号51)、6部位GAL4誘導性近位因子結合エレメント(PFB)(配列番号62)、またはRPL6に基づく合成5’UTR(配列番号64)を含む。ある特定の実施形態では、プロモーターは、IL−2コアプロモーター、IL−2最小プロモーター、IL−2エンハンサー/プロモーター変異体、(NF−κB)1−IL2プロモーター変異体、(NF−κB)3−IL2プロモーター変異体、(NF−κB)6−IL2プロモーター変異体、1×NFAT応答エレメント−IL2プロモーター変異体、3×NFAT応答エレメント−IL2プロモーター変異体、6×NFAT応答エレメント−IL2プロモーター変異体、ヒトEEF1A1プロモーター変異体、ヒトEEF1A1プロモーター/エンハンサー、ヒトUBCプロモーター、および合成最小プロモーター1のうちの、任意の1または複数でありうる。ある特定の実施形態では、プロモーターヌクレオチドは、表2に開示されているプロモーターヌクレオチドを含む。
場合によって、本明細書で記載されるCARおよび/またはTCRを発現させるための遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチドはまた、DNA配列を、脊椎動物の染色体へと導入するための、合成DNAトランスポゾン系を指す、「Sleeping Beauty(SB)トランスポゾン系」など、非ウイルスベースの送達系を使用して、T細胞へと導入することもできる。SBトランスポゾン系の、一部の例示的な実施形態については、例えば、米国特許第6,489,458号明細書、同第8,227,432号明細書、同第9,228,180号明細書、および国際公開第2016/145146号パンフレットにおいて記載されている。Sleeping Beautyトランスポゾン系は、Sleeping Beauty(SB)トランスポザーゼおよびSBトランスポゾンから構成される。複数の実施形態では、Sleeping Beautyトランスポゾン系は、SB11トランスポゾン系、SB100Xトランスポゾン系、またはSB110トランスポゾン系、およびこれらの他の任意の変異体を含みうる。
ある特定の態様では、本明細書で記載される実施形態は、リダイレクトされた、抗原特異的免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞、またはNK T細胞)を作り出し、かつ/またはこれを拡大増殖させる方法であって、細胞に、CARをコードするDNA(またはRNA)構築物を含有する発現ベクターによりトランスフェクトし、次いで、任意選択で、細胞を、フィーダー細胞、組換え抗原、または受容体に対する抗体で刺激して、細胞を増殖させるステップを含む方法を含む。ある特定の態様では、CARまたはTCRを発現するように操作された細胞(または細胞集団)は、幹細胞、iPS細胞、免疫エフェクター細胞、またはこれらの細胞の前駆細胞である。
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される、インターロイキン、CAR、および/またはTCRを発現させるための遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むT細胞が提供される。所望のCARを発現するようにT細胞を遺伝子改変する前であれ後であれ、T細胞は、一般に、例えば、米国特許第6,352,694号明細書;同第6,534,055号明細書;同第6,905,680号明細書;同第6,692,964号明細書;同第5,858,358号明細書;同第6,887,466号明細書;同第6,905,681号明細書;同第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;同第7,175,843号明細書;同第5,883,223号明細書;同第6,905,874号明細書;同第6,797,514号明細書;同第6,867,041号明細書;および米国特許出願公開第20060121005号明細書において記載されている方法を使用して活性化させ、拡大増殖させることができる。
一実施形態では、操作細胞内の異種遺伝子の発現を調節する方法が提供される。異種遺伝子発現のリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、抗原結合性ポリペプチド、および異種遺伝子が提供される。場合によって、ポリヌクレオチドは、図1〜16のうちのいずれか1つにおいて描示されている、1または複数の遺伝子発現カセット内にある。別の場合には、ポリヌクレオチドは、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターを介して、操作細胞へと組み込まれる。ウイルスベクターは、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、またはアデノウイルスベクターを含みうる。非ウイルスベクターは、Sleeping Beautyトランスポゾンを含みうる。他の場合には、ポリヌクレオチドは、リコンビナーゼまたは遺伝子編集法を介して、操作細胞へと組み込まれる。リコンビナーゼの例は、本明細書で記載されるセリンリコンビナーゼである。遺伝子編集法の例は、CRISPR系またはArgnonaute系を含みうる。本明細書における「CRISPR遺伝子編集系」または「CRISPR系」とは、DNA配列の変化を、ゲノムの特異的領域へとターゲティングするための、任意のRNA誘導型のCasタンパク質媒介性過程を指す。本明細書における「Argonaute遺伝子編集系」とは、DNA配列の変化を、ゲノムの特異的領域へとターゲティングするための、任意の一本鎖DNA誘導型のArgonauteエンドヌクレアーゼ媒介性過程を指す。
本開示の一実施形態では、本明細書で記載される免疫エフェクター細胞を、POC(point−of−care)施設で改変する。場合によって、POC(point−of−care)施設は、処置を必要とする対象の近隣の病院または機関(例えば、医療機関)にある。対象は、アファレーシスを受け、得られた末梢血単核細胞(PBMC)は、例えば、湿式分級により濃縮することができる。1つの場合には、ヒト血清アルブミンを含有する緩衝液を使用して、湿式分級工程を実施する。T細胞などの免疫エフェクター細胞は、本明細書で記載される選択法により単離することができる。1つの場合には、T細胞についての選択法は、T細胞上のCD3およびCD8に特異的なビーズを含む。1つの場合には、ビーズは、常磁性ビーズでありうる。採取された免疫エフェクター細胞は、改変の前に、任意の適切な低温保存用溶液中で低温保存することができる。免疫エフェクター細胞は、輸注に先立ち、最大で24時間、36時間、48時間、72時間、または96時間にわたり融解させることができる。融解させた細胞は、改変の前に、細胞培養緩衝液、例えば、ウシ胎仔血清(FBS)を補充した細胞培養緩衝液(例えば、RPMI)、またはIL−2およびIL−21を含む緩衝液に入れることができる。別の態様では、採取された免疫エフェクター細胞は、低温保存を必要とせずに、速やかに改変することができる。
一部の実施形態では、対象における投与のための、本明細書で開示されるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを含む組成物が開示される。場合によって、本明細書では、本明細書で開示されるポリヌクレオチドまたはポリペプチドをコードし、任意選択で、サイトカインおよび/またはさらなる治療剤を含有する、改変エフェクター細胞組成物が開示される。場合によって、本明細書にはまた、エフェクター細胞の改変のために、キメラ抗原受容体の発現を調節するための、遺伝子スイッチポリペプチドをコードするベクターも含まれる。
本明細書の、ある特定の実施形態では、本明細書で記載される、1または複数の方法による使用のためのキットおよび製品が開示される。このようなキットは、バイアル、試験管など、1または複数の容器であって、容器の各々が、本明細書で記載される方法において使用される個別のエレメントのうち1つを含む容器を受容するように区画化されたキャリングケース、パッケージ、または容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなど、様々な材料から形成されている。
PBMCへの、SB遺伝子スイッチ系のヌクレオフェクション
SBトランスポゾン系、すなわち、SB11、膜結合型IL−15(mbIL−15)、およびキメラ抗原受容体(CAR)を発現させる、多様なDNAプラスミドを、ヌクレオフェクションを介して、末梢血単核細胞(PBMC)へとトランスフェクトして、T細胞の特異性をリダイレクトした(図1)。
SB遺伝子オン−オフスイッチ系についてのフローサイトメトリー解析
CARを導入するSB転移を使用して、CD19特異的T細胞を、PBまたはUCBに由来する単核細胞(MNC)から作出するのに続き、AaPCを添加して、CAR依存的に、T細胞数を拡大増殖させた。
生存実験
ヌクレオフェクションを介して、RTS膜結合型IL−15(RTS−mbIL−15)、CD19特異的キメラ抗原受容体(CD19 CAR)をコードする、複数のSleeping BeautyトランスポゾンDNAプラスミド(デザイン9、図2)を、Sleeping BeautyトランスポザーゼであるSB11をコードするプラスミドDNAと共に、末梢血単核細胞(PBMC)へとトランスフェクトした(図1)。0日目に、PBMC2000万個を、合計で15μgのトランスポゾンおよび5μgのトランスポザーゼと混合した、Amaxa Human T cell Nucleofector solution(型番:VPA−1002;Lonza、Basel、Switzerland)100μL中に再懸濁させ、細胞へとヌクレオフェクトした。翌日(1日目)、細胞をカウントし、フローサイトメトリーを使用して、CARの発現を測定した。細胞を、γ照射(100Gy)するか、またはマイトマイシンCで処置した、1:1の比のK562ベースのAaPCであって、それらの表面上でCD19を発現するAaPCで刺激した。培養物に、第1のラウンドの刺激には、IL−21(30ng/ml)だけを補充し、その後、残りの刺激には、組換えヒトIL−2(50IU/ml)およびIL−21(30ng/ml)(Pepro Tech)を補充した。T細胞培養物を、7日間にわたり持続することが典型的な、各刺激サイクルの終了時に表現型解析した。マルチパラメーターのフローサイトメトリーにより、CD19特異的CAR−T細胞を検出する、抗イディオタイプ抗体染色を用いて、培養物を、CAR発現について、表現型解析した。培養物はまた、NK細胞(CD3negCD56+集団として規定された)の増生についても、緊密にモニタリングし、百分率が、総細胞集団のうちの10%を超えたら、製造元の指示書に従い、CD56に特異的な磁気ビーズ(Stem Cell Technologiesおよび/またはMiltenyi Biotec)を使用して、CAR T細胞培養物から摘出した。
ウェスタンブロット法
PBMCに、Sleeping Beauty系のプラスミドをヌクレオフェクトして、構成的プロモーター下のCD19特異的CAR(CD19 CAR単独)、またはいずれも構成的プロモーター下のCD19特異的CARおよびmbIL−15(CD19 CAR+構成的mbIL−15)、または構成的プロモーター下のCD19特異的CARおよびRTS−mbIL−15(CD19 CAR+RTS−mbIL−15)を発現させた。ヌクレオフェクトされた細胞を、実施例1で記載した通り、AaPCの存在下で培養した。
T細胞の活性化、およびmbIL−15トランス遺伝子発現のリガンド特異的制御
Sleeping Beautyトランスポゾンを、CD19特異的CAR、細胞タグ、ならびに遺伝子スイッチにより制御されるmbIL−15を安定的に発現させるようにデザインした。遺伝子スイッチ構成要素(例えば、VP16/RxRandGal4/EcR)の一方または両方の発現は、T細胞活性化特異的プロモーターの制御下で実施した。この例では、最小IL−2プロモーター(NFAT6−IL2プロモーター)へと融合させた6×NFAT応答エレメントにより作出された、T細胞活性化依存性プロモーターを用いて、mbIL−15の条件付け発現のための、遺伝子スイッチ構成要素−VP16−RxRおよび/またはGal4−EcR融合タンパク質の発現を駆動した。遺伝子スイッチの構成要素が、NFAT6−IL2プロモーターの制御下にある場合、mbIL−15の発現は、2つの条件:1)T細胞が活性化していること、および2)活性化リガンドであるベレジメクスが存在することが満たされることを必要とする。図20Aに示される、SBトランスポゾン構築物の組合せを、SB11トランスポザーゼと共に、ドナーT細胞にトランスフェクトした。
遺伝子スイッチ系を使用する、IL−12の発現
EGFRvIII特異的CAR、細胞タグ、およびRTS−IL−12を安定的に発現させるように、図22に描示される通りに、Sleeping Beautyトランスポゾンをデザインした。トランスポゾンプラスミドを、既に記載されている通り、いくつかのドナーT細胞に電気穿孔した。EGFRvIII−CAR−T細胞を、γ照射するか、またはマイトマイシンCで処置した、IL−2およびIL−21を補充した培地中に1:1の比のAaPCであって、「フィーダー細胞」として用いられるAaPCを伴う7〜10日間ごとに、最大で4サイクルの、逐次的な刺激ラウンドにより、ex vivoにおいて選択的に拡大増殖させた。使用したAaPC細胞は、EGFRvIII抗原を発現するK562−AaPCであった。図26は、CAR+ T細胞を、ex vivoにおいて選択的に拡大増殖させるときの、複数のドナーに由来するT細胞内の、CAR発現について描示する。
RTS遺伝子スイッチ系を使用する、EGFRvIII CAR発現細胞内の、ベレジメクスオン−オフサイクリング
IL−12誘導性遺伝子を保有するEGFRvIII−CAR−T細胞に対するベレジメクスによる処置およびこの除去の繰り返しの効果を、in vitroの、抗原特異的T細胞活性化の存在下および非存在下の両方において、AaPCとの共培養により決定した。リガンド処置の第1のサイクル(オン−オフ)では、EGFRvIII+AaPCを伴う、4回にわたる、逐次的な刺激ラウンドにより、ex vivoにおいて拡大増殖させたCAR−T細胞(1ml当たり106個)を、DMSOまたはベレジメクスで処置し、IL−21およびIL−2を含有する培地中、AaPCの存在下または非存在下において培養した。処置の48時間後、細胞を、完全に洗浄し、リガンドを除去し、新規の培養容器内の、IL−21およびIL−2を含有する培地中で、5日間にわたり培養した。次いで、処置後24〜120時間の間に採取された培養物上清を、IL−12およびIFNγの発現について解析した。
ベレジメクスの用量反応
RTS−IL−12を伴うかまたは伴わないEGFRvIII−CAR T細胞を、EGFRvIII+AaPCを伴う、3回にわたる、逐次的な刺激ラウンドにより、ex vivoにおいて拡大増殖させた。次いで、用量を0nM(DMSO対照)〜100nMで変動させるベレジメクスにより、T細胞を処置した。ベレジメクス処置の48時間後、培養物上清を採取し、ELISAにより、IL−12レベルについて解析した。全ての群におけるEGFRvIII−CAR発現を、フローサイトメトリーにより確認したところ、構成的プロモーターの制御下におけるCAR発現に関して予測される通り、ベレジメクスの用量を増大させた場合に安定した(データは示さない)。
EGFRvIII−CAR−T細胞の、EGFRvIII+標的細胞に対する、特異的細胞傷害作用
EGFRvIII−CARを発現するT細胞が、EGFRvIII+標的細胞に対して応答する能力について調べた。RTS−IL−12を伴うかまたは伴わないEGFRvIII−CAR T細胞を、EGFRvIII+AaPCを伴う、4回にわたる、逐次的な刺激ラウンドにより、ex vivoにおいて拡大増殖させた。これらのエフェクターEGFRvIII−CAR−T細胞は、2%のFBSおよびL−グルタミンを含有するRPMI中で、48時間にわたり休眠させてから、EGFRvIII+標的細胞およびEGFRvIIIneg標的細胞を、ベレジメクスの非存在下における、エフェクター対標的細胞比を1:1とする共培養にかけた。培養物上清を、培養の24時間後に回収し、EGFRvIII−CAR−T細胞の特異性についての、機能的なリードアウトとしての、IFNγについて解析した。
PBMCへの、セリンリコンビナーゼ系のヌクレオフェクション
セリンリコンビナーゼ接合部位と、図17に描示される遺伝子スイッチ系の構成要素とを含有する、多様なDNAプラスミドを、ヌクレオフェクションを介して、末梢血単核細胞(PBMC)へとトランスフェクトして、T細胞の特異性をリダイレクトした。具体的には、3つの単一ベクター:
(i)CAR:HER1t+構成的mbIL15(陽性対照)
(ii)CAR:HER1t+プロモーターを伴わないmbIL15(陰性対照)
(iii)CAR:HER1t+RTS:mbIL15
を、セリンリコンビナーゼである、SF370の存在下および非存在下において調べた。CARおよびmbIL15の発現は、毎週(1日目、8日目、15日目、および22日目)査定した。細胞のアリコートを、各フローの24〜48時間前に、DMSOまたはベレジメクスで処置して、誘導性mbIL15発現について評価した。AaPCクローン1を、CAR+細胞との、1:1の比で、毎週添加した。
Claims (160)
- 異種遺伝子発現のリガンド誘導性制御のための、遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記遺伝子スイッチポリペプチドが、
a)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド、および
b)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチド
を含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、リンカーにより連結されている、組成物。 - 異種遺伝子発現のリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチ系をコードする、1または複数のポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記遺伝子スイッチ系が、
a)トランス活性化ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド;
b)リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチド;および
c)少なくとも1つの異種遺伝子ポリペプチド
を含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチド、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの1つが、ポリペプチドリンカーにより、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチド、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの別の1つへと連結されており、前記ポリペプチドリンカーが、切断型リンカーまたはリボソームスキッピングリンカー配列を含む、組成物。 - 前記DNA結合性ドメインが、GAL4(GAL4 DBD)、LexA DBD、転写因子DBD、ステロイド/甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリーメンバーDBD、細菌LacZ DBD、および酵母DBDのうちの少なくとも1つを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記DNA結合性ドメインが、配列番号184に示される配列を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記トランス活性化ドメインが、VP16トランス活性化ドメインおよびB42酸性活性化因子トランス活性化ドメインのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記トランス活性化ドメインが、配列番号181に示される配列を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の核内受容体リガンド結合性ドメイン、前記第2の核内受容体リガンド結合性ドメイン、および前記リガンド結合性ドメインのうちの少なくとも1つが、エクジソン受容体(EcR)、ユビキタス受容体、オーファン受容体1、NER−1、ステロイドホルモン核内受容体1、レチノイドX受容体相互作用性タンパク質15、肝臓X受容体β、ステロイドホルモン受容体様タンパク質、肝臓X受容体、肝臓X受容体α、ファルネソイドX受容体、受容体相互作用性タンパク質14、およびファルネソール受容体のうちの少なくとも1つを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の核内受容体リガンド結合性ドメイン、前記第2の核内受容体リガンド結合性ドメイン、および前記リガンド結合性ドメインのうちの少なくとも1つが、配列番号185〜186のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドが、EcR核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたGAL4 DBDを含み、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドが、レチノイド受容体X(RXR)核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたVP16トランス活性化ドメインを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記EcR核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させた前記Gal4 DBDが、配列番号185〜186または187〜188のうちのいずれか1つに示される配列を有し、前記レチノイド受容体X(RXR)核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させた前記VP16トランス活性化ドメインが、配列番号183に示される配列を有する、請求項9に記載の組成物。
- 前記リンカーが、切断型リンカー、リボソームスキッピングリンカー配列、またはIRESリンカーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記リンカーが、IRESリンカーであり、前記IRESリンカーが、配列番号18〜19のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項11に記載の組成物。
- 前記リンカーが、切断型リンカーまたはリボソームスキッピングリンカー配列である、請求項11に記載の組成物。
- 前記切断型リンカーまたは前記リボソームスキッピングリンカー配列が、2Aリンカー、p2Aリンカー、T2Aリンカー、F2Aリンカー、E2Aリンカー、GSG−2Aリンカー、GSGリンカー、SGSGリンカー、フューリンリンクリンカー変異体およびこれらの誘導体のうちの1または複数を含む、請求項2または13に記載の組成物。
- 前記切断型リンカーまたは前記リボソームスキッピングリンカー配列が、配列番号146〜162のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項2または13に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドまたは前記1または複数のポリヌクレオチドが、抗原結合性ポリペプチドをさらにコードする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、キメラ抗原受容体(CAR)およびT細胞受容体のうちの少なくとも1つを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、CARを含み、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α−葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP−2、EGP−40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL−13R−a2、KDR、EDB−F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC−1、MUC−16、MAGE−A1、h5T4、PSMA、TAG−72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF−R2のうちの少なくとも1つに結合することが可能である、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、CARを含み、前記CARが、配列番号210〜244のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項17に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドまたは前記1または複数のポリヌクレオチドが、細胞タグをさらにコードする、請求項16から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞タグが、HER1切断型変異体またはCD20切断型変異体のうちの少なくとも1つを含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記細胞タグが、配列番号189〜202のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項20に記載の組成物。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチド、前記抗原結合性ポリペプチド、および前記細胞タグのうちの少なくとも1つの発現が、プロモーターによりモジュレートされ、前記プロモーターが、組織特異的プロモーターもしくはEF1Aプロモーター、またはこれらの機能的な変異体である、請求項20に記載の組成物。
- 前記プロモーターが、配列番号58〜60のうちのいずれか1つに示される配列を有するEF1Aプロモーター、またはこの機能的な変異体である、請求項23に記載の組成物。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、T細胞特異的応答エレメントを含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記組織特異的プロモーターが、1または複数のNFAT応答エレメントを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記NFAT応答エレメントが、配列番号51〜57のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物が、異種遺伝子ポリペプチドをコードする、第2のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドが、サイトカイン、細胞タグ、およびキメラ抗原受容体(CAR)のうちの少なくとも1つを含む、請求項2または28に記載の組成物。
- 前記サイトカインは、1つのサイトカインを含み、前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−15、IL−12、IL−21、IL−15、IL−15Rα、またはIL−15変異体の融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項30に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項30に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、配列番号203〜209のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項30から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの異種遺伝子ポリペプチドの発現が、誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項2および28から33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記誘導性プロモーターが、配列番号40〜64のうちのいずれかにおいて示される配列を有する、請求項33に記載の組成物。
- 前記誘導性プロモーターが、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、および前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドのうちの少なくとも1つによりモジュレートされる、請求項34または35に記載の組成物。
- 請求項1に記載のポリヌクレオチド、または請求項2に記載の、1もしくは複数のポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つを含むベクター。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項37に記載のベクター。
- 前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項38に記載のベクター。
- エフェクター細胞内の異種遺伝子の発現を調節する方法であって、
前記エフェクター細胞へと、(i)リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド、(ii)トランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチド、(iii)前記異種遺伝子によりコードされる異種遺伝子ポリペプチド、ならびに(iv)切断型リンカー配列またはリボソームスキッピングリンカー配列を含むポリペプチドリンカーをコードする、1または複数のポリヌクレオチドを導入するステップであって、前記ポリペプチドリンカーが、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチド、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの1つを、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチド、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチド、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの別の1つへと連結する、ステップと;
前記エフェクター細胞を、前記異種遺伝子の発現を誘導するのに十分な量のリガンドと接触させるステップと
を含む方法。 - 前記1または複数のポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つが、抗原結合性ポリペプチドをさらにコードする、請求項40に記載の方法。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、標的細胞の、所定の細胞表面タンパク質に選択的に結合する、請求項41に記載の方法。
- 前記標的細胞が、哺乳動物細胞である、請求項42に記載の方法。
- 前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記所定の細胞表面タンパク質が、腫瘍抗原である、請求項44に記載の方法。
- 前記エフェクター細胞を、前記リガンドと接触させる前記ステップの前に、前記抗原結合性ポリペプチドが、前記標的細胞の、前記所定の細胞表面タンパク質に選択的に結合する、請求項42から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エフェクター細胞を、前記リガンドと接触させる前記ステップの前に、少なくとも7日間にわたり、前記エフェクター細胞を、前記標的細胞の、前記所定の細胞表面タンパク質へと曝露する、請求項46に記載の方法。
- 前記抗原結合性ポリペプチドによる、前記所定の細胞表面タンパク質への結合が、前記エフェクター細胞を活性化させる、請求項42から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、キメラ抗原受容体(CAR)およびT細胞受容体のうちの少なくとも1つを含む、請求項38から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、CARを含み、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α−葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP−2、EGP−40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL−13R−a2、KDR、EDB−F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC−1、MAGE−A1、MUC−16、h5T4、PSMA、TAG−72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF−R2のうちの少なくとも1つに結合することが可能である、請求項49に記載の方法。
- 前記抗原結合性ポリペプチドが、CARを含み、前記CARが、配列番号210〜244のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項49に記載の方法。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドが、前記抗原結合性ポリペプチドを含む、請求項38から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1または複数のポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つが、細胞タグをさらにコードする、請求項37から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞タグが、HER1切断型変異体およびCD20切断型変異体のうちの少なくとも1つを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記細胞タグが、配列番号189〜202のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項53に記載の方法。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドが、前記細胞タグを含む、請求項53から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1または複数のポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つが、サイトカインをさらにコードする、請求項37から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−15、IL−12、IL−21、IL−15、IL−15Rα、またはIL−15変異体の融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項58に記載の方法。
- 前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項58に記載の方法。
- 前記サイトカインが、配列番号203〜209のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項57から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドが、前記サイトカインを含む、請求項57から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドの発現が、誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項37から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導性プロモーターが、配列番号40〜64のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項63に記載の方法。
- 前記DNA結合性ドメインが、GAL4(GAL4 DBD)、LexA DBD、転写因子DBD、ステロイド/甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリーメンバーDBD、細菌LacZ DBD、および酵母DBDのうちの少なくとも1つを含む、請求項37から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA結合性ドメインが、配列番号184に示される配列を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記トランス活性化ドメインが、VP16トランス活性化ドメインおよびB42酸性活性化因子トランス活性化ドメインのうちの少なくとも1つを含む、請求項37から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トランス活性化ドメインが、配列番号181に示される配列を有する、請求項67に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドおよび第2の遺伝子スイッチポリペプチドのうちの少なくとも1つが、前記DNA結合性ドメインに結合することが可能な応答エレメントをさらに含む、請求項37から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リガンド結合性ドメインが、エクジソン受容体(EcR)、ユビキタス受容体、オーファン受容体1、NER−1、ステロイドホルモン核内受容体1、レチノイドX受容体相互作用性タンパク質15、肝臓X受容体β、ステロイドホルモン受容体様タンパク質、肝臓X受容体、肝臓X受容体α、ファルネソイドX受容体、受容体相互作用性タンパク質14、およびファルネソール受容体のうちの少なくとも1つを含む、請求項37から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リガンド結合性ドメインが、配列番号185〜186のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項70に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドが、EcR核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたGAL4 DBDを含み、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドが、レチノイド受容体X(RXR)核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたVP16トランス活性化ドメインを含む、請求項37から71のいずれか一項に記載の方法。
- EcRへと融合させた前記Gal4 DBDが、配列番号185〜186のうちのいずれか1つに示される配列を有し、前記レチノイド受容体X(RXR)核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたVP16トランス活性化ドメインが、配列番号183に示される配列を有する、請求項72に記載の方法。
- 前記リガンドが、
(2S,3R,5R,9R,10R,13R,14S,17R)−17−[(2S,3R)−3,6−ジヒドロキシ−6−メチルヘプタン−2−イル]−2,3,14−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−2,3,4,5,9,11,12,15,16,17−デカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン;
N’−(3,5−ジメチルベンゾイル)−N’−[(3R)−2,2−ジメチル−3−ヘキサニル]−2−エチル−3−メトキシベンゾヒドラジド;
5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;
5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;
5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
5−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;
5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−N’−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ヒドラジド;
5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸N’−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3,5−ジメトキシ−4−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−エチル−2,2−ジメチル−プロピル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ブチル)−N’−(2−エチル−3−メトキシ−ベンゾイル)−ヒドラジド;
2−メトキシ−ニコチン酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(4−エチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−N’−(4−エチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;
3,5−ジメチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド;および
3,5−ジメトキシ−4−メチル−安息香酸N−(1−tert−ブチル−ペンチル)−N’−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド
のうちの少なくとも1つを含む、請求項37から73のいずれか一項に記載の方法。 - 前記異種遺伝子の前記発現が、前記リガンドの非存在下において、前記リガンドの存在下における発現と比較して低減されるか、または消失する、請求項37から74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種遺伝子の前記発現が、さらなる量の前記リガンドを施すことにより回復する、請求項75に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドおよび第2の遺伝子スイッチポリペプチドのうちの少なくとも1つの発現が、プロモーターによりモジュレートされ、前記プロモーターが、組織特異的プロモーターもしくはEF1Aプロモーター、またはこれらの機能的な変異体である、請求項37から76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが、配列番号58〜60のうちのいずれか1つに示される配列を有するEF1Aプロモーター、またはこの機能的な変異体である、請求項77に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、T細胞特異的応答エレメントを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記組織特異的プロモーターが、1または複数のNFAT応答エレメントを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記NFAT応答エレメントが、配列番号50〜57のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項80に記載の方法。
- 前記1または複数のポリヌクレオチドが、ベクター内に含まれる、請求項40から81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項82に記載の方法。
- 前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項83に記載の方法。
- 1または複数の発現カセットを含む、異種遺伝子発現のリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチ系であって、前記1または複数の発現カセットが、
a)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする配列;
b)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする配列
を含み、
前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、ポリペプチドリンカーにより連結されている、
遺伝子スイッチ系。 - 1または複数の発現カセットを含む、異種遺伝子発現のリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチ系であって、前記1または複数の発現カセットが、
a)トランス活性化ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする配列;
b)リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする配列;および
c)異種遺伝子ポリペプチドをコードする配列
を含み、
前記リガンド結合性ドメインへと融合させた前記トランス活性化ドメイン、DNA結合性ドメイン、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの1つが、ポリペプチドリンカーにより、前記リガンド結合性ドメインへと融合させた前記トランス活性化ドメイン、DNA結合性ドメイン、および前記異種遺伝子ポリペプチドのうちの別の1つへと連結されており、前記ポリペプチドリンカーが、切断型リンカー配列またはリボソームスキッピングリンカー配列を含む、
遺伝子スイッチ系。 - 前記1または複数の発現カセットが、異種遺伝子ポリペプチドをコードする配列をさらに含む、請求項85に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記1または複数の発現カセットが、以下:
a)1または複数のリコンビナーゼ接合部位;および
b)セリンリコンビナーゼをコードする配列
のうちの1または複数をさらに含む、請求項85から87のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。 - 前記1または複数の発現カセットが、以下:
a)非誘導性プロモーター;および
b)誘導性プロモーター
のうちの1または複数をさらに含む、請求項85から88のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。 - 前記DNA結合性ドメインが、配列番号184に示される配列を有する、請求項85から89のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記トランス活性化ドメインが、配列番号181に示される配列を有する、請求項85から90のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記第1の核内受容体リガンド結合ドメイン、および第2の核内受容体リガンド結合ドメイン、ならびに前記リガンド結合性ドメインのうちの少なくとも1つが、配列番号185〜186のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項85から91のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記非誘導性プロモーターが、配列番号40〜64のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項89に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記誘導性プロモーターが、配列番号40〜64のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項89に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記ポリペプチドリンカーが、配列番号146〜162のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項85に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記ポリペプチドリンカーが、配列番号18〜19および146〜162のうちのいずれか1つに示される配列を伴う切断型リンカー、リボソームスキッピングリンカー、またはIRESリンカーである、請求項86に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記1または複数の発現カセットが、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする配列を含む発現カセットを含み、前記キメラ抗原受容体の発現が、非誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項85に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α−葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP−2、EGP−40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL−13R−a2、KDR、EDB−F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC−1、MAGE−A1、MUC−16、h5T4、PSMA、TAG−72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF−R2のうちの少なくとも1つに結合することが可能である、請求項97に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記非誘導性プロモーターが、EF1Aまたはこれらの変異体を含む、請求項97に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号131に示される配列を有する、請求項97に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、細胞タグをコードする配列をさらに含み、前記細胞タグが、リンカーにより、前記CARへと連結されている、請求項97に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記細胞タグが、HER1切断型変異体およびCD20切断型変異体のうちの少なくとも1つを含む、請求項101に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号132に示される配列を有する、請求項102に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする前記配列および前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする前記配列をさらに含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドおよび第2の遺伝子スイッチポリペプチドのうちの1つが、リンカーにより、前記CARへと連結されている、請求項97に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、前記ポリペプチドリンカーにより連結されており、前記ポリペプチドリンカーが、切断型リンカーである、請求項104に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号133に示される配列を有する、請求項105に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、前記ポリペプチドリンカーにより連結されており、前記ポリペプチドリンカーが、IRESリンカーである、請求項106に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号134に示される配列を有する、請求項107に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記1または複数の発現カセットが、前記異種遺伝子ポリペプチドをコードする前記配列を含む発現カセットを含み、前記異種遺伝子ポリペプチドの発現が、誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項86または87に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記異種遺伝子ポリペプチドが、サイトカインを含む、請求項109に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−15、IL−12、IL−21、IL−15、IL−15Rα、またはIL−15変異体の融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項110に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号135に示される配列を有する、請求項109に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、第2の異種遺伝子ポリペプチドをコードする配列を含み、前記第2の異種遺伝子ポリペプチドが、細胞タグを含む、請求項109に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記細胞タグが、HER1切断型変異体およびCD20切断型変異体のうちの少なくとも1つを含む、請求項113に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記細胞タグが、リンカーにより、前記サイトカインへと連結されている、請求項114に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記発現カセットが、配列番号136に示される配列を有する、請求項115に記載の遺伝子スイッチ系。
- 異種遺伝子を、宿主細胞内に組み込むための遺伝子スイッチ系であり、前記宿主細胞を、前記セリンリコンビナーゼ、および前記1または複数のリコンビナーゼ接合部位の存在下で、前記1または複数の発現カセットと接触させると、前記異種遺伝子が、前記宿主細胞内に組み込まれる、請求項88に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記系が、リガンドをさらに含み、前記宿主細胞を、前記リガンドと接触させると、前記異種遺伝子が、前記宿主細胞内で発現する、請求項117に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記宿主細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項117または118に記載の遺伝子スイッチ系。
- 前記誘導性プロモーターが、前記トランス活性化ドメインにより活性化する、請求項89に記載の遺伝子スイッチ系。
- 1または複数のベクター内に含有される、請求項85から120のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系。
- 1つのベクター内に含有される、請求項121に記載の遺伝子スイッチ系。
- 請求項85から89のいずれか一項に記載の遺伝子スイッチ系の構成要素のうちの1または複数をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項123に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターのうちのいずれか1つである、請求項124に記載のベクター。
- 前記ベクターが、非ウイルスベクターであり、前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項125に記載のベクター。
- 第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、および
目的の遺伝子(GOI)をコードするポリヌクレオチド
を含むポリヌクレオチド構築物であって、
前記GOIをコードする前記ポリヌクレオチドが、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドとの間に位置する、連続オープンリーディングフレーム(ORF)を含み、前記ポリヌクレオチド構築物が、リンカーをコードするポリヌクレオチドをさらに含み、前記GOIが、前記リンカーにより、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドおよび第2の遺伝子スイッチポリペプチドの各々へと連結されている、
ポリヌクレオチド構築物。 - (i)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする、第1の配列;および(ii)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドをコードする、第2の配列のうちの少なくとも1つを含み;
前記第1の配列および前記第2の配列のうちの少なくとも1つの発現が、1または複数のNFAT応答エレメントによりモジュレートされる、
ポリヌクレオチド。 - 操作細胞の増殖および/または生存を刺激する方法であって、
(a)細胞試料を、対象から得るステップと、
(b)前記細胞試料の細胞に、1または複数のトランスポゾンを含む、1または複数のポリヌクレオチドをトランスフェクトするステップであって、前記1または複数のトランスポゾンが、
キメラ抗原受容体(CAR)またはTCR、サイトカイン、1または複数の細胞タグ、前記サイトカインのリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチポリペプチド、および前記1または複数のポリヌクレオチドを、前記細胞のゲノムへと組み込んで、操作細胞の集団をもたらすのに有効なトランスポザーゼ
をコードする、ステップと
を含み、
前記遺伝子スイッチポリペプチドが、i)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド、およびii)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドを含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、リンカーにより連結されている、
方法。 - それを必要とする対象の、in vivoにおける操作細胞の存続を増強する方法であって、
(a)細胞試料を、対象から得るステップと、
(b)前記細胞試料の細胞に、1または複数のトランスポゾンを含む、1または複数のポリヌクレオチドをトランスフェクトするステップであって、前記1または複数のトランスポゾンが、
キメラ抗原受容体(CAR)またはTCR、サイトカイン、1または複数の細胞タグ、前記サイトカインのリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチポリペプチド、および前記DNAを、前記細胞のゲノムへと組み込んで、操作細胞の集団をもたらすのに有効なトランスポザーゼ
をコードする、ステップと
を含み、
前記遺伝子スイッチポリペプチドが、i)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド、およびii)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドを含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、リンカーにより連結されている、
方法。 - 前記細胞にトランスフェクトするステップが、前記細胞に電気穿孔することを含む、請求項129または130に記載の方法。
- 前記1または複数のポリヌクレオチドのうちの、少なくとも1つのポリヌクレオチドが、前記遺伝子スイッチポリペプチドをコードし、前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、プロモーターによりモジュレートされ、前記プロモーターが、組織特異的プロモーターもしくはEF1Aプロモーター、またはこれらの機能的な変異体である、請求項129から131のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが、配列番号58〜60のうちのいずれか1つに示される配列を有するEF1Aプロモーター、またはこの機能的な変異体である、請求項132に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、T細胞特異的応答エレメントを含む、請求項132に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、1または複数のNFAT応答エレメントを含む、請求項132に記載の方法。
- 前記NFAT応答エレメントが、配列番号50〜57のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項135に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−15、IL−12、IL−21、IL−15、IL−15Rα、またはIL−15変異体の融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項129から136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項137に記載の方法。
- 前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項137に記載の方法。
- 前記サイトカインが、配列番号203〜209のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項137から139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、NK細胞、NKT細胞、T細胞、またはT細胞前駆細胞である、請求項129から140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量の前記操作細胞を、それを必要とする対象へと投与するステップをさらに含む、請求項129から141のいずれか一項に記載の方法。
- 投与する前記ステップが、前記対象に、前記操作細胞を、速やかに輸注することを含む、請求項142に記載の方法。
- 前記方法が、有効量の前記リガンドを投与して、前記サイトカインの発現を誘導するステップをさらに含む、請求項142または143に記載の方法。
- 前記リガンドが、ベレジメクスである、請求項144に記載の方法。
- 前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α−葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP−2、EGP−40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL−13R−a2、KDR、EDB−F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC−1、MAGE−A1、MUC−16、h5T4、PSMA、TAG−72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF−R2のうちの少なくとも1つに結合することが可能である、請求項129から145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARが、前記CD19に結合することが可能である、請求項146に記載の方法。
- 前記CARが、前記CD33に結合することが可能である、請求項146に記載の方法。
- 前記トランスポザーゼが、サケ科型Tc1様トランスポザーゼである、請求項129から148のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トランスポザーゼが、SB11またはSB100xトランスポザーゼである、請求項129から149のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1または複数の細胞タグが、HER1切断型変異体およびCD20切断型変異体のうちの少なくとも1つを含む、請求項129から150のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1または複数の細胞タグが、配列番号189〜202のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項129から151のいずれか一項に記載の方法。
- 充実性腫瘍を伴う対象を処置する方法であって、
(a)細胞試料を、対象から得るステップと、
(b)前記細胞試料の細胞に、1または複数のトランスポゾンを含む、1または複数のポリヌクレオチドをトランスフェクトするステップであって、前記1または複数のトランスポゾンが、
キメラ抗原受容体(CAR)またはTCR、サイトカイン、1または複数の細胞タグ、前記サイトカインのリガンド誘導性制御のための遺伝子スイッチポリペプチド、および前記DNAを、前記細胞のゲノムへと組み込んで、操作細胞の集団をもたらすのに有効なトランスポザーゼ
をコードし、
前記遺伝子スイッチポリペプチドが、i)第1の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたDNA結合性ドメインを含む、第1の遺伝子スイッチポリペプチド、およびii)第2の核内受容体リガンド結合性ドメインへと融合させたトランス活性化ドメインを含む、第2の遺伝子スイッチポリペプチドを含み、前記第1の遺伝子スイッチポリペプチドと、前記第2の遺伝子スイッチポリペプチドとが、リンカーにより連結されている、
ステップと、
(c)操作細胞の前記集団を、前記対象へと投与するステップと
を含む方法。 - 前記サイトカインが、IL−1、IL−2、IL−15、IL−12、IL−21、IL−15、IL−15Rα、またはIL−15変異体の融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項153に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−12を含む、請求項154に記載の方法。
- 前記1または複数のポリヌクレオチドのうちの、少なくとも1つのポリヌクレオチドが、前記遺伝子スイッチポリペプチドをコードし、前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、プロモーターによりモジュレートされ、前記プロモーターが、組織特異的プロモーターもしくはEF1Aプロモーター、またはこれらの機能的な変異体である、請求項153に記載の方法。
- 前記プロモーターが、配列番号58〜60のうちのいずれか1つに示される配列を有するEF1Aプロモーター、またはこの機能的な変異体である、請求項156に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、T細胞特異的応答エレメントを含む、請求項156に記載の方法。
- 前記プロモーターが、組織特異的プロモーターであり、前記組織特異的プロモーターが、1または複数のNFAT応答エレメントを含む、請求項156に記載の方法。
- 前記NFAT応答エレメントが、配列番号50〜57のうちのいずれか1つに示される配列を有する、請求項159に記載の方法。
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