JP2020508287A - 低毒性の新規ライコウトウ配糖体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の別の目的は、上記新規ライコウトウ配糖体の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記新規ライコウトウ配糖体の医薬製造における使用を提供することである。
ステップ(1)において、リン酸二水素ナトリウムとリン酸とで調製したpH3.0〜5.0の緩衝溶液中で、ライコウトウ配糖体(トリプトリドの含有量を測定するためにサンプルを保存する)を90〜120℃の油浴に入れ、加熱還流により加水分解反応を18〜96h(好ましくは30h)行う。
ライコウトウの乾燥根茎を原料として用いて、質量百分率95%のエタノール(エタノールとライコウトウの乾燥根茎との体積質量比は4〜16:1である)による還流抽出を3〜12h行った後、抽出液を減圧濃縮し、粗エキスを得る。粗エキスを中性アルミナで吸着し、エタノールを蒸発させて除去した後、トリクロロメタンで抽出し、減圧濃縮することでライコウトウ配糖体を得る。
1、新規ライコウトウ配糖体は、市販されているライコウトウ製剤に比べて毒性が大幅に低減される(p<0.05)。
2、新規ライコウトウ配糖体は、ネフローゼ症候群による腎臓の病理学的損傷及びタンパク尿の発生を有効に緩和し、生体の炎症レベルを改善することができると共に、ネフローゼ症候群に対して顕著な治療効果を有し、持続的な効果を有する。
3、免疫関連疾患のメカニズムが類似しているため、本発明が提供する新規ライコウトウ配糖体は、他の免疫関連疾患、特に、炎症誘発性の免疫関連疾患に対しても治療作用及び毒性低減効果を有する。
超高速液体クロマトグラフィー(Waters Acquity,米国のWaters社)、
1万分の1天秤(AL104−IC,スイスのMETTLER TOLEDO社)、
10万分の1天秤(AB135−S,スイスのMETTLER TOLEDO社)、酸度計(PHS−3C,上海精科儀器有限公司)、
マグネチックスターラー(HS7,ドイツのIKA社)、
回転式薄膜蒸発器(RV 10 basic V,ドイツのIKA社)、
卓上型マイクロ遠心分離機(Microfuge16,米国のBACKMAN社)、
全波長マイクロプレートリーダー(1510,サーモフィッシャーサイエンティフィック(中国)有限公司)、
ThermoScientificピペット(1−10μL、10−100μL、100−1000μL;Thermo Fisher Scientfic.inc)、
タンパク質垂直型電気泳動フィルム転写システム(Bio−Rad)、
自動イムノアッセイ分析装置(Abbott)、
ライカスライサー(Leica)。
ライコウトウの乾燥根茎1500gを原料として用いて、12L質量百分率95%のエタノールで10h還流抽出した後、抽出液を減圧濃縮して粗エキスを得た。粗エキスを中性アルミナで吸着し、エタノールを蒸発させて除去し、さらにトリクロロメタン5Lで抽出し、減圧濃縮することでライコウトウ配糖体を得た。
HPLC検出条件は、以下の通りである。
カラム:BEH Shield RP18(2.1×100mm,1.7μm)
移動相:アセトニトリル−水系
勾配溶出:溶出手順を表1に示す。
流速:0.3mL/min
検出波長:220nm
カラム温度:35℃
注入体積:3μL
結果を図1、図2に示す。
3.1 HK−2、HL−7702、GC1、GC2、TM4細胞培養及び毒性測定
HK−2、HL−7702、GC1、GC2、TM4は、いずれもATCC(American Type Culture Collection)から購入された。HK−2は、37℃高グルコースDMEM+10%FBS+1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液である。HL−7702、GC1、GC2、TM4は、いずれも37℃DMEM+10%FBS+1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液である。HK−2、HL−7702、GC1、GC2、TM4を5%CO2インキュベーターに入れて培養した。細胞が80%まで培養容器に接着して増殖したときに、対数増殖期にある細胞を取り、0.25%トリプシンで消化した後、適宜な細胞密度を調整して96ウェルプレートに接種し、細胞が単層で容器に接着した後、同期化培地に交換して培養し、12h同期した。細胞が静止期に入った後、それぞれライコウトウ配糖体(LGT 0、1、5、10、20、30、50、100μg/mL)、新規ライコウトウ配糖体II(LGT−2,0、1、5、10、20、30、50、100μg/mL)、新規ライコウトウ配糖体III(LGT−4,0、5、10、20、30、50、75、100μg/mL)、LGT−5(0、0.1、2.5、5、10、15、25、50μg/mL)、トリプトリド(0、1、5、15、25、40、80、150ng/mL)、トリプトリオリド(0、50、100、200、250、300、400、500μg/mL)、ミックス(トリプトリド:トリプトリオリド=1:10,0、22、88、110、330、660、990、2200ng/mL)を200μL/回で投与して処理した。投与後、引き続き24h培養した後、MTT法により細胞活性を評価し、投与の24h後のIC50値を算出し、結果を図3に示す。
マウスを頸椎脱臼により安楽死させた後、75%のエタノールに浸し、クリーンベンチ内でマウスの脾臓を取り出し、脾臓をDPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水,Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)中で3回洗浄して十分に湿潤させた。200メッシュのガーゼを35mmの皿に置き、10mL注射器のピストンを用いて一方向に沿って均一に研磨しながら、DPBSで湿潤させ、収集されたリンパ球懸濁液1500rpmを3min遠心分離し、次いで、各脾臓に7mL赤血球溶解液を加え、室温で30min作用した後、1500rpmで3min遠心分離し、上清を捨て、さらにDPBSで3回洗浄することで過剰な血清を除去し、4mLの70%Percollを15mL遠心チューブの底層、4mLの40%Percollを15mL遠心チューブの上層に加え、横型遠心分離機で800g、室温で20min遠心分離した後、40%percollと70%percollとの間の細胞を吸い取り、4mLのDPBSで3回洗浄し、96ウェル培養プレートに接種し、ブランク対照群(培地のみ)、濃度の異なるトリプトリオリド(50、100、150、200ug/mL)、Tリンパ球特異的増殖誘導剤Con A(10ug/mL;正常抑制群に対応)及びBリンパ球特異的増殖誘導剤LPS(10ug/mL;正常抑制群に対応)に従ってそれぞれ200μL加えて処理し、37℃の5%CO2インキュベーターで24h培養した後、MTT法により細胞活性及び抑制率を測定した。結果を図4に示す。
Raw264.7 37℃、5%CO2RPMI−1640+10%FBS+1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液。最終にはインキュベーターに入れて培養した。細胞が80%まで培養容器に接着して増殖したときに、対数増殖期にある細胞を取り、0.25%トリプシンで消化した後、適宜な細胞密度を調整して6ウェルプレートに接種し、細胞が単層で容器に接着した後、同期化培地に交換して培養し、12h同期した。細胞が静止期に入った後、ブランク対照群以外の各群に対しては、LPS(1ug/mL)1mLをモデル構築剤として誘導して細胞炎症モデルを構築し、モデル群に1mL培地、投与群(トリプトリオリド50、100、150、200μg/mL用量群)にそれぞれ1mL対応する濃度の薬液、ブランク対照群にそのまま2mL培地を加えて処理した。それぞれWestern blot、qPCR、ELISA等の方法により異なる処理ぐんの炎症関連タンパク質、遺伝子、サイトカインの発現レベル;NF−κB転写関連因子の発現;及びIL−6、IL−10、TNF−α等の炎症サイトカインの発現を検出した。
マウスの不死化足細胞系MPC5は、中国広東省中医院腎臓病科からの贈物であった。MCP5を以下のように処理した。それぞれWestern blot、IFC、qPCR、ELISA等の方法により異なる処理群の炎症関連タンパク質、遺伝子、サイトカインの発現レベルを検出した。MCP5は、温度感受性細胞である。33℃RPMI−1640+10%FBS+1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液+10U/mLγ−IFNの条件下で増殖させ、37℃RPMI−1640+10%FBS+1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液の培地で10−14日分化させて保存した。MCP5を以下のように処理した。ブランク対照群以外の各群に対して、ADM(0.8μg/mL)1mLをモデル構築剤として誘導して細胞アポトーシスモデルを構築し、モデル群に1mL培地、投与群(トリプトリオリド50、100、150、200μg/mL用量群)にそれぞれ1mL対応する濃度の薬液、ブランク対照群にそのまま2mL培地を加えて処理した。それぞれWestern blot、IFC、qPCR、ELISA等の方法により異なる処理群の炎症関連タンパク質、遺伝子、サイトカインの発現レベルを検出した。スリット膜タンパク質Podocin及びアポトーシス関連遺伝子Baxの発現については、FITCが標識されたAnnexin V及びPropidium iodide(PI)により細胞を二重染色し、フローサイトメーターによる検出を行うことにより、初期アポトーシス細胞、後期アポトーシス細胞及びアポトーシス細胞を区別した。結果を図9、図10、図11に示す。
5.1 アドリアマイシン(ADR)によりラットネフローゼ症候群を誘発することによる疾患動物モデルの構築
雄性で健康なSDラット100匹を7日飼育した後、ブランク対照群として8匹をランダムに選択し、残りのラットに非麻酔条件下で尾静脈より5.0mg/(kg・匹)でアドリアマイシンを1回注射してアドリアマイシンネフローゼ症候群動物モデルを構築した。
薬物の製造:ライコウトウ配糖体を0.4g取り、まず5mL無水エタノールを加えて薬物を溶解し、さらに時計回りによく揺動しながら無水エタノール溶液をカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にゆっくりと滴下して423mLに定容し、超音波処理により均一に混合した。新規ライコウトウ配糖体I、II、IIIの調製方法はライコウトウ配糖体と同様であり、濃度はいずれも0.95g/Lであった。
動物状況:各群のラットに対して週2回で体重を測り、ラットの精神状態、体毛、浮腫、動き状況等を観察した。
モデル群と比較した結果、#P<0.05,##P<0.01であった。
モデル群と比較した結果、#P<0.05,##P<0.01であった。
1)各群のラットの総タンパク質レベルには有意差がなかった。モデル群のラットのアルブミンレベルは顕著に低下し、ブランク群に比べて有意差があり(P<0.01)、モデル群に比べて新規ライコウトウ配糖体II群のアルブミン含有量は顕著に向上し、有意差があった(P<0.01)。
2)各群のラットの血清における尿素窒素、クレアチニンレベルには有意差がなかった。
3)総コレステロールレベルについて、モデル群のラットの総コレステロールレベルは顕著に向上し、ブランク群に比べて有意差があり(P<0.01)、モデル群に比べて新規ライコウトウ配糖体II群の総コレステロールレベルは顕著に低下し、有意差があった(P<0.05)。
4)トリグリセリドレベルについて、ブランク群に比べて、モデル群のラットのトリグリセリドレベルは顕著に向上し(P<0.01)、モデル群に比べて、ライコウトウ配糖体群、新規ライコウトウ配糖体II、III群の総コレステロールレベルは、いずれも顕著に低下した(P<0.05又はP<0.01)。
Claims (3)
- 以下のステップ(1)及びステップ(2)を含む方法により製造される新規ライコウトウ配糖体であって、
ステップ(1)において、リン酸二水素ナトリウムとリン酸とで調製したpH3.0〜5.0の緩衝溶液中で、ライコウトウ配糖体を90〜120℃の油浴に入れ、加熱還流により加水分解反応を18〜96h行い、
反応前後に、それぞれサンプリングしてトリプトリド量を測定し、トリプトリドの減少量を求め、
ステップ(2)において、ステップ(1)の反応生成物にトリプトリオリド−無水エタノール溶液を加え、混合した後、溶媒を蒸発させて除去し、低毒性の新規ライコウトウ配糖体を得、ここで、トリプトリオリドの添加量はトリプトリドの減少量のモル数の0〜20倍であり、
前記ライコウトウ配糖体は以下の方法により作製され、即ち、
ライコウトウの乾燥根茎を原料として用いて、質量百分率95%のエタノールによる還流抽出を3〜12h行った後、抽出液を減圧濃縮し、粗エキスを得、粗エキスを中性アルミナで吸着し、エタノールを蒸発させて除去した後、トリクロロメタンで抽出し、減圧濃縮することでライコウトウ配糖体を得、ここで、エタノールとライコウトウの乾燥根茎との体積質量比は4〜16:1であることを特徴とする低毒性の新規ライコウトウ配糖体。 - 請求項1に記載の低毒性の新規ライコウトウ配糖体の製造方法であって、以下のステップa)〜ステップc)を含み、
ステップa)において、ライコウトウの乾燥根茎を原料として用いて、質量百分率95%のエタノールによる還流抽出を3〜12h行なった後、抽出液を減圧濃縮し、粗エキスを得、粗エキスを中性アルミナで吸着し、エタノールを蒸発させて除去した後、トリクロロメタンで抽出し、減圧濃縮することでライコウトウ配糖体を得、ここで、エタノールとライコウトウの乾燥根茎との体積質量比は4〜16:1であり、
ステップb)において、リン酸二水素ナトリウムとリン酸とで調製したpH3.0〜5.0の緩衝溶液中で、ライコウトウ配糖体を90〜120℃の油浴に入れ、加熱還流により加水分解反応を18〜96h行い、
反応前後に、それぞれサンプリングしてトリプトリド量を測定し、トリプトリドの減少量を求め、
ステップc)において、ステップb)の反応生成物にトリプトリオリド−無水エタノール溶液を加えて混合した後、溶媒を蒸発させて除去し、低毒性の新規ライコウトウ配糖体を得、ここで、トリプトリオリドの添加量はトリプトリドの減少量のモル数の0〜20倍であることを特徴とする製造方法。 - ネフローゼ症候群、原発性糸球体腎症、紫斑病性腎炎及びループス腎炎、関節リウマチ、エリテマトーデス、亜急性及び慢性重症肝炎、慢性活動性肝炎、アレルギー性皮膚血管炎、皮炎、湿疹、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎を治療するための薬物の製造における低毒性の新規ライコウトウ配糖体の使用。
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