CN110051824B - Mbl在制备预防或治疗肥胖的药物方面的应用,筛选预防或治疗肥胖的药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及MBL在制备预防或治疗肥胖的药物方面的应用,筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,属于生物技术和医药技术领域。本发明中研究了正常对照和肥胖患者血清的MBL水平,发现肥胖患者血清MBL水平明显低于正常对照。利用基因编辑技术获得甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠,发现MBL基因敲除显著加重肥胖小鼠血糖代谢紊乱,并且脂肪细胞体积增大。MBL抑制脂肪细胞分化试验表明MBL可通过下调成脂分化相关基因C/EBPα和PPARγ以抑制脂肪细胞分化。由此可知,MBL与肥胖之间有着密切的关系。因此,甘露糖结合凝集素可以用于制备预防或治疗肥胖的药物,用于制备抑制3T3‑L1前脂肪细胞的成脂分化的药物。
Description
技术领域
本发明涉及MBL在制备预防或治疗肥胖的药物方面的应用,筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,属于生物技术和医药技术领域。
背景技术
肥胖会引起的一系列代谢性紊乱疾病,如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心脑血管疾病等,目前尚缺乏有效的遏制和治疗肥胖方法。脂肪组织是通过脂肪的间充质干细胞(MSCs)分化而产生的。脂肪细胞数量增多,体积增大都会引起脂肪组织增加,从而导致肥胖的产生。脂肪细胞数量增多是由前脂肪细胞增殖和分化过度引起的,而脂肪细胞体积增大是由细胞内甘油三酯累积程度增加引起的。因为肥胖是由于脂肪生成过多和脂肪细胞过度增大引起的,所以抑制脂肪生成被认为是预防和治疗肥胖的一个有效策略。
甘露糖结合凝集素(mannan-binding lectin,MBL)是主要由肝细胞分泌的一种血浆蛋白,为C型凝集素超家族中胶凝素(collectins)家族成员,属于Ca+依赖型的凝集素。MBL可以识别分布于多种病原体(细菌、病毒、寄生虫、真菌等)表面的糖结构,通过激活补体凝集素途径,发挥溶破和间接调理作用;或通过与吞噬细胞表面胶凝受体结合,发挥直接调理作用,从而保护机体免受病原体的侵害。
如何遏制和治疗肥胖,目前尚缺乏有效的治疗方法。目前关于MBL在能量代谢方面的影响尚无涉及,MBL是否与肥胖发生存在关联,是否调控脂肪的形成,也未见任何有关报道。
发明内容
本发明的目的是提供甘露糖结合凝集素在制备预防或治疗肥胖的药物方面的应用,为肥胖的预防或治疗提供了一种新的途径。
本发明还提供了筛选预防或治疗肥胖的药物方面的方法,为预防或治疗肥胖的药物的筛选提供了一种新途径。
本发明还提供了一种预防或治疗肥胖的药物,其包含甘露糖结合凝集素,是一种新型的预防或治疗肥胖的药物。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:
甘露糖结合凝集素在制备预防或治疗肥胖的药物方面的应用。
本发明中研究了正常对照和肥胖患者血清的MBL水平,发现肥胖患者血清MBL水平明显低于正常对照。由此可知,MBL与肥胖之间有着密切的关系。因此,甘露糖结合凝集素可以用于制备预防或治疗肥胖的药物。
甘露糖结合凝集素在制备减少体内脂肪含量的药物方面的应用。甘露糖结合凝集素在制备抑制脂肪细胞体积增大的药物方面的应用。甘露糖结合凝集素在制备预防或治疗糖代谢紊乱的药物方面的应用。甘露糖结合凝集素在制备预防或治疗脂代谢紊乱的药物方面的应用。
本发明中利用基因编辑技术获得甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠,发现在高能量饮食条件下,MBL敲除小鼠体型增大更加明显;MBL基因敲除显著加重肥胖小鼠血糖代谢紊乱,并且脂肪细胞体积增大。因此甘露糖结合凝集素具有减少体内脂肪含量、抑制脂肪细胞体积增大以及缓解和治疗糖代谢紊乱的作用,其能够用于制备减少体内脂肪含量、抑制脂肪细胞体积增大以及缓解和治疗糖代谢紊乱的药物。
甘露糖结合凝集素在制备抑制前脂肪细胞的成脂分化的药物方面的应用。
本发明中进行了MBL抑制脂肪细胞分化试验,发现MBL可通过下调成脂分化相关基因C/EBPα和PPARγ以抑制脂肪细胞分化。因此甘露糖结合凝集素能够用于制备抑制3T3-L1前脂肪细胞的成脂分化的药物。
一种筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,包括:利用基因编辑技术获得甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠,给予具有肥胖症状的甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠适量的待筛药物,分析甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖指标的变化,选择对于甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖症状具有缓解作用的药物。
甘露糖结合凝集素基因与小鼠肥胖具有密切的联系,甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠在高能量饮食条件下容易发生肥胖,因此可以以此为模型,对肥胖的甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠给药,观察其肥胖表型变化,从而筛选出那些有效的预防或治疗肥胖的药物。
所述甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖指标为体内脂肪含量、糖代谢、脂代谢和/或成脂分化指标。
甘露糖结合凝集素具有减少体内脂肪含量、抑制脂肪细胞体积增大以及缓解和治疗糖代谢紊乱的作用,因此,可以以体内脂肪含量、糖代谢、脂代谢和/或成脂分化指标作为甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖指标。
一种筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,包括:取肥胖动物模型,给予肥胖动物模型适量的待筛药物,分析肥胖动物模型的甘露糖结合凝集素含量的变化,选择对于肥胖动物模型的甘露糖结合凝集素含量具有提升作用的药物。
甘露糖结合凝集素基因与小鼠肥胖具有密切的联系,因此可以利用肥胖动物模型,以甘露糖结合凝集素含量为指标,筛选出对于肥胖动物模型的甘露糖结合凝集素含量具有提升作用的药物,该药物对于肥胖症状也具有预防或治疗作用。
一种预防或治疗肥胖的药物,所述药物以甘露糖结合凝集素作为有效成分或者主要成分。
外源添加MBL可以抑制3T3-L1前脂肪细胞的成脂分化,因此MBL可以作为药物用于预防或治疗肥胖。
附图说明
图1为本发明试验例2中所获得的MBL1小鼠基因型展示图;
图2为本发明试验例2中所获得的MBL2小鼠基因型展示图;
图3为本发明试验例2中四组小鼠的体重表型(外形观察)差异展示图;
图4为本发明试验例2中四组小鼠的每周进食情况(摄食量)展示图;
图5为本发明试验例2中四组小鼠的体重差异(体重增速)统计图;
图6为本发明试验例2中四组小鼠的空腹血糖浓度(FBG)的测定结果图;
图7为本发明试验例2中四组小鼠的空腹血胰岛素浓度(FINS)的测定结果图;
图8为本发明试验例2中四组小鼠胰岛素抵抗指数结果图;
图9为本发明试验例2中四组小鼠胰岛素耐量实验结果图;
图10为本发明试验例2中四组小鼠葡萄糖耐量实验结果图;
图11为本发明试验例2中Western blot检测四组小鼠的附睾周围脂肪组织中C/EBPα和PPARγ蛋白表达水平结果图;
图12为本发明试验例2中HE染色检测四组小鼠附睾周围脂肪组织脂肪细胞形态变化图;
图13为本发明试验例3中油红O染色检测高浓度MBL对脂肪细胞分化的作用结果图;
图14为本发明试验例3中Western Blot检测外源性MBL对PPARγ和C/EBPα蛋白表达水平的影响的结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。除特殊说明的之外,各实施例及试验例中所用的设备和试剂均可从商业途径得到。
甘露糖结合凝集素的用途的实施例1
本实施例中,甘露糖结合凝集素可以用于制备抑制脂肪细胞体积增大的药物。
甘露糖结合凝集素的用途的实施例2
本实施例中,甘露糖结合凝集素可以用于制备预防或治疗糖代谢或脂代谢紊乱的药物。
甘露糖结合凝集素的用途的实施例3
本实施例中,甘露糖结合凝集素可以用于制备抑制3T3-L1前脂肪细胞的成脂分化的药物。
筛选预防或治疗肥胖的药物的方法的实施例1
本实施例中筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,具体的包括:利用基因编辑技术获得甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠,给予具有肥胖症状的甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠适量的待筛药物,分析甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖指标的变化,选择对于甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖症状具有缓解作用的药物。所述甘露糖结合凝集素基因缺陷型小鼠肥胖指标为体内脂肪含量、糖代谢、脂代谢和/或成脂分化指标。
筛选预防或治疗肥胖的药物的方法的实施例2
本实施例中筛选预防或治疗肥胖的药物的方法,具体的包括:取肥胖动物模型,给予肥胖动物模型适量的待筛药物,分析肥胖动物模型的甘露糖结合凝集素含量的变化,选择对于肥胖动物模型的甘露糖结合凝集素含量具有提升作用的药物。所述肥胖动物模型可以为小鼠或者人。
预防或治疗肥胖的药物的实施例1
本实施例中预防或治疗肥胖的药物,以甘露糖结合凝集素作为有效成分或者主要成分,还可以包括必要的辅料和药物载体。
试验例1正常对照和肥胖患者血清MBL水平检测
肥胖患者募集:从新乡医学院第一附属医院、第三附属医院、附属中心医院、附属人民医院内分泌科招募肥胖患者(97例)。肥胖患者诊断标准按照WS/T 428-2013进行,该标准适用于成人(18岁及以上);使用BMI值对于超重和肥胖及中心型肥胖进行判定,判定标准:BMI≥28.0kg/m2为肥胖。排除标准:1)继发性肥胖;2)应用内分泌激素类药物(包括口服避孕药,糖皮质激素);3)服用降糖药或降低血脂药物;4)妊娠或哺乳期患者;5)严重的肝肾功能异常患者;6)神经或精神疾病患者。
正常对照组募集:从新乡市红旗区招募健康对照者(89例)。正常人招募纳入标准为:BMI≤23.0kg/m2,年龄18-31岁之间。排除标准为:1)高血压,心脏病;2)血脂异常,糖调节异常;3)肝肾功能异常;4)有糖尿病、肥胖及心血管疾病家族史。
研究方法如下:
(1)人体测量学指标检测:所有受试者在清晨时刻的空腹状态下,由研究人员统一测量身高,并采用In-Body 720体成分分析仪对体重、腰围、臀围以及体脂含量等指标进行检测和记录,并计算受试者BMI值。
(2)血清生化指标检测:采用空腹静脉血浆标本检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Insulin0)和HbA1c,采用OGTT-2h静脉血浆标本检测餐后血糖(PPG)。使用葡萄糖激酶法经自动生化仪(ADVIA-1650Chemistry System,Erlangen,Germany)检测FPG和PPG,采用电化学发光法(Roche-Diagnostics,Basel,Switzerland)检测Insulin0,采用高效液相色谱法(Bio-Rad,Hercules,CA)检测HbA1c。
研究结果如表1所示:从表1中可以看出,与正常对照相比,肥胖患者的BMI、ALT、AST、TC、FBG和PBG等都明显升高,HDL-C则明显降低;肥胖患者血清MBL水平低于正常对照。
表1正常人和肥胖病人临床研究资料
试验例2MBL基因敲除小鼠的构建及研究
一、成功制备并获得MBL基因缺陷的模式动物,制备过程如下所示:
①获得MBL1型小鼠(MBL-A敲除)
利用CRISPR-Cas9基因编辑及胚胎注射技术成功获得F0代MBL-A基因缺陷型小鼠,为-35bp型小鼠(基因型如图1所示)。
②获得MBL2型小鼠(MBL-C敲除)
利用CRISPR-Cas9基因编辑及胚胎注射技术成功获得F0代MBL-C基因缺陷型小鼠,为-13bp型小鼠(基因型如图2所示)。
③获得MBL-A基因和MBL-C基因全部敲除的小鼠
本品系小鼠由基因型为(-35,-35)的MBL1型纯合小鼠和基因型为(-13,-13)的MBL2型纯合小鼠杂交所得;所得F1代自交,所得F2代再进行自交,以此类推,得到MBL-A基因和MBL-C基因均敲除纯合小鼠,即MBL-A基因和MBL-C基因全部敲除的小鼠,标记为MBL-/-小鼠。
二、MBL基因敲除明显加重高脂饮食诱导的肥胖、糖代谢紊乱
(一)实验材料与方法
1、实验动物分组及喂养
本实验选用野生型雄性C57BL/6J小鼠以及MBL基因敲除小鼠(MBL-/-小鼠)。所有动物适应性饲养1周,共分成4组,饲育方案如下:
①WT-NC组:普通饲料喂养,野生型小鼠;
②MBL KO-NC组:普通饲料喂养,基因敲除小鼠;可简称为KO-NC组;
③WT-HFD组:高脂饲料喂养,野生型小鼠;
④MBL KO-HFD组:高脂饲料喂养,基因敲除小鼠;可简称为KO-HFD组。各组小鼠在分别饲育成模后进行标本收集。
2、腹腔内注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)和腹腔内注射胰岛素耐量试验(IPITT)
2.1空腹血糖浓度(FBG)测定:用血糖仪,取尾部末端血进行血糖测量,结果以mmol/L表示。
2.2空腹血胰岛素浓度(FINS)测定:对各组小鼠血清样品用酶联免疫吸附实验(ELISA)法进行测定,计算求出样品INS的含量。
2.3胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)测定:
计算公式如下:HOMA-IR=空腹血糖值(FBG,mmol/L)×空腹血胰岛素值(FINS,mIU/L)/22.5。
2.4胰岛素耐量实验:
4组小鼠禁食不禁水4-6小时后,腹腔注射0.75U/kg体重胰岛素,分别在0、15、30、60、90、120min的时间点,尾静脉采血测定血糖值,评价小鼠胰岛素抵抗程度。门冬胰岛素(诺和锐30)注射剂量:0.75U/kg小鼠体重。
2.5葡萄糖耐量实验:
4组小鼠禁食不禁水12小时后,腹腔注射2g/kg体重葡萄糖,分别在0、15、30、60、90、120min的时间点,尾静脉采血测定血糖值。葡萄糖溶液:20%;注射剂量:2g/kg体重。
2.6Western blot检测方法:
RIPA细胞裂解液提取细胞蛋白,BCA法测定蛋白浓度,等量蛋白样品经10%SDS-PAGE电泳后转膜印迹,封闭,将膜与已稀释至合适浓度的抗体(条件:C/EBPα兔抗,1:1000;PPARγ兔抗,1:1000;β-actin鼠抗,1:10000)一起4℃过夜孵育(12h),洗膜后加入辣根过氧化物酶标记的二抗羊抗兔、鼠(1:2000-5000),室温孵育1-2h,洗膜后用ECL显色。
(二)实验结果
1、MBL基因敲除加重高脂饮食诱导肥胖小鼠的体重
为确定MBL基因敲除小鼠与野生型小鼠喂食高脂后的表型差异,对小鼠体重变化进行统计分析,分别记录了WT-NC、MBL KO-NC、WT-HFD、MBL KO-HFD四组小鼠开始饲喂饲料后第0-16周的体重。
结果表明,在高能量饮食条件下,MBL敲除小鼠体型增大更加明显(如图3所示)。四组小鼠进食情况如图4所示,并无明显差异;其体重变化趋势如图5所示,喂食普通饲料的两组小鼠体重变化趋势相近,而喂食高脂饲料的小鼠体重变化趋势差异较大,MBL KO-HFD小鼠的体重增加远高于其它组小鼠。结果表明,第16w MBL KO-HFD组与WT-HFD及MBLKO-NC组间存在统计学差异(P<0.01)。
2、MBL基因敲除显著加重肥胖小鼠血糖代谢紊乱
2.1空腹血糖浓度(FBG)的测定结果如图6所示,从图中可以看出高脂饮食可引起高血糖,与WT-HFD组相比,MBLKO HFD组的小鼠高血糖较高,差异不显著。
2.2空腹血胰岛素浓度(FINS)的测定结果如图7所示,从图中可以看出高脂饮食可引起高胰岛素,与WT-HFD组相比,MBLKO HFD组的小鼠高胰岛素显著升高。
2.3胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)如图8所示,从图中可以看出高脂饮食可引起胰岛素抵抗指数升高,与WT-HFD组相比,MBLKO HFD组的小鼠胰岛素抵抗指数升高,差异显著。
2.4胰岛素耐量实验结果(以ITT示)如图9所示,表明第16w MBL KO-HFD组与WT-NC、WT-HFD及MBL KO-NC组间存在统计学差异(P<0.01)。
2.5葡萄糖耐量实验结果(以GTT示)如图10所示,表明第16w MBL KO-HFD组与WT-NC、WT-HFD及MBL KO-NC组间存在统计学差异(P<0.05)。
上述结果表明,与WT-HFD组相比,MBL KO-HFD组在16w显示可显著加重胰岛素和葡萄糖耐量损害;提示高脂饮食可引起胰岛素耐量和葡萄糖耐量损害,MBL基因敲除导致糖代谢紊乱。
3、MBL基因敲除对脂代谢相关基因的影响
利用Western blot方法检测了四组小鼠附睾周围脂肪组织中C/EBPα和PPARγ蛋白表达水平。结果如图11所示,其中图11-A中为各组小鼠附睾脂肪组织PARγ和C/EBPα蛋白表达Western blot检测图;其统计学结果如图11-B和图11-C所示,可以看出,WT小鼠HFD后C/EBPα和PPARγ的蛋白水平均比正常饮食组高,说明摄入大量高脂饲料之后,机体脂肪分解减少,脂肪堆积。而MBL-/-高脂饮食小鼠C/EBPα和PPARγ的蛋白比WT高脂饮食小鼠的表达增多,体内脂肪严重堆积,说明MBL可能是通过对C/EBPα和PPARγ的调控进而促进脂肪分化。
4、MBL基因敲除小鼠脂肪细胞体积增大
肥胖模型小鼠(MBL KO-HFD组)诱导成功后,取附睾周围脂肪组织常规石蜡包埋切片进行HE染色,并以正常饮食的同周龄的小鼠作为对照,组织切片于光学显微镜下观察脂肪细胞形态和大小(如图12所示,A、WT-NC组;B、WT-HFD组;C、MBL KO-NC组;D、MBL KO-HFD组)。结果显示,MBL KO高脂饲料组小鼠的脂肪细胞和其它各组比较,体积增大。
试验例3MBL抑制脂肪细胞分化试验
1、药物溶液的配制
(1)将重组蛋白MBL(该MBL是经分子生物学实验获得的重组蛋白)分别用DMSO配制成100mM溶液,置于-4℃保存;
(2)胰岛素,地塞米松及IBMX(3-isobutyl-1-methyxan-thine)购自Sigma,DMEM培养基及澳洲小牛血清及胎牛血清购自Gibco。
2、细胞株:3T3-L1前脂肪细胞系由实验室保存。
3、采用油红O染色测定观察MBL对3T3-L1前脂肪细胞分化功能的影响
3T3-L1前脂肪细胞于37℃,5%CO2培养箱中培养,常规培养于含有10%FBS+1%双抗的DMEM培养基中。待细胞生长接触融合(day 0)后继续培养48h,然后,通过加入0.5mM3-isobutyl-1-methyxan-thine(IBMX),1μg/mL胰岛素及1μM地塞米松进行诱导分化,诱导分化48h后(day 2)换用仅含1μg/mL胰岛素的完全培养基,以后每两天换液直到第八天(day8)细胞完全分化成熟。加入10μg/mL MBL,作用24小时候后弃去旧培养基后用PBS轻柔冲洗3次,加入4%的多聚甲醛,在室温下固定细胞1h;小心吸去多聚甲醛,并用PBS冲洗3次,然后用60%的异丙醇浸洗;随后加入配置好的油红O工作液,室温下染色30min,避光于摇床上;小心弃去油红O染液,每孔用60%的异丙醇分化至间质清晰,弃去异丙醇;用PBS冲洗3次,倒置显微镜下观察脂滴形成情况。
油红O染色显示(如图13所示,A、对照组;B、MBL10μg/mL组),成脂分化诱导培养液持续作用8天3T3-L1前脂肪细胞后,细胞出现脂肪滴,油红O沉淀明显,成指环状,表明细胞已分化为成熟的脂肪细胞。同样地,MBL干预组细胞,油红O沉淀也明显减少,在10μg/mL的高浓度只观察到少量脂肪滴;表明MBL可抑制3T3-L1前脂肪细胞的成脂分化。用异丙醇溶解油红为对照组的44.85%;表明MBL可抑制3T3-L1前脂肪细胞的成脂分化。
4、MBL对3T3-L1前脂肪细胞分化功能的影响
Western blot检测了C/EBPα和PPARγ蛋白表达水平,采用不同浓度MBL(10、20μg/mL)作用于诱导成熟的脂肪细胞24h之后,蛋白质印记分析细胞内C/EBPα和PPARγ蛋白表达的差异(如图14-A所示);统计学数据如图14-B所示,实验结果显示,在MBL的作用下C/EBPα和PPARγ,蛋白条带灰度变淡,揭示MBL可下调成脂分化相关基因C/EBPα和PPARγ以抑制脂肪细胞分化。
结合本试验例中的结果,提示药物可通过作用于MBL基因发挥药效,MBL基因是干预肥胖及其合并症的有效新药物靶点。
MBL基因改善肥胖作用包括减弱脂肪细胞成脂作用、降低内脏脂肪沉积、减少腹部脂肪重量和体积、减轻脂肪组织炎症和控制体重。MBL基因能够改善肥胖症相关疾病,具体的能够改善肥胖合并症中的一种或几种,包括高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、脂肪肝,且并不限于上述疾病。MBL基因能够控制体重,具体的是指等量饮食摄入量下使体重增长维持在较低水平。
本发明中在经过符合伦理学的途径下收集不同BMI人群的脂肪组织并进行分析,发现了本发明所述新药物靶点MBL基因表达水平与BMI升高显示肥胖程度存在明显负相关。在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型中,与正常基因型相比,高脂饮食诱导MBL基因敲除小鼠的腹部体重增加等。本发明首次公开了MBL可以作为减肥药物分子靶向治疗药物的靶点,在治疗肥胖及相关代谢性疾病如II型糖尿病领域具有潜在、良好的应用前景。
Claims (1)
1.甘露糖结合凝集素在抑制前脂肪细胞成脂分化中的应用,所述应用是用于非疾病诊断和治疗目的。
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CN107050427A (zh) * | 2017-02-27 | 2017-08-18 | 新乡医学院 | MBL在制备预防或治疗以Tregs为靶点的疾病药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
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"MBL对高脂诱导肥胖的调节作用及机制研究";杨婧文;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 医药卫生科技辑》;20220115(第01期);E065-653 * |
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"甘露聚糖结合凝集素(MBL)对3T3-L1前脂肪细胞成脂分化的调节作用及机制";杨泳慧等;《中华微生物学和免疫学杂志》;20200229;第40卷(第2期);第122-128页 * |
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