JP2020504766A - 免疫調節剤として有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、引用により本明細書に包含させる、2016年12月20日出願の米国仮出願62/436,674に基づく優先権を主張する。
mは0、1または2であり;
Zは−OCH3および−O(CH2)nArから選択され;ここで
nは1、2、3または4であり;
Arはフェニルおよびピリジニルから選択され、ここで、各環はC1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Aは−CH2O−、−OCH2−、−(CH2)2−、−CH=CH−、−C(O)NH−および−NHC(O)−から選択され、ここで、各基は左側がR2に結合し、右側がフェニル環に結合するように記載されており;
R2は
RmおよびRnは独立して水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択され;
Yは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ0個、1個、2個または3個の二重結合を含む、3〜10員単環または二環であり、ここで、該環は、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、アミノC1−C4アルキル、カルボキシ、カルボキシC1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される1個、2個または3個の基で場合により置換されており;
各R3はC1−C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1−C4アルキルから独立して選択され;
R4は−CH2OH、−CHOおよび−(CH2)nNRqR8から選択され;ここで
nは1、2、3または4であり;
Rqは水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R8は水素、C1−C4アルキル、−(CH2)nN(CH3)2、
R9は水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;そして
R10は水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sは0、1または2であり;
zは1、2または3であり;そして
各R14はC1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−C4アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
mが1であり;
R3がハロであり;
ZがOCH2Arであり、ここで、Arがシアノ基で置換されているピリジニルであり;
Aが−CH2O−であり;
R2が
Yが水素およびC1アルキルから選択され;
Rnが水素およびC1アルキルから選択され;そして
R5が1個の窒素原子および0個の二重結合を含む6〜8員単環または二環であり、ここで、環はC1アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから選択される1個の置換基で場合により置換されている、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
mが1であり;
R3がハロであり;
ZがOCH2Arであり、ここで、Arがシアノ基で置換されているピリジニルであり;
Aが−CH2O−であり;
R2が
Yは水素およびC1アルキルから選択され;
Rnが水素およびC1アルキルから選択され;
R5が1個の窒素原子および0個の二重結合を含む6〜8員単環または二環であり、ここで、環はC1アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから選択される1個の置換基で場合により置換されており;そして
R4が−(CH2)NRqR8であり;ここで
Rqが水素およびC1アルキルから選択され;
R8が
R9が水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’が水素およびC1アルキルから独立して選択され;そして
R10は水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sが1であり;
zが3であり;そして
R14がカルボキシである
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
mが1であり;
Zが−O(CH2)nArであり;
nが1であり;
Arが1個のシアノ基で置換されているピリジニルであり;
Aが−CH2O−であり;
R2が
RmおよびRnが水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;
Yが水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R5が場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、0個、1個、2個または3個の二重結合を含む5〜8員単環または二環であり、ここで、該環はC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから選択される1個の基で場合により置換されていており;
R3がハロであり;
R4が−CH2OH、−CHOおよび−(CH2)nNRqR8から選択され;ここで
nが1であり;
Rqが水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R8が
R9が水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’が水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;そして
R10が水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sが1であり;
zが3であり;そして
R14がカルボキシである
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
mは0、1または2であり;
Zは−O(CH2)nArであり;
nは1、2、3または4であり;
Arはフェニルおよびピリジニルから選択され、ここで、各環はC1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されていており;
Aは−CH2O−、−OCH2−、−(CH2)2−、−CH=CH−、−C(O)NH−および−NHC(O)−から選択され、ここで、各基は左側がR2に結合し、右側がフェニル環に結合するように記載されており;
R2は
RmおよびRnは独立して水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択され;
Yは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ0個、1個、2個または3個の二重結合を含む、3〜10員単環または二環であり、ここで、該環はC1−C3アルコキシ、C1−C3アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、アミノC1−C4アルキル、カルボキシ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で場合により置換されており;
各R3はC1−C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1−C4アルキルから独立して選択され;
R4は−CH2OH、−CHOおよび−(CH2)nNRqR8から選択され;ここで
nは1、2、3または4であり;
Rqは水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R8は水素、C1−C4アルキル、−(CH2)nN(CH3)2、
R9は水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;
R10は水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sは0、1または2であり;
zは1、2または3であり;そして
各R14はC1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−C4アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載される。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.550分;ESI-MS(+) m/z = 720.0 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.394分;ESI-MS(+) m/z = 720.1 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.432分;ESI-MS(+) m/z = 720.1 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.462分;ESI-MS(+) m/z = 720.0 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.636分;ESI-MS(+) m/z = 720.0 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.500分;ESI-MS(+) m/z = 720.0 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.348分;ESI-MS(+) m/z=706.1 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.494分;ESI-MS(+) m/z=706.0 (M + H)
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.83分;99%純度。
分析条件2:保持時間=6.09分;99%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.11分;98%純度。
分析条件2:保持時間=6.01分;98%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.27分;95%純度。
分析条件2:保持時間=8.18分;95%純度。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.319分;ESI-MS(+) m/z=706.1 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.372分;ESI-MS(+) m/z=706.1 (M + H)
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.57分;94%純度。
分析条件2:保持時間=7.64分;94%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.45分;99%純度。
分析条件2:保持時間=7.39分;99%純度。
注入1条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%Bの勾配および100%Bの5分間維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters XBridge 3.5μm フェニル、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%Bの勾配および100%Bの5分間維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=7.40分、98%純度。
分析条件2:保持時間=8.17分、98%純度。
注入1条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%B勾配および100%Bの5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters XBridge 3.5μm フェニル、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%Bの勾配および100%Bの5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=8.78分、98%純度。
分析条件2:保持時間=10.09分、98%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.77分;97%純度。
分析条件2:保持時間=6.35分;99%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.12分;99%純度。
分析条件2:保持時間=6.15分;98%純度。
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=13.15分;100%純度。
分析条件2:保持時間=5.76分;100%純度。
注入条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件:保持時間=1.268分;ESI-MS(+) m/z = 764.1 (M + H)
RBF(丸底フラスコ)に、2−アミノ−4−ブロモフェノール(1097mg、5.83mmol)のDCM(20mL)溶液をピリジン(0.429mL、5.30mmol)と共に加えた。混合物を窒素下、15分間撹拌した。上記の新たに合成したテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロライド(788mg、5.30mmol)を含む第二の丸底フラスコに、室温で、2mLのDCM、続いてDCM中に2−アミノ−4−ブロモフェノール/ピリジンを含む上記混合物を加えた。合わせた桃色不均一混合物を窒素下、一夜、室温で撹拌した。粗製物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。単離粗製物を4:1氷冷ジエチルエーテル/ヘキサンで磨砕して、1.512gのN−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(88%収率)を桃色固体として得た。LC/MSデータを、次の設定を使用する島津分析LCMS(ESI+)により220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18、2.1×50mmカラム、1mL/分の速度で、2分間をかける0〜100%B(B=90%HPLCグレードアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレード水)、(A=90%HPLCグレード水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードアセトニトリル)の勾配および1分間の維持を用いた。LCMS Rt = 1.190分, m/z 300.15, 302.15 (M + H), 90%純度. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.37 (br. s., 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 4H)
注入1条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%Bの勾配および100%Bの5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters XBridge 3.5μm フェニル、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で、20分間をかける0〜100%Bの勾配および100%Bの5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=7.15分、99%純度。
分析条件2:保持時間=7.66分、99%純度。
31.4mgの2−(8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール(23%収率)を淡黄色固体として得た。LC/MSデータを、次の設定を使用する島津分析LCMS(ESI+)により220nmで得た:Waters Aquity BEH 1.7μm C18、2.1×50mmカラム、1mL/分の速度で、2分間をかける0〜100%B(B=90%HPLCグレードアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレード水)、(A=90%HPLCグレード水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードアセトニトリル)の勾配および1分間の維持を用いた。LCMS Rt = 1.502分, m/z 308.10 & 310.10 (M + H), 90%純度. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H)
注入1条件:Waters XBridge 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配と5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Sunfire 3.5μm C18、3.0×150mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、0.5mL/分の流速で、15分間をかける10〜100%Bの勾配および5分間の維持を用いて、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=14.08分;98%純度。
分析条件2:保持時間=9.13分;99%純度。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配と0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.394分;ESI-MS(+) m/z = 710.1 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.435分;ESI-MS(+) m/z = 710.0 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.944分;ESI-MS(+) m/z = 609.0 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.884分;ESI-MS(+) m/z = 609.0 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=2.494分;ESI-MS(+) m/z = 782.0 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.846分;ESI-MS(+) m/z = 782.0 (M + H)
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配と0.75分間100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。分析条件1:保持時間=2.567分;ESI-MS(+) m/z = 680.0 (M + H);分析条件2:保持時間=1.866分;ESI-MS(+) m/z = 680.0 (M + H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.94 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)
分析条件1:保持時間=14.68分;95%純度。
分析条件2:保持時間=11.30分;97%純度。
最終純度を決定するために、2回の分析的LC/MS注入を実施した。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間の100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1×50mmであり、ここで、移動相Aは5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり;移動相Bは95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水であり、50℃の温度で、1.0mL/分の流速で3分間をかける0〜100%Bの勾配および0.75分間100%Bの維持を用い、220nmのUV波長を使用した。
分析条件1:保持時間=1.474分;ESI-MS(+) m/z = 749.2 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.839分;ESI-MS(+) m/z = 749.2 (M + H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 2H), 8.41 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 5H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 5H), 1.43 - 1.32 (m, 1H)
分析条件1:保持時間=1.387分;ESI-MS(+) m/z = 732.1 (M + H)
分析条件2:保持時間=1.434分;ESI-MS(+) m/z = 732.1 (M + H)
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;移動相B95:5アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸含有水;温度:50℃;勾配:3分間をかける0%B〜100%B、次いで100%Bに0.75分間の維持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。注入2結果:純度:97.7%;質量実測値:696.98;保持時間:1.46分。
式(I)の化合物がPD−L1に結合する能力を、PD−1/PD−L1ホモジナス時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイ(Homogenous Time-Resolved Fluorescence Binding Assay)を使用して調べた。
PD−1とPD−L1の相互作用を、これら2タンパク質の細胞外ドメインの可溶性、精製調製物を使用して評価できる。PD−1およびPD−L1タンパク質細胞外ドメインを、検出タグと共に融合タンパク質として発現させ、PD−1に関しては、タグは免疫グロブリンのFc部分(PD−1−Ig)であり、PD−L1に関しては、タグは6ヒスチジンモチーフ(PD−L1−His)であった。全ての結合試験を、0.1%ウシ血清アルブミンおよび0.05%(v/v)Tween−20添加dPBSからなるHTRFアッセイ緩衝液であった。h/PD−L1−His結合アッセイについて、阻害剤を、PD−L1−His(10nM最終)と、15分間、4μlのアッセイ緩衝液とプレインキュベートし、続いて1μlのアッセイ緩衝液中のPD−1−Ig(20nM最終)を加え、さらに15分間インキュベーションした。HTRF検出を、ユーロピウム・クリプテート標識抗Ig(1nM最終)およびアロフィコシアニン(APC)標識抗His(20nM最終)を使用して達成した。抗体をHTRF検出緩衝液で希釈し、5μlを結合反応液の上部に分配した。反応混合物を30分間平衡化し、得られたシグナル(665nm/620nm比)をEnVision蛍光光度計で得た。さらなる結合アッセイを、ヒトタンパク質PD−1−Ig/PD−L2−His(各20nMおよび5nM)およびCD80−His/PD−L1−Ig(各100nMおよび10nM)間で確立させた。
Claims (15)
- 式(I)
mは0、1または2であり;
Zは−OCH3および−O(CH2)nArから選択され;ここで
nは1、2、3または4であり;
Arはフェニルおよびピリジニルから選択され、ここで、各環はC1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Aは−CH2O−、−OCH2−、−(CH2)2−、−CH=CH−、−C(O)NH−および−NHC(O)−から選択され、ここで、各基は左側がR2に結合し、右側がフェニル環に結合するように記載されており;
R2は
RmおよびRnは独立して水素、C1−C3アルキルおよびハロから選択され;
Yは水素、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、シアノおよびハロから選択され;
R5は、場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、かつ0個、1個、2個または3個の二重結合を含む、3〜10員単環または二環であり、ここで、該環は、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、アミノC1−C4アルキル、カルボキシ、カルボキシC1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択される1個、2個または3個の基で場合により置換されており;
各R3はC1−C4アルキル、シアノ、ハロおよびハロC1−C4アルキルから独立して選択され;
R4は−CH2OH、−CHOおよび−(CH2)nNRqR8から選択され;ここで
nは1、2、3または4であり;
Rqは水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R8は水素、C1−C4アルキル、−(CH2)nN(CH3)2、
R9は水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’は水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;そして
R10は水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqは、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sは0、1または2であり;
zは1、2または3であり;そして
各R14はC1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−C4アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - mが1であり、R3がハロである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Zが−OCH2Arであり、ここで、Arがシアノ基で置換されているピリジニルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aが−CH2O−である、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が
Yが水素およびC1アルキルから選択され;
Rnが水素およびC1アルキルから選択され;そして
R5が1個の窒素原子および0個の二重結合を含む6〜8員単環または二環であり、ここで、環がC1アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから選択される1個の置換基で場合により置換されている、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が−(CH2)NRqR8であり;ここで
Rqが水素およびC1アルキルから選択され;
R8が
R9が水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’が水素およびC1アルキルから独立して選択され;そして
R10が水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sが1であり;
zが3であり;そして
R14がカルボキシである、
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - mが1であり;
Zが−O(CH2)nArであり;
nが1であり;
Arが1個のシアノ基で置換されているピリジニルであり;
Aが−CH2Oであり;
R2が
RmおよびRnが水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;
Yが水素およびC1−C3アルキルから選択され;
R5が場合により窒素および酸素から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、0個、1個、2個または3個の二重結合を含む5〜8員単環または二環であり、ここで、該環がC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アミノ、カルボキシC1−C4アルキルおよびC3−C4シクロアルキルから選択される1個の基で場合により置換されている;
R3がハロであり;
R4が−CH2OH、−CHOおよび−(CH2)nNRqR8から選択され;ここで
nが1であり;
Rqが水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R8が
R9が水素およびC1アルキルから選択され;
各R9’が水素およびC1−C3アルキルから独立して選択され;そして
R10が水素およびC1−C4アルキルから選択されるか;または
R8およびRqが、それらが結合している窒素原子と一体となって、
sが1であり;
zが1〜3であり;そして
R14がカルボキシである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((3−(2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(4−((3−(2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(7−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(4−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((3−(2−(4−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((3−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(4−((3−(2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(4−((3−(2−(1−(カルボキシメチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(4−((3−(2−(8−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
5−((4−クロロ−2−ホルミル−5−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(R)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸;
5−((4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−((2−メチル−3−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−((1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−((1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
5−((5−((3−(2−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−((1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(4−((3−(2−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
5−((5−((3−(2−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−L−セリン;
(S)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸;
(S)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ペンタン酸;
(S)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)−3−メチルブタン酸;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5−((4−クロロ−2−(((1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−5−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
N−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)−N−メチル−L−セリン;
(S)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸;
(S)−2−((5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)ペンタン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(2−(1−フェニルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸
(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−((2−メチル−3−(2−(1−フェニルピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((3−(2−(4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(4−((3−(2−(4−カルボキシシクロヘキシル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(3−(1,2,5,6−テトラ−ヒドロピリジン−3−イル)キノキサリン−6−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(4−((3−(3−(8−(tert−ブトキシカルボニル)ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)キノキサリン−6−イル)−2−メチルベンジル)オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−(4−((3−(3−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)キノキサリン−6−イル)−2−メチルベンジル)−オキシ)−5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノキサリン−6−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;および
(S)−1−(5−クロロ−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)−4−((2−メチル−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノキサリン−6−イル)ベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 対象における免疫応答を増強、刺激および/または増大させる方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 処置を必要とする対象における癌細胞の成長、増殖または転移を阻止する方法であって、対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 処置を必要とする対象における感染性疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 感染性疾患がウイルスが原因である、請求項12に記載の方法。
- 処置を必要とする対象における敗血症性ショックを処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 対象におけるPD−L1とPD−1および/またはCD80の相互作用を遮断する方法であって、対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその治療上許容される塩を投与することを含む、方法。
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