JP2020500923A - 結晶化技術を用いたｌ−メチオニン結晶の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本出願は、かさ密度が改善されたＬ−メチオニン結晶の製造方法に関する。本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法により製造されたＬ−メチオニンの結晶は、かさ密度が最大８００ｇ／Ｌまで可能なものであり、Ｌ−メチオニン粉末の保存及び輸送コストの削減及び粉末の流動特性の向上による操業環境の改善まで期待できる。【選択図】図５

Description

本出願は、Ｌ−メチオニンのかさ密度（bulk density）を増加させるＬ−メチオニン結晶の製造方法に関するものであり、より詳細には、Ｌ−メチオニン水溶液のｐＨを調節したり、これを加温及び冷却するなどの結晶化技術を用いてかさ密度を増加させるＬ−メチオニン結晶の製造方法に関する。
結晶化工程は、溶液から所望の溶質を固体状態で得る分離技術であって、高純度を有するアミノ酸の結晶を収得するためにさまざまに適用されている。結晶化技術によりかさ密度（bulk density）が大きい粉末の製造が可能になると、粉末の保存及び輸送コストの削減及び粉末の流動特性の向上による操業環境の改善まで期待できる。
一方、一般的にメチオニンの結晶は、鱗片状の結晶であるため、安定化が難しく、結晶化の際には凝集剤が必要なことが知られているが、これらの凝集剤を用いてもかさ密度を増加させるには限界があり、メチオニン結晶のかさ密度を増加させるための研究が続いている。
かさ密度を増加させるための試みが続けられていて、例えば、メチオニン粉、水、結合剤（binding agent）及び界面活性剤の混合物を形成した後、前記混合物に高いせん断率を適用させるメチオニン顆粒の製造のための方法（特許文献１）、高温のメチオニン溶液を低温のメチオニン懸濁液に投入する再結晶化方式によるかさ密度を改善する方法（特許文献２）、または前記特許文献２に開示されたメチオニン再結晶化方式を連続方式で行うメチオニンの製造方法（特許文献３）などが開示されている。しかし、まだ満足するほどのかさ密度を有するメチオニン結晶の製造方法は開発されてない実情である。
韓国公開特許第２００３−７００１５２１号 日本公開特許公報第２００４−２９２３２４号 韓国公開特許第２０１４−０１３８９４６号
本発明者らは、Ｌ−メチオニン結晶のかさ密度を増加させるＬ−メチオニン結晶の製造方法を開発するために鋭意努力した結果、Ｌ−メチオニン水溶液のｐＨ調節、加温、凝集剤添加、ｐＨ再調節及び/または冷却などの結晶化工程を用いて、Ｌ−メチオニン結晶を製造するとかさ密度が大幅に改善されることを確認し、本出願を完成した。
本出願の目的は、かさ密度が改善されたＬ−メチオニン結晶の製造方法を提供することにある。
本出願の他の目的は、前記Ｌ−メチオニン結晶の製造方法により製造された、Ｌ−メチオニンの結晶を提供することにある。
本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法を用いて、従来当業界で知られている他のＬ−メチオニン結晶製造の方法に比べて、Ｌ−メチオニンのかさ密度を大幅に向上させることができる。
Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図１の（ａ）及び（ｂ）は、本出願の実施例１及び２により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図１の（ｃ）は、比較例１により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図２の（ａ）〜（ｇ）は、順番に、本出願の実施例３〜９により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図２の（ｈ）は、本出願の比較例２により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図３の左側の写真は、すべて実施例により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図３の右側の写真は、すべて比較例により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。具体的には、図３の（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）及び（ｉ）は、順番に、本出願の実施例１０〜１４により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図３の（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）及び（ｊ）は、比較例３〜７により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図４の（ａ）及び（ｃ）は、本出願の実施例１５及び１６により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図４の（ｂ）及び（ｄ）は、本出願の比較例８及び９により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図５の（ａ）〜（ｅ）は、順番に、本出願の実施例１７〜２１により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図５の（ｆ）及び（ｇ）は、本出願の比較例１０及び１１により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 Ｌ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であって、図６の（ａ）は、本出願の実施例２２により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真であり、図６の（ｂ）及び（ｃ）は、本出願の比較例１２及び１３により得られたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真である。 本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法を行える装置の構成を示す構成図である。図示されたように、この装置はジャケット結晶化器（１）、恒温槽（２）、インペラー（３）、攪拌機（４）、温度計（５）、ｐＨ調整剤インジェクター（６）及びｐＨメーター（７）を含む。
本発明者らはかさ密度が改善されたＬ−メチオニンの結晶を製造するために、Ｌ−メチオニンの結晶工程でｐＨ調節剤を用いる方法を開発した。本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法は、従来、当業界に知られている他のＬ−メチオニン結晶の製造方法に比べて、Ｌ−メチオニンのかさ密度を大幅に向上させることができる。
これを具体的に説明すると、次の通りである。一方、本出願で開示された各説明及び実施形態は、それぞれの他の説明及び実施形態にも適用されうる。すなわち、本出願で開示された様々な要素のすべての組み合わせが本出願のカテゴリに属する。また、下記記述された具体的な叙述によって本出願のカテゴリが制限されると見られない。
前記目的を達成するための本出願の一つの様態は、（ａ）Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加してｐＨを上げたり下げたりする段階（ｐＨ調節の段階）；（ｂ）Ｌ−メチオニンを含む水溶液を加温する段階（加温段階）；及び（ｃ）前記ｐＨ調節及び加温されたＬ−メチオニンを含む水溶液からＬ−メチオニン結晶を析出する段階（結晶析出の段階）を含む、Ｌ−メチオニン結晶の製造方法である。
本出願において、「Ｌ−メチオニン」は、化学的に合成されたり、微生物発酵などを介して生物学的に合成されて収得したものであってもよいが、これに制限されるものではない。本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法は、（ａ）ｐＨ調節の段階、（ｂ）加温段階及び（ｃ）結晶析出の段階を含み、これにより、かさ密度（Bulk density）が大きい均一な大きさのＬ−メチオニンの結晶を高収率で製造しうる。
本出願において、用語、「かさ密度」は、粉末をある容器に充填したときの粒子間に生じる空隙を含む体積を基準に測定した密度をいう。このとき、粉末に満たされたシリンダーを一定の力で叩いて、シリンダー内の粉末を密に処理した後、測定した密度をタップかさ密度（Tapped bulk density、以下「ＢＤ」とする。）とする。本出願の実施例で確認したかさ密度は、タップかさ密度であるが、かさ密度とタップかさ密度が比例することは当業者に自明なことなので、本出願では、かさ密度、タップかさ密度、及びＢＤを混用して使用した。以下、前記Ｌ−メチオニン結晶の製造方法の各段階を詳細に説明する。
前記（ａ）段階は、Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加してｐＨを上げたり下げたりする段階であって、本出願ではこれを「ｐＨ調節の段階」と命名した。
前記（ａ）段階でＬ−メチオニンを含む水溶液は、水にＬ−メチオニンを溶解させた水溶液であってもよく、Ｌ−メチオニンを含む微生物の発酵液、酵素反応液、または化学反応液であってもよいが、これに制限されない。
また、前記Ｌ−メチオニンを含む水溶液は、Ｌ−メチオニン以外の他の物質を含んでもよいが、これに制限されない。
また、前記Ｌ−メチオニンを含む水溶液は、水３００重量部に対してＬ−メチオニンを具体的には、２０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含んでもよいが、これに制限されるものではなく、添加されるｐＨ調節剤及び以降の工程に従って、当業者によって適切な量で含まれてもよい。
また、前記Ｌ−メチオニンを含む水溶液におけるＬ−メチオニンは、すべて溶解された状態であるか、または一部が溶解されない状態であってもよい。
本出願において、用語、「ｐＨ調節剤」は、溶液に添加されてｐＨを調節する物質をいい、ｐＨを減少させるｐＨ減少剤及びｐＨを増加させるｐＨ増加剤の両方を含んでもよい。本出願では、Ｌ−メチオニン結晶の製造過程の中でＬ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加する工程を含めるだけでも、製造されたＬ−メチオニン結晶のかさ密度が著しく増加することを確認した。すなわち、本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法が有する技術的特徴は、ｐＨ調節段階を含むことである。前記技術的特徴は、ｐＨを減少させること、またはｐＨを増加させることのいずれかに限定されるものではなく、Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤が添加されることによってｐＨが変動されて、すなわち、ｐＨが減少したり、あるいは増加して、Ｌ−メチオニンの溶解度増加に従って初期メチオニンの投入量増加による回収率の増加に加え、最終産物であるＬ−メチオニン結晶のかさ密度が増加する効果が現れると理解しなければならない。
本出願でｐＨ減少剤は添加される水溶液のｐＨを下げられる限り制限がないが、具体的には、水素イオン供与体（H+ donor）、または水酸化イオン授与体（OH- acceptor）であってもよい。前記水素イオン供与体は、水素イオンを他の物質に与えられる物質をすべて含み、具体的には、硫酸、塩酸などの強酸性物質であってもよいが、これに制限されない。また、前記水酸化イオン授与体は、他の物質の水酸化イオンを受けられる物質をすべて含み、具体的には、アンモニウム塩水溶液であってもよいが、これに制限されない。
本出願でｐＨ増加剤は、添加される水溶液のｐＨを上げられる限り、制限がないが、具体的には、水素イオン授与体（H+ acceptor）または水酸化イオン供与体（OH- donor）であってもよい。前記水素イオン授与体は、他の物質の水素イオンを受けられる物質をすべて含み、具体的には、酢酸塩水溶液であってもよいが、これに制限されない。また、前記水酸化イオン供与体は、水酸化イオンを他の物質に与えられる物質をすべて含み、具体的には、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基性物質であってもよいが、これに制限されない。
具体的には、低いｐＨのＬ−メチオニン酸性溶液の製造（ｐＨ調節の段階）の後、ｐＨを増加させてＬ−メチオニン結晶を製造する工程（ｐＨ再調節の段階）で用いるｐＨ調節剤の場合、ｐＨ調節段階におけるｐＨ減少剤としては、水素イオン供与体、例えば、硫酸、塩酸などの強酸性物質を用いてもよい。以後、Ｌ−メチオニン結晶を製造するためのｐＨ再調節の段階におけるｐＨ増加剤としては、水酸化イオン供与体、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基性物質を用いてもよい。また、溶液内の水素イオンの濃度が非常に高い状態であるため、水素イオン授与体、例えば、弱酸の共役塩基を含む塩水溶液（例えば、酢酸塩水溶液）を用いてもよく、弱酸の共役塩基が溶液内の水素イオンの濃度を減少させることでｐＨが増加するため、回収率を向上させることができる。
また、高いｐＨのＬ−メチオニン塩基性溶液の製造（ｐＨ調節の段階）の後、ｐＨを減少させ、Ｌ−メチオニン結晶を製造する工程（ｐＨ再調節の段階）で用いられるｐＨ調節剤の場合、ｐＨ調節段階におけるｐＨ増加剤として、水酸化イオン供与体、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの強塩基性物質を用いてもよい。以後、Ｌ−メチオニン結晶を製造するためのｐＨの再調節の段階におけるｐＨ減少剤としては、水素イオン供与体、例えば、硫酸、塩酸などの酸性物質を用いてもよい。また、溶液内の水酸化イオンの濃度が非常に高い状態であるため、水酸化イオン授与体、例えば、弱塩基の共役酸を含む塩水溶液（例えば、アンモニウム塩水溶液）を用いてもよく、弱塩基の共役酸が溶液内の水酸化イオンの濃度を減少させることでｐＨが減少するため、回収率を向上させることができる。
ただし、前記ｐＨ調節剤は、前記で提示された例に制限されず、Ｌ−メチオニンの構造に影響を与えずに、最終的にＬ−メチオニンの結晶が収得できる限り、当業者によって適切に選択して用いられてもよい。
本出願でＬ−メチオニンを含む水溶液は、ｐＨ減少剤が添加されて、ｐＨ１．０〜３．５、具体的には、ｐＨ２．０〜３．０に調節されたり、ｐＨ増加剤が添加されて、ｐＨ７．５〜１０．０、具体的には、ｐＨ８．０〜９．０に調節されてもよいが、これに制限されない。
本出願でＬ−メチオニンを含む水溶液に添加されるｐＨ減少剤の量は、ｐＨを下げられる限り制限がないが、具体的には、水３００重量部に対して２〜１０重量部、より具体的には、４〜８重量部であってもよいが、これに制限されるものではない。
本出願でＬ−メチオニンを含む水溶液に添加されるｐＨ増加剤の量は、ｐＨを高められる限り制限がないが、具体的には、水３００重量部に対して１〜８重量部、より具体的には、２〜６重量部であってもよいが、これに制限されるものではない。
前記（ｂ）段階は、Ｌ−メチオニンを含む水溶液を加温してＬ−メチオニンの溶解度を高める段階であって、本出願では、これを「加温段階」と命名した。
前記加温段階は、具体的には、Ｌ−メチオニンを含む水溶液を４０〜９０℃、より具体的には、５０〜７０℃、さらに具体的には、５５〜６５℃まで加温するものであってもよいが、これに制限されるものではない。
前記（ａ）段階及び（ｂ）段階は、同時に行ったり、順次に行ったり、または逆順に行ったものであってもよいが、その順番に特に制限されない。つまり、ｐＨがすでに調節された水溶液にＬ−メチオニンを添加した後にこれを加温するか、あるいはｐＨがすでに調節された水溶液を加温した後にＬ−メチオニンを添加することも、すべて本出願の範囲に含まれており、Ｌ−メチオニンの添加時点は本出願の結果に影響を及ぼさない。
最後に、前記（ｃ）段階は、前記ｐＨ調節及び加温されたＬ−メチオニンを含む水溶液からＬ−メチオニンの結晶を析出する段階であって、本出願では、これを「結晶析出の段階」と命名した。
本出願において、用語、「結晶化」は、液体または非結晶状態の固体が結晶を形成する現象をいい、結晶核の発生と結晶核での成長という二つの現象が伴って起こる。したがって、前記（ｃ）段階は、Ｌ−メチオニンの結晶核が形成されるか、Ｌ−メチオニンの結晶核が形成されて結晶核が成長したり、前の段階で形成された結晶核が成長する段階を意味し、これにより、Ｌ−メチオニンの結晶を得ることができる。
前記結晶析出の段階は、蒸発濃縮、冷却法、断熱蒸発法、化合物添加など、当業界の公知の結晶化方法によって行われてもよく、これに制限されるものではない。
本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法は、前記（ｂ）加温段階及び（ｃ）結晶析出の段階の間に、または（ｃ）結晶析出の段階に、（ｂ−２）Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加してｐＨを上げたり下げたりする段階（ｐＨ再調節の段階）をさらに含んでもよい。
前記（ａ）段階を通して、ｐＨがすでに調節された状態でｐＨ調節剤を添加してｐＨを再調節することにより、Ｌ−メチオニン結晶のかさ密度をさらに増加させることができる。
本出願のｐＨ再調節の段階でＬ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加して、瞬間的なｐＨ増減によってＬ−メチオニンの結晶が形成されうる。
特に、この場合、ｐＨ調節段階で用いられたｐＨ調節剤がｐＨ増加剤の場合、前記ｐＨ再調節の段階のｐＨ調節剤はｐＨ減少剤であってもよく、前記ｐＨ調節段階のｐＨ調節剤がｐＨ減少剤である場合、前記ｐＨ再調節の段階のｐＨ調節剤は、ｐＨ増加剤であってもよい。
具体的には、ｐＨ調節段階でｐＨ調節剤処理によりｐＨが上がったり下がったりすることによりＬ−メチオニンの溶解度が増加した状態で、ｐＨ再調節の段階でｐＨ調節剤を処理してｐＨが逆に下がったり上がったりして溶解度が減少することがあり、これにより、Ｌ−メチオニンの結晶化（中和結晶化）が発生することがあり、このような過程を通して、最終産物であるＬ−メチオニン結晶のかさ密度が増加されうる。
本出願のｐＨ再調節の段階は、ｐＨ調節段階でｐＨが減少された水溶液にｐＨ増加剤を添加して、ｐＨ２．０〜５．０、具体的には、ｐＨ３．０〜４．０に再調節したり、ｐＨ調節段階でｐＨが増加された水溶液にｐＨ減少剤を添加して、ｐＨ６．０〜９．０、具体的には、ｐＨ７．０〜８．０に調節してもよいが、これに制限されない。
また、本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法は、前記（ｂ−２）ｐＨ再調節の段階の前に、（ｂ−１）Ｌ−メチオニンを含む水溶液に凝集剤を添加する段階（凝集剤添加の段階）をさらに含んでもよい。
上述したように、前記（ｂ−２）ｐＨ再調節の段階を通して中和結晶化が可能であるため、その効率を増大させるためにｐＨ再調節の段階の前に凝集剤を添加することにより、Ｌ−メチオニン結晶のかさ密度を増加させることができる。
前記凝集剤は、具体的には、芳香族化合物であってもよく、より具体的には、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic acid）、アセトアミノフェン（Acetaminophen）、安息香酸（Benzoic acid）、サリチル酸（Salicylic acid）、没食子酸（Gallic acid）、Ｌ−チロシン（L-Tyrosine）、Ｌ−フェニルアラニン（L-Phenylalanine）、またはそれらの組み合わせであってもよいが、これに制限されるものではない。
前記凝集剤は、Ｌ−メチオニン３００重量部に対して０．１〜５０重量部、具体的には、０．５〜１０、より具体的には、１〜５重量部で添加されてもよいが、これに制限されるものではない。
さらに、本出願のＬ−メチオニン結晶の製造方法は、前記（ｃ）結晶析出の段階の前または（ｃ）結晶析出の段階中に、（ｂ−３）Ｌ−メチオニンを含む水溶液を冷却する段階（冷却段階）をさらに含んでもよい。
冷却段階は、加温されたＬ−メチオニンを含む水溶液を冷却させる段階であって、これにより、Ｌ−メチオニンの結晶化が起こりうる。前記冷却段階は、結晶析出の段階の前に行うか、結晶析出の段階で結晶析出の工程と同時に、または結晶析出の工程それ自体として行ってもよい。
また、本出願で前記冷却段階は、前記ｐＨ再調節の段階の後に行ってもよい。前記ｐＨ再調節の段階で生成されたＬ−メチオニンの結晶が含まれた懸濁液を冷却して、かさ密度が非常に高く改善されたＬ−メチオニン結晶を得ることができる。
前記冷却段階は、加温されたＬ−メチオニンを含む水溶液を５〜３９℃、具体的には、１５〜３５℃の温度まで冷却するものであってもよく、２０℃／ｈ以下、具体的には１２℃／ｈ以下、９℃／ｈ以下、６℃／ｈ以下、３℃／ｈ以下、１℃／ｈ以下の速度で冷却するものであってもよいが、これに制限されるものではない。
本出願の他の一つの様態は、前記Ｌ−メチオニン結晶の製造方法により製造された、Ｌ−メチオニンの結晶である。
Ｌ−メチオニン結晶及びその製造方法は、上述した通りである。
以下、本出願を下記例でより具体的に説明する。しかし、これらの例は本出願の理解を助けるためのもので、これらによって本出願の範囲が限定されるものではない。
（1）実施例１〜２及び比較例１：ｐＨ調節によるＬ−メチオニン結晶の製造
実施例１：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として硫酸６ｇを添加した後、６０℃の温度で４５ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ２．５０のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液を恒温槽の温度制御プログラムを用いて３０℃まで６℃／ｈの速度で冷却し、Ｌ−メチオニンの結晶を得た。得られた結晶のＢＤは３７０ｇ／Ｌであった。本実施例でＢＤは、Ａ. Ｂ. Ｄ 粉体特性測定器（A.B.D Powder Characteristics Measuring Instrument）（Tsutsui Scientific Instruments Corporation）を用いて測定した。
実施例２：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として水酸化ナトリウム４ｇを添加した後、６０℃の温度で４０ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ８．１５のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液を恒温槽の温度制御プログラムを用いて３０℃まで６℃／ｈの速度で冷却した後、Ｌ−メチオニンの結晶を得た。得られた結晶のＢＤは３５０ｇ／Ｌであった。
比較例1：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤を使用せずに、６０℃の温度で２７ｇのＬ−メチオニンを溶解させて中性のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液を恒温槽の温度制御プログラムを用いて３０℃まで６℃／ｈの速度で冷却し、Ｌ−メチオニンの結晶を得た。得られた結晶のＢＤは１９０ｇ／Ｌであった。
図１に示されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真のように、実施例１〜２及び比較例１によって製造されたＬ−メチオニンの結晶は、Ｌ−メチオニン水溶液のｐＨ調節によってＬ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
前記実施例１〜２及び比較例１を表１にまとめた。
（２）実施例３〜９及び比較例２：酸性Ｌ−メチオニン溶液に様々な凝集剤及びｐＨ増加剤の処理によるＬ−メチオニン結晶の製造
実施例３：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として硫酸６ｇを添加した後、６０℃の温度で４５ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ２．５０のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液に凝集剤としてアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、第２ｐＨ調節剤として酢酸アンモニウム１：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入してＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．６９に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは６１０ｇ／Ｌであった。
実施例４：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりにアセトアミノフェン２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５９０ｇ／Ｌであった。
実施例５：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりに安息香酸２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５９０ｇ／Ｌであった。
実施例６：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりにサリチル酸２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５８０ｇ／Ｌであった。
実施例７：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりに没食子酸２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５７０ｇ／Ｌであった。
実施例８：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりにＬ−チロシン２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５７０ｇ／Ｌであった。
実施例９：
凝集剤としてアセチルサリチル酸の代わりにＬ−フェニルアラニン２ｇを添加したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５６０ｇ／Ｌであった。
比較例２：
実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を製造するが、凝集剤を使用せずにＬ−メチオニンの結晶を製造した。このとき、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５２０ｇ／Ｌであった。
前記実施例３〜９及び比較例２によって製造されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真を図２に示した。
ｐＨが調節されたＬ−メチオニン水溶液のｐＨ再調節時、凝集剤の種類に関係なく凝集剤添加によってＬ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
前記実施例３〜９及び比較例２を下記表２にまとめた。
（３）実施例１０〜１４及び比較例３〜７：酸性Ｌ−メチオニン溶液に凝集剤及び様々なｐＨ増加剤の処理によるＬ−メチオニン結晶の製造
実施例１０：
ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウムの代わりに酢酸リチウム１：１水溶液（該当比率は酢酸リチウムと水の質量比）１５ｍＬを注入したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．６６に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５８０ｇ／Ｌであった。
比較例３：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１０と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５００ｇ／Ｌであった。
実施例１１：
ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウムの代わりに酢酸ナトリウム１：１水溶液（該当比率は酢酸ナトリウムと水の質量比）１５ｍＬを注入したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．３６に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５５０ｇ／Ｌであった。
比較例４：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１１と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５００ｇ／Ｌであった。
実施例１２：
ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウムの代わりに酢酸カリウム１：１水溶液（該当比率は酢酸カリウムと水の質量比）１５ｍＬを注入したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．２６に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５６０ｇ／Ｌであった。
比較例５：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１２と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４９０ｇ／Ｌであった。
実施例１３：
ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウム水溶液の代わりに水酸化ナトリウム４．２ｇを投入したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．４３に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５３０ｇ／Ｌであった。
比較例６：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４５０ｇ／Ｌであった。
実施例１４：
ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウム水溶液の代わりにアンモニア水７ｍＬを注入したことを除いて、前記実施例３と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは３．６５に増加し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは６００ｇ／Ｌであった。
比較例７：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１４と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５１０ｇ／Ｌであった。
実施例１１〜１４によって製造されたＬ−メチオニン結晶と比較例３〜７によって製造されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真を図３に示した。
ｐＨが調節されたＬ−メチオニン水溶液のｐＨ再調節時、用いられるｐＨ調節剤の種類に関係なくＬ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
また、前記実施例１１〜１４及び比較例３〜７を下記表３にまとめた。
（４）実施例１５〜１６及び比較例８〜９：塩基性Ｌ−メチオニン溶液に凝集剤及びｐＨ減少剤の処理によるＬ−メチオニン結晶の製造
実施例１５：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として水酸化ナトリウム４ｇを添加した後、６０℃の温度で４０ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ８．１５のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液に凝集剤としてアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、ｐＨ減少剤として酢酸アンモニウム６：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入してＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは７．８４に減少し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは５００ｇ／Ｌであった。
比較例８：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１５と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４５０ｇ／Ｌであった。
実施例１６：
ｐＨ減少剤として酢酸アンモニウム６：１水溶液の代わりに硫酸２ｍＬを注入したことを除いて、前記実施例１５と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。このとき、懸濁液のｐＨは７．４６に減少し、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４８０ｇ／Ｌであった。
比較例９：
凝集剤を添加しないことを除いて、前記実施例１６と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４６０ｇ／Ｌであった。
前記実施例１５及び１６と比較例８及び９によって製造されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真を図４に示した。
ｐＨが増加されたＬ−メチオニン水溶液のｐＨ再調節時、添加されるｐＨ減少剤の種類に関係なくＬ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
また、前記実施例１５〜１６及び比較例８〜９を下記の表４にまとめた。
（５）実施例１７〜２１及び比較例１０〜１１：冷却速度の差がＬ−メチオニン結晶のＢＤ値に与える影響の分析
実施例１７：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として硫酸６ｇを添加した後、６０℃の温度で４５ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ２．５０のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液に凝集剤としてアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、ｐＨ増加剤として酢酸アンモニウム１：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入してＬ−メチオニン結晶が生成された懸濁液を製造した。前記懸濁液を１２℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却した後、最終的なＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは６９０ｇ／Ｌであった。
実施例１８：
１２℃／ｈの冷却速度の代わりに９℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却したことを除いて、実施例１７と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは７３０ｇ／Ｌであった。
実施例１９：
１２℃／ｈの冷却速度の代わりに６℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却したことを除いて、実施例１７と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは７５０ｇ／Ｌであった。
実施例２０：
１２℃／ｈの冷却速度の代わりに３℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却したことを除いて、実施例１７と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは７６０ｇ／Ｌであった。
実施例２１：
１２℃／ｈの冷却速度の代わりに１℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却したことを除いて、実施例１７と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは８００ｇ／Ｌであった。
比較例１０：
凝集剤を添加しないことを除いて、実施例１９と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは６３０ｇ／Ｌであった。
比較例１１：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として硫酸６ｇを添加した後、酢酸アンモニウム１：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入した。凝集剤として用いられるアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、６０℃の温度で４５ｇのＬ−メチオニンを溶解させて製造した溶液を６℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却し、最終的なＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４１０ｇ／Ｌであった。
前記実施例を通して冷却速度が遅いほど、得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤ値は増加することが分かり、比較例１１の実験を通して一般的な冷却化工程により得られるＢＤ値は顕著に減少することが分かった。
実施例１７〜２１及び比較例１０〜１１によって製造されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真を図５に示した。
ｐＨが再調節されたＬ−メチオニン水溶液を冷却する場合、Ｌ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
特に、前記本出願の冷却結晶化の工程により得られるＬ−メチオニンの結晶は、ｐＨ調節及びｐＨ再調節の段階のない一般的な冷却結晶化の工程により得られるＬ−メチオニンの結晶よりもＢＤが非常に高いことが分かった。
また、前記実施例１７〜２１及び比較例１０〜１１を下記の表５にまとめた。
（６）実施例２２及び比較例１２〜１３：Ｌ−メチオニン水溶液にｐＨ調節剤（ＮａＯＨ）及びｐＨ減少剤（酢酸アンモニウム）の処理によるＬ−メチオニン結晶の製造
実施例２２：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として水酸化ナトリウム４ｇを添加した後、６０℃の温度で４０ｇのＬ−メチオニンを溶解させてｐＨ８．１５のＬ−メチオニン水溶液を製造した。前記溶液に凝集剤としてアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、ｐＨ減少剤として酢酸アンモニウム６：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入してＬ−メチオニン結晶核が生成された懸濁液を製造した。前記懸濁液を６℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却した後、最終的なＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは７００ｇ／Ｌであった。
比較例１２：
凝集剤を添加しないことを除いて、実施例２２と同様の方法でＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは６６０ｇ／Ｌであった。
比較例１３：
溶媒である水３００ｇに対してｐＨ調節剤として水酸化ナトリウム４ｇを添加した後、ｐＨ減少剤として酢酸アンモニウム６：１水溶液（該当比率は酢酸アンモニウムと水の質量比）１５ｍＬを注入した。凝集剤として用いられるアセチルサリチル酸２ｇを添加した後、６０℃の温度で４０ｇのＬ−メチオニンを溶解させて製造した溶液を６℃／ｈの冷却速度で３０℃まで冷却し、最終的なＬ−メチオニンの結晶を得た。得られたＬ−メチオニン結晶のＢＤは４００ｇ／Ｌであった。
実施例２２及び比較例１２〜１３によって製造されたＬ−メチオニン結晶のＳＥＭ写真を図６に示した。
ｐＨが再調節されたＬ−メチオニン水溶液を冷却する場合、Ｌ−メチオニン結晶のＢＤが非常に高く増加することが分かった。
特に、前記本出願の冷却結晶化の工程により得られるＬ−メチオニン結晶は、ｐＨ調節及びｐＨ再調節の段階のない一般的な冷却結晶化の工程により得られるＬ−メチオニン結晶よりもＢＤが非常に高いことが分かった。
また、前記実施例２２及び比較例１２〜１３を下記の表６にまとめた。
以上の説明から、本出願が属する技術分野の当業者は、本出願がその技術的思想や必須の特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されうることを理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はすべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものと理解しなければならない。本出願の範囲は、前記詳細な説明より、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本出願の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。

Claims (12)

  1. （ａ）Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加してｐＨを上げるか下げる段階（ｐＨ調節の段階）；
    （ｂ）Ｌ−メチオニンを含む水溶液を加温する段階（加温段階）；及び
    （ｃ）前記調節及び加温されたＬ−メチオニンを含む水溶液からＬ−メチオニンの結晶を析出する段階（結晶析出の段階）
    を含む、Ｌ−メチオニン結晶の製造方法。
  2. 前記（ｂ）加温段階及び（ｃ）結晶析出の段階の間に、または（ｃ）結晶析出の段階に、（ｂ−２）Ｌ−メチオニンを含む水溶液にｐＨ調節剤を添加してｐＨを上げるか下げる段階（ｐＨ再調節の段階）をさらに含む、請求項１に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  3. 前記（ｂ−２）ｐＨの再調節の段階の前に、（ｂ−１）Ｌ−メチオニンを含む水溶液に凝集剤を添加する段階（凝集剤添加の段階）をさらに含む、請求項２に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  4. 前記（ｃ）結晶析出の段階の前または（ｃ）結晶析出の段階中に、（ｂ−３）Ｌ−メチオニンを含む水溶液を冷却する段階（冷却段階）をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  5. 前記ｐＨ調節段階のｐＨ調節剤がｐＨ増加剤である場合、前記ｐＨ再調節の段階のｐＨ調節剤はｐＨ減少剤であり、前記ｐＨ調節段階のｐＨ調節剤がｐＨ減少剤である場合、前記ｐＨ再調節の段階のｐＨ調節剤は、ｐＨ増加剤である、請求項２または３に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  6. 前記凝集剤が、芳香族化合物である、請求項３に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  7. 前記芳香族化合物が、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylic Acid）、アセトアミノフェン（Acetaminophen）、安息香酸（Benzoic Acid）、サリチル酸（Salicylic Acid）、没食子酸（Gallic Acid）、Ｌ−チロシン（L-Tyrosine）及びＬ−フェニルアラニン（L-Phenylalanine）からなる群から選択される１つ以上の化合物である、請求項６に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  8. 前記凝集剤が、Ｌ−メチオニン１００重量部に対して２〜７重量部で添加される、請求項３に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  9. 前記加温段階が、４０〜９０℃の温度まで加温する、請求項１に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  10. 前記冷却段階が、１５〜３５℃の温度まで冷却する、請求項４に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  11. 前記冷却段階が、２０℃／ｈ以下の速度で冷却する、請求項４に記載のＬ−メチオニン結晶の製造方法。
  12. 請求項１に記載の製造方法によって製造された、Ｌ−メチオニンの結晶。
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